CN103582482B - 药学活性的二取代的三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐，这些衍生物作为药学活性试剂的用途，特别是用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风，以及含有至少一种所述二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明涉及所述二取代的三嗪衍生物作为蛋白质激酶抑制剂的用途。R1是

Description

药学活性的二取代的三嗪衍生物
发明领域
本发明涉及二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐，这些衍生物作为药学活性试剂的用途，特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病。另外，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐。
发明背景
触发通过细胞周期的通道的细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)家族成员被视为有吸引力的治疗靶标，特别是癌的治疗靶标。控制其它过程比如转录和RNA处理的CDK家族成员目前不太受到注意，但是它们牵涉于不同病理学过程中的实验证据正在浮现。作为转录的一般调节剂，CDK9是治疗疾病比如炎症、病毒复制比如HIV、EBV和HCV复制，癌症和心脏肥大的治疗靶标。
CDK9通过磷酸化RNA聚合酶II以及其它调节因子来调节转录，由此使得转录的有效延伸成为可能。基因的某些亚组，特别是用快速翻转来编码RNAs或蛋白的基因，比如炎性反应的直接早期基因，NF-kappaB活化基因(Brasier2008,Cell Cycle7:17,2661-2666,Hargreaves et al.(2009)Cell138,129-145)；和抗细胞凋亡基因比如MCL-1和Bcl-2家族成员显得对CDK9抑制特别敏感。
此外，已报告心肌细胞的肥大生长涉及CDK9活化。另外，病毒比如人类免疫缺陷病毒主动募集CDK9至初生RNA转录，从而便于其复制。抗细胞凋亡基因的表达对于CDK9活性的依赖性，使得其成为各种形式的白血病比如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞白血病，和实体肿瘤比如前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌的有吸引力的治疗靶标。此外，CDK9抑制剂在中风模型中是活性的(Osuga2000,PNAS97(18):10254-10259)。可以参见Wang,2009(Trends in Pharmacological Sciences29:6,302-313)，和Kohoutek,2009(Cell Division2009,4:19)的综述。
现有技术
在现有技术中存在两篇文献，其中将二取代的三嗪衍生物用于抑制不同的酶。
WO01/25220A1中的科学工作涉及催化磷酰基转移和/或结合ATP/GTP核苷酸的酶的抑制剂，包含该抑制剂的组合物，和使用该抑制剂和抑制剂组合物的方法。该抑制剂和包含它们的组合物用于治疗或调节其中可以牵涉磷酰基转移酶、包括激酶类的疾病，所述疾病的症状，或由磷酰基转移酶、包括激酶类介导的其它生理学事件的效果。该发明也提供制备抑制剂化合物的方法和用于治疗其中牵涉一种或多种磷酰基转移酶、包括激酶活性的疾病的方法。
然而，磷酰基转移酶是将含磷基团从一种底物转移至另一底物的大家族酶，其中并未强调细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)家族成员也并未进行关于抑制细胞周期蛋白-依赖性激酶类的任何实验。
WO2010/022055A2中科学工作提供化合物，其是电压-门控钠通道(Nav)，尤其是Nav1.7的抑制剂，因此用于治疗通过抑制这些通道可治疗的疾病，尤其是慢性疼痛病。还提供含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。
然而，其中并未提及这些化合物用于抑制细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)家族成员的用途，并且该文献并未公开抑制CDK家族成员的任何实验。
发明详述：
本发明的目的是，提供化合物和/或其药学上可接受的盐，其能够用作药学活性试剂，特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病，以及包含至少一种那些化合物和/或其药学上可接受的盐作为药学活性成分的组合物。
该目的这样得以解决：根据独立权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐，根据独立权利要求6的用作药学活性试剂的本发明化合物，本发明化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风，本发明化合物作为蛋白质激酶CDK9抑制剂的用途。
本发明的其它有利特征、方面和细节通过从属权利要求、说明书描述、实施例和附图得以阐明。
根据本发明的新的二取代的三嗪化合物通过通式(I)定义：
式(I)
其中
R1是
L是键或-CR5R6-，-CR5R6-CR7R8-，-CR5R6-CR7R8-CR9R10-，-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-；
R5-R12相互独立地代表-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-F，-Cl，-Br，-I；
R3选自-H，-NO2，-CN，-Br，-I，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-CR13R14R21，-CR13R14-CR15R16R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21，-SO2R22，-CONR23R24，-NR25SO2NR23R24，-NR25SO2R22，-NR25CONR23R24，-SO2NR23R24，-SO(NR26)R22；
R13-R21和R29-R32相互独立地代表-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-F，-Cl，-Br，-I；
R22和R28独立地选自R27'，-CR13R14R21，-CR13R14-CR15R16R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21，-CH2Ph；-CH2Ph，其苯基可以被选自-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br和-I的一、二、三、四或五个取代基进一步取代；
R23和R24独立地选自-H，-CR13R14R21，-CR13R14-CR15R16R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21，-CR13R14-CR15R16-O-R33，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-O-R33，-CR13R14-CR15R16-NR33R34，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-NR33R34，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-NR33R34，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-NR33R34，-Ph，-CH2PH，其苯基可以被选自-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br和-I的一、二、三、四或五个取代基进一步取代；
-CH2Ph，其苯基可以被选自-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br和-I的一、二、三、四或五个取代基进一步取代；或
两个残基R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，氮杂环庚烷，或吗啉环；
R25选自-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5或-C(CH3)3；
R26是-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C5H11，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2，-C2H4-CH(CH3)2，-C6H13，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-CR13R14R21，-COR28，-CR13R14-CR15R16R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21，-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21，-COOR28，-R27；
R27，R27'和R27''独立地选自
这些C3-C10-环烷基可以被选自-F、-Cl、-Br和-I的一、二、三、四、五个或更多个取代基进一步取代；
R33和R34相互独立地代表-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-CH2Ph，-COOC(CH3)3，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOCH2CH2CH3，-COOCH(CH3)2，-COOCH2Ph，-COCH3；
R4选自-H，-NO2，-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-CR35R36R37，-CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43R37，-O-CR35R36-CR38R39R37，-O-CR35R36-CR38R39-CR40R41R37，-CR35R36-CR38R39-CR40R41R37，-O-CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43R37，-CR35R36-CR38R39R37，-O-CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43-CR44R45R37，-O-CR35R36R37，-O-CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47R37，-CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43-CR44R45R37，-OCH2Ph，-R27''，-O-R27''，-CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47R37,
R35-R47相互独立地代表-H，-CR48R49R50，-CR48R49-CR51R52R50，-CR48R49-CR51R52-CR53R54R50，-CR48R49-CR51R52-CR53R54-CR55R56R50，-F，-Cl，-Br，-I；
R48-R56相互独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I；
如果R4邻位连接至-L-R3，则R4与R22或R23或R24或R25一起可以形成基团-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2选自
B是键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CF2-，-CH2O-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-CH2NHCH2-，-CH2N(CH3)CH2-，-CH2CH2NH-，-CH2CH2N(CH3)-；
R57是-H，-CH3，-CF3，-CHF2，-CH2F，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOH，-COOCH2Ph，-COOCH2CH2CH3，-COOCH(CH3)2，-COOCH2CH2CH2CH3，-COOCH(CH3)(CH2CH3)，-COOCH2CH(CH3)2，-COOC(CH3)3，-CONH2，-Ph，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CN，-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-NH(CH2CH3)，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，任选经取代的苯基或任选经取代的吡啶；
R58是-H，-CH3，-F，-Cl，-CF3，-CH2OCH3；
R59是-H，-CH3，-F，-Cl，-CF3，-Ph，-CH2OCH3；和
R60是-H，-CH3，-CF3，-COCH3，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-COOCH2Ph；
Y是-O-，-S-，-NH-，或-N(CH3)-；
R61是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-COOCH3，-COCH2CH3，-COOH，-CONH2，-CN，-CH2OCH3，-CH2OH，苯基，-CH2Ph，-CH2OPh，-CH2CH2Ph，其中苯基可以被任选地取代；
R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3，-SCH3，-SO2CH3；
R64和R65独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3；
R66和R67独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br；
R68选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-COOH，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-OCH3，-NH2；
R69选自-H，-CH3，-CH2CH3；
R70和R71独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-COOH，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-NH2；和
R72选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3；
和上述化合物的对映体，立体异构形式，对映体混合物，非对映体，非对映体混合物，前药，水合物，溶剂化物，酸盐形式，互变异构体，和外消旋体和其药学上可接受的盐。
措辞前药定义为物质，其以无活性或显著低活性的形式施用。一旦施用和加入，前药在体内代谢为活性化合物。
措辞互变异构体定义为有机化合物，其可通过称为互变异构化的化学反应相互转化。互变异构化能够优选被碱或酸或其它适宜的化合物催化。
优选具有通式(I)的化合物：
式(I)
其中
R1代表
其中
L是键，-CH2-，-CH2CH2-，或-CF2-，特别优选-CH2-；
R3选自-H，-NO2，-CN，-Br，-I，-SO2R22，-CONR23R24，-NR25SO2NR23R24，-NR25SO2R22，-NR25CONR23R24，-SO2NR23R24，和-SO(NR26)R22；
R22，R23，R24，R25，R26如本文描述的定义；
R4是-H，-CH3，-F，-Cl，或-CF3，特别优选-H；
R2如式(I)中的描述定义
和
B是键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CF2-，-CH2O-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-CH2NHCH2-，-CH2N(CH3)CH2-，-CH2CH2NH-，-CH2CH2N(CH3)-；
R57是-H，-CH3，-CF3，-CHF2，-CH2F，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOH，-COOCH2Ph，-COOCH2CH2CH3，-COOCH(CH3)2，-COOCH2CH2CH2CH3，-COOCH(CH3)(CH2CH3)，-COOCH2CH(CH3)2，-COOC(CH3)3，-CONH2，-Ph，-CONH(CH3)，-CON(CH3)2，-CN，-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-NH(CH2CH3)，-N(CH3)(CH2CH3)，-N(CH2CH3)2，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，任选经取代的苯基或任选经取代的吡啶；
R58和R59独立地选自-H，-F，或-CH3，和
R60是-H，-CH3，-CF3，-COCH3，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-COOCH2Ph；
Y是-O-，-S-，-NH-，或-N(CH3)-；
R61是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-COOCH3，-COCH2CH3，-COOH，-CONH2，-CN，-CH2OCH3，-CH2OH，苯基，-CH2Ph，-CH2OPh，-CH2CH2Ph，其中苯基可以任选地被取代；
