ES2392003T3 - Inhibidores de la triazina quinasa - Google Patents

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ES2392003T3 ES08782283T ES08782283T ES2392003T3 ES 2392003 T3 ES2392003 T3 ES 2392003T3 ES 08782283 T ES08782283 T ES 08782283T ES 08782283 T ES08782283 T ES 08782283T ES 2392003 T3 ES2392003 T3 ES 2392003T3
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Peiying Liu
Mark D. Wittman
David R. Langley
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de fórmulaen la que:R1 es alcoxi, alquilamino, alquilamino sustituido, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo oheterociclilo sustituido;R3 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;R4 es independientemente uno o más hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, halógeno, haloalquilo,haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;R5 es hidrógeno;R6 es piridina, piridina sustituida, pirazina, pirazina sustituida, tiadiazol, tiazol, tiazol sustituido, piperidina opiperidina sustituida, oR5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclicosaturado o insaturado monocíclico opcionalmente sustituido de 4-8 miembros, o un anillo heterocíclico saturadoo insaturado bicíclico opcionalmente sustituido de 7-12 miembros,n es 0, 1 ó 2;o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Inhibidores de la triazina quinasa
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos triazina novedosos que son útiles como agentes antineoplásicos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a procedimientos de uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas y de otras enfermedades, en particular, determinados tipos de cáncer.
Antecedentes
La invención se refiere a compuestos que inhiben las enzimas tirosina quinasa, composiciones que contienen compuestos que inhiben la tirosina quinasa y procedimientos de uso de inhibidores de las enzimas tirosina quinasa para tratar enfermedades que se caracterizan por una sobreexpresión o regulación al alza de la actividad tirosina quinasa, tales como cáncer, diabetes, reestenosis, arteriosclerosis, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas y trastornos inmunológicos (Powis, G. et al., "Signaling Targets for the Development of Cancer Drugs", Anti-Cancer Drug Design, 9:263-277 (1994); Merenmies, J. et al., "Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development" Cell Growth Differ, 8:3-10 (1997); Shawver, L.K. et al., "Receptor Tyrosine Kinases as Targets for Inhibition of Angiogenesis", Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997).
Las tirosina quinasas desempeñan un papel crítico en la transducción de la señal para varias funciones celulares, incluida la proliferación celular, la carcinogénesis, la apoptosis y la diferenciación celular. Los inhibidores de estas enzimas son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas que son dependientes de estas enzimas. Sólidos datos epidemiológicos sugieren que la sobreexpresión o activación de las proteínas receptor tirosina quinasa que conducen a una señalización mitogénica constitutiva es un factor importante en número creciente de tumores humanos. Las tirosina quinasas que han ido identificadas en estos procesos son Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, Flt-3, GSK-3, GSKbeta-3, HER-2, IGF-1R, IR, Jak2, LCK, MET, PDGF, Src, Tie-2, TrkA, TrkB y VEGF. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de investigar compuestos novedosos que se pueden usar para regular o inhibir las enzimas tirosina quinasa. El documento WO 02/22603 divulga compuestos pirazol que son útiles como inhibidores de la proteína quinasa, especialmente como inhibidores de aurora-2 y del GSK-3. Los compuestos se pueden usar para tratar la función fisiológica anormal que tiene como resultado enfermedades, tales como el cáncer, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer.
También es deseable y preferible descubrir compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más de las siguientes categorías, las cuales se ofrecen como ejemplos y no se pretende que sean limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluida la biodisponibilidad oral: (b) propiedades farmacéuticas: (c) requisitos de administración; (d) factores que reducen la concentración sanguínea, características pico-valle; (e) factores que aumentan la concentración del principio activo en el receptor; (f) factores que reducen la tendencia a interacciones farmacológicas clínicas; (g) factores que disminuyen el potencial de efectos secundarios adversos y (h) factores que aumentan los costes de fabricación o la viabilidad.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos de Fórmula II, incluidos estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de las enzimas tirosina quinasa.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también proporciona un compuesto de la invención para uso en un procedimiento para tratar un trastorno asociado a uno o más inhibidores de la tirosina quinasa que comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más agentes o tratamientos antineoplásicos.
La invención también proporciona un compuesto de la invención para uso en procedimientos para el tratamiento del cáncer usando los compuestos de la invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también proporciona los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer. Estas y otras características de la invención se presentarán en la siguiente divulgación.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona compuestos de fórmula II
en la que:
R1 es alcoxi, alquilamino, alquilamino sustituido, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
10 R4 es independientemente uno o más hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; R5 es hidrógeno; R6 es piridina, piridina sustituida, pirazina, pirazina sustituida, tiadiazol, tiazol; tiazol sustituido, piperidina o piperidina sustituida, o
15 R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico opcionalmente sustituido de 4-8 miembros, o un anillo heterocíclico saturado
o insaturado bicíclico opcionalmente sustituido de 7-12 miembros, n es 0, 1 ó 2;
o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20 En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la
25 presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos relacionados con la proteína cinasa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos relacionados con tirosina cinasa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, el trastorno relacionado con la proteína cinasa se selecciona entre el grupo que consiste en
35 cáncer de próstata, adenocarcinoma ductal de páncreas, de mama, de colon, de pulmón, de ovario, de páncreas, de tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, melanoma, mieloma múltiple o leucemia mielógena aguda (LMA).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que necesita un tratamiento para el trastorno relacionado con la proteína
40 cinasa, que comprende administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con la proteína cinasa.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende adicionalmente uno o más agentes o tratamientos anticancerosos adicionales, tales como terapia de radiación.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia para el tratamiento de un trastorno relacionado con la proteína cinasa.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia para el tratamiento un trastorno relacionado con la tirosina cinasa.
En otra realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la proteína cinasa.
En otra realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la tirosina cinasa.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno relacionado con la proteína cinasa.
Esta invención incluye todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se apreciará que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o relacionados para describir realizaciones más preferidas adicionales. Se apreciará además que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Además, cualquier elemento de una realización pretende combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Las siguientes son definiciones de términos que pueden usarse en la memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de toda la memoria descriptiva de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza por una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Los dobles enlaces del anillo, como se usa en este documento, son dobles enlaces que se forman entren dos átomos adyacentes en el anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R3 y R3 en cada caso se selecciona independientemente entre la definición de R3. Además, únicamente se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula determinada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente se permiten si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
En casos en los que existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados se consideran que incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado N-óxido (N -O).
El término "alquilo" o "alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere un grupo alquilo sin sustituir de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o arilalquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, alquiltiono, ariltiono, arilalquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo, SO2NH2, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo, CONH2, carbamilo sustituido, por ejemplo, CONHalquilo, CONHarilo, CONHarilalquilo, o casos en los que existen dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionado entre alquilo, arilo o arilalquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino, heterociclilo, por ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y similares, y heterociclilo sustituido. Cuando se ha indicado anteriormente que el sustituyente está adicionalmente sustituido, será con alquilo, alcoxi, arilo o arilalquilo.
El término "alquenilo" o "alquenileno" se refiere a cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Estos pueden ser grupos de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y mucho más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro dobles enlaces. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con, por ejemplo, uno a dos sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "alquinilo" o "alquinileno" se refiere a cadenas hidrocarburo de configuración ramificada o lineal y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Estos pueden incluir grupos de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y mucho más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro triples enlaces. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con, por ejemplo, un sustituyente, tal como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclilo, por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos hidrocarburo cíclicos opcionalmente sustituidos, saturados, preferentemente que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo que pueden estar condensados adicionalmente con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado. Los grupos a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo y adamantilo. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más grupos alquilo, como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes alquilo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. De forma análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S-, etil-S-, y similares.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo saturados alifáticos tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo saturados alifáticos tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
El término "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi, y similares. De forma análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-, y similares.
La expresión "anillo carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina). Carbociclos preferidos, a menos que se indique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", pretende incluir "arilo".
La expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" se refiere a un sistema de anillos carbocíclico estable de 9 ó 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" como se refiere a "anillo carbocíclico" o "carbociclilo" indica en el presente documento que el anillo carbocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo sustituibles con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (preferentemente alquilo inferior), alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un di[inferior]alquilamino), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoílo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquil amido (preferentemente alquil amido inferior), alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi[inferior]alquilo inferior), alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcarboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), estando dicho arilo opcionalmente sustituido con grupos halo, alquilo inferior y alcoxi inferior.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
Las expresiones "ariloxi", "arilamino", "arilalquilamino", "ariltio", "arilalcanoilamino", "arilsulfonilo", "arilalcoxi", "arilsulfinilo", "arilheteroarilo", "arilalquiltio", "arilcarbonilo", "arilalquenilo" o "arilalquilsulfonilo" se refieren a un arilo o arilo sustituido unido a un oxígeno; un amino; un alquilamino; un tio; un alcanoilamino; un sulfonilo; un alcoxi; un sulfinilo; un heteroarilo o heteroarilo sustituido; un alquiltio; un carbonilo; un alquenilo; o un alquilsulfonilo, respectivamente.
El término "arilsulfonilaminocarbonilo" se refiere a un arilsulfonilo unido a un aminocarbonilo.
Las expresiones "ariloxialquilo", "ariloxicarbonilo" o "ariloxiarilo" se refieren a un ariloxi unido a un alquilo o alquilo sustituido; un carbonilo; o un arilo o arilo sustituido, respectivamente.
El término "arilalquilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno unidos a al menos uno de los átomos de carbono se reemplaza por un arilo o arilo sustituido. Arilalquilos típicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2naftileten-1-ilo, naftobencilo y 2-naftofeniletan-1-ilo.
El término "arilalquiloxi" se refiere a un arilalquilo unido a través de un enlace de oxígeno (-O-arilalquilo).
La expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar adicionalmente sustituido con hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo.
El término "heteroarilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos y estables que incluyen al menos un miembro heteroátomo en el anillo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Grupos heteroarilo preferidos son anillos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclicos de 7, 8, 9 ó 10 miembros estables que consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, NH, O y S. Debe apreciarse que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolil indazolilo, 1,2,4tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienil-S-óxido, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y similares.
Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más grupos alquilo o arilalquilo como se ha descrito anteriormente
o uno o más grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes alquilo.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden oxidarse opcionalmente para dar -NO-, -SO- o -SO2-, y los heteroátomos de nitrógeno también pueden cuaternizarse opcionalmente. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Cuando se usa el término "heterociclo", éste pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3Hindolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4Hquinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Grupos heterocíclicos bicíclicos a modo de ejemplo incluyen 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolotriazinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares.
Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más grupos alquilo o arilalquilo, como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes alquilo.
Además, se incluyen heterociclilos más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.
El término "alquilsulfona" se refiere a -RkS(=O)2Rk, en la que Rk es un alquilo o alquilo sustituido.
El término "oxo" se refiere al radical divalente =O.
El término "carbamato" se refiere al grupo -OC(=O)NH2.
El término "amida" se refiere al grupo -C(=O)NH.
El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO2NH2.
