JP5282091B2 - トリアジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、抗癌剤として有用である、新規なトリアジン化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、並びに増殖性疾患および他の疾患（特に、いくつかの種類の癌）の治療に該化合物を用いる方法にも関する。
本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含む組成物、およびチロシンキナーゼ活性の過剰発現または発現上昇（upregulation）を特徴とする疾患（例えば、癌、糖尿病、再狭窄、動脈硬化症、乾癬、アルツハイマー病、血管形成疾患および免疫不全）(Powis, G. et al., “Signaling Targets for the Development of Cancer Drugs”, Anti-Cancer Drug Design, 9:263-277 (1994); Merenmies, J. et al., “Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development” Cell Growth Differ, 8:3-10 (1997); Shawver, L.K. et al., “Receptor Tyrosine Kinases as Targets for Inhibition of Angiogenesis”, Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997); これらは全て本明細書で引用により援用されている)を治療するためのチロシンキナーゼ酵素阻害剤の使用方法に関する。
チロシンキナーゼは、いくつかの細胞機能に関するシグナル伝達（例えば、細胞増殖、発癌、アポトーシス、および細胞分化）において重要な役割を果たす。これらの酵素の阻害剤は、これらの酵素によって起こる増殖性疾患の治療または予防において有用である。恒常的な分裂促進性の情報伝達をもたらす、受容体タンパク質チロシンキナーゼの過剰発現または活性化が、ヒト悪性腫瘍の増大する重要な要因であるということは確かな疫学的証拠によって示されている。これらのプロセスに係わっているチロシンキナーゼには、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＧＳＫ−３、ＧＳＫβ−３、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、Ｊａｋ２、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ−２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＶＥＧＦが含まれる。したがって、チロシンキナーゼ酵素を制御するか、または阻害するために用いることのできる新規な化合物を研究する目下の必要性が存在する。
１またはそれ以上の下記のカテゴリー（これらは一例として与えられているのであって、限定をするためではない）において、有利な、そして改善された特性を有する化合物を見出すことも望まれ、また好まれる。
（ａ）薬物動態的性質（経口バイオアベイラビリティーを含む）；
（ｂ）医薬的性質；
（ｃ）必要な投与量；
（ｄ）血中濃度の最高最低間の特徴（peak-to-trough characteristics）を低下させる要素；
（ｅ）受容体で実薬（active drug）の濃度を増加させる要素；
（ｆ）臨床的な薬物相互作用の易罹病性（liability）を減少させる要素；
（ｇ）有害な副作用の可能性を低下させる要素；並びに
（ｈ）製造コストまたは実現可能性を改善する要素。
（発明の概要）
本発明は、チロシンキナーゼ酵素阻害剤として有用な、式Ｉの化合物（その立体異性体、互変異性体および医薬的に許容される塩を含む）を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および１またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量、および適宜１またはそれ以上の他の抗癌剤または治療を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、１またはそれ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に関連する症状の治療方法を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を用いる、癌の治療方法を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、治療における使用を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、増殖性疾患治療（例えば、癌）のための医薬の製造における使用を提供する。
これらおよび本発明の他の特徴は、本開示が続くに従い、説明される。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、そのような化合物を用いる医薬組成物およびそのような化合物を用いる方法を提供する。
本発明に従って、式Ｉ：
Figure 0005282091
 ［式中：
Ｑはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４は独立して１またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか；または
Ｒ５とＲ６は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された７〜１２員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し；
ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３または４である］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
本発明に従って、式Ｉａ：
Figure 0005282091
 ［式中：
Ｑがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４が独立して１またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された７〜１２員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し；
ｎが０、１、２、３または４である］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
本発明の別の態様において、式Ｉａ：
Figure 0005282091
 ［式中：
Ｑがヘテロアリールであり；
ＸがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４が独立して１またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであるか；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された７〜１２員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し；
ｎが０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
本発明の更なる態様において、式Ｉａ：
Figure 0005282091
 ［式中：
Ｑがピラゾールまたはイミダゾールであり；
ＸがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４が独立して１またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された７〜１２員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し；
ｎが０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
本発明の別の態様において、式ＩＩ：
Figure 0005282091
 ［式中：
Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ３が水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４が独立して１またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された７〜１２員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し；
ｎが０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
本発明のさらに別の態様において、式ＩＩＩ：
Figure 0005282091
 ［式中：
Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４が独立して１またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか；または
Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された７〜１２員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し；
ｎが０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
別の態様において本発明は、医薬的に許容される担体、および１またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において本発明は、医薬的に許容される担体、および１またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において本発明は、１またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、タンパク質キナーゼ関連疾患の治療方法を提供する。
別の態様において本発明は、１またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、チロシンキナーゼ関連疾患の治療方法を提供する。
別の態様において、タンパク質キナーゼ関連疾患は、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群より選択される。
別の態様において本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、タンパク質キナーゼ関連疾患を治療する有効量を投与することを特徴とする、タンパク質キナーゼ関連疾患の治療が必要な患者の治療方法を提供する。
別の態様において本発明は、１またはそれ以上の付加的な抗癌剤または治療（例えば、放射線療法）をさらに含む、医薬組成物を提供する。