R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3，-SCH3，-SO2CH3,
R64和R65独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3；
R66和R67独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br；
R68是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl；
R69是-H或-CH3；
R70和R71独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-COOH，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-NH2；和
R72选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3。
还优选通式(I)化合物，其中
R1代表
其中
L是键，-CH2-，-CH2CH2-，或-CF2-；
R3是-SO2NH2，-SO2NH(CH3)，-SO2N(CH3)2，-SO2NH(CH2CH2OCH3)，-NHSO2CH3，-NHSO2CH2CH3，-NHSO2CH2CH2CH3，-NHSO2CF3，-SO2CH3，-NHSO2NH2，-SO(NH)CH3；
R4是-H，-CH3，-F，-Cl，或-CF3；
R2代表下文(i)至(xv)所列的残基之一：
基团-B-R57是-H，-CH2OCH3，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CH2NH-COO-C(CH3)3，-苯基，或-CH2-CH2-N(CH3)2；和
R58-R60独立地选自-H，-F，-CH3，-CH2OH；或
其中基团-B-R57是-H，-CH3，-CF3，-CH2OCH3，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，苄基，-CH2-苄基，-CH2-O-CH2-苯基，
-CH2-NH-苯基，-CH2-O-苯基，苯基，或和
R58和R59独立地选自-H，-F，-CH2OCH3，-CH2OH，或-CH3，更优选-H；或
其中R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3，-SCH3，-SO2CH3，更优选均是-H；或
其中R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3，-SCH3，-SO2CH3，更优选均是-H；或
其中R64和R65独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3；和
R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3，-SCH3，-SO2CH3；和
R61是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-COOCH3，-COCH2CH3，-COOH，-CONH2，-CN，-CH2OCH3，-CH2OH，-苯基，-CH2Ph，-CH2OPh，-CH2CH2Ph；或
其中R68是-H，-CH3，-CF3，或-CH2CH3，更优选-H；或
其中R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-F，-Cl；更优选R62和R63均是-H；或
其中R68是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，更优选-H；和
R69是-H或-CH3，更优选-H；或
其中R68是-H，-CH3，-CF3，或-CH2CH3，更优选-H；或
其中-B-R57是-H，-CH2OCH3，-COOCH3，或苯基；或
R61是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-COOCH3，-COCH2CH3，-COOH，-CONH2，-CN，-CH2OCH3，-CH2OH，苯基，-CH2Ph，-CH2OPh，-CH2CH2Ph；和
R70和R71独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-COOH，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-NH2；或
R61是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-COOCH3，-COCH2CH3，-COOH，-CONH2，-CN，-CH2OCH3，-CH2OH，苯基，-CH2Ph，-CH2OPh，-CH2CH2Ph；和
R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3，-SCH3，-SO2CH3；或
R61是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-COOCH3，-COCH2CH3，-COOH，-CONH2，-CN，-CH2OCH3，-CH2OH，苯基，-CH2Ph，-CH2OPh，-CH2CH2Ph；和
R62和R63独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-OH，-NH2，-OCH3，-SCH3，-SO2CH3；或
R70独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br，-COOH，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-NH2；或
R61是-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-COOCH3，-COCH2CH3，-COOH，-CONH2，-CN，-CH2OCH3，-CH2OH，苯基，-CH2Ph，-CH2OPh，-CH2CH2Ph；和
R66和R67独立地选自-H，-CH3，-CF3，-CH2CH3，-CN，-F，-Cl，-Br；
和上述化合物的对映体，立体异构形式，对映体混合物，非对映体，非对映体混合物，前药，水合物，溶剂化物，酸盐形式，互变异构体，和外消旋体和其药学上可接受的盐。
如本文所用的终点在环系中间的键比如至取代基R58或R59的键意味着该取代基能够连接至该环的任意碳原子，并且两个取代基均能够连接至相同碳原子。
在更优选的式(I)化合物中
取代基-L-R3是-SO2NH2，-CH2SO2NH2，-CH2CH2SO2NH2，-CF2SO2NH2，-NHSO2NH2，-CH2NHSO2NH2，-SO2CH3，-SO(NH)CH3，-CH2SO(NH)CH3；和R4是-H；
在此处公开的全部通式中，R2优选代表
优选的是R3选自-H，-NO2，-CN，-SO2R22，-CONR23R24，-NR25SO2NR23R24，-NR25SO2R22，-NR25CONR23R24，-SO2NR23R24，和-SO(NR26)R22，且甚至更优选R3选自-H，-SO2R22，-CONR23R24，-NR25SO2NR23R24，-NR25SO2R22，-NR25CONR23R24，-SO2NR23R24，和-SO(NR26)R22，且还更优选R3选自-SO2R22，-NR25SO2NR23R24，-NR25SO2R22，-SO2NR23R24，和-SO(NR26)R22，且最优选R3选自-SO2R22，-SO2NR23R24，和-SO(NR26)R22。
此外，优选L代表-CH2-，-CH2CH2-，或-CF2-，和更优选L代表-CH2-或-CF2-，和特别优选L代表-CH2-。
残基-L-R3优选代表-CH2-SO2R22，-CH2-CONR23R24，-CH2-NR25SO2NR23R24，-CH2-NR25SO2R22，-CH2-NR25CONR23R24，-CH2-SO2NR23R24，或-CH2-SO(NR26)R22，和更优选-CH2-SO2R22，-CH2-NR25SO2NR23R24，-CH2-NR25SO2R22，-CH2-SO2NR23R24，或-CH2-SO(NR26)R22，且-L-R3最优选代表-CH2-SO2R22，-CH2-SO2NR23R24，或-CH2-SO(NR26)R22。
关于R2，优选存在残基-B-R57，且更优选存在于环氮原子的邻位，分别在氮杂环的2位。此外，对于生物学活性很重要的是R2代表氮杂环，其通过氮原子连接至分子其余部分。从而，很重要的是残基R2通过氮原子连接，并且R2代表氮杂环系统。在R2代表双环环系的情况，优选第二稠环也是氮杂环且甚至更优选是作为双环系统第二环的芳族氮杂环。
在此处公开的全部通式中，最优选残基-B-R57代表-H，-CF3，-CH3，-Ph，-CH2OCH3，-COOCH3，-CONH2，-苯基，-CH2-CH2-N(CH3)2，-CH2-Ph，-CH2-CH2-Ph，-CH2-O-Ph，-CH2-O-CH2-Ph，或-CH2-NH-Ph。
已发现此处公开的通式化合物相比现有技术化合物在生物学上更有效，原因是通过氮原子连接的氮杂环R2和残基-B-R57，特别是可能也是双环环系的氮杂环R2邻位或2位连接的残基-B-R57。
特别优选R3选自-H，-NO2，-CN，-SO2NH2，-SO2NH(CH3)，-SO2N(CH3)2，-SO2NH(CH2CH2OCH3)，-SO2CH3，或-SO(NH)CH3，和甚至更优选R3选自-H，-SO2NH2，-SO2NH(CH3)，或-SO2N(CH3)2，和还更优选R3选自-SO2NH2，或-SO2N(CH3)2，和最优选R3代表-SO2NH2。
除了特别优选的R3之外，优选L代表-CH2-，-CH2CH2-，或-CF2-，和更优选L代表-CH2-或-CF2-，和特别优选L代表-CH2-。
残基-L-R3更优选代表-H，-CH2-NO2，-CH2-CN，-CH2-SO2NH2，-CH2-SO2NH(CH3)，-CH2-SO2N(CH3)2，-CH2-SO2NH(CH2CH2OCH3)，-CH2-SO2CH3，或-CH2-SO(NH)CH3，和还更优选-H，-CH2-SO2NH2，-CH2-SO2NH(CH3)，或-CH2-SO2N(CH3)2，和还更优选-H，-CH2-SO2NH2，或-CH2-SO2N(CH3)2，和-L-R3最优选代表-CH2-SO2NH2。此外，优选残基-L-R3在间位。
甚至更优选通式(I)化合物，其中
R1代表
L是-CH2-；
R3是-SO2NH2；
R2代表：
-B-R57是-H，-CF3，-CH3，-Ph，-CH2OH，-CH2OCH3，-COOCH3，-CONH2，-CH2NH-COO-C(CH3)3，-苯基，-CH2-CH2-N(CH3)2，-CH2-Ph，-CH2-CH2-Ph，-CH2-O-Ph，-CH2-O-CH2-Ph，或-CH2-NH-Ph,
R58-R60和R62相互独立地代表：
-H，-CH3，-F，-NH2，-CH2OCH3，-COOCH3，-CH2OH，-CF3，-CONH2，-CH2-Ph，-CH2-CH2-Ph，-CH2-O-Ph，-CH2-NH-Ph，-CH2-O-CH2-Ph，-Ph,
在此处公开的全部通式中，特别优选残基-B-R57代表-H，-CF3，-CH3，-Ph，-CH2OH，-CH2OCH3，-COOCH3，-CONH2，-CH2NH-COO-C(CH3)3，-苯基，-CH2-CH2-N(CH3)2，-CH2-Ph，-CH2-CH2-Ph，-CH2-O-Ph，-CH2-O-CH2-Ph，或-CH2-NH-Ph。
已展示，相比其中R2不含氮原子或其中R2未通过氮原子连接或其中R3不含硫原子的化合物，具有含氮残基R2以及含硫残基R3的化合物展示更佳的抑制性效果。从而显得很有利的是，在通式(I)化合物将氮连接的残基R2与含硫残基R3组合。残基R3中的硫原子可能优选呈亚砜或砜或磺基肟或磺酰胺形式。
下述通式是特别优选的，其中L，R2和R3具有此处公开的含义：
在本发明的其它方面中，根据通式(I)的新化合物代表手性化合物。根据通式(I)的新化合物代表外消旋体，或S或R对映体或异构体的混合物。
在本发明的又一优选实施方式中，根据通式(I)的化合物选自下表1所描述的化合物的组。
表1
本发明化合物可以与有机或无机酸或碱成盐。用于所述酸加成盐形成的适宜酸的实例是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，对氨基水杨酸，苹果酸，富马酸，丁二酸，抗坏血酸，马来酸，磺酸，膦酸，高氯酸，硝酸，甲酸，丙酸，葡糖酸，乳酸，酒石酸，羟基马来酸，丙酮酸，苯乙酸，苯甲酸，对氨基苯甲酸，对羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，亚硝酸，羟基乙磺酸，乙烯磺酸，对-甲苯磺酸，萘基磺酸，对氨基苯磺酸，樟脑磺酸，肉桂酸(china acid)，扁桃酸，邻甲基扁桃酸，氢-苯磺酸，苦味酸，己二酸，d-邻-甲苯基酒石酸，丙醇二酸，(邻、间、对)-甲苯甲酸，萘基胺磺酸，三氟乙酸，和本领域技术人员熟知的其它矿物酸或羧酸。这样制备盐：以常规方式将游离碱形式与足量所希望的酸接触产生盐。
在本发明化合物携带酸性基团的情况下，也能用无机或有机碱形成盐。适宜的无机或有机碱的实例是例如NaOH，KOH，NH4OH，氢氧化四烷基铵，赖氨酸或精氨酸等。盐可以以常规方式用本领域熟知的方法制备，例如将通式(I)化合物的溶液用选自上述提及的组的酸溶液处理。
化合物的合成
本发明二取代的三嗪的合成优选根据示于方案1和2的一般合成程序进行。
方案1
在第一步中，将2,4-二氯-1,3,5-三嗪与苯胺R1NH2反应，提供2-芳基氨基-4-氯-1,3,5-三嗪。该反应用惰性溶剂比如DMF、THF、DME(1,2-二甲氧基乙烷)、二噁烷或醇比如异丙醇或所述溶剂的混合物中的1当量苯胺来进行。优选在室温以下的温度进行反应，使得反应混合物保持均匀。优选条件使用额外的碱比如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在第二步中，将中间体2-芳基氨基-4-氯-1,3,5-三嗪与环状仲胺H-R2反应，提供式(I)化合物。该反应优选在惰性溶剂比如THF、二噁烷、DME、DMF、DMSO、丙酮、异丙醇、乙醇或甲醇或所述溶剂的混合物中，且在0℃至混合物回流温度的温度，优选50℃至150℃的温度进行。在优选程序中，加入至少1当量的碱比如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或氢化钠。优选，在60℃在THF和异丙醇混合物中且在过量的N,N-二异丙基乙胺存在下，加热中间体2-芳基氨基-4-氯-1,3,5-三嗪和胺H-R2。在又一优选过程中，在DMSO中于80℃，在碳酸钾存在下进行反应。在又一优选过程中，在DMF中于150℃用微波炉加热反应物。
方案2
起始自2,4-二氯-1,3,5-三嗪的式(I)1,3,5-三嗪的合成可以以与方案1相比相反的次序的反应步骤进行：第一步将三嗪与胺H-R2反应，随后在第二步将中间体三嗪与苯胺H2N-R1反应。两个反应步骤的条件与方案1中对相应步骤的描述相同。
数种式(I)化合物可以这样制备：用本领域技术人员已知的标准反应，将连接至芳族环R1和/或R2的取代基转化为其它取代基。例如，能够将硝基还原为氨基，所述氨基能够通过与磺酰氯反应转化为磺酰胺，通过与碳酰氯或羧酸的又一活化衍生物反应转化为甲酰胺，通过与异氰酸酯反应转化为脲。氨基甲酸酯取代基可以裂解为氨基，尤其是氨基甲酸叔丁酯与酸比如三氟乙酸或盐酸反应。甲酰基可以通过在还原胺化条件下与伯胺反应转化为氨基甲基。
在本发明的其它方面中，根据通式(I)的新化合物用作药学活性试剂。
药物组合物和药物组合
本发明的又一方面涉及药物组合和药物组合物，包含作为活性成分的至少一种通式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，和任选地一种或多种其它抗肿瘤剂或一种或多种抗逆转录病毒药物。如本文所用，术语"药物组合"是指至少两种药学活性试剂或治疗剂的组合，含或不含其它成分、载体、稀释剂和/或溶剂。如本文所用，术语"药物组合物"是指至少一种药学活性试剂与至少一种其它成分、载体、稀释剂和/或溶剂的配制剂。
式(I)化合物可以作为唯一药物试剂或与一种或多种额外的治疗剂给予，其中该药物组合不导致无法接受的不良作用。该组合疗法包括给药单一药物剂量配制剂，其含有单一药物组合物形式的式(I)化合物和一种或多种额外的治疗剂，以及给药在自身的分开的药物剂量配制剂中，即在自身的分开的药物组合物中的式(I)化合物和各额外的治疗剂。例如，式(I)化合物和治疗剂可以一起在单一口部剂量组合物比如片剂或胶囊中给予至患者，或各试剂可以在分开的药物组合物中给予。
在使用分开的药物组合物的情况下，式(I)化合物和一种或多种额外的治疗剂可以在基本上相同的时间(例如同时)或在分离错开的时间(例如依次)给予。
尤其是，本发明化合物可以与其它抗肿瘤剂用于固定或分开的药物组合物中，所述其它抗肿瘤剂是比如烷基化剂，抗代谢药，植物衍生的抗肿瘤剂，激素治疗剂，拓扑异构酶抑制剂，喜树碱衍生物，激酶抑制剂，靶标药物，抗体，干扰素类和/或生物学反应调节剂，抗血管生成化合物，和其它抗肿瘤药物。在这方面，可以与本发明化合物组合使用的其它试剂的实例的非限制性列表如下：
烷基化剂包括，但不限于，氮芥菜N-氧化物，环磷酰胺，异环磷酰胺，塞替派，雷莫司汀，尼莫司汀，替莫唑胺，六甲蜜胺，阿帕齐醌，brostallicin，苯达莫司汀，卡莫司汀，雌莫司汀，福莫司汀，葡磷酰胺，马磷酰胺，和二溴卫矛醇；铂配位的烷基化化合物包括但不限于顺铂，卡铂，依他铂，洛铂，奈达铂，奥沙利铂，和沙铂；
抗代谢药包括，但不限于，甲氨蝶呤，6-巯嘌呤核苷，巯嘌呤，5-氟尿嘧啶（单独或与亚叶酸组合），替加氟，去氧氟尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，阿糖胞苷ocfosfate，依诺他滨，吉西他滨，氟达拉滨，5-阿扎胞苷，卡培他滨，克拉屈滨，氯法拉滨，地西他滨，依氟鸟氨酸，乙炔基胞苷(ethynylcytidine)，阿糖胞苷，羟基脲，美法仑，奈拉滨，诺拉曲塞，ocfosfite，二钠premetrexed，喷司他丁，吡利曲索，雷替曲塞，triapine，三甲曲沙，阿糖腺苷，长春新碱，和长春瑞滨；