Las expresiones "amida sustituida", "sulfonamida sustituida" o "carbamato sustituido" se refieren a una amida, una sulfonamida o un carbamato, respectivamente, que tienen al menos un hidrógeno reemplazado por un grupo elegido
entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. Una amida sustituida, por ejemplo, se refiere al grupo -C(=O)NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan
independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rm o Rn sea un resto sustituido. Una sulfonamida sustituida, por ejemplo, se refiere al grupo -SO2NRoRp, en el que Ro y Rp se seleccionan
independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo
sustituido, con la condición de que al menos uno de Ro o Rp sea un resto sustituido. Un carbamato sustituido, por ejemplo, se refiere al grupo -OC(=O)NRqRr, en el que Rq y Rr se seleccionan independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rq o Rr sea un resto sustituido.
El término "ureido" se refiere al grupo -NHC(=O)NH2. El término "ciano" se refiere al grupo -CN. Las expresiones "cicloalquilalquilo" o "cicloalquilalcoxi" se refieren a un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido unido a
un alquilo o alquilo sustituido; o un alcoxi, respectivamente. El término "nitro" se refiere al grupo -N(O)2. El término "tio" se refiere al grupo -SH. El término "alquiltio" se refiere al grupo -SRs, en el que Rs es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo
sustituido.
El término "tioalquilo" se refiere al grupo -RtS, en el que Rt es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(=O)2Ru, en el que Ru es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o
cicloalquilo sustituido.
El término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(=O)Rv, en el que Rv es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. El término "carboxi" se refiere al grupo -C(=O)OH. Las expresiones "carboxialcoxi" o "alcoxicarbonilalcoxi" se refieren a un carboxi, o un alcoxicarbonilo,
respectivamente, unido a un alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(=O)ORw, en el que Rw es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. El término "arilalcoxicarbonilo" se refiere a un arilo o arilo sustituido unido a un alcoxicarbonilo. Las expresiones "alquilcarboniloxi" o "arilcarboniloxi" se refieren al grupo -OC(=O)Rx, en el que Rx es un alquilo o
alquilo sustituido, o un arilo o arilo sustituido, respectivamente.
El término "carbamoílo" se refiere a los grupos -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRx, y/o -OC(=O)NRyRz, en el que Ry y Rz se seleccionan independientemente entre alquilo y alquilo sustituido. El grupo -NR6(C=O)R9 se refiere a un grupo en el que R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior y alquilo
inferior sustituido, y R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, arilo y arilo sustituido.
El término "carbonilo" se refiere a un C(=O). Los términos "alquilcarbonilo", "aminocarbonilo", "alquilaminocarbonilo", "aminoalquilcarbonilo" o "arilaminocarbonilo" se refieren a un alquilo o alquilo sustituido; un amino; un alquilamino o alquilamino sustituido; un aminoalquilo o aminoalquilo sustituido; o un arilamino, respectivamente, unido a un carbonilo.
Las expresiones "aminocarbonilarilo" o "aminocarbonilalquilo" se refieren a un aminocarbonilo unido a un arilo o arilo sustituido; o un alquilo o alquilo sustituido, respectivamente. El término "sulfonilo" se refiere al grupo S(=O)2. El término "sulfinilo" se refiere a un S(=O).
El término "carboxialquilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido unido a un carboxi.
Los compuestos de fórmula II pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, al aislar o purificar los compuestos de esta invención.
Los compuestos de fórmula II pueden formar sales con metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Dichas sales pueden formarse como se conoce por los expertos en la técnica.
Los compuestos para la fórmula II pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichas sales incluyen las formadas con cloruro ácido, bromuro ácido, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otras diversas (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Dichas sales pueden formarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Además, pueden formarse zwitteriones ("sales internas").
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de compuestos de acuerdo con la invención incluye todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Muy particularmente incluye las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden resolverse por procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos a partir de los procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
Los compuestos de la fórmula II también pueden tener formas de profármaco. Ya que se conocen profármacos para mejorar numerosas cualidades deseables de productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de profármaco. Por lo tanto, la invención pretende incluir profármacos de los compuestos reivindicados, procedimientos de administración de los mismos y composiciones que contienen los mismos. Los "profármacos" pretenden incluir cualquier vehículo unido covalentemente que libera un fármaco de partida activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escindan, en una manipulación de rutina o in vivo, para dar el precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en los que un grupo hidroxi, amino
o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology, Vol. 112, en págs. 309-396, editado por K. Widder y col. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard, en las págs. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); d) Bundgaard, H. y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); y e) Kakeya, N. y col., Chem Phar Bull., 32: 692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral ya que la hidrólisis en muchos casos aparecen principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo per se, o en aquellos casos en los que aparece hidrólisis en la sangre.
Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C16, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiologicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en la técnica de la penicilina y la cefalosporina. Dichos ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994).
Debe apreciarse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula II también están dentro del alcance de la invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente fuerte para superar el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y una formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que estos compuestos indicados no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
Como se usa en la presente invención, “tratar” o “tratamiento” abarca el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, particularmente en un ser humano e incluye: (a) prevenir la ocurrencia del estado patológico en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición al estado patológico, pero todavía no se le ha diagnosticado; (b) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo y/o (c) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión del estado patológico.
“Cantidad terapéuticamente efectiva” está previsto que incluya una cantidad de un compuesto de la invención que es efectivo cuando se administra solo o en combinación. “Cantidad terapéuticamente efectiva” también se pretende que incluya una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados como eficaces para inhibir las enfermedades y/o trastornos relacionados con la Trk. La combinación de los compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. Sinergia, como describe, por ejemplo, Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente individual. En general, un efecto sinérgico se puede demostrar más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. Sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, aumento del efecto antitrombótico o algún otro efecto beneficioso de la combinación comparado con los componentes individuales.
La invención incluye además, composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente aceptables a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores totalmente dentro del alcance del experto en la materia. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que se va a formular, el sujeto al cual se va a administrar la composición que contiene el agente, la vía prevista de administración de la composición y la indicación terapéutica prevista. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como una variedad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes diferentes y aditivos además del principio activo, tales como los componentes adicionales que se han de incluir en la formulación por varias razones, por ej., estabilización del principio activo, aglutinantes, etc. bien conocidos por el experto en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y factores implicados en su selección, se encuentran en distintas fuentes fácilmente accesibles, tales como, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
Utilidad
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
También se describe un procedimiento para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en la presente invención.
Además, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de determinados tipos de cáncer, incluido, cáncer de próstata, adenocarcinoma ductal de páncreas, cáncer mama, colon, pulmón, ovario, páncreas, tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, melanoma, mieloma múltiple o leucemia mielógena aguda (LMA).
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en la presente invención se puede aplicar como única terapia o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento se puede conseguir mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación con agentes y tratamientos antineoplásicos y citotóxicos conocidos, incluida la radiación. Si se formula en una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo en su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de fórmula II se pueden usar secuencialmente con agentes y tratamientos antineoplásicos o citotóxicos conocidos, incluida la radiación cuando una formulación de combinación es inadecuada.
El término agente “antineoplásico” incluye cualquier agente conocido que es útil para el tratamiento del cáncer, incluyendo los siguientes: 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, Zoladex; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; inhibidores del VEGF, tales como anticuerpos anti-VEGF (Avastin®) y compuestos molécula pequeña, tales como ZD6474 y SU6668; Vatalanib, Nexavar® (tosilato de sorafenib), Sutent® (malato de sunitinib), CP-547632 y CEP7055; inhibidores de HER 1 y HER 2, incluyendo anticuerpos anti-HER2 (Herceptin); inhibidores del EGFR, incluyendo gefitinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 y cetuximab; inhibidores de Eg5, tales como SB-715992, SB-743921 y MKI-833; inhibidores de pan-Her, tales como canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, Acm 2C4 y GW-572016; inhibidores de la proteína tirosina quinasa, tales como, por ej., Gleevec® (mesilato de imatinib) y Sprycel (dasatinib), Casodex® (bicalutamida), tamoxifeno; inhibidores de la quinasa MEK-1, inhibidores de la quinasa MAPK, inhibidores de la quinasa PI3; inhibidores del PDGF, tales como imatinib; anti-angiogénicos y agentes antivasculares, los cuales, mediante la interrupción del flujo sanguíneo a los tumores sólidos, dan lugar a células cancerosas quiescentes al deprivarlas de nutrición; castración, que da lugar a carcinomas dependientes de andrógenos no proliferativos; inhibidores de tirosinas quinasa no receptor y tirosinas quinasa receptor; inhibidores de la señalización de la integrina: agentes antitubulina, tales como vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, 7-O-metiltiometilpaclitaxel, 4-desacetil-4-metilcarbonato-paclitaxel, 3’-terc-butil-3’-N-tercbutiloxicarbonil-4-desacetil-3’-difenil-3’-N-desbenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel, carbonato de metilo C4 de paclitaxel , epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0]heptadecan-5,9-diona(ixabepilona), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2(aminometil)-4-tiazolil]-1-metil-etenil]-7,1,1-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecan- 5,9-diona y derivados de los mismos; inhibidores de CDK, inibidores del ciclo celular antiprolifeartivo, epidofilotoxina, etopósido, VM-26; enzimas antineoplásicas, por ej., inhibidores de la topoisomerasa I, camptotecina, topotecan, SN38; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino, tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; antimetabolitos, tales como antagonistas de purina, por ej., 6-tioguanina y 6mercaptopurina; antagonistas de la glutamina, por ej., DON (AT-125; d-oxo-norleucina); inhibidores de la ribonucleótido reductasa; inhibidores de mTOR y factores de crecimiento hematopoyéticos.
Agentes citotóxicos adicionales incluyen ciclosfosfamida, doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, melfalán, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, bicalutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas.
En el campo de la oncología médica, es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro componente(s) de dicho tratamiento además del tratamiento antiproliferativo definido antes en la presente invención puede ser cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede abarcar tres categorías principales del agente terapéutico:
(i)
agentes antiangiogénicos que actúan mediante mecanismos diferentes a los definidos anteriormente en la presente invención (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina av�3, angiostatina, razoxano);
(ii)
agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodroxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano), antihormonas, antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de la LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, leuprolida), inhibidores de la 5a-dihidroreductasa testosterona (por ejemplo, finasteride), inhibidores de la farnesiltransferasa, agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimientos incluyen, por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos anti-factor de crecimiento, anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento, tales como Avastin® (bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab); inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa) y
(iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, tales como metotrexato, fluoropirimidinas, tales como 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, citosina arabinósido); antibióticos intercalantes antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa; agentes antimicóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, como vincristina, vinorelbina, vinblastina y vinflunina) y taxoides, tales como Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) y los nuevos agentes antimicrotúbulos, tales como análogos de la epotilona (ixabepilona), análogos de la discodermolida y análogos de la eleuterobina; inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán); inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles);
modificadores de la respuesta biológica e inhibidores proteosómicos, tales como Velcade® (bortezomib).
Como se ha señalado antes, los compuestos de fórmula II de la invención son de interés por sus efectos antiproliferativos. Se espera que dichos compuestos de la invención sean útiles en una amplia gama de estados patológicos, incluidos cáncer, psoriasis y artritis reumatoide.
Más específicamente, los compuestos de fórmula II son útiles en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, entre otros, los siguientes:
-
carcinoma, incluido el de próstata, adenocarcinoma ductal de páncreas, mama, colon, pulmón, ovario, páncreas y tiroides;
-
tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo neuroblastoma, glioblastoma y meduloblastoma;
-
tumores hematológicos, tales como leucemia mielógena aguda (LMA) y -otros tumores, incluyendo melanoma y mieloma múltiple.