別の態様において本発明は、治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
別の態様において本発明は、タンパク質キナーゼ関連疾患治療のために治療において使用するための、本発明の化合物を提供する。
別の態様において本発明は、チロシンキナーゼ関連疾患治療のための治療において使用するための、本発明の化合物を提供する。
別の態様において本発明はまた、タンパク質キナーゼ関連疾患治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
別の態様において本発明はまた、チロシンキナーゼ関連疾患治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
別の態様において本発明は、本発明の化合物と、治療において同時に、別々にまたは連続して使用される付加的な治療薬との併用製剤（combined preparation）を提供する。
別の態様において本発明は、本発明の化合物と、タンパク質キナーゼ関連疾患治療において同時に、別々にまたは連続して使用される付加的な治療薬との併用製剤を提供する。
本発明は、それの精神または本質的な特質から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。本発明には、本明細書で記載される本発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせが包含される。本発明のあらゆる態様は、他の態様または付加的な、より好ましい態様を説明するための態様と併用され得ることが理解される。好ましい態様の各要素は、それぞれの独立した好ましい態様であることも理解される。さらには、ある態様のいずれの要素も、付加的な態様を説明するためのいずれの態様のあらゆる他の要素と組み合わさることが意図される。
以下は、本明細書の中で用いられ得る用語の定義である。特にことわりが無ければ、本明細書の中で基または用語に関して提供される最初の定義は、本明細書にわたり単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。
本明細書で用いる用語「置換された」は、指定された原子上のいずれかの水素の一以上が、示された基からの選択肢に置き換わることを意味するが、ただし、指定された原子が通常の原子価を上回らず、および置換が安定な化合物をもたらす。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、その原子上の２つの水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、二つの隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
化合物について、いずれかの構成要素または式で、いずれかの記号（例えば、Ｒ３）が一回より多く存在する場合、それぞれの定義は他の全ての定義から独立している。したがって例えば、もし基が０〜２のＲ３で置換されることが示されていれば、その基は２つまでのＲ３基で適宜置換されてもよく、それぞれのＲ３はＲ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
置換基の結合について、環の２つの原子を結ぶ結合が交差して示されている場合、そのような置換基は環のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、所定の式の化合物の残りに結合するのに際し、介する原子を示さないで記載されている場合、そのような置換基は、その置換基のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらは、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによって、Ｎ−オキシドに変換することができ、本発明の他の化合物を提供する。したがって、全ての示されている、および特許請求されている窒素原子は、示されている窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を対象にすると見なされる。
用語「アルキル」または「アルキレン」は、分枝鎖および直鎖の、１〜２０炭素原子、好ましくは１〜７炭素原子の飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、炭素原子が１〜４の無置換アルキル基を指す。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれる。
用語「置換アルキル」は、例えば１〜４つの置換基［例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素にアルキル、アリールもしくはアリールアルキルから選択される２つの置換基がある場合）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロサイクリル］で置換されたアルキル基を指す。上記において、置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルによってである。
用語「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および１またはそれ以上の不飽和炭素炭素結合（それは、鎖におけるいずれかの安定な箇所で生じる）を有する、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖を指す。これらは、１〜４個の二重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の基である。アルケニルの例には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。
用語「置換アルケニル」は、例えば、１または２つの置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）で置換されたアルケニル基を指す。
用語「アルキニル」または「アルキニレン」は、１またはそれ以上の炭素炭素三重結合（それは、鎖におけるいずれかの安定な箇所で生じる）を有する、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖を指す。これらは、１〜４三重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の基である。アルキニルの例には、これらに限定されないがエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
用語「置換アルキニル」は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロサイクリル、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの置換基によって置換されたアルキニル基を指す。
用語「シクロアルキル」は、好ましくは１〜３つの環および１つの環あたり３〜７炭素を含み、それが不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭素環とさらに縮合してもよい、適宜置換された、飽和環状炭化水素環系を指す。代表的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。代表的な置換基には、上述した１またはそれ以上のアルキル基、あるいはアルキル置換基として上述した１またはそれ以上の基が含まれる。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基が含まれることが意図される。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。同じように、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなアルキル基を意味する（例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、など）。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素を指す。
用語「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。ハロアルキルの例にはまた、１またはそれ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される「フルオロアルキル」も含まれる。
用語「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなハロアルキル基を意味する。例えば「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。同じように、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
用語「炭素環」または「カルボサイクリル」は、安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式または三環式であって、それらはいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る。そのようなカルボサイクリルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。特に断りがなければ、好ましいカルボサイクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「カルボサイクリル」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。
用語「二環式カルボサイクリル」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合した環を含み、炭素原子を構成要素として含む、安定な９または１０員炭素環系を指す。２つの縮合した環のうち、１つ目の環は２つ目の環と縮合したベンゾ環であり；２つ目の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和な、５または６員炭素環である。二環式炭素環基は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子においても、そのペンダント基と結合し得る。本明細書で記載される二環式炭素環基は、生じる化合物が安定ならば、いずれの炭素原子において置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、これらに限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