激素治疗剂包括但不限于依西美坦，Lupron，阿那曲唑，度骨化醇，法倔唑，福美坦，11-β羟类固醇脱氢酶1抑制剂，17-α羟化酶/17,20裂合酶抑制剂比如乙酸阿比特龙，5-α还原酶抑制剂比如非那雄胺和依立雄胺，抗雌激素药比如柠檬酸他莫昔芬和氟维司群(fulvestrant)，Trelstar，托瑞米芬，雷洛昔芬，拉索昔芬，来曲唑，抗雄激素比如比卡鲁胺，氟他胺，米非司酮，尼鲁米特，Casodex，和抗孕酮及其组合；
植物衍生的抗肿瘤物质包括例如选自下述的那些：有丝分裂抑制剂，例如爱波喜龙比如sagopilone，伊沙匹隆和爱波喜龙B，长春碱，长春氟宁，多西他赛，和紫杉醇；
细胞毒素拓扑异构酶抑制剂包括但不限于阿柔比星，多柔比星，氨萘非特，贝洛替康，喜树碱，10-羟喜树碱，9-氨基喜树碱，二氟替康，伊立替康，托泊替康，艾特咔林，epimbicin，依托泊苷，依沙替康，吉马替康，勒托替康，米托蒽醌，pirambicin，匹蒽醌，卢比替康，索布佐生，他氟泊苷，及其组合；
免疫剂(immunologicals)包括干扰素类比如干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a和干扰素γ-n1，和其它免疫增强剂比如L19-IL2和其它IL2衍生物，非格司亭，磨茹多糖，裂裥多糖，TheraCys，乌苯美司，阿地白介素，阿仑珠单抗，BAM-002，达卡巴嗪，达克珠单抗，地尼白介素，吉姆单抗，奥佐米星，ibritumomab，咪喹莫特，来格司亭，磨茹多糖，黑色素瘤疫苗(Corixa)，莫拉司亭，沙格司亭，他索纳明，tecleukin，胸腺法新，托西莫单抗，Vimlizin，依帕珠单抗，米妥莫单抗，奥戈伏单抗，pemtumomab，和Provenge；Merial黑色素瘤疫苗；
生物学反应调节剂是改变活有机体的防御机理或组织细胞的生物学反应比如生存、生长或分化使其具有抗肿瘤活性的试剂；所述试剂包括例如云芝多糖K，磨茹多糖，西佐喃，溶血性链球菌制剂，ProMune，和乌苯美司；
抗血管生成化合物包括，但不限于，阿维A，aflibercept，血管抑素，脱氢膜海鞘素B，asentar，阿昔替尼，recentin，贝伐珠单抗，brivanibalaninat，西仑吉肽，考布他汀，DAST，内皮抑素，芬维A胺，卤夫酮，帕唑帕尼，雷珠单抗，瑞马司他，removab，revlimid，索拉非尼，伐他拉尼，角鲨胺，舒尼替尼，telatinib，沙利度胺，ukrain，和αVβ3人源化单抗；
抗体包括但不限于曲妥珠单抗，西妥昔单抗，贝伐珠单抗，利妥昔单抗，替西木单抗，伊匹木单抗，鲁昔单抗，卡妥索单抗，atacicept，奥戈伏单抗，和阿仑珠单抗；
VEGF抑制剂例如索拉非尼，DAST，贝伐珠单抗，舒尼替尼，recentin，阿昔替尼，aflibercept，telatinib，brivanib alaninate，伐他拉尼，帕唑帕尼，和雷珠单抗；Palladia
EGFR(HER1)抑制剂例如西妥昔单抗，帕尼单抗，帕尼单抗，吉非替尼，厄洛替尼，和Zactima；
HER2抑制剂例如拉帕替尼，曲妥珠单抗，和培妥珠单抗；
mTOR抑制剂例如坦罗莫司，西罗莫司/雷帕霉素，和依维莫司；
c-Met抑制剂；
PI3K和AKT抑制剂；
CDK抑制剂比如细胞周期蛋白依赖激酶和黄酮吡多；
纺锤体组装物关卡抑制剂和靶向抗有丝分裂试剂比如PLK抑制剂，Aurora抑制剂(例如Hesperadin)，关卡激酶抑制剂，和KSP抑制剂；
HDAC抑制剂例如panobinostat，伏林司他，MS275，belinostat，和LBH589；
HSP90和HSP70抑制剂；
蛋白酶体抑制剂比如硼替佐米和carfilzomib；
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括MEK抑制剂(比如例如RDEA119)和Raf抑制剂比如索拉非尼；
法呢基转移酶抑制剂例如替匹法尼；
酪氨酸激酶抑制剂包括例如达沙替尼，尼洛替尼，DAST，波舒替尼，索拉非尼，贝伐珠单抗，舒尼替尼，AZD2171，阿昔替尼，aflibercept，telatinib，甲磺酸伊马替尼，brivanib alaninate，帕唑帕尼，雷珠单抗，伐他拉尼，西妥昔单抗，帕尼单抗，帕尼单抗，吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，曲妥珠单抗，培妥珠单抗，和c-试剂盒抑制剂；Palladia，masitinib
维生素D受体激动剂；
Bcl-2蛋白质抑制剂比如奥巴克拉，奥利美生钠，和棉酚；
分化20受体集簇拮抗剂例如利妥昔单抗；
核苷酸还原酶抑制剂例如吉西他滨；
肿瘤坏死细胞凋亡诱导配体受体1激动剂例如马帕木单抗；
5-羟色胺受体拮抗剂例如rEV598，xaliprode，帕洛诺司琼盐酸盐，格拉司琼，Zindol，和AB-1001；
整联蛋白抑制剂包括α5-β1整联蛋白抑制剂例如E7820，JSM6425，伏洛昔单抗，和内皮抑素；
雄激素受体拮抗剂包括例如癸酸诺龙，氟甲睾酮，Android，Prost-aid，andromustine，比卡鲁胺，氟他胺，apo-环丙孕酮，apo-氟他胺，乙酸氯地孕酮，Androcur，Tabi，乙酸环丙孕酮，和尼鲁米特；
芳香酶抑制剂例如阿那曲唑，来曲唑，睾内酯，依西美坦，氨鲁米特，和福美坦；
基体金属蛋白酶抑制剂；
其它抗癌剂包括例如阿利维A酸，聚肌胞，阿曲生坦贝沙罗汀，硼替佐米，波生坦，骨化三醇，依昔舒林，福莫司汀，伊班膦酸，米替福新，米托蒽醌，I-天冬酰胺酶，丙卡巴肼，达卡巴嗪，羟基脲，培门冬酶，喷司他丁，他扎罗汀，万珂，硝酸镓，坎磷酰胺，darinaparsin，和维A酸。
本发明化合物还可以与辐射疗法和/或外科干预结合用于癌症治疗中。
本发明的其它方面涉及通式(I)化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗感染性疾病包括机会性疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，细胞增殖性疾病，炎症，勃起功能障碍和中风。
本发明的又一方面涉及通式(I)化合物，其用于制备药物组合物，所述药物组合物用于预防和/或治疗感染性疾病包括机会性疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，细胞增殖性疾病，炎症，勃起功能障碍和中风。
感染性疾病包括机会性感染
在本发明的又一方面中，根据通式(I)的化合物用于制备药物组合物，所述药物组合物用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病和机会性感染。术语感染性疾病包含由病毒、细菌、朊病毒、真菌和/或寄生物引起的感染。
特别是，针对了病毒诱导的感染性疾病，包括机会性疾病。在该方面的优选实施方式中，病毒诱导的感染性疾病，包括机会性疾病，其是由逆转录病毒，人类内源性逆转录病毒(HERVs)，嗜肝性DNA病毒，疱疹病毒，黄病毒科，和/或腺病毒引起的。优选，逆转录病毒选自慢病毒属或致逆转录病毒，其中慢病毒属优选选自包含下述的组：HIV-1，HIV-2，猫免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒(BIV)，猿免疫缺陷病毒(SIVs)，HIV和SIV的嵌合体(SHIV)，山羊关节炎-脑炎病毒(CAEV)，visna/maedi病毒(VMV)或马传染性贫血病毒(EIAV)，优选HIV-1和HIV-2，而致逆转录病毒优选选自HTLV-I，HTLV-II或牛白血病病毒(BLV)，优选HTLV-I和HTLV-II。
嗜肝性DNA病毒优选选自HBV，地松鼠肝炎病毒(GSHV)或旱獭肝炎病毒(WHV)，优选HBV，疱疹病毒选自包含下述的组：单纯性疱疹病毒I(HSV I)，单纯性疱疹病毒II(HSV II)，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，人细胞巨化病毒(HCMV)或人类疱疹病毒8(HHV-8)，优选HCMV，而黄病毒科选自HCV，西尼罗河病毒或黄热病病毒。
应理解，上文提及的全部病毒也包含抗药性病毒菌株。
感染性疾病的实例是AIDS，泡状棘球蚴病(AHD，棘球蚴病)，阿米巴病(溶组织内阿米巴感染)，管圆线虫属感染，异尖线虫病，炭疽，巴贝虫病(Babesia感染)，小袋虫属感染(小袋虫病)，贝利蛔线虫属感染(浣熊蛔虫)，裂体吸虫属(血吸虫病)，人芽囊原虫感染(芽生菌病)，包柔氏螺旋体病，肉毒中毒，Brainerd腹泻，布鲁杆菌病，BSE(牛海绵状脑病)，念珠菌病，毛细线虫病(毛细线虫属感染)，CFS(慢性疲劳综合征)，Chagas疾病(美国锥虫病)，水痘(水痘-带状疱疹病毒)，衣原体属肺炎感染，霍乱，慢性疲劳综合征，CJD(克罗伊茨费尔特-雅各布病)，华支睾吸虫病(支睾吸虫属感染)，CLM(皮肤游走性幼虫病，钩虫感染)，球孢菌病，结膜炎，柯萨基病毒A16(手、足和口病)，隐球菌病，隐孢子虫属感染(隐孢子虫病)，库蚊(西尼罗河病毒的媒介)，皮肤游走性幼虫病(CLM)，环孢子虫感染(环孢子虫感染)，囊虫病(神经系统囊虫病)，巨细胞病毒感染，登革/登革热，复孔绦虫属感染(犬和猫跳蚤绦虫)，Ebola病毒出血性发热，棘球蚴病(泡状棘球蚴病)，脑炎，大肠内阿米巴(Entomoeba coli)感染，Entomoeba dispar感染，Entomoeba hartmanni感染，溶组织内阿米巴(Entomoebahistolytica)感染(阿米巴病)，Entomoeba polecki感染，蛲虫病(蛲虫感染)，肠道病毒属感染(非脊髓灰质炎)，爱泼斯坦-巴尔病毒感染，大肠杆菌(Escherichia coli)感染，食物传播性感染，口蹄疫，真菌性皮炎，胃肠炎，A类链球菌病，B类链球菌病，汉森病(麻疯病)，汉坦病毒属肺综合征，头虱侵袭(虱咬症)，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染，血液学疾病，Hendra病毒感染，肝炎(HCV，HBV)，带状疱疹(带状疱疹)，HIV感染，人埃利希体病，人类副流感病毒感染，流感，等孢子球虫病(等孢子球虫属感染)，拉沙热，利什曼病，K黑热病(K黑热病，利什曼原虫属感染)，麻疯病，虱(体虱、头虱、阴虱)，莱姆病，疟疾，马尔堡出血性发热，麻疹，脑膜炎，蚊传播性疾病，鸟复合分枝杆菌(MAC)感染，耐格里原虫属感染，医源性感染，非病原性肠阿米巴感染，盘尾丝虫病(河盲)，后睾吸虫病(后睾吸虫感染)，细小病毒属感染，鼠疫，PCP(卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)肺炎)，脊髓灰质炎，Q热，狂犬病，呼吸系统合胞体病毒(RSV)感染，风湿热，立夫特山谷热，河盲(盘尾丝虫病)，轮状病毒属感染，蛔虫感染，沙门菌病，肠炎沙门菌，疥疮，细菌性痢疾，带状疱疹，非洲锥虫病，天花，链球菌感染，绦虫感染(绦虫(Taenia)感染)，破伤风，毒性休克综合征，结核，溃疡(消化性溃疡疾病)，溪谷热，副溶血性弧菌感染，嗜盐弧菌感染，病毒性出血性发热，疣，水传播性感染性疾病，西尼罗河病毒感染(西尼罗河脑炎)，百日咳，黄热病。
免疫性疾病
本发明的又一方面涉及至少一种通式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗免疫性疾病，神经免疫性疾病，和自身免疫性疾病的用途。
免疫性疾病是例如哮喘和糖尿病，风湿性和自身免疫性疾病，AIDS，移植器官和组织排异(参见下文)，鼻炎，慢性阻塞性肺疾病，骨质疏松症，溃疡性结肠炎，鼻窦炎，红斑狼疮，复发感染，特应性皮炎/湿疹和职业性变态反应，食品变态反应，药物变态反应，严重过敏性反应，过敏反应，和变应性疾病的其它表现，以及不常见的问题比如原发免疫缺乏，包括抗体缺乏状态，细胞介导的免疫缺乏(例如，重度组合性免疫缺乏，迪乔治综合征，Hyper-IgE综合征，Wiskott-Aldrich综合征，共济失调-毛细管扩张)，免疫介导的癌症，和白细胞缺陷。
在自身免疫性疾病比如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、免疫-介导性或类型1糖尿病、免疫介导性肾小球肾炎、硬皮病、恶性贫血、脱发、天疱疮、寻常性天疱疮、重症肌无力、炎性肠病、克罗恩病、牛皮癣、自身免疫甲状腺疾病、和桥本氏病、皮肤肌炎、肺出血肾炎综合征、假麻痹性重症肌无力、交感性眼炎、晶状体原葡萄膜炎、慢性攻击型肝炎、原发胆汁性肝硬化、自身免疫性溶血性贫血、Werlof疾病中，特殊细胞不受控地侵袭身体自身的组织和器官(自身免疫)，产生炎性反应和其它严重症状和疾病。
乔本氏甲状腺炎是最常见的自身免疫性疾病之一。"自身免疫性疾病"是指各自特性差异很大的一类超过80种的慢性病，其能够影响从内分泌腺(比如甲状腺)直至器官比如肾、以及直至消化系统的每个部分。
存在许多不同的自身免疫性疾病，并且它们能够各自以不同方式影响身体。例如，自身免疫反应在多发性硬化中针对脑而在克罗恩病中针对消化道。在其它自身免疫性疾病比如系统性红斑狼疮(狼疮)中，疾病相同的情况下个体受影响的组织和器官可以不同。患狼疮的一个人可以具有受影响的皮肤和关节，而另一个可以具有受影响的皮肤、肾和肺。最终，免疫系统对某些组织的损害可以是持久的，比如1型糖尿病中胰脏中的胰岛素-产生细胞的破坏。
心血管疾病
本发明化合物也用于预防和/或治疗心血管疾病比如心脏肥大，成人先天性心脏病，动脉瘤，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，心绞痛，血管神经病性水肿，主动脉瓣膜狭窄，主动脉瘤，心律不齐，致心律失常性右心室发育不良，动脉硬化，动静脉畸形，心房纤颤，Behcet综合征，心动过缓，心脏压塞，心脏肥大，充血性心肌病，肥厚型心肌病，限制型心肌病，心血管疾病预防，颈动脉狭窄，脑出血，丘斯综合征，糖尿病，埃布施泰因异常，艾生曼格复合征，胆固醇栓塞，细菌性心内膜炎，纤维肌性发育不良，先天心脏缺陷，心脏病，充血性心力衰竭，心脏瓣膜病，心脏病发作，硬膜外血肿，硬膜下血肿，Hippel-Lindau病，充血，高血压，肺动脉高压，肥大性生长，左心室肥大，右心室肥大，发育不全左心脏综合征，低血压，间歇性跛行，缺血性心脏病，血管骨肥大综合征，延髓外侧综合征，长QT综合征二尖瓣脱垂，脑底异常血管网病，粘膜皮肤性淋巴结综合征，心肌梗死，心肌缺血，心肌炎，心包炎，外周血管病，静脉炎，结节性多动脉炎，肺闭锁，雷诺疾病，再狭窄，施内东综合征，狭窄，上腔静脉综合征，X综合征，心动过速，高安动脉炎，遗传性出血性毛细管扩张，毛细血管扩张，颞动脉炎，法洛四联症，闭塞性血栓性脉管炎，血栓形成，血栓栓塞，三尖瓣闭锁，静脉曲张，血管病，脉管炎，血管痉挛，心室纤颤，威廉斯综合征，外周血管病，静脉曲张和腿溃疡，深部静脉血栓形成，Wolff-Parkinson-White综合征。
优选心脏肥大，成人先天性心脏病，动脉瘤，咽峡炎/心绞痛，心绞痛，心律不齐，心血管疾病预防，心肌病，充血性心力衰竭，心肌梗死，肺动脉高压，肥大性生长，再狭窄，狭窄，血栓形成和动脉硬化。
增殖性疾病
在又一优选实施方式中，细胞增殖性疾病是癌症，优选选自包含下述的组：
增殖障碍和癌症优选选自包含下述或由下述组成的组：腺癌，脉络膜黑色素瘤，急性白血病，听神经瘤，壶腹癌，肛门癌，星形细胞瘤，基底细胞癌，胰腺癌，硬纤维瘤，膀胱癌，支气管癌，乳腺癌，伯基特淋巴瘤，子宫体癌，CUP-综合征(未知原发癌)，结直肠癌，小肠癌，小肠肿瘤，卵巢癌，子宫内膜癌，室管膜瘤，上皮癌类，尤因肿瘤，胃肠道肿瘤，胃癌，胆囊癌，胆囊癌，子宫癌，子宫颈癌，宫颈，胶质母细胞瘤，妇科学肿瘤，耳、鼻和喉肿瘤，血液学瘤形成，多毛细胞白血病，尿道癌，皮肤癌，皮肤睾丸癌，脑瘤(神经胶质瘤)，脑转移，睾丸癌，脑下垂体肿瘤，类癌，卡波西肉瘤，喉癌，胚细胞瘤，骨癌，结直肠癌，头颈肿瘤(耳、鼻和喉区域的肿瘤)，结肠癌，颅咽管瘤，口腔癌(口部区域和唇上的癌)，中枢神经系统癌，肝癌，肝转移，白血病，眼睑肿瘤，肺癌，淋巴结癌(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤)，淋巴瘤，胃癌，恶性黑色素瘤，恶性瘤形成，胃肠道恶性肿瘤，乳腺癌，直肠癌，髓母细胞瘤，黑色素瘤，脑膜瘤，霍奇金病，蕈样肉芽肿病，鼻癌，神经鞘瘤，成神经细胞瘤，肾癌，肾细胞癌，非霍奇金淋巴瘤，少突神经神经胶质瘤，食管癌，溶骨癌和成骨癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，阴茎癌，浆细胞瘤，前列腺癌，咽癌，直肠癌，成视网膜细胞瘤，阴道癌，甲状腺癌，Schneeberger病，食管癌，鳞状细胞癌(spinalioms)，T-细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病)，胸腺瘤，管癌，眼肿瘤，尿道癌，泌尿外科学肿瘤，泌尿道上皮癌，外阴癌，疣出现，软组织肿瘤，软组织肉瘤，维尔姆斯肿瘤，子宫颈癌，舌癌，浸润性导管癌，浸润性小叶癌，原位导管癌，原位小叶癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管腺瘤，胸膜肺母细胞瘤，间皮瘤，脑干神经神经胶质瘤，下丘脑神经神经胶质瘤，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤，神经外胚层肿瘤，松果体肿瘤，子宫肉瘤，涎腺癌，肛腺动物腺癌，肥大细胞肿瘤，骨盆肿瘤，输尿管肿瘤，遗传性乳头状肾癌，散发性乳头状肾癌，眼内黑色素瘤，肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变种的肝细胞癌)，胆管上皮癌(肝内胆管癌)，混合型肝细胞性胆管上皮癌，鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，默克尔细胞皮肤癌，非黑色素瘤皮肤癌，咽下癌，鼻咽癌，口咽癌，口腔癌，鳞状细胞癌，口部黑色素瘤，AIDS-相关性淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，中枢神经系统淋巴瘤，恶性纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤，横纹肌肉瘤，恶性组织细胞增多症，纤维肉瘤，血管肉瘤，血管外皮细胞瘤，平滑肌肉瘤，犬乳房癌，和猫乳房癌。