Debido al papel fundamental que desempeñan las quinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles, que podrían ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que curse con proliferación anormal, por ej., hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis subsiguiente a angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas y enfermedad intestinal inflamatoria.
Los compuestos de fórmula II son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una elevada incidencia de actividad tirosina quinasa, tales como próstata, colon, cerebro, tiroides y pancreático. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de sarcomas y sarcomas pediátricos. Mediante la administración de una composición (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el desarrollo de tumores en un hospedador mamífero.
Los compuestos de fórmula II también pueden ser útiles en el tratamiento de otras neoplasias (tales como leucemia mielógena aguda) que se pueden asociar con las vías de transducción de la señal que actúan a través de quinasas, tales como Flt-3 (tirosina quinasa similar a Fme), quinasas Tie-2, CDK2, VEGFR, FGFR e IGFR.
Las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos para disolver, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes suavizantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con un vehículo hidrosoluble, tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas estériles inyectables. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.
La preparación inyectable estéril también puede ser también una microemulsión aceite en agua inyectable estéril, en la que el principio activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el principio activo puede disolverse primero en una mezcla de aceite de soja y lecitina. La solución oleosa se introduce a continuación en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.
Las soluciones inyectables o microemulsiones se pueden introducir en un el torrente sanguíneo de un paciente por inyección de bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal forma que se mantenga una concentración circulante constante del presente compuesto. A fin de mantener tal concentración constante, puede usarse un dispositivo de administración intravenoso continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente.
Cuando un compuesto de acuerdo con esta invención se administra a un sujeto humano, la dosificación diaria normalmente será determinada por el médico que prescribe variando generalmente la dosificación según la edad, peso, sexo y respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas del paciente.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar secuencialmente con agentes antineoplásicos o citotóxicos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de fórmula I se pueden administrar ya sea antes o después de la administración del agente(s) antineoplásico o citotóxico conocido.
Los compuestos pueden administrarse en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg/día, preferiblemente menos de 100 mg/kg/día, en una sola dosis o en 2 a 4 dosis divididas.
Ensayos biológicos
A. Ensayo de quinasa CDK 2/ciclina E
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico CDK2E fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de CDK2E expresada en bacterias con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 30 IM; péptido FL, 1,5 IM; CDK2E, 0,2 nM y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
B. FLT3
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico FLT3 fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de FLT3 con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 200 IM; péptido FL, 1,5 IM; FLT3, 4,5 nM y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
C. GSK3-1
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico FL-GSK fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 %, glicerolfosfato 25 mM y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de GSK3-� con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 30 IM; sustrato FL-GSK, 1,5 IM; His-GSK3B 2,4 nM y DMSO, 1,6 %.
D. Ensayo del receptor tirosina quinasa del IGF1
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico IGF1R fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MnCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de receptor del IGF-1 con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 25 IM; péptido FL, 1,5 IM; receptor del IFG1 14 nM y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
Los compuestos descritos en la presente invención se probaron en el ensayo anterior. Los resultados obtenidos fueron los siguientes.
TABLA I
IC50 (Im) quinasa IGF-1R in vitro
Ejemplo nº
IC50 (Im) quinasa IGF-1R
87
0,002
62
0,002
46
0,003
25
0,003
119
0,003
34
0,003
117
0,007
122
0,007
82
0,007
113
0,007
20
0,007
27
0,007
104
0,043
102
0,044
72
0,056
105
0,089
58
0,095
103
0,108
10 E. Ensayo del receptor tirosina quinasa de insulina
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico InsR fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MnCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación del receptor de insulina con sustratos y compuestos de ensayo. 15 La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 25 IM; péptido FL, 1,5 IM; Receptor de
20 insulina 14 nM y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
F. JAK2
25 Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico FL-JAK2 fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 %, glicerolfosfato 25 mM y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de JAK2 activado con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición
30 de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 30 IM; péptido FL-JAK2, 1,5 IM; His-CDK5/p25 2,6 nM y DMSO, 1,6 %
G. Ensayo de quinasa LCK
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico LCK fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MnCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de LCK con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 3 IM; péptido FL, 1,5 IM; Lck, 1 nM y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
H. MapKapK2
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico MK2 fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de MapKapK2 con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 1 IM; péptido FL, 1,5 IM; MapKapK2, 0,08 nM, Brij35 al 0,015 % y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
I. Ensayo de quinasa Met
Las reacciones de quinasa consistieron en 0,75 ng de GST-Met expresada en baculovirus, 3 Ig de poli(Glu/Tyr) (Sigma), 33P-y-ATP 0,12 !Ci, ATP 1 IM en 30 Il de tampón quinasa (TRIS-Cl 20 mM, MnCl2 5 mM, 0,1 mg/ml de BSA, DTT 0,5 mM). Las reacciones se incubaron durante 1 hora a 30°C y se detuvieron mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío a una concentración final de 8 %. Los precipitados TCA se recogieron en placas monofiltro GF/C utilizusando una cosechadora universal Filtermate y los filtros se cuantificaron utilizusando un contador de centelleo líquido de 96 pocillos TopCount. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por triplicado.
J. Ensayo de p38alfa
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico P38a fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de p38 alfa activada con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 20 IM; péptido FL, 1,5 IM; p38alfa, 6 nM, y DMSO, 1,6 %.
K. Ensayo p38beta
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico P38b fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de p38 beta activada con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 20 IM; péptido FL, 1,5 IM; p38beta, 1 nM, y DMSO, 1,6 %.
L. Proteína quinasa A
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico PKA fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de proteína quinasa A con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 20 IM; péptido FL, 1,5 IM; proteína quinasa A 1 nM y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
M. Proteína quinasa C-alfa
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue 30 Il preparado a partir de adiciones de 15 Il de enzima y sustratos (sustrato peptídico PKCa fluoresceinado y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de proteína quinasa C-alfa con lípidos, sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. y se terminó por la adición de 30 Il de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 por separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con las reacciones de control sin enzima para un 100 % de inhibición y reacciones sólo con vehículo para un 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 1 IM; péptido FL, 1,5 IM; proteína quinasa C-alfa 1 nM y DMSO, 1,6 %. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por duplicado. Los valores IC50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
N. Ensayo de quinasa TrkA
Las reacciones de quinasa consistieron en 0,12 ng de His-TrkA expresada en baculovirus, 3 Ig de poli(Glu/Tyr) (Sigma), 33P-y-ATP 0,24 !Ci, ATP 30 IM en 30 Il de tampón quinasa (MOPS 20 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, Brij35 al 0,015 %, 0,1 mg/ml de BSA, beta-mercaptoetanol al 0,0025 %). Las reacciones se incubaron durante 1 hora a 30°C y se detuvieron mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío a una concentración final de 8 %. Los precipitados TCA se recogieron en placas monofiltro GF/C utilizusando una cosechadora universal Filtermate y los filtros se cuantificaron utilizusando un contador de centelleo líquido de 96 pocillos TopCount. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por triplicado.
O. Ensayo de quinasa TrkB
Las reacciones de quinasa consistieron en 0,75 ng de His-TrkB expresada en baculovirus, 3 Ig de poli(Glu/Tyr) (Sigma), 33P-y-ATP 0,24 !Ci, ATP 30 IM en 30 Il de tampón quinasa (MOPS 20 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, Brij35 al 0,015 %, 0,1 mg/ml de BSA, beta-mercaptoetanol al 0,0025 %). Las reacciones se incubaron durante 1 hora a 30°C y se detuvieron mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío a una concentración final de 8 %. Los precipitados TCA se recogieron en placas monofiltro GF/C utilizusando una cosechadora universal Filtermate y los filtros se cuantificaron utilizusando un contador de centelleo líquido de 96 pocillos TopCount. Se generaron curvas de dosis respuesta para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (IC50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones, cada una por triplicado.
P. Modelo de tumor IGF-1R Sal
Un adenocarcinoma de glándula salival que se desarrolló espontáneamente en un ratón transgénico (MCI-19) se extirpó y se cortó en fragmentos de aproximadamente 20 mg. Se implantaron fragmentos de tumor sc en la región torácica ventral de un grupo de ratones hembra BALB/c nu/un atímicos (Harley Sprague-Dawley, Indianápolis, IN), con un trocar de calibre 13. Una vez establecida, la línea de tumor derivada de glándula salival se designó IGF1R-Sal y se propagó como un xenoinjerto de tumor en ratones desnudos. Los tumores se pasaron cada 2 semanas, momento en el que el tumor alcanzó 500 a 1.000 mm3 de tamaño. Para los estudios de tratamiento, los tumores IGF1R-Sal portados por los ratones desnudos de aproximadamente 100 mm3 de tamaño se clasificaron en grupos de cinco para el tratamiento con vehículo (80 % de polietilenglicol 400 en agua) solo o con el artículo de ensayo. Los compuestos se administraron siguiendo un esquema bid (dosis orales con 8 horas de diferencia) o en un esquema oral una vez al día (qd) durante 4 días consecutivos Los tumores se midieron al principio y al final del tratamiento. La
5 actividad se midió como % de inhibición del crecimiento del tumor ( % TGI). El % de TGI se determinó usando la siguiente fórmula (Ct-Tt)/(Ct-Co) donde Ct se define como la mediana del tamaño tumoral del grupo de control al final del tratamiento, Co se define como la mediana del tamaño tumoral del grupo control al inicio del tratamiento y Tt se define como la mediana del tamaño tumoral del grupo tratado al final del tratamiento.
Los compuestos descritos en la presente invención se probaron en el ensayo anterior. Los resultados obtenidos
10 fueron los siguientes. El % de TGI se determinó usando la siguiente fórmula (Ct-Tt)/(Ct-Co) donde Ct se define como la mediana del tamaño tumoral del grupo de control al final del tratamiento, Co se define como la mediana del tamaño tumoral del grupo control al inicio del tratamiento y Tt se define como la mediana del tamaño tumoral del grupo tratado al final del tratamiento.
Los compuestos descritos en la presente invención se probaron en el ensayo anterior. Los resultados obtenidos 15 fueron los siguientes.
TABLA II
Eficacia in vivo en el modelo tumor IGF-1R Sal (qd x 4 días)
Ejemplo Nº
% TGI (3,13 mpk) % TGI (6,25 mpk) % TGI (50 mpK)
18
96
65
80
85
49
68
7
83
27
84
25
Procedimientos de preparación
En general, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los siguientes Esquemas y el conocimiento general de un experto en la técnica. Los tautómeros y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los
20 compuestos de Fórmula (I) están también dentro del alcance de la invención. En general, en la técnica se conocen procedimientos de solvatación. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o de hidrato, y pueden obtenerse mediante los procedimientos ilustrados en los siguientes Esquemas, en los que las variables son tales que coinciden los significados con respecto a la fórmula II.
Esquema 18
Etapa 1
El compuesto IV se produce tratando el compuesto II con un compuesto amino apropiadamente sustituido III en presencia de una base, tal como, por ejemplo, diisoproiletilamina en un disolvente, tal como THF.