本明細書における「炭素環」または「カルボサイクリル」に関して、用語「適宜置換された」とは、その炭素環がアルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ（低級）アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）並びにアリール（好ましくはフェニル）、前記アリールでハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で適宜置換されるアリールから独立して選択される１またはそれ以上の基によって、１またはそれ以上の置換可能な環位置で置換されてもよいことを示す。
用語「アリール」は、環部分が６〜１２炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などであり、そのそれぞれは置換されてもよい。
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」は、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合している、アリールまたは置換アリールを指す。
用語「アリールスルホニルアミノカルボニル」は、アミノカルボニルに結合しているアリールスルホニルを指す。
用語「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；カルボニル；またはアリールもしくは置換アリールに結合しているアリールオキシを指す。
用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つの炭素原子に結合している、少なくとも一つの水素原子がアリールまたは置換アリールに置き換わっている、アルキルまたは置換アルキルを指す。典型的なアリールアルキルには、これらに限定されないが、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルが含まれる。
用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合を介して結合されているアリールアルキル（−Ｏ−アリールアルキル）を指す。
用語「置換アリール」は、例えば１〜４つの置換基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）で置換されたアリール基を指す。その置換基は、さらにヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによって置換され得る。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子環員（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、適宜置換された、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を指す。好ましいヘテロアリール基は、炭素原子並びにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２、３、もしくは４ヘテロ原子を含む、安定な５、６、もしくは７員単環式または７、８、９、もしくは１０員二環式のヘテロ環芳香族環（heterocyclic aromatic rings）である。芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数は、１より大きくないことに注意する。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが含まれる。
例示される置換基には、１またはそれ以上の上述したアルキル基もしくはアリールアルキル基、あるいは１またはそれ以上の上述したアルキル置換基が含まれる。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環の」および「ヘテロサイクリル」は、少なくとも一つの炭素原子を有する環において、少なくとも一つのヘテロ原子を有する、適宜置換された、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和な、芳香族もしくは非芳香族環基（例えば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系）を指す。ヘテロ原子を含む、ヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つもしくは３つ有してもよく、その場合に窒素および硫黄ヘテロ原子は−ＮＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−に適宜酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
好ましい５〜１０員ヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
好ましい５〜６員ヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。
代表的な二環式ヘテロ環基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２，３−ｃ]ピリジニル、フロ[３，１−ｂ]ピリジニル]またはフロ[２，３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、などが含まれる。
代表的な置換基には、上記の１またはそれ以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、あるいはアルキル置換基として上述した１またはそれ以上の基が含まれる。
また、より小さなヘテロサイクリル（エポキシドおよびアジリジン）も含まれる。
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
用語「アルキルスルホン」は、−ＲｋＳ（＝Ｏ）２Ｒｋで、そのＲｋがアルキルまたは置換アルキルであるものを指す。
用語「オキソ」は、２価の基である＝Ｏを指す。
用語「カルバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２の基を指す。
用語「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」は、少なくとも一つの水素が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される基に置き換わっている、それぞれ、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートを指す。
置換アミドは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎで、ＲｍおよびＲｎが独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｍまたはＲｎの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
置換スルホンアミドは、例えば、−ＳＯ２ＮＲｏＲｐで、ＲｏおよびＲｐが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｏまたはＲｐの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
置換カルバメートは、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで、ＲｑおよびＲｒが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｑまたはＲｒの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
用語「ウレイド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
用語「シアノ」は、−ＣＮの基を指す。
用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、それぞれ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルが結合している、アルキルもしくは置換アルキル；またはアルコキシを指す。
用語「ニトロ」は、−Ｎ（Ｏ）２の基を指す。
用語「チオ」は、−ＳＨの基を指す。
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲｓで、Ｒｓがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「チオアルキル」は、−ＲｔＳで、Ｒｔがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｕで、Ｒｕがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｖで、Ｒｖがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
用語「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルが結合している、アルコキシを指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗで、Ｒｗがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである基を指す。
用語「アリールアルコキシカルボニル」は、アリールまたは置換アリールが結合している、アルコキシカルボニルを指す。
用語「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘで、それぞれ、Ｒｘがアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである基を指す。
用語「カルバモイル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ、および／または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚで、ＲｙおよびＲｚが独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される基を指す。
−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９の基は、Ｒ６が水素、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、並びにＲ９が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、および置換アリールから選択される基を指す。
用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）を指す。
用語「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；アミノ；アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ；アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル；またはアリールアミノが結合している、カルボニルを指す。