优选的是下述癌症类型：白血病，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、混合谱系白血病，膀胱癌，乳腺癌，乳腺上皮癌，中枢神经系统癌，结肠癌，胃癌，肺癌，肾癌，黑色素瘤，头颈肿瘤(耳、鼻和喉区域的肿瘤)，卵巢癌，卵巢上皮癌，子宫颈癌，宫颈，子宫颈上皮癌，胶质母细胞瘤，胰腺癌，胰腺癌，前列腺癌，胃癌，皮肤癌，皮肤睾丸癌，霍奇金淋巴瘤，肝癌，肝转移和肾细胞癌。
炎症
在又一优选实施方式中，所述炎症优选通过细胞因子TNF-α，IL-1β，GM-CSF，IL-6和/或IL-8介导。
如上文所述，根据通式(I)的化合物是用于预防和/或治疗炎性疾病的药学活性试剂。从而，这些化合物用于制备药物配制剂，所述药物配制剂用于预防和/或治疗哺乳动物包括人类中的炎症和炎性疾病。
炎性疾病能够自传染性和非传染性炎性病症散发，所述病症可以通过侵入性有机体的感染或者刺激性、创伤性、代谢性、变应性自身免疫或特发的原因导致，它们示于下述列表。
I.急性感染
A.病毒 B.细菌
II.非传染性原因
III.慢性(肉芽肿)疾病
A.细菌 B.螺旋体
C.霉菌(真菌) D.特发
IV.变应性、免疫和特发的障碍
A.超敏感性反应
B.免疫和特发的障碍
V.各种炎性病症
A.寄生物感染
B.吸入原因：-急性(热)伤害
-污染和吸入性变态反应
-致癌物
C.辐射伤害：-放射性坏死
从而，本文公开的化合物能够用于预防和/或治疗由侵入有机体比如病毒、细菌、朊病毒和寄生物侵入引起的炎症以及用于预防和/或治疗由刺激性、创伤性、代谢性、变应性自身免疫或特发的原因引起的炎症。
因而，所公开的化合物用于预防和/或治疗由关联于或牵涉于炎症中的病毒、寄生物和细菌引发或引起的炎性疾病。
已知下述细菌导致炎性疾病：肺支原体(导致例如慢性肺病(CLD)，鼠类慢性呼吸系统疾病)，尿素分解尿素支原体(导致新生儿肺炎)，支原体肺炎和衣原体属肺炎(导致慢性哮喘)，C.肺炎(导致动脉粥样硬化，咽炎至积脓肺炎，人冠心病)，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)(人冠心病，胃溃疡)。
已知下述病毒导致炎性疾病：疱疹病毒特别是巨细胞病毒(导致人冠心病)。
本文公开的化合物用于预防和/或治疗被前述细菌或病毒导致和/或诱导和/或引发和/或增强的炎性疾病。
另外，式(I)化合物用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)的炎性疾病，炎性风湿性疾病，血管的炎性疾病，中耳的炎性疾病，炎性肠病，皮肤的炎性疾病，炎性疾病葡萄膜炎，喉的炎性疾病。
中枢神经系统(CNS)的炎性疾病的实例是藻病，原壁菌病，细菌病，脓肿形成，细菌性脑膜炎，特发性炎性病症，嗜曙红性脑膜脑炎，猫脑脊髓灰质炎，肉芽肿性脑脊膜脑脊髓炎，脑膜炎，类固醇反应性脑膜炎-动脉炎，混杂型脑膜炎/脑膜脑炎，灰狗脑膜脑炎，坏死引起性脑炎，脓性肉芽肿性脑脊膜脑脊髓炎，犬摇晃疾病(shaker dog disease)，CNS的霉菌病，寄生性脑脊髓炎，朊病毒蛋白质诱导的疾病，猫海绵状脑病，原生动物性脑炎-脑脊髓炎，弓形体病，新孢子虫病，肉孢子虫病，脑炎微孢子虫病，锥虫病，棘阿米巴病，巴贝虫病，利什曼病，立克次体病，落基山斑点热，犬埃里希体病，鲑鱼中毒，病毒病，奥耶斯基疾病，Borna病，犬疱疹病毒脑脊髓炎，犬瘟热脑脊髓炎，未成年动物中的犬瘟热脑脊髓炎，慢性复发性脑脊髓炎，疫苗后犬瘟热脑炎，猫免疫缺陷病毒，猫传染性腹膜炎，猫白血病病毒，传染性犬肝炎，La Crosse病毒脑炎，细小病毒属脑炎，狂犬病，疫苗后狂犬病。
炎性风湿性疾病的实例是类风湿性关节炎，硬皮病，狼疮，多肌炎，皮肤肌炎，牛皮癣性关节炎，强直性脊柱炎，赖特综合征，幼年型类风湿关节炎，滑囊炎，腱炎(腱炎)，和纤维肌炎。
血管的炎性疾病的实例是脉管炎，脉管炎中的自身抗体，显微镜下多血管炎，巨细胞动脉炎，高安动脉炎，中枢神经系统的脉管炎，闭塞性血栓性脉管炎(伯格氏疾病)，细菌、真菌和寄生物感染继发的脉管炎，脉管炎和类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮中的脉管炎，特发炎性肌病中的脉管炎，复发性多软骨炎，肉瘤样病中的全身性脉管炎，脉管炎和恶性，和药物诱导性脉管炎。
中耳炎性疾病的实例是急性化脓性中耳炎、大疱性鼓膜炎、肉芽性鼓膜炎和慢性化脓性中耳炎，其能够表现为粘膜疾病、胆脂瘤或两者。
炎性肠病的实例是溃疡性结肠炎、克罗恩病。
皮肤炎性疾病的实例是急性炎性皮肤病，荨麻疹(hives)，皮肤棘细胞层水肿性皮炎，变应性接触性皮炎，刺激性接触性皮炎，特应性皮炎，多形性红斑(继发EM)，史-约综合征(SJS，原发EM)，中毒性表皮坏死松解症(TEN)，慢性炎性皮肤病，牛皮癣，扁平苔癣，盘状红斑狼疮，和寻常痤疮。
葡萄膜炎是眼局部中和/或眼上的炎症，并且可以关联于体内其它部分的炎症。在大多数情况下，作为体内其它部分的疾病的一部分患有葡萄膜炎的患者意识到该病。患有葡萄膜炎的多数患者不具有明显有关的全身性疾病。葡萄膜炎的原因可以是传染性原因，伪装综合征，可疑性免疫介导性疾病，和/或主要局限于眼的综合征。
下述病毒与炎症有关：人类免疫缺陷病毒-I，单纯性疱疹病毒，带状疱疹病毒，和巨细胞病毒。
细菌或螺旋体导致、诱导、引发和/或增强的炎症是结核，麻疯病，丙酸杆菌属，梅毒，惠普尔疾病，钩端螺旋体病，布鲁杆菌病，和莱姆病。
寄生物(原生动物或蠕虫)导致、诱导、引发和/或增强的炎症是弓形体病，棘阿米巴病(acanthameba)，弓蛔虫病，囊虫病，盘尾丝虫病。
真菌导致、诱导、引发和/或增强的炎症的实例是组织胞浆菌病，球孢菌病，念珠菌病，曲霉病，孢子丝菌病，芽生菌病，和隐球菌病。
伪装综合征是例如白血病，淋巴瘤，视网膜色素变性，和成视网膜细胞瘤。
可疑性免疫介导性疾病能够选自包含下述的组：
强直性脊柱炎，Behcet疾病，克罗恩病，药物或超敏感性反应，间质性肾炎，幼年型类风湿关节炎，川崎疾病，多发性硬化，牛皮癣性关节炎，赖特综合征，复发性多软骨炎，肉瘤样病，斯耶格伦氏综合征，系统性红斑狼疮，溃疡性结肠炎，脉管炎，白斑，伏格特-小柳-原田三氏综合征。
主要局限于眼的综合征是例如急性多病灶性板状色素性上皮病，急性视网膜坏死，鸟枪弹(birdshot)脉络膜病变，Fuch's异色睫状体炎,异色性睫状体炎，青光眼睫状体炎危象，镜片诱导性葡萄膜炎，多病灶型脉络膜炎，睫状体扁平部炎，匍行性脉络膜炎，交感性眼炎，和创伤。
喉炎性疾病的实例是胃食管(喉咽)返流病，儿科喉炎，成人急性喉感染，慢性(肉芽肿)疾病，变应性免疫和特发障碍和混杂炎性病症。
儿科喉炎称为急性(病毒或细菌)感染比如喉气管炎(哮吼)，声门上炎(会厌炎)，白喉，而非传染性原因是例如痉挛性哮吼和创伤性喉炎。
成人急性喉感染是例如病毒性喉炎，普通上呼吸道感染，喉气管炎，单纯性疱疹，细菌性喉炎，声门上炎，喉脓肿，和淋病。
慢性(肉芽肿)疾病能够选自包含下述的组：细菌病，结核，麻疯病，硬结，放线菌病，土拉菌病，马鼻疽，螺旋体性(梅毒)疾病，霉菌(真菌)病，念珠菌病，芽生菌病，组织胞浆菌病，球胞子菌(coccidiomycosis)，曲霉病，特发病，肉瘤样病，和韦格纳肉芽肿病。
变应性、免疫和特发的障碍是例如超敏感性反应，血管性水肿，史-约综合征，免疫和特发的障碍，免疫受损宿主的感染，类风湿性关节炎，系统红斑狼疮，瘢痕性类天疱疮，复发性多软骨炎，斯耶格伦氏综合征，和淀粉样变性。
混杂炎性病症是例如寄生物感染，旋毛虫病，利什曼病，血吸虫病，喉比翼线虫，吸入喉炎，急性(热)伤害，污染和吸入物变态反应，致癌物，辐射伤害，辐射喉炎，放射性坏死，声滥用，声带出血，肌肉张力发声困难，以及接触溃疡和肉芽肿。
中风
根据通式(I)的本发明化合物以及其药学上可接受的盐也用于治疗中风。
在本发明的又一方面中，根据通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐用作蛋白质激酶抑制剂，优选用作细胞蛋白质激酶的抑制剂。
在该方面的优选实施方式中，所述细胞蛋白质激酶由细胞周期蛋白-依赖性蛋白质激酶类(CDKs)组成。
细胞周期蛋白-依赖性蛋白质激酶能够选自包含下述的组：
CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK10，CDK11，CrkRS(Crk7，CDC2-相关性蛋白质激酶7)，CDKL1(细胞周期蛋白-依赖性激酶样1)；KKIALRE，CDKL2(细胞周期蛋白-依赖性激酶样2)，KKIAMRE，CDKL3(细胞周期蛋白-依赖性激酶样3)，NKIAMRE，CDKL4，类似细胞周期蛋白-依赖性激酶样1，CDC2L1(细胞分裂循环2样1)，PITSLRE B，CDC2L1(细胞分裂循环2样1)，PITSLRE A，CDC2L5(细胞分裂循环2样5)，PCTK1(PCTAIRE蛋白质激酶1)，PCTK2(PCTAIRE蛋白质激酶2)，PCTK3(PCTAIRE蛋白质激酶3)或PFTK1(PFTAIRE蛋白质激酶1)。
在又一优选实施方式中，所述细胞周期蛋白-依赖性蛋白质激酶是CDK9。从而，根据通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐用作CDK9的抑制剂。
令人惊讶地发现，与其它蛋白质激酶类相比以及与其它细胞周期蛋白-依赖性蛋白质激酶类相比，根据通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐选择性地抑制CDK9。从而，根据通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐用作CDK9的选择性抑制剂。
如本文所用，激酶"抑制剂"是指能够下调、降低、抑制或者调节激酶的量和/或活性的任意化合物。这些激酶类的抑制能够通过本领域已知的各种机理中任意种来实现，包括但不限于直接结合至激酶多肽，变性或者灭活激酶，或抑制编码激酶的基因表达(例如，转录为mRNA，翻译为初生多肽，和/或最终多肽修饰为成熟蛋白质)。一般地，激酶抑制剂可以是蛋白，多肽，核酸，小分子，或其它化学物质。
如本文所用术语"抑制"或"起抑制作用"是指化合物下调、降低、减少、抑制、灭活或至少部分抑制酶、或酶或蛋白质表达和/或病毒复制的活性的能力。
在本发明的其它方面中提供，在哺乳动物特别是在人类中，用于预防和/或治疗感染性疾病包括机会性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物给予有效预防和/或治疗所述感染性疾病包括机会性疾病的量的至少一种根据通式(I)的化合物。在该方法的优选实施方式中，感染性疾病包括机会性疾病是病毒诱导的感染性疾病。病毒诱导的感染性疾病包括由逆转录病毒，嗜肝性DNA病毒，疱疹病毒，黄病毒科，和/或腺病毒引起的机会性疾病。在该方法的又一优选实施方式中，逆转录病毒选自慢病毒属或致逆转录病毒，其中慢病毒属选自包含下述的组：HIV-1，HIV-2，FIV，BIV，SIVs，SHIV，CAEV，VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2而其中致逆转录病毒选自：HTLV-I，HTLV-II或BLV。在该方法的又一优选实施方式中，嗜肝性DNA病毒选自HBV，GSHV或WHV，优选HBV，疱疹病毒选自包含下述的组：HSV I，HSV II，EBV，VZV，HCMV或HHV8，优选HCMV而黄病毒科选自HCV，西尼罗河或黄热病。
在本发明的其它方面中提供，在哺乳动物特别是在人类中，用于预防和/或治疗感染性疾病包括机会性疾病、普利朊病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的方法，该方法包括向哺乳动物给予有效预防和/或治疗所述感染性疾病包括机会性疾病、普利朊病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的量的至少一种根据通式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
在又一优选实施方式中，作为感染性疾病应对的特定疾病包括机会性疾病，普利朊病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，细胞增殖性疾病，炎症，勃起功能障碍和中风选自上文公开的组。
表1明确显示的化合物优选用于本文公开的方法或适应症。本发明的又一方面是至少一种根据通式(I)的化合物用作可以与其它治疗化合物组合给予的药学活性试剂。
对于适应症HIV，根据通式(I)化合物，优选属于表5所示的CDK9活性范围"a"的那些，可以与抗逆转录病毒药物组合给予，所示药物选自下述五类：
1)核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs),
2)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs),
3)蛋白酶抑制剂(PIs),
4)融合抑制剂或
5)免疫刺激。
从而，本发明的又一方面涉及药物组合，包含至少一种根据通式(I)的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗逆转录病毒药物，特别是上文所述药物中的至少一种。
根据本发明的药物组合物包含至少一种根据本发明的化合物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的(也即非毒性)载体，赋形剂和/或稀释剂。本发明的药物组合物能够以已知方式在常规的固体或液体载体或稀释剂和常规的药学制备助剂中制备为适宜剂量水平的制剂。优选的制剂适于口部施用。这些给药形式包括例如丸剂，片剂，膜片剂，包覆片剂，胶囊，粉末和储库。
另外，本发明也包括用于肠胃外施用包括皮肤、真皮内、胃内、皮内、脉管内、静脉内、肌内、腹腔内、鼻内、阴道内、颊内、经皮、直肠、皮下、舌下、局部或透皮施用的药物制剂，该制剂除了一般赋形剂和/或稀释剂之外，还包含至少一种根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。
含有至少一种根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分的根据本发明的药物组合物一般地与根据期望给药形式选择的适宜载体物质一起给予，也即对于口部给药以片剂、胶囊(固体填充、半固体填充或液体填充)，构造用粉末，凝胶，酏剂，可分散颗粒剂，糖浆剂，悬浮液等，以及与常规药物实践相符的形式。例如，对于片剂或胶囊形式的口部给药，活性药物组分可以与任意口部非毒性药学上可接受的载体相组合，优选惰性载体比如乳糖，淀粉，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，磷酸氢钙，硫酸钙，滑石，甘露醇，乙醇(液体填充的胶囊)等。此外，还可以将适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂掺入片剂或胶囊。粉末和片剂可以含有约5至约95-重量%的根据通式(I)的4,6-二取代的嘧啶衍生物或其类似物化合物或者各自的药学活性的盐作为活性成分。
适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖类，玉米甜味剂，天然和合成胶比如阿拉伯胶，藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇和蜡。在适宜的润滑剂中，可以提及的是硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。适宜的崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜耳胶等。还可以酌情包括甜味剂和矫味剂以及防腐剂。在下文更详细地讨论崩解剂，稀释剂，润滑剂，粘合剂等。
此外，本发明的药物组合物可以配制为持续释放形式，以提供组分或活性成分的任意一种或多种的速度受控释放，从而优化治疗效果例如抗组胺药活性等。用于持续释放的适宜剂型包括片剂，其具有浸渍活性组分的变化崩解速率的层或受控释放的高分子基质并且构造为片剂形式的；或者胶囊，其含有所述浸渍的或包囊的多孔高分子基质。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可以提及用于肠胃外注射的水或水/丙二醇溶液或加入甜味剂和遮光剂用于口服溶液、悬浮液和乳液。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可以包括粉末形式的溶液和固体，其可以与药学上可接受的载体比如惰性压缩气体例如氮组合存在。
对于制备栓剂，首先将低熔点蜡比如脂肪酸甘油酯的混合物比如可可油熔化，然后将活性成分均匀分散（例如通过搅拌）于其中。然后，将熔化的均质混合物倾至适宜大小的模具中，让其冷却，并由此固化。
还包括固体形式制剂，其期望在临使用前转化为液体形式制剂，用于口服或肠胃外给药。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
根据本发明的化合物还可以透皮递送。透皮组合物可以具有霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳液的形式，并且可以包括在本领域已知用于该目的的基质或储库类型的透皮贴剂中。
术语胶囊如本文所述是指特定容器或由例如甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉构成的封闭体，用于保持或含有包含活性成分的组合物。具有硬壳的胶囊一般由来自骨骼或猪皮的相对高凝胶强度的混合明胶构成。胶囊本身可以含有少量染料、遮光剂、增塑剂和/或防腐剂。
片剂应理解为压缩或模塑的固体剂型，其包含活性成分和适宜的稀释剂。片剂可以通过压缩本领域技术人员熟知的湿法造粒、干法造粒或压实获得的混合物或颗粒来制备。
口服凝胶是指分散或溶剂化在亲水半固体基质中的活性成分。
构造粉末是指粉末共混物，其含有能够悬浮在例如水或汁液中的活性成分和适宜的稀释剂。
适宜的稀释剂是通常构成组合物或剂型主要部分的物质。适宜的稀释剂包括糖类比如乳糖，蔗糖，甘露醇，和山梨醇，衍生自小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉，和纤维素比如微晶纤维素。稀释剂在组合物中的量能够是全部组合物的约5至约95%重量，优选约25至约75重量%，和更优选约30至约60重量%。