5 Etapa 2
El compuesto VI se obtiene tratando el compuesto IV con una prolina apropiadamente funcionalizada V en presencia de una base, tal como, por ejemplo, diisoproiletilamina en un disolvente orgánico, tal como THF o metanol a temperatura ambiente. Como alternativa, también pueden usarse procedimientos catalizados por metales de transición para la introducción del compuesto amino V.
10 Etapa 3
El compuesto I puede obtenerse tratando VI con una amina apropiada VII en presencia de una base, tal como, por ejemplo, diisoproiletilamina en un disolvente orgánico, tal como, THF o metanol. Como alternativa, también pueden usarse procedimientos catalizados por metales de transición para la introducción del compuesto amino VII.
Esquema 19
Etapa 1
El compuesto IV se obtiene tratando el compuesto II con una prolina apropiadamente funcionalizada III en presencia
5 de una base, tal como, por ejemplo, diisoproiletilamina en un disolvente orgánico, tal como THF o metanol a temperatura ambiente. Como alternativa, pueden usarse procedimientos catalizados por metales de transición para la introducción del compuesto amino V.
Etapa 2
El compuesto VI puede obtenerse tratando IV con una amina apropiada V en presencia de una base, tal como, por
10 ejemplo, diisoproiletilamina en un disolvente orgánico, tal como, THF o metanol. Como alternativa, pueden usarse procedimientos catalizados por metales de transición para la introducción del compuesto amino V.
Etapa 3
El compuesto I puede obtenerse tratando VI con sales de metales alcalinos de un arilo o heteroaril amina VII, que pueden generarse con metales alquilo, tales como, por ejemplo, metilo o cloruro de isopropil magnesio. Como
15 alternativa, el Compuesto I puede obtenerse mediante el acoplamiento del ácido de VI correspondiente con una amina VII usando reactivos que forman enlaces amida, tales como, por ejemplo, hexafluorofosfato de (benzotriazol1-iloxi)tripirrolidinofosfonio y una base, tal como, por ejemplo, diisoproiletilamina en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida.
Condiciones de HPLC para los ejemplos:
Tiempos de retención de HPLC analítica de fase inversa obtenidos siguiendo los procedimientos al realizar la detección UV a 220 nm:
a: Phenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10, 2 min de gradiente, 4 ml/min. Disolvente A (MeOH al 10 %-H2O al 90 5 %-TFA al 0,1 %); Disolvente B (MeOH al 90 %-H2O al 10 %-TFA al 0,1 %)
b: Phenomenex-Luna 4,6 x 150 mm, 20 min de gradiente, 1,5 ml/min. Disolvente A (MeOH al 10 %-H2O al 90 %-TFA al 0,1 %); Disolvente B (MeOH al 90 %-H2O al 10 %-TFA al 0,1 %)
c: Phenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10, 3 min de gradiente, 4 ml/min. Disolvente A (MeOH al 10 %-H2O al 90 %-TFA al 0,1 %); Disolvente B (MeOH al 90 %-H2O al 10 %-TFA al 0,1 %)
10 d: Phenomenex-Luna 4,6 x 150 mm, 15 min de gradiente, 1,5 ml/min. Disolvente A (MeOH al 10 %-H2O al 90 %-TFA al 0,1 %); Disolvente B (MeOH al 90 %-H2O al 10 %-TFA al 0,1 %)
e: Phenomenex-Luna 4,6 x 150 mm, 18 min de gradiente, 1,5 ml/min. Disolvente A (MeOH al 10 %-H2O al 90 %-TFA al 0,1 %); Disolvente B (MeOH al 90 %-H2O al 10 %-TFA al 0,1 %)
f: Phenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10, 4 min de gradiente, 4 ml/min. Disolvente A (MeOH al 10 %-H2O al 90 %15 TFA al 0,1 %); Disolvente B (MeOH al 90 %-H2O al 10 %-TFA al 0,1 %)
g: Waters Xbridge fenilo 4,6 x 150, 25 min de gradiente, 1 ml/min. Disolvente A (Acetonitrilo al 5 %-H2O al 95 %-TFA al 0,1 %); Disolvente B (Acetonitrilo al 95 %-H2O al 5 %-TFA al 0,1 %); % de B de inicio 10 y % de B Final
50.
h: Sunfire C18 4,6 x 150, 30 min de gradiente, 1 ml/min. Disolvente A (Acetonitrilo al 5 %-H2O al 95 %-TFA al 20 0,1 %); Disolvente B (Acetonitrilo al 95 %-H2O al 5 %-TFA al 0,1 %); % de B de inicio 0 y % de B Final 100.
El análisis por HPLC preparativa de fase inversa (RP) se realizó con un gradiente de elución lineal usando mezclas de H2O/MeOH tamponadas con ácido trifluoroacético al 0,1 % y detección a 220 nm o 254 nm en una de las siguientes columnas: Shimadzu S5 ODS-VP 20 x 100 mm (caudal = 9 ml/min), o YMC S10 ODS 50 x 500 mm (caudal = 50 ml/min), o YMC S 10 ODS 30 x 500 mm (caudal = 20 ml/min).
25 Todos los productos finales se caracterizaron por RMN 1H, espectrometría de masas de ionización por electronebulización (EM IEN) o espectrometría de masas por ionización a presión atmosférica (EM IPA). Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en un instrumento Bruker a 500, 400 ó 300 MHz. Los espectros de RMN 13C se registraron a 100 ó 125 MHz. Las intensidades de campo se expresan en unidades de 8 (partes por millón, ppm) con respecto a los picos de disolvente, y las multiplicidades de los picos se denominan como se indica a continuación: s,
30 singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; c, cuadruplete; s a, singlete ancho; m, multiplete.
Ejemplo 1
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2
metilpirrolidin-2-carboxamida
1A. 4,6-Dicloro-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,5-triazin-2-amina
A una solución de cloruro cianúrico (5 g, 27,1 mmol) en THF (40 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (7,1 ml, 40,6 mmol) y 3-ciclopropil-1H-pirazol-5-amina (4,0 g, 32,5 mmol) en alcohol isopropílico (40 ml) a 0 ºC durante 30 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. Una pequeña cantidad se purificó por Biotage (EtOAc al 0-50
%/Hexano, 1 l). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) 8 11,33 (s, NH), 6,19 (s, 1 H), 3,83 (s a, NH), 1,88-1,95 (m, 1 H), 0,930,96 (m, 2H), 0,68-0,70 (m, 2H). CL/EM [M+H]+: 271/273; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 3,00 min.
1B. (S)-N-(6-Fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida
5 A una solución agitada de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (1,0 g, 4,37 mmol) y 6fluoropiridin-3-amina (1,47 g, 13,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,65 mg, 4,81 mmol) y N-(3-dimetilamino-propil)-N'etil-carbodiimida (2,5 g, 13,1 mmol) en N-metil pirrolidinona (10 ml) se le añadió diisopropiletilamina (3,8 ml, 21,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 12 h y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se separó por HPLC preparativa. El producto en bruto se disolvió en metanol y se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml). La
10 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM [M+H]+: 224; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,78 min.
1C. (S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2metilpirrolidin-2-carboxamida
15 Se añadió diisopropiletilamina (0,77 ml, 4,42 mmol) a una mezcla de 4,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)1,3,5-triazin-2-amina (800 mg, 2,95 mmol) y (S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida (625 mg, 2,8 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el producto se separó por HPLC preparativa. La retirada de los disolventes proporcionó 1C (860 mg, 64 %) en forma de una sal TFA. CL/EM [M+H]+: 458; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,70 min.
20 A una solución agitada de 1C (50 mg, 0,109 mmol) en THF (5 ml) se le añadió morfolina (0,2 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 1
25 (37,2 mg, 67 %). CL/EM [M+H]+: 508; Tiempo de ret. (Procedimiento A): 1,53 min.
Ejemplo 2
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2
metilpirrolidin-2-carboxamida
30 A una solución agitada de 1C (50 mg, 0,109 mmol) en THF (5 ml) se le añadió N-metil piperazina (0,2 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 2 (36,4 mg, 64 %). CL/EM [M+H]+: 522; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,01 min.
Ejemplo 3
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidin-2carboxamida
A una suspensión agitada de paladio sobre carbono (10 %) (30 mg) en metanol (10 ml) se le añadió (S)-1-(4-cloro-6
10 (3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida 1C (90 mg, 0,20 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno usando un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, que después se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del
15 producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 4 (57 mg, 67 %). CL/EM [M+H]+: 424; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,08 min.
Ejemplo 4
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(metilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-220 metilpirrolidin-2-carboxamida
Una solución de 1C (50 mg, 0,109 mmol) y metilamina (solución 2 M de THF, 1 ml, exceso) en etanol (2 ml) se calentó a 70 ºC durante 10 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se
25 disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 4 (21,7 mg, 44 %). CL/EM [M+H]+: 453; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,35 min.
Ejemplo 5
(S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metoxi-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metil30 pirrolidin-2-carboxamida
Se añadió hidruro sódico (300 mg, 12,5 mmol) a MeOH (5 ml) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. Se recogieron 2 ml de la mezcla de reacción y se añadieron a una solución de 1C (100 mg, 0,219 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró. El residuo se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se
5 evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 5 (46 mg, 46 %). CL/EM [M+H]+: 454; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,51 min.
Ejemplos 6 y 7
10 Los ejemplos 6 y 7 se desvelan en la Tabla 1 y se prepararon usando los procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 1.
TABLA 1
Ejemplo Nº
Compuesto T. de ret. de CL (min) [M+H]+
6
(S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida 65879-124 493
7
(S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida 2,46 (f) 523
Ejemplo 8
15 (S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida 8A. (S)-2-Metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
A una solución agitada de pirazin-2-amina (1,56 g, 16,44 mmol) en THF (30 ml) se le añadió gota a gota cloruro de isopropil magnesio (7,8 ml, 15,62 mmol) (solución 2,0 M en THF) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La 5 suspensión resultante se agitó a TA durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2-metil 2metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (1,0 g, 4,11 mmol) sólido. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h, se inactivó con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (120 ml) y se lavó con HCl 1 N para retirar el exceso de pirazin-2-amina, agua, y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se disolvió en metanol y se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
10 durante una noche y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
8B. (S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,77 ml, 4,42 mmol) a una mezcla de 4,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)
15 1,3,5-triazin-2-amina (800 mg, 2,95 mmol) y (S)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida (625 mg, 2,8 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el producto se separó por HPLC preparativa. La retirada de los disolventes proporcionó 8B (860 mg, 64 %) en forma de una sal TFA. CL/EM [M+H]+: 440; Tiempo de ret. (Procedimiento C): 2,33 min.
A una solución agitada de 8B (50 mg, 0,114 mmol) en THF (5 ml) se le añadió morfolina (0,2 ml, exceso). La mezcla
20 de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 8 (36 mg, 64 %). CL/EM [M+H]+: 492; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,41 min.
25 Ejemplo 9
(S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin
2-carboxamida
A una solución agitada de 8B (50 mg, 0,114 mmol) en THF (5 ml) se le añadió piperazina (0,2 ml, exceso). La
30 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 9 (34 mg, 61 %). CL/EM [M+H]+: 491; Tiempo de ret. (Procedimiento A): 1,32 min.
Ejemplo 10
(S)-1-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
5 A una solución agitada de 8B (50 mg, 0,114 mmol) en THF (5 ml) se le añadió 1-(piperazin-1-il)etanona (0,2 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los
10 disolventes proporcionó 10 (41 mg, 68 %). CL/EM [M+H]+: 533; Tiempo de ret. (Procedimiento A): 1,51 min.