用語「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」は、それぞれ、アミノカルボニルが結合している、アリールもしくは置換アリール；またはアルキルもしくは置換アルキルを指す。
用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）２の基を指す。
用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）を指す。
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシが結合している、アルキルまたは置換アルキルを指す。
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩が望ましいが、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに、他の塩も有用である。
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）によって形成されるものが含まれる。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。
また、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
本発明の化合物に関するあらゆる立体異性体は、混合の、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形のいずれかで、考慮されている。本発明の化合物の定義は、可能な全ての立体異性体、およびそれらの混合物を包含する。その定義は特に、特定の活性を有する、ラセミ体、および分離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法（例えば、分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）を用いて分離することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、その後結晶化する方法）を用いてラセミ化合物から得ることができる。
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグの形も有し得る。プロドラッグは、医薬品に関する多くの望まれる性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で提供され得る。したがって本発明は、特許請求されている化合物のプロドラッグ、それの運搬方法、およびそれを含む組成物を包含することも意図されている。「プロドラッグ」は、プロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する、任意の共有結合担体も含まれることが意図されている。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は、通常操作またはインビボで開裂されて、親化合物になるという方法である。プロドラッグには、本発明のプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している、それぞれ、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基である、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基を有する酢酸、ギ酸、および安息香酸エステルおよびアミド誘導体が含まれる。
プロドラッグの様々な形が、当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例として：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 112, at pp. 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem Phar Bull., 32:692 (1984)
を参照。
カルボキシ基を含む化合物は、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されて式Ｉ化合物それ自体を与えるので、プロドラッグとして役立つことができる。そのようなプロドラッグは、多くの場合で加水分解が主に消化酵素影響下で起こることから、経口投与が好まれる。非経口投与は、エステルそれ自体が活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に用いてもよい。式Ｉの化合物の、生理学的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる、他のよく知られた生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で公知の、通常の技術によって製造され得る。
プロドラッグの製造は当技術分野でよく知られており、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)に記載されており、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている。
さらに理解されるべきことは、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にあることである。溶媒和の方法は、一般的に当技術分野で公知である。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効果的な治療薬への製剤化に耐える十分に強い化合物を示すことを意図している。ここで列挙した化合物には、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基が含まれないことが好ましい。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類（特にヒト）における病状の治療で、
（ａ）哺乳類における病状の予防（特に、そのような哺乳類が病状に罹りやすい性質を有するのだが未だ罹っていないと診断さている場合の予防）、
（ｂ）病状の抑制、すなわち症状の進行を抑止すること、および／または
（ｃ）病状の軽減、すなわち病状の退行を引き起こすこと、のようなものを包含する。
「治療上の有効量」は、単独または併用投与する場合に効果的である、本発明の化合物の量が含まれることを意図している。「治療上の有効量」はまた、Ｔｒｋに関連した疾患および／または病気を抑制するのに効果的であることが要求される化合物の併用量が含まれることも意図している。この化合物の併用は、相乗併用が好ましい。相乗作用は、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)で記載されるように、併用投与する場合の化合物の効果の方が、単剤として単独投与する場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に相乗効果は、化合物が最適濃度に及ばない濃度において最も明瞭に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗血栓作用の増加、または個々の成分の場合と比べて併用によってもたらされる他の多くの有益な効果という形であり得る。
本発明にはさらに、本発明の化合物の１またはそれ以上、および医薬的に許容される担体を含む組成物も含まれる。
「医薬的に許容される担体」は、一般的に、動物（特に哺乳類）に生理活性物質を送達するにあたって、当該技術分野で許容される媒体を指す。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である、多くの要素にしたがって製剤される。これらには、以下に限定されないが、製剤される活性薬剤の種類および性質、薬剤の含まれる組成物が投与される患者、組成物の投与が対象とする経路、並びに標的とされる治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体の両方が含まれ、並びに様々な固形および半固形の剤形も含まれる。そのような担体は、活性薬剤と共に、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような付加的な成分は、様々な理由（例えば活性薬剤、結合剤の安定化など）で製剤に含まれ、このことは当業者に十分公知である。適した医薬的に許容される担体、およびそれらの選択肢に関わる要素についての記載は、容易に入手可能な多くの出典（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)にあり、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている）に存在する。
（実用性）
本発明のさらなる態様において、温血動物（例えば、ヒト）に関する抗増殖効果生成剤の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴として、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）に関して、抗増殖効果を生成する方法が提供される。その方法は、本明細書で既に定義したように、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、前記動物に投与することを特徴とする。
さらに、本発明の別の態様において、いくつかの種類の癌（前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）治療に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
上記本明細書で定義した抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、あるいは本発明の化合物に添加して、一以上の他の物質および／または治療を含んでもよい。そのような治療は、治療におけるそれぞれの成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と併用しても有用であり得る。もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、下記に記載されている用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で、他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物は公知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と一緒に、連続して用いることができる。