术语崩解剂是指加入组合物以促进药物的药学活性成分破开(崩解)并释放的物质。适宜的崩解剂包括淀粉，"冷水可溶的"改性淀粉比如羧基甲基淀粉钠，天然和合成胶比如槐豆、刺梧桐树胶、瓜耳胶、黄蓍胶和琼脂，纤维素衍生物比如甲基纤维素和羧甲纤维素钠，微晶纤维素，和交联的微晶纤维素比如交联羧甲纤维素钠，藻酸盐比如藻酸和藻酸钠，粘土比如斑脱土，和泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可以是组合物的约2至约20重量%，更优选约5至约10重量%。
粘合剂是将粉末颗粒结合或"胶粘"在一起并使其粘着形成颗粒剂的物质，从而在配制剂中充当"粘合剂"。粘合剂增加稀释剂或填充剂已有的粘着强度。适宜的粘合剂包括糖类比如蔗糖，衍生自小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉，天然胶比如阿拉伯胶、明胶和黄蓍胶，海藻衍生物比如藻酸，藻酸钠和藻酸铵钙，纤维素物质比如甲基纤维素、羧甲纤维素钠和羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，和无机化合物比如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可以是组合物的约2至约20重量%，优选约3至约10重量%，和更优选约3至约6重量%。
润滑剂是指一类物质，将其加入剂型中通过减少摩擦或磨耗使得片剂颗粒等在被压缩之后可以从模具或铸模中释放出来。适宜的润滑剂包括金属硬脂酸盐比如硬脂酸镁，硬脂酸钙，或硬脂酸钾，硬脂酸，高熔点蜡，和其它可溶于水的润滑剂比如氯化钠，苯甲酸钠，乙酸钠，油酸钠，聚乙二醇和D,L-亮氨酸。润滑剂通常在压缩前的最后步骤加入，原因是它们必须存在于颗粒表面。组合物中润滑剂的量可以是组合物的约0.2至约5重量%，优选约0.5至约2重量%，和更优选组合物的约0.3至约1.5重量%。
助流剂是防止药物组合物的各组分结块并且改善颗粒流动特性使得流动平滑且均匀的物质。适宜的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中的助流剂的量可以是最终组合物的约0.1至约5重量%，优选约0.5至约2重量%。
着色剂是向组合物或剂型提供着色的赋形剂。所述赋形剂能够包括吸附在适宜吸附剂比如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可以是组合物的约0.1至约5重量%，优选约0.1至约1重量%。
实施例
化合物的制备：
化学描述和下述实施例所用的缩写是：
CDCl3(氘化的氯仿)；cHex(环己烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙基胺)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；eq(当量)；ES(电喷雾)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物)；iPrOH(异丙醇)；RT(室温)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)。
制备实施例
中间体
中间体1：3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺-酰胺(A1)
在0℃在N2气氛下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.0当量)的无水DMF(0.7M)溶液加入(3-氨基苯基)-甲烷磺酰胺(1.0当量)的无水DMF(0.7M)溶液。在0℃搅拌反应混合物2.5小时。然后加水，水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和。水层用EtOAc萃取，经合并的有机层在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，提供A1，是白色固体，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。1HNMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ4.26(s，2H)，6.89(s，2H)，7.15(d，J=7.4Hz，1H)，7.36(d，J=7.4Hz，1H)，7.66(d，J=7.4Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.75(br。s，1H)，10.83(s，1H)。MS(ES)C10H10ClN5O2S计算：299，实测：300(M+H)+。
中间体2：(R)-2-甲氧基甲基哌啶盐酸盐(A2)
步骤1：向D-2-哌啶酸(2.0g，15.5mmol)在THF(30mL)中的冰-冷混合物滴加1M硼烷的THF溶液(46mL)。在室温下搅拌过夜，将透明溶液仔细地用3M NaOH水溶液(63mL)淬灭。混合物回流加热过夜。将其用冰冷却，加入二碳酸二叔丁基酯(3.49g，16.0mmol)。将其再次搅拌过夜，加入额外量的二碳酸酯以推动反应完成。减压除去有机溶剂，剩余的含水混合物用醚萃取。有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩。
步骤2：将来自步骤1的残余物，N-Boc和N,O-二-Boc保护的氨基醇的混合物用KOH的MeOH溶液(0.36M)处理。在搅拌过夜之后，将其用氯仿稀释，用1N HCl水溶液中和。水层用氯仿萃取数次，经合并的有机层在MgSO4上干燥，减压浓缩。残余物进行色谱法(硅胶，环己烷/EtOAc90:10至80:20)，余留中间体(R)-N-Boc-2-羟基哌啶(0.97g，29%)。
步骤3：将氢化钠(0.13g，5.4mmol)的DMF悬浮液(4mL)用冰冷却，逐滴加入步骤2的中间体醇(0.97g，4.5mmol)的DMF(1mL)溶液。在室温下搅拌30分钟之后，加入碘甲烷(0.96g，6.8mmol)，搅拌混合物过夜。混合物用饱和NH4Cl-溶液淬灭，用EtOAc萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，减压浓缩，余留粗制(R)-N-Boc-2-甲氧基甲基哌啶(0.88g，85%)。
步骤4：将步骤3的粗制中间体(0.88g，3.8mmol)溶于氯仿(5mL)，用4M HCl的二噁烷溶液(5mL)处理。在搅拌过夜之后，真空除去溶剂，余留粗制标题盐酸盐，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
中间体3：(R)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷三氟乙酸盐(A3)
步骤1：向(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷(2.0g，19.8mmol)的DCM(20mL)溶液加入1MNaOH水溶液(20mL)。滴加DCM(10mL)中的二碳酸二叔丁基酯(4.32g，19.8mmol)，在室温下搅拌混合物5小时。分开两层，有机层用水洗涤2次，水层用DCM萃取。经合并的有机层在MgSO4上干燥，减压除去溶剂。中间体(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过从己烷结晶分离；收率：2.60g(65%)。
步骤2：向步骤1化合物(2.60g，12.9mmol)，苯酚(3.64g，38.7mmol)，和三苯基膦(6.77g，25.8mmol)的DCM冰-冷溶液(50mL)加入二异丙基偶氮二羧酸酯(5.22g，25.8mmol)的甲苯(30mL)溶液。在室温下搅拌60小时之后，用醚稀释，溶液用含水3N NaOH萃取。有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，cHex/EtOAc29:1)，自残余物得到中间体(R)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；收率：1.82g(51%)。
步骤3：向步骤2中间体(1.65g，5.9mmol)的DCM溶液(8mL)加入三氟乙酸(8mL)。在室温下搅拌混合物2小时，减压浓缩，提供粗制标题三氟乙酸盐(1.85g)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
中间体4：(R)-2-(苄氧基甲基)吡咯烷(A4)
步骤1：将(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体3，步骤1；2.60g，12.9mmol)的无水THF溶液(10mL)用冰冷却，分小批加入氢化钠(0.36g，14.9mmol)。在搅拌30分钟之后，滴加苄基溴(2.54g，14.9mmol)的THF(2mL)溶液。搅拌过夜，将混合物倾至水中(20ml)，用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。减压除去溶剂，余留粗制(R)-2-(苄氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.90g，定量)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2：将来自先前步骤的羧酸酯(3.70g，12.7mmol)用冰冷却，用90%甲酸处理。在搅拌3小时之后，减压浓缩至干。加入饱和的K2CO3溶液直至混合物达到pH8-10。将其用EtOAc萃取，有机层在MgSO4上干燥。真空除去溶剂，在柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH/浓度NH380:1:1)之后获得标题化合物；收率：1.45g(60%)。
中间体5：(R)-2-苯基吡咯烷(A5)
根据描述于WO1995/00508的程序，通过形成其(S)-α-甲氧基苯基乙酰胺拆分外消旋2-苯基吡咯烷制备胺A5。
中间体6：(R)-2-甲氧基甲基氮杂环丁烷盐酸盐(A6)
通过与对A2的描述基本相同的程序，将标题化合物A6制备自(R)-氮杂环丁烷-2-羧酸。
中间体7：(R)-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(A7)
将(0.25g，2.5mmol)的MeOH(10mL)悬浮液用冰冷却，加入亚硫酰氯(0.45g，3.8mml)。在室温下搅拌过夜之后，减压除去溶剂，余留粗制标题胺盐酸盐，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
中间体2：3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺(A2)
按照对于A1报告的一般程序，用2,4-二氯-1,3,5-三嗪和3-氨基苯磺酰胺作为反应剂制备A2。粗制产品通过快速色谱法在硅胶上纯化(cHex/EtOAc=20:1至1:20)，产生所希望的产品A2，是白色固体(35%)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ7.41(s，2H)，7.59(m，2H)，7.85(d，J=6.9Hz，1H)，8.21(br.s，1H)，8.69(s，1H)，11.02(s，1H)。MS(ES)C9H8ClN5O2S计算：285，实测：286(M+H)+。
中间体3：2-(3-氨基苯基)乙烷磺酰胺(A3)
根据描述于WO2009/076140的程序还原2-(3-硝基苯基)-乙烷磺酰胺，并且根据J.Med.Chem.45(2002)，567-583从2-(3-硝基苯基)乙醇还原硝基化合物获得化合物A3。
中间体4：2-[3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙烷磺-酰胺(A4)
按照对于A1报告的一般程序，用2,4-二氯-1,3,5-三嗪和2-(3-氨基苯基)乙烷磺酰胺A3作反应剂，制备A4。粗制产品通过快速色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH=100:0至4:1)，产生所希望的产品A5(54%，65%纯度)，是褐色固体。MS(ES)C11H12ClN5O2S计算：313，实测：314(M+H)+。
实施例化合物
实施例1：3-[(4-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B1)
在150℃于微波炉中，将三嗪A1(99mg，0.33mmol)和哌啶(42.6mg，0.50mmol)的无水DMF(3mL)中的混合物加热90min。减压浓缩混合物，残余物通过反相RP-HPLC(柱：C18)纯化，用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作洗脱液。冻干所希望的级分，提供标题化合物(B1)(91mg，79%)，是白色粉末。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ1.50(m，4H)，1.61(m，2H)，3.73(m，4H)，4.18(s，2H)，6.82(s，2H)，6.98(d，J=7.8Hz，1H)，7.26(t，J=7.8Hz，1H)，7.60(d，J=7.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.19(s，1H)，9.59(s，1H)。MS(ES)C15H20N6O2S计算：348，实测：349(M+H)+。
实施例2：3-[(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B2)
向三嗪A1(270mg，0.9mmol)的DMSO(0.9mL)溶液加入K2CO3(370mg，2.7mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(140mg，0.9mmol)。在80℃搅拌混合物2小时。在冷却至室温后，将其用EtOAc稀释，用水萃取。有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，减压浓缩。残余物用DCM搅拌，提供固体标题化合物B2，通过过滤将其分离，在真空中干燥(白色粉末，110mg，32%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.90-2.15(m，4H)，3.81-3.98(m，4H)，4.21(s，2H)，6.88(s，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.21-7.34(m，1H)，7.44-7.60(m，1H)，7.78-7.90(m，1H)，8.25(s，1H)，9.77(s，1H)。MS(ES)C15H18F2N6O2S计算：384，实测：385(M+H)+。
实施例3：3-[(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B3)
按照对于B2报告的程序，用A1和3,3-二氟哌啶盐酸盐，获得B3，是白色结晶粉末；收率：125mg(36%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.62-1.79(m，2H)，2.00-2.21(m，2H)，3.82(bs，2H)，4.05-4.25(m，2H)，4.22(s，2H)，6.87(bs，2H)，6.95-7.08(m，1H)，7.23-7.35(m，1H)，7.48-7.88(m，2H)，8.27(s，1H)，9.78(s，1H)。MS(ES)C15H18F2N6O2S计算：384，实测：385(M+H)+。
实施例4：外消旋-3-[(4-(2-甲氧基甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B4)
按照对于B2报告的程序，用A1和外消旋-2-甲氧基甲基哌啶盐酸盐，制备B4。通过厚层色谱法(硅胶，氯仿/MeOH19:1)纯化和获得标题化合物，是白色结晶固体；收率：235mg(67%)。MS(ES)C17H24N6O3S计算：392，实测：393(M+H)+。
实施例5：(R)-3-[(4-(2-甲氧基甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B5)
按照对于B4报告的程序，用中间体A1和A2，制备B5，获得白色结晶固体；收率：90mg(25%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.27-1.90(m，4H)，2.48-2.60(m，2H)，2.90-3.03(m，1H)，3.38(s，3H)，3.61(bs，2H)，4.26(s，2H)，4.61-4.75(m，1H)，5.03-5.15(m，1H)，6.90(bs，2H)，7.03-7.10(m，1H)，7.28-7.40(m，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.82(bs，1H)，8.28(s，1H)，9.68(bs，1H)。MS(ES)C17H24N6O3S计算：392，实测：393(M+H)+。
实施例6：(R)-1-[4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌啶-2-羧酸甲酯(B6)
按照对于B2报告的程序，用A1和(R)-哌啶-羧酸甲酯盐酸盐，制备B6。通过厚层色谱法(硅胶，氯仿/MeOH9:1)纯化和获得标题化合物，是白色结晶的固体；收率：160mg(44%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.23-1.57(m，2H)，1.65-1.85(m，2H)，2.17-2.32(m，1H)，2.92-3.08(m，1H)，3.71(s，3H)，4.18-4.31(m，2H)，4.60-4.77(m，1H)，5.45-5.60(m，1H)，5.82(s，1H)，6.88(bs，2H)，7.00-7.10(m，1H)，7.26-7.40(m，1H)，7.57-7.88(m，2H)，8.30和8.38(2s，1H)，9.83(bs，1H)。MS(ES)C17H22N6O4S计算：406，实测：407(M+H)+。