Los ejemplos 11 a 17 se desvelan en la Tabla 2 y se prepararon usando los procedimientos que se han descrito anteriormente en los Ejemplos 1 y 2.
TABLA 2

Ejemplos 11 a 17
Ejemplo Nº
Compuesto T. de ret. de CL (min) [M+H]+
11
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,54 (a) 569
12
4-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(2-metil-2-(pirazin-2ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-metilo 1,64 (a) 14,74 (b) 549
(continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto T. de ret. de CL (min) [M+H]+
13
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-(dimetilamino)-2oxoetil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida 1,32 (a) 576
14
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,95 (c) 10,57 (d) 505
15
(S)-1-(4-((S)-3-Acetamidopiperidin-1-il)-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,27 (c) 13,78 (b) 547
16
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(dimetilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,51 (a) 12,35 (d) 450
17
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(metoxiamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2metil-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,01 (c) 452
Ejemplo 18
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
18A. Ácido (2S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico
18A se preparó a partir de ácido (2S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico disponible en el mercado de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 331: 875-885 (1988).
18B. 2-metil 4-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-bencilo
A una solución de ácido (2S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico (3,0 g, 0,01 mol) en metanol (40 ml) y éter dietílico (20 ml) se le añadió gota a gota (trimetilsilil)diazometano (solución 2,0 M en éter dietílico, 6,4 ml, 0,013 mol) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La concentración de la mezcla de reacción dio 2-metil 4-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-bencilo 18B (3,2
15 g, 100 %) en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CDCl3), 400 MHz) 8 7,277,36 (m, 5H), 5,04-5,19 (m,2H), 4,39-4,50 (m, 1H), 3,91-3,94 (m, 1H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 2,21-2,35 (m, 2H).
18C. 4-metoxi-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo
20 A una solución de aminopirazina (535 mg, 5,63 mmol) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (solución 2,0 M en THF, 2,7 ml, 5,35 mmol) a 0 ºC. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la suspensión se le añadió una solución de 2-metil 4-metoxipirrolidin-1,2dicarboxilato de (2S,4S)-1-bencilo (550 mg, 1,88 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se inactivó con metanol (3 ml). El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando
25 4-metoxi-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo 18C (570 mg, 85 %) en forma de un aceite. CL/EM [M+H]+: 356; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,32 min.
18D. (2S,4S)-4-Metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
A una solución de 4-metoxi-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo 18C (550 mg, 1,54 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió paladio sobre carbono (10 %, 80 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La
5 suspensión se hidrogenó a 379,21 kPa (55 psi) durante una noche. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de celite y se lavó con metanol. La concentración del filtrado dio el producto (18D) en forma de un aceite (350 mg, 100 %) que se usó sin purificación en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 223; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,76 min.
18E. (2S,4S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-210 il)pirrolidin-2-carboxamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,69 ml, 3,97 mmol) a una mezcla de 4,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)1,3,5-triazin-2-amina 1A (500 mg, 1,32 mmol) y (2S,4S)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (278 mg, 1,25 mmol) en isopropanol (15 ml) y THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
15 una noche. La mezcla de reacción bruta se usó en la siguiente etapa sin concentración. CL/EM [M+H]+: 457/459; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,40 min.
Se añadió morfolina (0,2 ml, exceso) a una solución de (2S,4S)-1-(4-cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida en bruto 18E (~150 mg) en metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones
20 que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 18 (80 mg, 50 %). CL/EM [M+H]+: 508; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,40 min.
Ejemplo 19
25 (2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin2-il)pirrolidin-2-carboxamida
Se añadió 1-metilpiperazina (0,2 ml, exceso) a una solución de (2S,4S)-1-(4-cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida en bruto 18E (~150 mg) en metanol. La 30 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la
base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 19 (84 mg, 49 %). CL/EM [M+H]+: 521; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,88 min.
Ejemplo 20
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida
El compuesto 20 se preparó a partir de 18E usando el mismo procedimiento que para el compuesto 5. CL/EM [M+H]+: 453; Tiempo de ret. (Procedimiento A): 1,54 min. HPLC Tiempo de ret. (Procedimiento B): 14,05 min.
Ejemplo 21
10 (2S,4S-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
Se añadió piperazina (0,5 ml, exceso) a una solución de (2S,4S)-1-(4-cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida en bruto 18E (~500 mg, 1,13 mmol) en metanol. La
15 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Un quinto de la sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 21 (84 mg, 76 %). CL/EM [M+H]+: 507; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,26 min.
Ejemplo 22
20 (2S,4S)-1-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin2-il)pirrolidin-2-carboxamida
Se añadió trietilamina (150 mg, 1,48 mmol) a una solución de (2S,4S)-1-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (110 mg, 0,22 mmol) y cloruro de
acetilo (18 mg, 0,44 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h y se concentró. El residuo se separó por HPLC preparativa. Un quinto de la sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 22 (64 mg, 53 %). CL/EM [M+H]+: 549; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,79 min.
Ejemplo 23
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(1H-imidazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
10 Una solución de (2S,4S)-1-(4-cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida 18E (100 mg, 0,22 mmol), imidazol (400 mg, exceso) y base de Hunig (66 mg, 0,66 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 100 ºC durante 5 h y se concentró. El residuo se separó por HPLC preparativa. Un quinto de la sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes
15 proporcionó 23 (57 mg, 53 %). CL/EM [M+H]+: 489; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,05 min.
Los ejemplos 24 a 61 se desvelan en la Tabla 3 y se prepararon usando los procedimientos que se han descrito anteriormente en los Ejemplos 18, 20, 22 y 23.
TABLA 3

Ejemplos 24 a 61
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
24
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,86 551
25
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,94 (f) 565
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
26
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,82 (f) 510
27
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etilamino)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,75 (f) 509
28
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etilamino)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,74 (f) 497
29
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,92 (f) 535
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
30
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metoxipiperidin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,41 (c) 14,09 (e) 536
31
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-fluoropiperidin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,64 (a) 524
32
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,75 (a) 542
33
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,53 (c) 14,76 (e) 506
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
34
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,73 (a) 524
35
2,21 (f) 540
36
2,28 (c) 556
37
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,97 (a) 564
38
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,75 (f) 522
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
39
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(2-(piridin-2-il)morfolino)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,31 (f) 520
40
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-((1R,5S)-3-metil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin2-carboxamida 2,1 (f) 12,79 (b) 547
41
(2S,4S)-1-(4-((1R,4R)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-(5-ciclopropil1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida 2,31 (f) 520
42
(2S,4S)-1-(4-(3-Oxabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,68 (a) 548
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
43
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-((1R,5S)-8-metil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin2-carboxamida 1,33 (a) 547
44
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida 1,92 (f) 533
45
(2S,4S)-1-(4-(1,4-Diazabiciclo[4,2,1 ]nonan-4-il)-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,95 (f) 547
46
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(metilsulfonil)piperazin1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,52 (a) 14,29 (b) 585
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
47
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2(metilsulfonil)etil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida 1,92 (f) 613
48
(2S,4S)-1-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,40 (f) 549
49
4-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-((2S,4S)-4-metoxi-2-(pirazin-2ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de metilo 2,68 (f) 12,90(g) 565
50
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,30 (a) 547
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
51
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(pirimidin-2-il)piperazin1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,66 (a) 10,30 (h) 585
52
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(piridin-4-il)piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,16 (f) 584
53
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,78 (f) 584
54
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(4-metoxifenil)piperazin1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 3,01 (f) 613
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
55
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(4-fluorofenil)piperazin1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 3,04 (f) 601
56
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-morfolinopiperidin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,33 (a) 591
57
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,36 (a) 583
58
(2S,4S)-1-(4-(5-Amino-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,69 (a) 544
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
59
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(3-metoxifenilamino)-1,3,5triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,61 (c) 544
60
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-fluorofenilamino)-1,3,5triazin-2-il)-4-metoxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,79 (f) 532
61
(2S,4S)-1-(4,6-Bis(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4metoxi-N-(pirazin- 2- il)pirrolidin- 2- carboxamida 1,77 (a) 544
Ejemplo 62
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4metoxipirrolidin-2-carboxamida
62A. 2-(6-fluoropiridin-3-ilcarbamoil)-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo
A una solución de 6-fluoropiridin-3-amina (500 mg, 4,46 mmol) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (solución 2,0 M en THF, 2,12 ml, 4,24 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2-metil 4metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-bencilo 18B (435 mg, 1,49 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se inactivó con metanol (3 ml). El producto en bruto se purificó por HPLC prep., dando 4-metoxi-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo 62A (424 mg, 80 %) en forma de un aceite. CL/EM [M+H-Boc]+: 240; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,43 min.
62B. (2S,4S)-N-(6-Fluoropiridin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida
A una suspensión agitada de paladio sobre carbono (10 %, 80 mg) en metanol (100 ml) se le añadió una solución de 4-metoxi-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo 62A (400 mg, 1,12 mmol) en metanol (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se hidrogenó con una atmósfera de globo de hidrógeno durante una noche. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de celite y se lavó con metanol. La
15 concentración del filtrado dio el producto en forma de un aceite (250 mg, 100 %) que se usó sin purificación en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 240; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,91 min.
62C. (2S,4S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4metoxipirrolidin-2-carboxamida
20 Se preparó (2S,4S)-1-(4-cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4metoxipirrolidin-2-carboxamida 62C usando el procedimiento descrito en 1C. CL/EM [M+H]+: 474/476; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,55 min. Se añadió morfolina (0,2 ml, exceso) a una solución de 62C en bruto (150 mg en bruto) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el producto se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando
25 un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó 62. CL/EM [M+H]+: 525; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,38 min.
EJEMPLOS 63 Y 64
Los ejemplos 63 y 64 se desvelan en la Tabla 4 y se prepararon usando los procedimientos que se han descrito 30 anteriormente en el Ejemplo 62 partiendo de 62C.
TABLA 4
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
63
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida 2,22 538
64
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida 1,96 582
Ejemplo 65
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
65A. 4-fluoro-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo
A una solución de aminopirazina (3,85 g, 40,5 mmol) en THF (120 ml) se le añadió gota a gota cloruro de
10 isopropilmagnesio (solución 2,0 M en THF, 19 ml, 38 mmol) a 0 ºC. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la suspensión se le añadió una solución de 2-metil 4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo disponible en el mercado (3,2 g, 12,9 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se inactivó con metanol (3 ml). Después de la concentración al vacío, al residuo se le añadieron acetato de etilo (120 ml) y HCl 1 N (60 ml). Las fases orgánicas se lavaron con HCl 1 N, agua y
15 salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración dio 4-fluoro-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo 65A (4,1 g, 100 %) en forma de una espuma incolora. CL/EM [M+H]+: 311; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,46 min.
65B. (2S,4R)-4-Fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
A una solución de 4-fluoro-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo 65A (4,1 g, 12,3 mmol) en CH2Cl2 (120 ml) se le añadió TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+: 211; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,30 min.
65C. (2S,4R)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
65C se preparó usando el procedimiento descrito en 1C. CL/EM [M+H]+: 445/447; Tiempo de ret. (Procedimiento F):
2,41 min. 65 se preparó usando el procedimiento descrito en 1. CL/EM [M+H]+: 496; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,29 min.