用語「抗癌」剤には、癌治療に有用であるいずれの公知である薬剤も含まれ、例えば以下：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））のようなＶＥＧＦ阻害剤、および小分子（例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）；バタラニブ、ネクサバール（登録商標）（ソラフェニブトシラート）、スーテント（登録商標）（スニチニブリンゴ酸塩）、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１および、抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン）のようなＨＥＲ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；Ｅｇ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；ｐａｎＨｅｒ阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、グリベック（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）およびダサチニブスプリセル（ダサチニブ）、カソデックス（登録商標）（ビカルタミド）、タモキシフェン］；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブのようなＰＤＧＦ阻害剤；固形癌への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を取り除き癌細胞を休止状態にさせる、抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする、去勢；チロシンキナーゼ非受容体および受容体の阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；微小管活性化剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−O−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル-３’−Ｎ−ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル-３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾニル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびこれらの誘導体）；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍薬酵素（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）；生物学的修飾物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）のような代謝拮抗剤；グルタミン拮抗薬、例えばＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；並びに造血性成長因子などである。
付加的な細胞毒性薬には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンなどが含まれる。
内科的腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を治すために治療の異なる形を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、そのような治療の他の構成物には、上記本明細書で定義した抗増殖性の治療に加え、外科手術、放射線治療または化学療法があり得る。そのような化学療法は、治療薬の主要な３つのカテゴリーを包含し得る：
（ｉ）上記で定義したものと異なる機構によって働く血管新生阻害剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤である以下、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテアーゼ阻害剤）、および成長因子機能阻害剤、（そのような成長因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体であるアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびアービタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）；並びに
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学で用いられている、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤、およびこれらの組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）のインターカレーション；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニンのようなビンカアルカロイド）、およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル））、および最新の微小管剤（newer microtubule agent）（例えば、エポチロン類似体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似体、およびエリュテロビン類似体）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドル（flavopyridols））；生物学的修飾物質およびプロテアソーム阻害剤であるベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）である。
上記のように、本発明の式Ｉの化合物はそれらの抗増殖効果ゆえに興味の対象となる。そのような本発明の化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチのような広範囲にわたる症状に有用であることが予想される。
具体的に式Ｉの化合物は、様々な癌で、以下に限定されないが：
前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌のような癌；
神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫のような中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；
血液性悪性腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、並びに
黒色腫および多発性骨髄腫のようなその他の癌
が含まれる治療において有用である。
一般的な、細胞増殖の制御における、キナーゼの重要な働きに起因して、阻害剤は可逆的な細胞分裂阻害剤として作用することができ、それは異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、および炎症性大腸炎）を特徴とするいずれの疾患経過の治療においても有用であり得る。
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性が高頻度で発現する腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、脳癌、甲状腺癌、および脾臓癌）の治療において、特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫、および小児肉腫（pediatric sarcomas）の治療においても有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組み合わせで）を投与することにより、哺乳類の宿主における腫瘍の増殖は減少する。
式Ｉの化合物はまた、キナーゼ［例えば、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｅ様キナーゼ３）、Ｔｉｅ−２、ＣＤＫ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびＩＧＦＲキナーゼ］を通じて働くシグナル伝達経路と関連し得る、他の癌性の疾患（例えば、急性骨髄性白血病）の治療においても有用であり得る。
活性成分が含まれる、本発明の医薬組成物は、経口用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤）であり得る。経口用である組成物は医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知である任意の方法によって製造することができて、並びにそのような組成物には医薬的に優雅な（elegant）および口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される薬剤の１またはそれ以上が含まれ得る。
経口用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとしてか、あるいは活性成分がポリエチレングリコールまたは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）のような水溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
医薬組成物は、滅菌注射可能な水溶液の形であり得る。許容され得る、ベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および生理食塩液が用いられ得る。
この滅菌注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相に溶解している、滅菌注射用の水中油型マイクロエマルションでもあり得る。例えば、活性成分はまず、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解され得る。該油剤は次いで、水およびグリセロールの混合物に移されて、マイクロエマルションを形成するために処理される。
注射剤またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に持ち込まれ得る。あるいは、本化合物の血中濃度を一定に維持するために、該液剤またはマイクロエマルションを、該方法で投与することが有効であり得る。そのような一定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置が利用され得る。そのような装置の一例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために、滅菌注射可能な、水性または油性の懸濁液の形であり得る。この懸濁液は適した分散剤または湿潤剤、および上記の懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法によって製剤され得る。
本発明の化合物がヒト患者に投与される場合、通常、１日の服用量は処方医師により決定され、その用量は一般に年齢、体重、性別、およびそれぞれの患者の反応、並びに患者の症状の重症度によって変わる。
もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、上記に記載した用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物を公知の抗癌剤および細胞毒性薬と連続して投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されず；式Ｉの化合物を、公知である抗癌剤もしくは細胞毒性薬の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満）の用量域で単回投与または２回〜４回に分割投与されてもよい。
（生物アッセイ）
Ａ．ＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＣＤＫ２Ｅ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は細菌で発現されたＣＤＫ２Ｅを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＣＤＫ２Ｅ（０．２ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｂ．ＦＬＴ３
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＦＬＴ３基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＦＬＴ３を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２００μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＦＬＴ３（４．５ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｃ．ＧＳＫ３−β
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＧＳＫ基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＧＳＫ３−βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００（カリパー、ホプキントン、ＭＡ）を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＧＳＫ基質（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＧＳＫ３Ｂ（２．４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｄ．ＩＧＦ１−受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩＧＦ１Ｒ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＩＧＦ１−受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＩＧＦ１−受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
本明細書に記載する化合物を上記アッセイで試験した。下記の結果が得られた。
Figure 0005282091
Ｅ．インスリン受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩｎｓＲ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はインスリン受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；インスリン受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｆ．ＪＡＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＪＡＫ２基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性ＪＡＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００（カリパー、ホプキントン、ＭＡ）を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＪＡＫ２ペプチド（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＣＤＫ５／ｐ２５（２．６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｇ．ＬＣＫキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＬＣＫ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＬＣＫを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＬＣＫ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｈ．ＭａｐＫａｐＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＭＫ２基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＭａｐＫａｐＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＭａｐＫａｐＫ２（０．０８ｎＭ）；０．０１５％Ｂｒｉｊ３５；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｉ．Ｍｅtキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＴＲＩＳ−Ｃｌ（２０ｍｍ）、ＭｎＣｌ２（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ））中の、バキュロウイルスで発現したＧＳＴ−Ｍｅｔ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．１２μＣｉ）、ＡＴＰ（１μＭ）からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
Ｊ．ｐ３８αアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８α基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８αを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８α（６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｋ．ｐ３８βアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８β基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８β（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｌ．タンパク質キナーゼＡ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＡ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はタンパク質キナーゼＡを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；タンパク質キナーゼＡ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｍ．タンパク質キナーゼＣα
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＣα基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はタンパク質キナーゼＣαを、脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；タンパク質キナーゼＣα（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｎ．ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＡ（０．１２ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
Ｏ．ＴｒｋＢキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＢ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
Ｐ．ＩＧＦ−１Ｒ Ｓａｌ腫瘍モデル
遺伝子組み換えマウス（ＭＣＩ−１９）で自然発生的に増殖した唾液腺腺癌を切り取り、約２０ｍｇの断片にした。腫瘍の断片を６匹のメス、胸腺欠損ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕ マウス(Harley Sprague-Dawley, Indianapolis, IN)の群の腹胸部(ventral thoracic region)に１３−ゲージ外套針を使用して皮下注射で移植した。確立した後、唾液腺由来腫瘍株をＩＧＦ１Ｒ−Ｓａｌと命名し、腫瘍異種移植としてヌードマウスで増殖した。腫瘍を２週間ことに継代培養し、このとき、腫瘍はｆ５００〜１，０００ｍｍ３のサイズに達した。処置試験のために、約１００ｍｍ３のサイズのＩＧＦ１Ｒ−Ｓａｌ腫瘍を持ったヌードマウスをビヒクル（８０％ポリエチレングリコール４００／水）のみまたは被験物質での処置用に５匹の群に分類した。化合物をｂｉｄスケジュール（８時間をおく経口投与量）または１日に１回スケジュールで経口的に（ｑｄ）４日連続で投与した。腫瘍を処置開始時と終了時に測定した。活性を腫瘍増殖阻害％（ＴＧＩ％）として測定した。ＴＧＩ％を式（Ｃｔ−Ｔｔ）／（Ｃｔ−Ｃｏ）を用いて測定した（Ｃｔは処置終了時のコントロール群の中央値腫瘍サイズとして定義され、Ｃｏは処置開始時のコントロール群の中央値腫瘍サイズとして定義され、Ｔｔは処置終了時の処置群の中央値腫瘍サイズとして定義される）。
本明細書に記載される化合物を上記アッセイで試験した。下記の結果が得られた。
Figure 0005282091
 製造方法
一般に、式（Ｉ）の化合物は下記のスキームおよび当業者の一般的な知識に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体および溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲に含まれる。溶媒和の方法は当該技術分野に一般に知られている。従って、本発明の化合物は遊離した形態または水和物の形態であり得、そして下記のスキームに例示される方法によって得ることができる。