实施例7：外消旋-[(1-(4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(B7)
按照对于B4报告的程序，用A1和外消旋-(哌啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，制备B7，获得白色结晶的固体；收率：280mg(65%)。MS(ES)C21H31N7O4S计算：477，实测：478(M+H)+。
实施例8：外消旋-3-[(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B8)
按照对于B4报告的程序，用A1和外消旋-2-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶，制备B8获得白色结晶的固体；收率：230mg(61%)。MS(ES)C19H29N7O2S计算：419，实测：420(M+H)+。
实施例9：外消旋-3-[(4-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B9)
按照对于B4报告的程序，用A1和外消旋-2-苯基哌啶获得B9，是白色结晶的固体；收率：100mg(26%)。MS(ES)C21H24N6O2S计算：424，实测：425(M+H)+。
实施例10：3-[(4-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B10)
向三嗪A1(300mg，1.0mmol)在THF(4mL)和iPrOH(4mL)的混合物中的溶液加入吗啉(87mg，1.0mmol)和DIPEA(200μL，1.15mmol)。在60℃加热混合物2小时，减压除去溶剂。残余物用MeOH处理，通过过滤收集固体标题化合物(B10)，用MeOH洗涤，在真空中干燥。收率：93.3mg(27%)，无色无定形固体。MS(ES)C14H18N6O3S计算：350，实测：351(M+H)+。
实施例11：3-[(4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B11)
按照对于B1报告的程序，用A1和哌嗪制备B11。MS(ES)C14H19N7O2S计算：349，实测：350(M+H)+。
实施例12：3-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B12)
按照对于B1报告的程序，用A1和N-甲基哌嗪，制备B12。MS(ES)C15H21N7O3S计算：363，实测：364(M+H)+。
实施例13：外消旋-3-[(4-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B13)
按照对于B1报告的程序，用A1和外消旋-2-(羟基甲基)哌嗪，制备B13。MS(ES)C15H21N7O3S计算：379，实测：380(M+H)+。
实施例14：3-[(4-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B14)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和吡咯烷，制备B14。收率：96.6mg(29%)，无色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ1.84-1.96(m，4H)，3.43-3.55(m，4H)，4.18(s，2H)，6.81(s，2H)，6.96(d，J=7.6Hz，1H)，7.25(t，J=7.9Hz，1H)，7.69(d，J=9.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.18(s，1H)，9.59(s，1H)。MS(ES)C14H18N6O2S计算：334，实测：335(M+H)+。
实施例15：(R)-3-[(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B15)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和(R)-2-甲基吡咯烷，制备B15。收率：31.5mg(9%)，无色无定形固体。MS(ES)C15H20N6O2S计算：348，实测：349(M+H)+。
实施例16：(S)-3-[(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B16)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷，制备B16。标题化合物(B16)通过反相RP-HPLC(柱：C18)纯化，用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作洗脱液。收率：58.7mg(15%)，无色无定形固体。MS(ES)C15H17F3N6O2S计算：402，实测：403(M+H)+。
实施例17：(R)-3-[(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B17)
按照对于B1报告的程序，使用A1和(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷制备B17。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.85-2.01(m，4H)，3.25(s，3H)，3.31-3.63(m，4H)，4.18-4.29(m，3H)，6.81(s，2H)，6.98(t，J=8.4Hz，1H)，7.25(dt，J=4.7Hz，J=7.8Hz，1H)，7.65-7.87(m，2H)，8.20(s，1H)，9.63(s，1H)。MS(ES)C16H22N6O3S计算：378，实测：379(M+H)+。
实施例18：(S)-3-[(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B18)
按照对于B1报告的程序，用A1和(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，制备B18。MS(ES)C16H22N6O3S计算：378，实测：379(M+H)+。
实施例19：3-[(4-((2R,5R)-二(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B19)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和(2R,5R)-二(甲氧基甲基)吡咯烷制备B19，获得白色结晶的固体；收率：230mg(60%)。MS(ES)C18H26N6O4S计算：422，实测：423(M+H)+和445(M+Na)+。
实施例20：3-[(4-((2S,5S)-二(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B20)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和(2S,5S)-二(甲氧基甲基)吡咯烷，制备B20。获得白色结晶的固体；收率：170mg(45%)。MS(ES)C18H26N6O4S计算：422，实测：423(M+H)+。
实施例21：(R)-1-[4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(B21)
按照对于B4报告的程序，用A1和(R)-脯氨酸甲酯盐酸盐，获得B21，是白色结晶的固体；收率：158mg(45%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.88-2.08(m，3H)，2.22-2.42(m，1H)，3.50-3.77(m，2H)，3.55和3.60(2s，3H)，4.22(2s，2H)，4.50-4.67(m，1H)，6.88(bs，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.20-7.32(m，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.68和7.89(2bs，1H)，8.19和8.26(2s，1H)，9.73和9.78(2s，1H)。MS(ES)C16H20N6O4S计算：392，实测：393(M+H)+。
实施例22：(S)-1-[4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(B22)
按照对于B4报告的程序，用A1和(S)-脯氨酸甲酯盐酸盐，获得B22，是白色结晶的固体；收率：169mg(48%)。MS(ES)C16H20N6O4S计算：392，实测：393(M+H)+。
实施例23：(R)-1-[4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺(B23)
按照对于B4报告的程序，用A1和(R)-脯氨酸酰胺，获得B23，是白色粉末；收率：65mg(19%)。MS(ES)C15H19N7O3S计算：377，实测：378(M+H)+。
实施例24：(R)-3-[(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B24)
按照对于B1报告的一般程序，用A1和(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷，制备B24。MS(ES)C15H20N6O3S计算：364，实测：365(M+H)+。
实施例25：(S)-3-[(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B25)
按照对于B1报告的一般程序，用A1和(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷，制备B25。MS(ES)C15H20N6O3S计算：364，实测：365(M+H)+。
实施例26：外消旋-3-[(4-(2-苄基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B26)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和外消旋-2-苄基吡咯烷，制备B26。获得白色结晶的固体；收率：160mg(42%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.67-1.92(m，4H)，2.57-2.77(m，1H)，3.03-3.21(m，1H)，3.42-3.62(m，2H)，4.20(2s，2H)，4.28-4.48(m，1H)，6.88(bs，2H)，6.93-7.08(m，1H)，7.12-7.38(m，6H)，7.58和7.71(2m，1H)，7.82-8.01(m，1H)，8.23和8.30(2s，1H)，9.66(bs，1H)。MS(ES)C21H24N6O2S计算：424，实测：425(M+H)+。
实施例27：外消旋-3-[(4-(2-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B27)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和外消旋-2-(2-苯基乙基)吡咯烷，制备B27，获得白色结晶的固体；收率：140mg(35%)。MS(ES)C22H26N6O2S计算：438，实测：439(M+H)+。
实施例28：(R)-3-[(4-(2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B28)
按照对于B4报告的一般程序，用中间体A1和A3，制备B28。获得白色结晶的粉末；收率：140mg(35%)。MS(ES)C21H24N6O3S计算：440，实测：441(M+H)+。
实施例29：(R)-3-[(4-(2-(苯基氨基-甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B29)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和(R)-2-(苯基氨基-甲基)吡咯烷，制备B29。获得白色结晶的固体；收率：245mg(62%)。MS(ES)C21H25N7O2S计算：439，实测：440(M+H)+。
实施例30：(R)-3-[(4-(2-(苄氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B30)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和A4，制备B30，获得白色粉末；收率：270mg(66%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.82-2.08(m，4H)，3.42-3.78(m，4H)，4.20(2s，2H)，4.24-4.39(m，1H)，4.39-4.58(m，2H)，6.85(bs，2H)，6.93-7.02(m，1H)，7.18-7.39(m，6H)，7.67-7.77(m，1H)，7.73和7.88(2bs，1H)，8.21(2s，1H)，9.67(s，1H)。MS(ES)C22H26N6O3S计算：454，实测：455(M+H)+。
实施例31：(R)-3-[(4-(2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B31)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和(R)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，制备B31。获得白色结晶的固体；收率：65mg(17%)。MS(ES)C19H27N7O2S计算：417，实测：418(M+H)+。
实施例32：(S)-3-[(4-(2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B32)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，制备B32，获得白色结晶的固体；收率：87mg(23%)。MS(ES)C19H27N7O2S计算：417，实测：418(M+H)+。
实施例33：外消旋-3-[(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B33)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和外消旋-2-苯基吡咯烷，制备B33，获得白色粉末；收率：90mg(24%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.77-2.05(m，3H)，2.26-2.48(m，1H)，3.61-3.80(m，1H)，3.80-3.98(m，1H)，4.07和4.22(2s，2H)，5.28和5.30(2s，1H)，6.75-6.92(m，3H)，6.94-7.07(m，1H)，7.09-7.42(m，6H)，7.70和7.90(2s，1H)，8.06和8.27(2s，1H)，9.55和9.72(2bs，1H)。MS(ES)C20H22N6O2S计算：410，实测：411(M+H)+。
实施例34：(R)-3-[(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B34)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和A5制备B34，获得白色晶体；收率：170mg(46%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ1.73-2.02(m，3H)，2.23-2.45(m，1H)，3.60-3.79(m，1H)，3.79-3.97(m，1H)，4.06和4.22(2bs，2H)，5.22-5.34(m，1H)，6.82和6.88(2bs，2H)，6.95-7.08(m，1H)，7.09-7.42(m，7H)，7.65-7.77和7.92(m和bs，1H)，8.05和8.26(2s，1H)，9.57和9.72(2bs，1H)。MS(ES)C20H22N6O2S计算：410，实测：411(M+H)+。
实施例35：(R)-3-[(4-(2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B35)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和A6制备B35，获得白色晶体；收率：85mg(26%)。MS(ES)C15H20N6O3S计算：364，实测：365(M+H)+。
实施例36：(R)-1-[4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯(B36)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和A7制备B36，获得白色晶体；收率：60mg(18%)。MS(ES)C15H18N6O4S计算：378，实测：379(M+H)+。
实施例37：外消旋-3-[(4-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B37)
按照对于B4报告的一般程序，用A1和外消旋-2-苯基氮杂环丁烷制备B37，获得白色晶体；收率：120mg(34%)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，300K)δ2.05-2.20(m，1H)，2.69-2.90(m，1H)，3.88-4.29(m，4H)，5.42(bs，1H)，6.72-7.08(m，3H)，7.20-7.55(m，6H)，7.58-7.72和7.82-8.00(2m，1H)，8.11和8.25(2bs，1H)，9.65和9.78(2bs，1H)。MS(ES)C19H20N6O2S计算：396，实测：397(M+H)+。