15 Ejemplos 66 a 78 Los ejemplos 66 a 78 se desvelan en la Tabla 5 y se prepararon usando los procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 65. TABLA 5
Ejemplo Nº
Compuesto T. de ret. de HPLC (min) [M+H]+
66
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-((2S,6R)-2,6dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida 2,53 (f) 524
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto T. de ret. de HPLC (min) [M+H]+
67
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(2-morfolinoetoxi)-1,3,5triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,04 (f) 540
68
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,78 (f) 509
69
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,89 (f) 553
70
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,74 (f) 523
71
(2S,4R)-1-(4-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,82 (f) 509
Ejemplo Nº
Compuesto T. de ret. de HPLC (min) [M+H]+
72
(2S,4R)-1-(4-((S)-3-(Ciclopropanocarboxamido)piperidin-1-il)-6-(3-ciclopropil-1Hpirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida 2,52 (f) 577
73
(2S,4R)-1-(4-((S)-3-Acetamidopiperidin-1-il)-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,29 (f) 551
74
(S)-1-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-((2S,4R)-4-fluoro-2-(pirazin-2ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il) piperidin-3-ilcarbamato de metilo 2,47 (f) 567
75
(S)-1-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-((2S,4R)-4-fluoro-2-(pirazin-2ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il) piperidin-3-ilcarbamato de etilo 2,69 (f) 581
76
(2S,4R)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,09 (f) 572
Ejemplo Nº
Compuesto T. de ret. de HPLC (min) [M+H]+
77
(2S,4R)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,10 (f) 572
78
(2S,4R)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-((1R,5S)-3-metil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2carboxamida 2,05 (f) 535
Ejemplo 79
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(6-fluoropiridin-3il)pirrolidin-2-carboxamida
79A. (2S,4R)-4-Fluoro-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-carboxamida
(2S,4R)-4-Fluoro-N-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-carboxamida 79A se preparó a partir de 2-metil 4-fluoropirrolidin1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo como se ha descrito para 65A y 65B. CL/EM [M+H]+: 228; Tiempo de ret. 10 (Procedimiento C): 0,57 min.
79B. (2S,4R)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(6-fluoropiridin-3il)pirrolidin-2-carboxamida
79B se preparó a partir de 1A y 79A como se ha descrito para 1C: EM: 462/464(M+H)+, HPLC (Procedimiento F) Tiempo de ret.: 2,61 min.
El compuesto 79 se preparó a partir de morfolina y 79B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 513; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,43 min.
Ejemplo 80
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(6fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-carboxamida
10 El compuesto 80 se preparó a partir de N-Metil piperazina y 79B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 526; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,91 min.
Ejemplo 81
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 81 se preparó a partir de N-metoxietil piperazina y 79B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 570; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,98 min.
Ejemplo 82
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-520 il)pirrolidin-2-carboxamida 82A. (2S,4R)-4-Fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidin-2-carboxamida
Se preparó (2S,4R)-4-Fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidin-2-carboxamida 82A a partir de 2-metil 4-fluoropirrolidin1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo como se ha descrito para 65A y 65B. CL/EM [M+H]+: 217; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,28 min.
82B. (2S,4R)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)pirrolidin-2-carboxamida
10 82B se preparó a partir de 1A y 83A como se ha descrito para 1C. CL/EM [M+H]+: 451/453; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,59 min.
El compuesto 82 se preparó a partir de morfolina y 82B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 502; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,77 min.
Ejemplo 83
15 (2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N-(1,2,4tiadiazol-5-il)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 83 se preparó a partir de N-Metil piperazina y 82B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 515; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,91 min.
Ejemplo 84
(2S,4R)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoro-N(1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 84 se preparó a partir de N-metoxietil piperazina y 82B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 559; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,34 min.
Ejemplo 85
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
85A. (2S,4S)-4-Hidroxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
Se preparó (2S,4S)-4-Hidroxi-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 85A a partir de 2-metil 4-hidroxipirrolidin-1,2dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo como se ha descrito para 65A y 65B. CL/EM [M+H]+: 209; Tiempo de ret. 15 (Procedimiento F): 0,27 min.
85B. (2S,4S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 85B se preparó a partir de 1A y 85A como se ha descrito para 1C. CL/EM [M+H]+: 443/445; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,18 min.
El compuesto 85 se preparó a partir de morfolina y 85B como se ha descrito para 1. EM: 494 (M+H)+, HPLC (Procedimiento F) Tiempo de ret.: 2,20 min.
Ejemplo 86
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(pirazin2-il)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 86 se preparó a partir de 1-metilpiperazina y 85B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 507; 10 Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,64 min.
Ejemplo 87
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
15 El compuesto 87 se preparó a partir de 1-(2-metoxietil)piperazina y 85B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 551; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,73 min.
Ejemplo 88
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin2-carboxamida
88A. (2S,4S)4-Hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
Se preparó (2S,4S)-4-Hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 88A a partir de 2-metil 4-hidroxipirrolidin-1,2dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo y 2-amino tiazol como se ha descrito para 65A y 65B. CL/EM [M+H]+: 214; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,35 min.
88B. (2S,4S)-1-(4-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida
88B se preparó a partir de 1A y 88A como se ha descrito para 1C. CL/EM [M+H]+: 448/450; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,34 min.
10 El compuesto 88 se preparó a partir de morfolina y 88B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 499; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,36 min.
Ejemplos 89 a 95 Los ejemplos 89 a 95 se desvelan en la Tabla 6 y se prepararon usando procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 88. 15 TABLA 6
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
89
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(5-metil-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida 2,12 (f) 524
(continuación) (continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
90
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,77 (f) 512
91
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,28 (f) 556
92
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-1,3,5triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,40 (f) 575
93
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)-1,3,5triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,35 (f) 575
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
94
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1,3,5triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,78 (f) 533
95
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 3,04 (f) 555
Ejemplo 96
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida
96A. 4-hidroxi-2-(5-metiltiazol-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
El compuesto 96A se preparó a partir de 2-metil 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo y 5metiltiazol-2-amina como se ha descrito para 65A. CL/EM [M+H]+: 515; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,91 min. 10 CL/EM [M+H-Boc]+: 228; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,52 min.
96B. (2S,4S)-4-Hidroxi-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
Se preparó (2S,4S)-4-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 65A a partir de 2-metil 4-hidroxipirrolidin1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo y 5-metiltiazol-2-amina como se ha descrito para 65B. CL/EM [M+H]+: 228; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,55 min.
96C.(2S,4S)-1-(4-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida
Se preparó 96C a partir de 1A y 96B como se ha descrito para 1C. CL/EM [M+H]+: 462; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,53 min.
10 El compuesto 96 se preparó a partir de morfolina y 96C como se ha descrito para 1: CL/EM [M+H]+: 513, Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,51 min.
Ejemplos 97 a 99 Los ejemplos 97 a 99 se desvelan en la Tabla 7 y se prepararon usando los procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 96. 15 TABLA 7
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
97
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,91 (f) 526
(continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
98
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-((1R,5S)-3-metil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida 2,06 (f) 552
99
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(5-metil-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-N-(5-metiltiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida 1,92 (f) 538
Ejemplo 100
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4hidroxipirrolidin-2-carboxamida
100A. 2-(5-fluorotiazol-2-ilcarbamoil)-4-hidroxi pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
A una solución de 5-fluorotiazol-2-amina, 1,3 TFA (2,249 g, 8,44 mmol) en THF (30 ml) se le añadió isopropil
10 magnesio (8 ml, 16,00 mmol) (solución 2,0 M en THF) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min. A la mezcla de reacción se le añadió 3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (1,5 g, 7,03 mmol) sólido. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con MeOH y se concentró. Al residuo se le añadieron NH4Cl (sat.) y EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El producto en bruto se purificó por Biotage (EtOAc al 25-60 %/hex, 1,7 l, EtOAc al 60-80 %/hex 1,0 l). Se aislaron 1,42 g (60,9 %) de producto en forma de un aceite. CL/EM [M+H-Boc]+: 232; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,70 min.
100B. (2S,4S)-N-(5-Fluorotiazol-2-il)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
A una solución de 2-(5-fluorotiazol-2-ilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (1,42 g, 4,29 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (10,71 ml, 42,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y se concentró. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+: 232;
10 Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,51 min.
100C. (2S,4S)-1-(4-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-4hidroxipirrolidin-2-carboxamida
A una solución de 4,6-dicloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (11,62 ml, 1,359 mmol) en THF se
15 le añadió sal HCl de 2-(5-fluorotiazol-2-ilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo sólido (0,5 g, 1,359 mmol) y base de Hunig (0,712 ml, 4,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La solución de reacción en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+: 466; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,68 min.
A la mezcla de reacción se le añadió morfolina (0,355 g, 4,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4
20 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones de HPLC que contenían el producto se concentraron con un speedvac y se aplicaron en un cartucho de MCX. Éste se lavó con metanol y el producto se eluyó con una solución 2 N de amoniaco en metanol, dando 100 (320 mg, 44 %). CL/EM [M+H]+: 517; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,67 min.
Ejemplo 101
25 (2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-N-(tiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida 101A. 1-terc-butil 4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-bencilo
101A se preparó a partir de 2-aminopropanoato de (S)-bencilo disponible en el mercado y (R)-2-(clorometil)oxirano de acuerdo con los procedimientos descritos en Org. Lett., 3029 (2007).
101B. Ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-2-carboxílico
En una botella a presión aclarada con nitrógeno se añadieron Pd/C (200 mg) y 1-terc-butil 4-hidroxi-2-metilpirrolidin1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-bencilo (1,4 g, 4,17 mmol) en MeOH (300 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante una noche. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de celite, se lavó con
10 MeOH y se concentró. El residuo (0,86 g, 84 %) se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8 4,32-4,39 (m, 1H), 3,62- 3,68 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 2H), 1,51 y 1,49 (s, 3H), 1,43 y 1,40 (s, 9H).
101C. 4-metil-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo
15 A una solución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (860 mg, 3,51 mmol) y fosforazidato de difenilo (700 mg, 2,54 mmol) (DPPA) se le añadió Et3N (0,680 ml, 4,88 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por Biotage (EtOAc al 0-30 %/hex, 1,2 l), dando 101C (235 mg, 49 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 4,87
20 (1H, d, J = 1,01 Hz), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 2H), 1,74 (s,3H), 1,40 (s, 9H); RMN 13C (CDCl3, 101 MHz) 8 172,45 (1C), 154,93 (1C), 81,22 (1C), 75,03 (1C), 64,02 (1C), 53,16 (1C), 46,35 (1C), 28,26 (1C) y 13,96 (3C).
101D. 4-hidroxi-2-metil-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
25 A una solución de tiazol-2-amina (2,327 g, 23,23 mmol) en THF (15 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (11,3 ml, 22,60 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 4-metil-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato de (1S, 4S)-terc-butilo (0,66 g, 2,90 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y se calentó a 60 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche y se concentró. El residuo se inactivó
30 con TFA en MeOH. El producto en bruto se purificó por HPLC prep., dando 101D (0,49 g, 38 %) en forma de una sal TFA. CL/EM [M+H]+: 328; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,58 min.