スキーム１
Figure 0005282091
 工程１
化合物ＩＶを、化合物ＩＩと適当に置換されたアミノ化合物ＩＩＩとを塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させることによって、製造する。

工程２
化合物ＶＩを、化合物ＩＶと適当に官能基化されたプロリンＶとを塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、有機溶媒（例えばＴＨＦまたはメタノール）中、室温で反応させることによって得る。あるいは、アミノ化合物Ｖを導入するための遷移金属触媒法もまた使用することができる。

工程３
化合物Ｉを、ＶＩと適当なアミンＶＩＩとを塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、有機溶媒（例えばＴＨＦまたはメタノール）中で反応させることによって得ることができる。あるいは、アミノ化合物ＶＩＩを導入するための遷移金属触媒法もまた使用することができる。

スキーム２
Figure 0005282091
 工程１
化合物ＩＶを、化合物ＩＩと適当に官能基化されたプロリンＩＩＩとを塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、有機溶媒（例えばＴＨＦまたはメタノール）中室温で反応させることによって得る。あるいは、アミノ化合物Ｖを導入するための遷移金属触媒法もまた使用することができる。

工程２
化合物ＶＩを、ＩＶと適当なアミンＶとを塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、有機溶媒（例えばＴＨＦまたはメタノール）中で反応させることによって得ることができる。あるいは、アミノ化合物Ｖを導入するための遷移金属触媒法もまた使用することができる。