实施例38：3-[(4-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B38)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐，制备B38。标题化合物(B38)通过反相RP-HPLC(柱：C18)纯化，用H2O(0.1%TFA)和MeOH(0.1%TFA)作洗脱液；收率：67.6mg(17%)，无色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ2.98(bs，2H)，4.12(t，J=6.0Hz，2H)，4.26(bs，2H)，4.95(s，2H)，6.86(bs，2H)，7.02(d，J=7.9Hz，1H)，7.25(dd，J=7.8Hz，J=4.7Hz，1H)，7.31(t，J=7.9Hz，1H)，7.47-7.80(bm，2H)，7.83-8.10(bm，1H)，8.39(dd，J=4.8Hz，J=1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.77(s，1H)。MS(ES)C18H19N7O2S计算：397，实测：398(M+H)+。
实施例39：3-[(4-(7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B39)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐，制备B39；收率：29.7mg(7%)，淡黄色固体。MS(ES)C17H18N8O2S计算：398，实测：399(M+H)+。
实施例40：3-[(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B40)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和1,2,3,4-四氢异喹啉，制备B40；收率：23.6mg(6%)，无色无定形固体。MS(ES)C19H20N6O2S计算：396，实测：397(M+H)+。
实施例41：3-[(4-(5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B41)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和5-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉，制备B41；收率：61.5mg(15%)，淡黄色固体。MS(ES)C19H21N7O2S计算：411，实测：412(M+H)+。
实施例42：3-[(4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B42)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和1,2,3,4-四氢喹啉，制备B42；收率：11.9mg(3%)，无色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ1.91(quint，J=6.3Hz，2H)，2.73(t，J=6.6Hz，2H)，3.98(t，J=6.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，6.82(s，2H)，6.99(d，J=7.6Hz，1H)，7.05(t，J=7.2Hz，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.23(t，J=7.8Hz，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.72(d，J=7.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，9.81(s，1H)。MS(ES)C19H20N6O2S计算：396，实测：397(M+H)+。
实施例43：3-[(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B43)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，制备B43；收率：88.6mg(22%)，白色无定形固体。MS(ES)C17H18N6O2S2计算：402，实测：403(M+H)+。
实施例44：3-[(4-(6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B44)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，制备B44。标题化合物(B44)通过反相RP-HPLC(柱：C18)纯化，用H2O和MeOH作洗脱液；收率：34.3mg(9%)，白色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ2.59-2.71(m，2H)，4.07(t，J=5.7Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.72(s，2H)，6.83和6.89(2s，2H)，7.00(d，J=7.5Hz，1H)，7.29(t，J=7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.58和7.65(2d，J=7.0Hz和J=7.5Hz，1H)，7.74和7.88(2s，1H)，8.26(s，1H)，9.70(s，1H)，11.86(bs，1H)。MS(ES)C16H18N8O2S计算：386，实测：387(M+H)+。
实施例45：3-[(4-(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B45)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶盐酸盐，制备B45。标题化合物(B45)通过柱色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH梯度100:0至85:15)；收率：28.9mg(7%)，无色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ2.84-2.94(m，2H)，4.13(t，J=5.8Hz，2H)，4.23(s，2H)，5.03(s，2H)，6.83(s，2H)，7.00(d，J=7.1Hz，1H)，7.29(t，J=7.7Hz，1H)，7.42-7.63(bm，1H)，7.82-7.93(bm，1H)，8.28(s，1H)，8.96(s，1H)，9.77(s，1H)。MS(ES)C16H17N7O2S2计算：403，实测：404(M+H)+。
实施例46：3-[(4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B46)
按照对于B1报告的一般程序，用A1和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，制备B46。MS(ES)C16H18N8O2S计算：386，实测：387(M+H)+。
实施例47：3-[(4-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺(B47)
按照对于B1报告的一般程序，用A1和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶，制备B47。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ2.11-2.22(m，2H)，4.10-4.20(m，4H)，4.22(s，2H)，6.85(bs，3H)，7.06(d，J=8.2Hz，1H)，7.30(d，J=8.3Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.54-7.82(bm，2H)，8.47(s，1H)，10.00(bs，1H)。MS(ES)C16H18N8O2S计算：386，实测：387(M+H)+。
实施例48：3-[(4-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B48)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶盐酸盐，制备B48；收率：92.2mg(24%)，深色无定形固体。MS(ES)C17H17N7O2S计算：383，实测：384(M+H)+。
实施例49：3-[(4-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B49)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐，制备B49；收率：139.0mg(36%)，褐色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ4.27(s，2H)，4.92(s，2H)，4.97和4.99(2s，2H)，6.87和6.88(2s，2H)，7.01(d，J=7.5Hz，1H)，7.30(t，J=7.9Hz，1H)，7.59-7.72(m，2H)，7.98(bs，1H)，8.31(d，J=1.4Hz，1H)，8.62(t，J=6.0Hz，1H)，8.76(d，J=5.7Hz，1H)，9.82(s，1H)。MS(ES)C17H17N7O2S计算：383，实测：384(M+H)+。
实施例50：3-[(4-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B50)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐，制备B50；收率：205.4mg(53%)，无色无定形固体。MS(ES)C16H16N8O2S计算：384，实测：385(M+H)+。
实施例51：3-[(4-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B51)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑二盐酸盐，制备B51；收率：194.9mg(52%)，无色无定形固体。1HNMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ4.23(s，2H)，4.58(s，2H)，4.64(s，2H)，6.83(s，2H)，7.00(d，J=7.7Hz，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.58(s，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.86(s，1H)，8.27(s，1H)，9.73(s，1H)，12.73(s，1H)。MS(ES)C15H16N8O2S计算：372，实测：373(M+H)+。
实施例52：3-[(4-(吲哚啉-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B52)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和吲哚啉，制备B52；收率：76.2mg(20%)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ3.11-3.18(m，2H)，4.14-4.26(m，2H)，4.23(s，2H)，6.84(s，2H)，6.97(t，J=7.1Hz，1H)，7.01-7.09(bm，1H)，7.13-7.21(bm，1H)，7.25(d，J=7.0Hz，1H)，7.33(t，J=7.7Hz，1H)，7.64-7.90(bm，2H)，8.29-8.41(bm，1H)，8.43(s，1H)，9.90(s，1H)。MS(ES)C18H18N6O2S计算：382，实测：383(M+H)+。
实施例53：(S)-3-[(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B53)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和(S)-2-甲基吡咯烷，制备B53；收率：195.5mg(56%)，无色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ1.17和1.24(2d，J=6.3Hz，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.82-2.08(m，3H)，3.38-3.64(m，2H)，4.12-4.29(m，1H)，4.18(s，2H)，6.82(2s，2H)，6.94-7.00(m，1H)，7.25(t，J=7.9Hz，1H)，7.68(d，J=9.0Hz，1H)，7.83-7.90(m，1H)，8.18(s，1H)，9.58(s，1H)。MS(ES)C15H20N6O2S计算：348，实测：349(M+H)+。
实施例54：(R)-3-[(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺(B54)
按照对于B10报告的一般程序，用A1和(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷，制备B54；收率：41.3mg(10%)，无色无定形固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，300K)δ1.95-2.22(m，4H)，3.50-3.78(m，2H)，4.20(2bs，2H)，4.95-5.07(m，1H)，6.81(s，2H)，7.00(d，J=7.4Hz，1H)，7.27(t，J=7.8Hz，1H)，7.65(d，J=8.7Hz，1H)，7.76-7.91(m，1H)，8.31(s，1H)，9.85(s，1H)。MS(ES)C15H17F3N6O2S计算：402，实测：403(M+H)+。
物质和方法：
1.与CDKs的结合亲和力的测量
该方案描述如何进行LanthaScreen Eu激酶结合测试，以测定通式(I)化合物和CDK/细胞周期蛋白配合物的解离常数(Kd)。该测试的原理基于结合至激酶类活性位点的Alexa Fluor647-标记的示踪剂的结合和替代。示踪剂与激酶的结合用Eu-标记的抗体检测。示踪剂和抗体与激酶的同时结合引起FRET-信号。抑制剂和激酶的结合与和示踪剂的结合相竞争，引起FRET损失。
表2：试剂、储备浓度和最终测试浓度
从10mM DMSO储备溶液以1:10稀释概括于表1中的通式(I)化合物，DMSO总体积15μL。然后，在DMSO中以1:3系列稀释8次该化合物预稀释剂，并简单离心。这样一来，各化合物溶液以1:33.33稀释于激酶缓冲剂(HEPES：20mM，pH：8.0；MgCl2：10mM；DTT：1mM；Brij-35：0,01%)，彻底混合和离心。对于每份样品，将5μL稀释化合物与5μL示踪剂工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A，60nM示踪剂236的激酶缓冲剂溶液)和5μL CDK/细胞周期蛋白/抗-GST-AB-工作溶液(例如15nM CDK2/细胞周期蛋白A，抗-GST-AB在激酶缓冲剂中的1:250稀释)在小体积384孔板(Corning Incorporated，Corning，NY，USA；序号3673)的孔中混合。将示踪剂浓度调节至其对CDK/细胞周期蛋白的解离常数(Kd)，对CDK2/细胞周期蛋白A，CDK7/细胞周期蛋白H和CDK9/细胞周期蛋白T1是30nM，对CDK8/细胞周期蛋白C是20nM，和对CDK9/细胞周期蛋白K是35nM。对于阴性对照，在各孔中，将5μL DMSO工作溶液(3%DMSO，稀释在激酶缓冲剂中)与5μL抗-GST-AB工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A，抗-GST-AB在激酶缓冲剂中的1:250稀释)和5μL示踪剂工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A，60nM示踪剂236在激酶缓冲剂中的溶液)混合。对于阳性对照，在各孔中，将5μL DMSO工作溶液(3%DMSO，稀释于激酶缓冲剂中)与5μL CDK/细胞周期蛋白/抗-GST-AB-工作溶液(例如15nMCDK2/细胞周期蛋白A，抗-GST-AB在激酶缓冲剂中的1:250稀释)和5μL示踪剂工作溶液(例如，对于CDK2/细胞周期蛋白A，60nM示踪剂236的激酶缓冲剂溶液)混合。从至少8个不同的样品孔计算阳性和阴性对照。在Teleshaker板式搅拌器(Beckman Coulter，Brea，CA，USA)于2000rpm搅拌384孔板40秒，在室温下于读数之前温育1h。于340nm激发，(对于激酶示踪剂和LanthaScreenEu-AB分别)665nm和615nm发射测量FRET信号，使用Envision分光光度计(Perkin Elmer，Waltham，MA，USA)，延迟50μs且积分时间300μs。自S形剂量响应曲线用软件Quattro Workflow(Quattro GmbH，Munich，德国)确定Kd值。结果示于表4中。
2.测量对CDKs的半数最大抑制性浓度
该方案描述如何进行Lance Ultra KinaSelect测试，以确定通式(I)化合物和CDK/细胞周期蛋白配合物的半数最大抑制性浓度(IC50)。该酶促测试的原理基于ULight-肽底物的磷酸化。其通过使用特异性EU-标记的抗磷肽抗体来检测。Eu-标记的抗磷肽抗体与磷酰化的ULight标记肽的结合产生FRET-信号。抑制剂与激酶的结合阻止ULight-MBP底物的磷酸化，引起FRET损失。