101E. (2S,4S)-4-Hidroxi-2-metil-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
A una solución de 4-hidroxi-2-metil-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,49 g, 1,5 mmol) en CH2Cl2 se le añadió TFA (1 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h y se concentró. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+: 228; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,46 min.
101F. (2S,4S)-1-(4-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-N-(tiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida
10 A una solución de 1A (400 mg, 1,5 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron una solución de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metilN-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (342 mg, 1,5 mmol) y base de Hunig (455 mg, 4,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La solución de reacción en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+: 462; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,65 min.
A una solución de (2S,4S)-1-(4-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-N
15 (tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,108 mmol) en THF se le añadió morfolina (0,1 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones de HPLC que contenían el producto se concentraron con un speedvac y se aplicaron sobre un cartucho de MCX. Éste se lavó con metanol y el producto se eluyó con una solución 2 N de amoniaco en metanol, dando 101 (23 mg, 42 %). CL/EM [M+H]+: 513; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,56 min.
20 Ejemplos 102 a 104
Los ejemplos 102 a 104 se desvelan en la Tabla 8 y se prepararon usando los procedimientos que se han descrito anteriormente en Ejemplo 101.
TABLA 8
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
102
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5triazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,01 (f) 526
(continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) [M+H]+
103
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,99 (f) 570
104
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(5-metil-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-N-(tiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida 1,94 (f) 538
Ejemplo 105
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-N-(5metiltiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
105A. (1S,4S)-5-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona
10 A una solución de 4-metil-3-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (230 mg, 1,01 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h y se concentró. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación.
El producto en bruto que se ha obtenido anteriormente se añadió a una solución de 1A (270 mg, 1,01 mmol) y base de Hunig (300 mg, 3,03 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+: 362; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,56
5 min.
105B. (1S,4S)-5-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona
A una solución de (1S,4S)-5-(4-cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-2-oxa-5
10 azabiciclo [2.2.1]heptan-3-ona (365 mg, 1,01 mmol) en THF (10 ml) se le añadió morfolina (0,2 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep., dando 105B (340 mg, 66 %) en forma de una sal TFA. CL/EM [M+H]+: 513; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,56 min.
A una solución de aminotiazol (200 mg) en THF (10 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (solución 2,0 M en THF) (0,95 ml. 0,95 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 15 min. Se añadió una solución de (1S,4S)-5-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptan-3-ona (50 mg, 0,10 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 6 h y se enfrió a TA. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. Las fracciones de HPLC que conteníanel producto se concentraron con un speedvac y se aplicaron sobre un cartucho de MCX. Éste se lavó con metanol y el producto se eluyó con una solución 2 N de amoniaco en metanol, dando 105 (21 mg, 40 %). CL/EM [M+H]+: 527;
20 Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,66 min.
Ejemplo 106
(S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-2,4,4-trimetil-N-(pirazin-2
il)pirrolidin-2-carboxamida
25 106A. Ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico
A una solución agitada de ácido (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico disponible en el mercado (20 g, 0,155 mol) y dicarbonato de di-terc-butilo (40,6 g, 0,186 mol) en cloruro de metileno (200 ml) se le añadió trietilamina (24,5 g, 0,233 mol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró
30 y se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 2-5 %/CH2Cl2), dando ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2metilpirrolidin-2-carboxílico 106A en forma de un aceite.
106B. 2-metil 2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo
A una solución agitada de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico 106A en metanol (100 ml) y éter (100 ml) se le añadió gota a gota TMS-diazometano (80 ml) (solución 2,0 M en éter) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10 %/Hexano), dando 2-metil 2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-tercbutilo 106B (28,5 g, rendimiento total del 76 %) en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 3,69 (s, 3H), 3,42-3,56 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
106C. 2-metil 2-metil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo
A una solución agitada vigorosamente de 2-metil 2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo 106B (1 g, 4,11 mmol) en acetato de etilo (40 ml) se le añadió una solución de NaIO4 (3,52 g, 16,46 mmol) y RuCl3 (10 mg, 0,04 mmol) en agua (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con isopropanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se concentró. El residuo se
15 disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20-50 %/hexano), dando 2-metil 2-metil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo 106C (1,02 g, 100 %) en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 3,74 (s, 3H), 2,51 -2,64(m, 2H), 2,16-2,21 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
106D. 2,4,4-trimetilpirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo
A una solución agitada de 2-metil 2,4,4-trimetil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo 106C (13,96 g, 48,9 mmol) en THF (100 ml) se le añadió Super-hidruro (litio trietilboro-hidruro) (58,7 ml, 58,7 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h y se inactivó con NaHCO3 saturado a 78 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 0 ºC y se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (15 ml) a 0 ºC. La 25 mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. A una solución agitada del producto en bruto que se ha obtenido anteriormente en CH2Cl2, se le añadió mitad de trietilsilano (17,19 ml, 108 mmol) y mitad de BF3·OEt2 (13,64 ml., 108 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h y después se añadieron el
30 trietilsilano restante (17,19 ml., 108 mmol) y BF3·OEt2 (13,64 ml, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h y se inactivó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por Biotage (EtOAc al 0-30 %/Hexano, 1,5 l), dando 2-metil 2,4,4-trimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1terc-butilo 106D (10 g, 75 %) en forma de un aceite.
35 A una solución agitada de 2-metil 2,4,4-trimetilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (5')-1-terc-butilo 106D en CH2Cl2 (60 ml) se le añadió TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación.
106E. 1-(4-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,4,4-trimetilpirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo
El compuesto 106E se preparó a partir de 1A y 106D como se ha descrito para 1C: CL/EM [M+H]+: 406/408; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 3,55 min.
106F. 1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-2,4,4-trimetilpirrolidin-2carboxilato de (S)-metilo
El compuesto 106F se preparó a partir de morfolina y 106E como se ha descrito para 1: CL/EM [M+H]+: 457; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,97 min.
A una solución de pirazin-2-amina (200 mg, 2,10 mmol) en THF (5 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (1,0
10 ml, 1,99 mmol) (solución 2,0 M en THF) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a TA durante 30 min. A la suspensión se le añadió una solución de 1-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6morfolinopirimidin-2-il)-2,4,4-trimetilpirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo (50 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h, se inactivó con MeOH y se concentró. El residuo se separó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La
15 sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes proporcionó
106. CL/EM [M+H]+: 520; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,85 min.
Ejemplo 107
(S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-2,4,4-trimetil-N-(pirazin20 2-il)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 107 se preparó a partir de N-metil piperazina y 106E como se ha descrito para 106F y 106. CL/EM [M+H]+: 520; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,85 min.
Ejemplo 108
25 (S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-2,4,4-trimetil-N-(tiazol-2-il)pirrolidin2-carboxamida
El compuesto 108 se preparó a partir de 106F y 2-amino tiazol como se ha descrito para 106. CL/EM [M+H]+: 525; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,99 min.
Ejemplo 109
(S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2carboxamida
109A. (S)-N-(Tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
10 Se preparó (S)-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 109A a partir de 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de terc-butilo disponible en el mercado como se ha descrito para 65A. CL/EM [M+H]+: 198; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,74 min.
109B. (S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2carboxamida
Se preparó (S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2carboxamida 109B a partir de 1A y 109A como se ha descrito para 1C. CL/EM [M+H]+: 432/434; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,70 min.
El compuesto 109 se preparó a partir de morfolina y 109B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 483; Tiempo 20 de ret. (Procedimiento F): 2,54 min.
Ejemplo 110
(S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(tiazol-2-il)pirrolidin-2carboxamida
El compuesto 110 se preparó a partir de 1-metilpiperazina y 109B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 496; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,02 min.
Ejemplo 111
(S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(tiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto 111 se preparó a partir de 1-(2-metoxietil)piperazina y 109B como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 540; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,07 min.
Ejemplo 112
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-((R)-piperidin-315 il)pirrolidin-2-carboxamida
112A. 4-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina
El compuesto 112A se preparó a partir de 1A y morfolina como se ha descrito para 1C. CL/EM [M+H]+: 322/324; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,81 min.
112B. Ácido (2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxipirrolidin2-carboxílico
El compuesto 112B se preparó a partir de 112A y ácido (2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-carboxílico como se ha descrito para 1. CL/EM [M+H]+: 431; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,27 min.
112C. 3-((2S,4S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxipirrolidin-210 carboxamido)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solución de 112B (900 mg, 1,653 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (951 mg, 4,96 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (993 mg, 4,96 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrato (253 mg, 1,653 mmol) y Et3N (1,382 ml, 9,92 mmol). La mezcla de
15 reacción se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC prep., dando 112C (800 mg, 79 %). CL/EM [M+H]+: 613; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,99 min.
A una solución de 112C (900 mg, 1,47 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se le añadió TFA (5 ml, exceso). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h y se concentró. Una pequeña porción se purificó por HPLC prep., proporcionando datos analíticos y el resto se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+: 513; Tiempo
20 de ret. (Procedimiento F): 1,89 min.
Ejemplo 113
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-metoxi-N-((R)-1-metilpiperidin3-il)pirrolidin-2-carboxamida
A una solución de 112 (60 mg, 0,117 mmol) en THF (5 ml) se le añadió formaldehído (0,5 ml, exceso), cianoborohidruro sódico (0,24 ml, 0,24 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep., dando 113 (45 mg, 73 %). CL/EM [M+H]+: 527; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 1,89 min.
Los ejemplos 114 y 115 se desvelan en la Tabla 9 y se prepararon usando procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 113.
TABLA 9

Ejemplos 114 y 115
Ejemplo Nº
Compuesto HPLC ret. t. (min) (M+H)+
114
(2S,4S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N((R)-1-ciclopropilpiperidin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida 1,91 (f) 553
115
(2S,4S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N((R)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida 1,99 (f) 567
Ejemplo 116
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4,4-difluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin2-carboxamida
116A. 2-metil 4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo
A una solución agitada de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxílico disponible en el mercado (5 g, 19,90 mmol) en THF (60 ml) se le añadió trimetilsilildiazometano (12,94 ml, 25,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 h y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se usó en la siguiente
10 reacción sin purificación adicional.
116B. 4,4-difluoro-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución agitada de pirazin-2-amina (4,30 g, 45,2 mmol) en 50 ml de THF se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (16,96 ml, 33,9 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Un sólido precipitó de la solución. Después
15 de 15 min, se añadió una solución de 2-metil 4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo 116A (3 g, 11,31 mmol) en 50 ml de THF y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuerad y se secó. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido, que se sometió a cromatografía (acetato de etilo al 20 %, CH2Cl2), dando 116B. CL/EM [M+H]+: 329; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,42 min.
20 116C. (S)-4,4-Difluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
A una solución agitada de 4,4-difluoro-2-(pirazin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 116B (1,6 g, 4,87 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (7,24 ml, 97 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h,
el disolvente se evaporó a sequedad y el residuo 116C se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM [M+H]+: 229; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,61 min.
116D. (S)-1-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4,4-difluoro-N-(pirazin-2il)pirrolidin-2-carboxamida
A una solución agitada de 4,6-dicloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina 1A (1,320 g, 4,87 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,697 ml, 9,74 mmol) seguido de (S)-4,4-difluoro-N-(pirazin2-il)pirrolidin-2-carboxamida 116C (1,111 g, 4,87 mmol) en CH2Cl2 (25,0 ml) a TA. Después de 14 h, el disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se
10 recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto 116D se usó en la siguiente reacción. CL/EM [M+H]+: 463; Tiempo de ret. (Procedimiento C): 2,23 min.