表3：试剂、储备浓度和最终测试浓度
概括于表5中的通式(I)化合物从10mM DMSO储备溶液以1:10稀释，DMSO总体积15μL。然后，在DMSO中将该化合物预稀释剂1:3系列稀释8步，简单离心。这样一来，各化合物溶液在酶缓冲剂(HEPES：50mM，pH：7.5；MgCl2：10mM；EGTA：1mM；DTT：2mM；吐温-20：0.01%)中以1:20稀释，彻底混合，离心。对于每份样品，将2μL稀释化合物与6μL CDK/细胞周期蛋白/底物溶液和2μL ATP溶液在小体积384孔板(Corning Incorporated，Corning，NY，USA；序号3673)孔中混合。将CDK/细胞周期蛋白稀释至适当浓度(参见表3)并将ATP浓度调节至对CDK/细胞周期蛋白的IC50浓度，其对CDK2/细胞周期蛋白A是3μM，对CDK1/细胞周期蛋白B1是20μM，对CDK7/细胞周期蛋白H和CDK9/细胞周期蛋白T1是25μM，对CDK6/细胞周期蛋白D3是55μM，对CDK4/细胞周期蛋白D1是90μM而对CDK9/细胞周期蛋白K是125μM。对于阴性对照，在各孔中，将2μL DMSO溶液(1%最终DMSO测试浓度)与6μL底物溶液(50nM ULight MBP最终的测试浓度)和2μL ATP溶液(适当的最终浓度，参见表3)混合。对于阳性对照，在各孔中，将2μL DMSO溶液(1%最终的DMSO测试浓度)与6μL CDK/细胞周期蛋白/底物(适当的最终浓度，参见表3)和2μL示踪剂ATP溶液(适当的最终浓度，参见表3)混合。从至少8个不同的样品孔计算阳性和阴性对照。在Teleshaker板式搅拌器(Beckman Coulter，Brea，CA，USA)中于2000rpm搅拌384孔板40秒，在室温下温育1h。在读数之前，加入10μL检测缓冲剂(Lance检测缓冲剂1X；EDTA：20nM；Eu-抗-P-MBP：参见表3)。于340nm激发，665nm和615nm发射(分别对于激酶示踪剂和LanthaScreen Eu-AB)测量FRET信号，使用Envision分光光度计(PerkinElmer，Waltham，MA，USA)，延迟50μs而积分时间300μs。从S形剂量响应曲线用软件QuattroWorkflow(QuattroGmbH，Munich，德国)确定IC50值。结果示于表5中。
3.细胞测试
3.1RNA-聚合酶II Ser2细胞磷酸化测试：
将HCT-116细胞(DSMZ，Braunschweig，德国)保持在补充10%胎牛血清(PAALaboratories GmbH，Pasching，奥地利)的Mc Coy’s细胞培养基+谷氨酰胺(PAN BiotechGmbH，Aidenbach，德国)中，在37℃于5%CO2下生长。为了细胞磷酸化测试，将细胞用2x105细胞/孔/1ml在24-孔板中(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国；编目#662160)接种。从10mM DMSO储备溶液中以1:10稀释概括于表6中的通式(I)化合物，DMSO总体积15μL。在37℃/5%CO2温育过夜之后，将在DMSO中稀释的1.5μL化合物加入各样品孔。培养基中具有细胞和0.15%DMSO的孔用作阳性对照，培养基中不含细胞和0.15%DMSO的孔用作阴性对照。在37℃/5%CO2将细胞与化合物温育72h。在溶解之前，细胞用磷酸缓冲盐水洗涤。随后，用多-阵列技术(Meso Scale Discovery，Gaithersburg，马里兰，USA)，即抗体偶合电化学发光检测和有序阵列的组合，分析RNA聚合酶II Ser2的磷酸化和用于标准化的微管蛋白水平。遵循生产商说明，且全部溶液购自Meso Scale Discovery。简言之，通过在CLB1溶解缓冲剂(Zeptosens，Witterswil，瑞士；60μL每孔)中温育30分钟溶解细胞，上清液通过离心清洁。为了分析RNA聚合酶II Ser2-磷酸化，将溶解产物用补充有磷酸酶-和蛋白酶-抑制剂的Meso Scale溶解缓冲剂以1:50稀释，并且将25μL各样品移取在MSD多阵列96-孔板Imager高结合板(Meso Scale Discovery；目录#L15XB-3/L11XB-3)的孔中，在室温下温育2h。将补充3%w/v Meso Scale阻断剂A的150μL Meso Scale Tris洗涤缓冲剂加入每孔，然后将板密封并随激烈振摇温育1h。各板用1x Tris洗涤缓冲剂(10x Meso Scale洗涤缓冲剂，在蒸馏水中以1:10稀释)洗涤，加入25μL抗体溶液(CTD73E10抗体，来自Helmholtz Zentrum Munich，德国，在补充有1%w/v MesoScale阻断剂A的Meso Scale Tris洗涤缓冲剂中以1:100稀释)，将各板在1x Tris洗涤缓冲剂中洗涤三次。将25μL的SULFO-TAGTM山羊-抗-大鼠-抗体(Meso Scale Discovery，编目#R32AH-1，在含1%(w/v)阻断剂A的Tris洗涤缓冲剂中以1:125稀释)加入每孔，密封各板，在室温下随激烈振摇温育1h。最终，用Tris洗涤缓冲剂洗涤各板三次，将150μl 2x Read缓冲剂(Meso Scale Discovery)加入每孔，立即在MesoScale Discovery的Sector Imager中分析各板。为了确定微管蛋白水平，用针对RNA聚合酶II Ser2-磷酸化的方案来分析样品，使用抗-微管蛋白抗体(兔；BIODESIGN International，目录#T59840R，稀释1:100)和SULFO-TAGTM山羊-抗-大鼠-抗体(Meso Scale Discovery，目录#R32AH-1，1:125稀释)。将RNA聚合酶II Ser2磷酸化用微管蛋白水平标准化，并且用软件XLFit(IDBS，Guildford，UK)从包含6个浓度的双份样品的2-倍稀释系列计算IC50值。结果示于表6中。
3.2NF-kappaB报告基因测试
将细胞保持在补充有10%胎牛血清(PAA Laboratories GmbH，Pasching，奥地利)的RPMI细胞培养基+谷氨酰胺(PAN Biotech GmbH，Aidenbach，德国)中，在37℃/5%CO2生长。将生长至50%汇合度的HEK293细胞用细胞系试剂盒V(Lonza，Basel，瑞士，目录#VCA-1003)转染。转染根据生产商的用于转染HEK293细胞的优化方案进行。简言之，将2x105细胞用5μg高度纯化的质粒DNA转染。用NF-kappa B报告基因质粒(pNFkBluc)转染细胞，pTALluc用于对照，或pMAXGFP用于转染对照。在转染之后，将细胞分散在500μLRPMI1640细胞培养基中，在37℃温育1h，每次转染加入不含酚磺酞的4.5mlDMEM。转染的细胞在96孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国，目录#655098)中用100μL细胞悬浮液每孔接种，温育48h。向各孔加入含有稀释自10mM DMSO储备液的2x浓缩化合物的100μLDMEM，或者加入含有0.4%DMSO的100μL DMEM用于对照孔。概括于表6中的通式(I)化合物用于该测试中。细胞用20ng/ml TNFα刺激，在37℃/5%CO2温育各板5h。除去细胞培养物上清液，余留100μl培养基每孔，随后加入100μl Bright Glo萤光素酶测试剂(Promega，Madison，WI，USA，目录#E2620)，避光振摇5分钟。用Victor Photospectrometer(Perkin Elmer，Waltham，MA，USA)测量发光。用软件Excel Fit(IDBS，Guildford，UK)从包含至少10个浓度的双份样品的2倍稀释系列计算IC50值。结果示于表6中。
3.3TNFα释放测试
将新鲜分离的外周血液单核细胞(PBMCs)接种于补充有10%胎牛血清(PAALaboratories GmbH，Pasching，奥地利)的100μl细胞培养基每孔(DMEM细胞培养基+谷氨酰胺，来自PAN Biotech GmbH，Aidenbach，德国)中含200,000细胞的96-孔细胞培养板中，在37℃/5%CO2温育过夜。向各孔中，加入稀释自10mM DMSO储备液的含2x浓缩试验化合物的100μL细胞培养基，或者加入含0.4%DMSO的100μLDMEM用于对照孔。概括于表6中的通式(I)化合物用于该测试中。在37℃，5%CO2温育1h之后，用1μg/mL LPS(脂多糖，Sigma，目录#L4391-1MG；1mg/ml储备溶液)刺激细胞，或者不进行处理用于阴性对照，在37℃/5%CO2温育各板6h。于2000rpm离心细胞培养板5分钟，上清液转移至新的96-孔聚丙烯板。将25μL上清液转移入人TNFα-组织培养试剂盒(Meso Scale Discovery，Gaithersburg，马里兰，USA)的96-孔板中，遵循生产商的说明来分析TNFα水平。在Mesoscale Sector Imager中测量化学发光，用软件Excel Fit(IDBS，Guildford，UK)从包含至少6个浓度双份样品的2-倍稀释系列计算IC50值。结果示于表6中。
3.4细胞存活性测试
将Hela-或MDAMB468-细胞保持在补充有10%胎牛血清"Gold"(PAA LaboratoriesGmbH，Pasching，奥地利；序号A15-151)的RPMI1640或McCoy′s5A细胞培养基+谷氨酰胺(PANBiotech GmbH，Aidenbach，德国；序号P04-22100；P04-05500)中，在37℃/5%CO2生长。对于细胞存活性测试，在384-孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国；序号781080)中，用密度400个(Hela细胞，DSMZBraunschweig序号ACC57)或800个(MDAMB468细胞，ATCC序号HTB-132)每孔接种细胞于25μL中。在37℃/5%CO2温育过夜之后，通过使用BIOMEK FXP实验室自动化工作站(Beckman Coulter，USA)，向各样品孔加入25nL或75nL化合物。培养基中含细胞和0.1%或0.3%DMSO的孔用作阳性对照，培养基中含细胞和10μM星孢素的孔用作阴性对照。在37℃/5%CO2，将细胞与化合物温育72h。为了测量细胞存活率，将用细胞培养基1:2稀释的25μL细胞滴定Glo试剂(Promega，Madison，USA；序号G7573)加入各孔。将384孔板置于轨道微量培养板振摇器上2分钟，在室温下再温育10分钟，以使得发光信号稳定化。通过Envision读板器(Perkin Elmer，USA)测量发光。用软件Excel Fit(IDBS，Guildford，UK)从包含至少8个浓度的双份样品的3-倍稀释系列计算IC50值。结果示于表6中。
结果：
1.测量与CDKs的结合亲和力
根据本发明的化合物结合至CDK9，CDK7，和CDK2的解离常数Kd分别概括于表4中。特定式(I)化合物对许多不同CDKs的结合常数的比较显示化合物与CKD9的结合总是比与其它CDKs的结合更强。从而，式(I)化合物与CKD9特异性地结合或相互作用，至少选择性地与CDK9结合或相互作用。
表4：根据本发明的化合物对CDK9、CDK7和CDK2的亲和力
活性范围"a"意指，化合物确实具有<100nM的Kd(解离常数)，活性范围"b"意指，化合物确实具有100至1000nM的Kd，活性范围"c"意指化合物确实具有1000至10000nM的Kd，活性范围"d"意指化合物确实具有>10000nM的Kd；"n.t."意指化合物在该测试中并未测定。
①：化合物编号
②：CDK9/细胞周期蛋白T1(活性范围)
③：CDK9/细胞周期蛋白K(活性范围)④：CDK7(活性范围)
⑤：CDK2(活性范围)
2.测量在酶测定中与CDKs的半数最大抑制性浓度
根据本发明的化合物的抑制性活性示于表5，其是分别抑制CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK7的半数最大抑制常数(IC50)值。
表5：根据本发明的化合物对CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK7的抑制
活性范围"a"意指，化合物确实具有<100nM的IC50(于50%的最大效果的抑制性浓度)，活性范围"b"意指化合物确实具有100至1000nM的IC50，活性范围"c"意指化合物确实具有1000至10000nM的IC50，活性范围"d"意指化合物确实具有>10000nM的IC50；"n.t."意指化合物在该测试中并未测定。
①：化合物编号
②：CDK9LANCE测试(活性范围)
③：CDK1LANCE测试(活性范围)④：CDK2LANCE测试(活性范围)
⑤：CDK4LANCE测试(活性范围)⑤：CDK6LANCE测试(活性范围)
⑦：CDK7LANCE测试(活性范围)
3.细胞分析
根据本发明的化合物的细胞活性示于表6，其分别是对PBMCs中LPS-诱导的TNFα释放、NF-kappaB报告基因活化、细胞CDK9活性(RNA聚合酶II Ser2磷酸化)和Hela-或MDAMB468-细胞中的细胞存活的半数最大抑制常数(IC50)值。
表6：根据本发明的化合物对PBMCs中LPS-诱导的TNFα释放，NF-kappaB报告基因活化，细胞CDK9活性(RNA聚合酶II Ser2磷酸化)，和Hela-或MDAMB468-细胞中细胞存活的抑制。
活性范围"a"意指化合物确实具有<100nM的IC50，活性范围"b"意指化合物确实具有100至1000nM的IC50，活性范围"c"意指化合物确实具有1000至10000nM的IC50，活性范围"d"意指化合物确实具有>10000nM的IC50；"n.t."意指化合物在该测试中并未测定。
①：化合物编号
②：TNFα释放(活性范围)
③：NF-kappaB活化(活性范围)
④：RNA聚合酶II Ser2磷酸化(活性范围)
⑤：细胞存活-Hela细胞(活性范围)
⑤：细胞存活-MDAMB468细胞(活性范围)

Claims (6)

1.具有通式(I)的化合物，
其中取代基
R1代表
L是-CH2-；
R3是-SO2NH2；
R2代表：
-B-R57是-H，-CH3，-Ph，-CH2OH，-CH2-CH2-N(CH3)2，-CH2-Ph，-CH2-CH2-Ph，-CH2-O-Ph，或-CH2-NH-Ph，
R58和R59相互独立地代表：-H，-F，
R62代表：-H，-NH2。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自包含下述的化合物的组：
3-[(4-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺；
3-[(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺；
3-[(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺；
外消旋-3-[(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺；
外消旋-3-[(4-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺；
3-[(4-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺；
3-[(4-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺；
(R)-3-[(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺；
(R)-3-[(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
(S)-3-[(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
外消旋-3-[(4-(2-苄基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
外消旋-3-[(4-(2-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
(R)-3-[(4-(2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
(R)-3-[(4-(2-(苯基氨基-甲基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺
外消旋-3-[(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
(R)-3-[(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
外消旋-3-[(4-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺；
3-[(4-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
3-[(4-(吲哚啉-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺
(S)-3-[(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺。
3.根据权利要求1或2的化合物，用作药学活性试剂。
4.权利要求1或2的化合物用于制备预防和/或治疗乳腺癌、子宫颈癌和结直肠癌的药物的用途。
5.药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1或2的化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，还包含一种或多种其它抗肿瘤剂。
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