A una solución agitada de (S)-1-(4-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4,4-difluoro-N(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (70 mg, 0,151 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,026 ml, 0,151 mmol) seguido de morfolina (39,5 mg, 0,454 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. El
15 disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando un speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con metanol, la base libre del producto se liberó usando una reacción 2 M de amoniaco. El disolvente se evaporó, dando el producto 116. CL/EM [M+H]+: 514; Tiempo de ret. (Procedimiento C): 1,59 min.
20 Ejemplos 117 a 120
Los ejemplos 117 a 120 se desvelan en la Tabla 10 y se prepararon usando procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 116 partiendo de 116D.
TABLA 10
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) (M+H)
117
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5triazin-2-il)-4,4-difluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,06 (c) 527
(continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) (M+H)
118
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4,4-difluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,35 (a) 572
119
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4,4-difluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,31 (a) 557
120
(S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-4,4-difluoro-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 1,54 (a) 591
Ejemplo 121
(1S,3S,5S)-2-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida
121A. 3-metil 2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1S,3S,5S)-2-terc-butilo
Puede prepararse 3-metil 2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1S,3S,5S)-2-terc-butilo 121A a partir de los procedimientos que se han indicado en el documento WO2004/05250.
121B. 3-(pirazin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1S,3S,5S)-terc-butilo
Se preparó 3-(pirazin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1S,3S,5S)-terc-butilo 121B a partir de 121A y 2-amino pirazina usando el procedimiento que se ha indicado en 65A. CL/EM [M+H]+: 305; Tiempo de ret. (Procedimiento A): 1,63 min.
121C. (1S,3S,SS)-N-(Pirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida
El compuesto 121C se preparó partiendo de 121B usando el procedimiento que se ha descrito en 65C. CL/EM [M+H]+: 205; Tiempo de ret. (Procedimiento C): 0,70 min.
121D. (1S,3S,5S)-2-(4-Cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida
15 El compuesto 121D se preparó a partir de los compuestos 1A y 121C usando el procedimiento que se ha descrito para 1C. CL/EM [M+H]+: 439; Tiempo de ret. (Procedimiento A): 1,70 min. El compuesto 121 se preparó a partir de morfolina y 121D usando el procedimiento que se ha descrito para el Compuesto 1. EM: 490 (M+H)+, HPLC (Procedimiento A) Tiempo de ret.: 1,57 min. 20 Ejemplos 122 y 123 Los ejemplos 122 y 123 se desvelan en la Tabla 11 y se prepararon usando procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 121 partiendo de 121D.
TABLA 11
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) (M+H)
122
(1S,3S,5S)-2-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)1,3,5-triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida 1,29 (a) 503
123
(1S,35,5S)-2-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(4-(2metoxietil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(pirazin-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida 6,22 (h) 547
Ejemplo 124
(2S,4S)-1-(4-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(tiazol-2il)pirrolidin-2-carboxamida
124A. Ácido (2S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-4-(2,2-difluoroetoxi)pirrolidin-2-carboxílico
A una solución de ácido (2S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (5,0 g, 18,85 mmol) en THF
(100 ml) se le añadió NaH (1,583 g, 39,6 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La suspensión resultante se agitó a TA durante 30 min. A la suspensión se le añadió una solución de 1,1-difluoro-2-(trifluorometilsulfonil)etano (4,11 g, 20,73 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc; las fases acuosas se acidificaron a pH 3 con HCl 1 N y se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M-H]+: 328; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 0,93 min (columna Phenomenex-Luna s10 4,6 x 50 mm, 4 min de gradiente, 4 ml/min).
124B. 2-metil 4-(2,2-difluoroetoxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-bencilo
10 A una solución de ácido (2S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-4-(2,2-difluoroetoxi)pirrolidin-2-carboxílico (2,0 g, 6,07 mmol) en MeOH y éter (80 ml) (1:1) se le añadió gota a gota TMS-diazometano (4,56 ml, 9,11 mmol) (solución 2,0 M en éter) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa.
124C. 4-(2,2-difluoroetoxi)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo
15 En una botella a presión aclarada con nitrógeno se añadió Pd/c (200 mg) en una atmósfera de nitrógeno. A la botella se le añadió una solución de 2-metil 4-(2,2-difluoroetoxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-bencilo (2,0 g, 5,83 mmol) en MeOH (140 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante una noche. La mezcla de reacción se pasó a través de una capa de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm 3,56-3,79 (1H, m), 3,96 (1H, s a), 3,60
20 3,70 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,43-3,50 (2H, m), 3,07-3,09 (1H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 2,78-2,87 (1H, m), 2,05-2,15 (2 H, m); RMN 13C (126 MHz, CDCl3) 8 ppm 174,72 (1C), 114,40 (1C, t, J = 241 1 Hz), 80,41 (1C), 67,96 (1C, t, J = 27,6 Hz), 58,78 (1C), 52,40 (1C), 52,29 (1C), 52,19 (1 C, s), 35,96 (1C).
124D. 2-(4-cloro-6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(2,2difluoroetoxi)ciclopentanocarboxilato de (1R,4R)-metilo
124D se preparó usando el procedimiento descrito en 1C. CL/EM [M+H]+: 444/446; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,80 min.
124E. 2-(4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(2,2difluoroetoxi)ciclopentanocarboxilato de (1R,4R)-metilo
124E se preparó a partir de morfolina y 124D usando el procedimiento descrito en 1. CL/EM [M+H]+: 495; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 2,61 min.
A una solución de tiazol-2-amina (153 mg, 1,341 mmol) en THF (10 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (115 mg, 1,117 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. Se 10 añadió una solución de 1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-(2,2difluoroetoxi)pirrolidin-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo (50 mg, 0,112 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h, se inactivó con TFA/MeOH y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad usando una centrífuga speed vac. La sal TFA del producto se disolvió en metanol y se puso en un cartucho MCX. Después del lavado con
15 metanol, la base libre del producto se liberó usando una solución 2 M de amoniaco. La retirada de los disolventes facilitó 124 (43 mg, 72 %). CL/EM [M+H]+: 563; Tiempo de ret. (Procedimiento F): 3,21 min.
Ejemplos 125 y 126
Los ejemplos 125 y 126 se desvelan en la Tabla 12 y se prepararon usando procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 124 partiendo de 124E.
20 TABLA 12
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) (M+H)
125
(2S,4S)-1-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,52(f) 557
(continuación)
Ejemplo Nº
Compuesto Tiempo de ret. de HPLC (min) (M+H)
126
(2S,4S)-1-(4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida 2,57 (f) 558

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    en la que:
    10 R5 es hidrógeno; R6 es piridina, piridina sustituida, pirazina, pirazina sustituida, tiadiazol, tiazol, tiazol sustituido, piperidina o piperidina sustituida, o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico opcionalmente sustituido de 4-8 miembros, o un anillo heterocíclico saturado
    15 o insaturado bicíclico opcionalmente sustituido de 7-12 miembros, n es 0, 1 ó 2;
    o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    5 4. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con uno o más de otros agentes antineoplásicos o citotóxicos.
  4. 5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en terapia.
    10 6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
  5. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
  6. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es carcinoma de próstata, adenocarcinoma
    ductal de páncreas, cáncer de mama, colon, pulmón, ovario, páncreas y tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, 15 meduloblastoma y melanoma, mieloma múltiple o leucemia mielógena aguda (LMA).
  7. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, para ser usado con uno o más agentes antineoplásicos o citotóxicos, en donde el/los compuesto(s) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, y el dicho otro agente antineoplásico o citotóxico se formulan juntos ya sea en una dosis fija en un producto de combinación, o se formulan por separado para la administración simultánea o secuencial.
    20 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009107571A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 住友化学株式会社 アルキルピペリジン－３－イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体
CN102573480B (zh) * 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
WO2012117048A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
CN103562184B (zh) 2011-03-02 2016-04-27 利德探索中心有限公司 药学活性的二取代的吡啶衍生物
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US10730862B2 (en) 2012-01-12 2020-08-04 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an E3 ubiquitin ligase
WO2013106646A2 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
HUE059041T2 (hu) 2013-10-17 2022-10-28 Blueprint Medicines Corp Eljárás KIT-tel összefüggõ rendellenességek kezelésére alkalmas kompozíciók elõállítására
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20200052995A (ko) 2015-01-20 2020-05-15 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
KR102616762B1 (ko) 2015-03-18 2023-12-20 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
MX2018001032A (es) 2015-07-24 2018-11-09 Blueprint Medicines Corp Compuestos utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con kit y pdgfr.
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN
SI3362066T1 (sl) 2015-10-15 2022-04-29 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za zdravljenje malignosti
KR20180061372A (ko) 2015-10-15 2018-06-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
CA3002709A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
US10584101B2 (en) 2016-10-11 2020-03-10 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3209295A1 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
RS64976B1 (sr) 2016-12-01 2024-01-31 Arvinas Operations Inc Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizohinolina kao degradatori estrogenih receptora
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
KR102564201B1 (ko) 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
EP3559002A4 (en) 2016-12-23 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. CHEMERICAL MOLECULES TARGETING EGFR PROTEOLYSIS AND RELATED METHODS OF USE
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
CA3095494C (en) 2018-04-04 2023-11-07 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US11707452B2 (en) 2018-08-20 2023-07-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of alpha-synuclein proteolysis and associated methods of use
CN113939515A (zh) 2019-04-12 2022-01-14 缆图药品公司 用于治疗kit和pdgfra介导的疾病的组合物和方法
PL3856341T3 (pl) 2019-04-12 2024-03-04 Blueprint Medicines Corporation Postaci krystaliczne (s)-1-(4-fluorofenylo)-1-(2-(4-(6-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ylo)piperazynylo)-pirymidyn-5-ylo)etano-1-aminy i sposoby wytwarzania
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
JP2023507570A (ja) 2019-12-19 2023-02-24 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
WO2022159981A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Athos Therapeutics, Inc. Triazine compounds and methods of making and using the same
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3786037T2 (de) * 1986-04-25 1993-11-25 Abbott Lab Tracer zur Benutzung in immunologischen Fluoreszenz-Polarisationsverfahren zum Nachweis von Flecainid.
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
JP2003511378A (ja) * 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005606A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
CO5380035A1 (es) * 2001-03-23 2004-03-31 Aventis Pharma Sa Derivados quimicos y su aplicacion como agente antitelomerasa
CN102151273B (zh) * 2002-02-05 2015-11-25 安斯泰来制药有限公司 2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物
JP2006503864A (ja) 2002-10-01 2006-02-02 ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・フアーマシユーチカル・リサーチ・アンド・デベロツプメント・インコーポレーテツド タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての４，６−ジアミノ置換−２−［オキシ又はアミノキシ］−［１，３，５］トリアジン
US7223759B2 (en) * 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
JP4250195B2 (ja) * 2005-01-10 2009-04-08 ファイザー・インク ピロロピラゾール類、強力なキナーゼ阻害剤

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EP2175933A1 (en) 2010-04-21
EP2175933B1 (en) 2012-08-22

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