工程３
化合物Ｉを、ＶＩとアリールまたはヘテロアリールアミンＶＩＩのアルカリ金属塩とを反応させる得ることができるが、それはアルキル金属（例えばメチルまたはイソプロピルマグネシウムクロリド）によって生成される。あるいは、化合物Ｉを、対応するＶＩの酸とアミンＶＩＩとをアミド結合を形成する試薬（例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）および塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）を用いて、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で結合することによって、得ることができる。

実施例のＨＰＬＣ条件：
分析的逆相ＨＰＬＣ保持時間を、下記方法を用いてＵＶ検出（２２０ｎｍ）で得た：
ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４．６×５０ｍｍ Ｓ１０、２分グラジエント、４ｍＬ／分 溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）
ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４．６×１５０ｍｍ、２０分グラジエント、１．５ｍＬ／分 溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）
ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４．６×５０ｍｍ Ｓ１０、３分グラジエント、４ｍＬ／分 溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）
ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４．６×１５０ｍｍ、１５分グラジエント、１．５ｍＬ／分 溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）
ｅ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４．６×１５０ｍｍ、１８分グラジエント、１．５ｍＬ／分 溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）
ｆ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４．６×５０ｍｍ Ｓ１０、４分グラジエント、４ｍＬ／分 溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）
ｇ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｈｅｎｙｌ ４．６×１５０、２５分グラジエント、１ｍＬ／分 溶媒Ａ（５％アセトニトリル−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；開始Ｂ％１０および最終Ｂ％５０
ｈ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６×１５０、３０分グラジエント、１ｍＬ／分 溶媒Ａ（５％アセトニトリル−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；開始Ｂ％０および最終Ｂ％１００
プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣをＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合液（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝化）を用いるリニアグラジエント溶出で、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍでの検出にて、下記のカラムの１つを用いて行った：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓ５ ＯＤＳ−ＶＰ ２０×１００ｍｍ（流量＝９ｍＬ／分）、またはＹＭＣ Ｓ１０ ＯＤＳ ５０×５００ｍｍ（流量＝５０ｍＬ／分）、またはＹＭＣ Ｓ１０ ＯＤＳ ３０×５００ｍｍ（流量＝２０ｍＬ／分）。
全ての最終生産物を１Ｈ ＮＭＲ、エレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＳＩ ＭＳ）または大気圧イオン化質量分析（ＡＰＩ ＭＳ）によって特性化した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを５００、４００または３００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ機器で得た。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを１００または１２５ＭＨｚで記録した。電界強度を溶媒ピークに対するδ（１００万分の１、ｐｐｍ）の単位で表し、ピーク多重度を以下のように示した：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｍ、マルチプレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｂｒ ｓ、ブロード シングレット；ｍ、マルチプレット。

実施例１
（Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１Ａ． ４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
Figure 0005282091
シアヌル酸クロリド（５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（７．１ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）／イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）を０℃にて３０分間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗反応溶液を次工程に精製なしに使用した。少量をバイオタージ（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１Ｌ）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ １１．３３（ｓ、ＮＨ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ、ＮＨ）、１．８８−１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．７０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１／２７３；保持時間（方法Ｆ）：３．００分

１Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）および６−フルオロピリジン−３−アミン（１．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に１２時間加熱し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。粗生成物をメタノールに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、粗生成物をさらに精製することなしに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４；保持時間（方法Ｆ）：０．７８分

１Ｃ．（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６２５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。溶媒を除去して１Ｃ（８６０ｍｇ、６４％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８；保持時間（方法Ｆ）：２．７０分
攪拌した１Ｃ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にモルホリン（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキューム（speed vac）を用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して１（３７．２ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８；保持時間（方法Ａ）：１．５３分

実施例２
（Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した１Ｃ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＮ−メチルピペラジン（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して２（３６．４ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２；保持時間（方法Ｆ）：２．０１分

実施例３
（Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌したパラジウム炭素（１０％）（３０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド１Ｃ（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）／メタノール（１０ｍＬ）を加え。反応混合物を水素バルーン用いる水素雰囲気下で室温にて２日間攪拌した。混合物をセリットパッド通して濾過し、ついでこれをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して４（５７ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４；保持時間（方法Ｆ）：２．０８分

実施例４
（Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１Ｃ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、過剰）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を７０℃に１０時間加熱し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して４（２１．７ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３；保持時間（方法Ｆ）：２．３５分

実施例５
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に窒素下０℃にて加えた。生じた混合物を室温にて３０分間攪拌した。２ｍＬの反応混合物を取り、１Ｃ（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して５（４６ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４；保持時間（方法Ｆ）：２．５１分

実施例６および７
実施例６および７をテーブル１に開示するが、これらは上記実施例１に記載の方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
 実施例８
（Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
８Ａ．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌したピラジン−２−アミン（１．５６ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（７．８ｍＬ、１５．６２ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を窒素下０℃にて滴下した。生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）固溶体を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、過剰のピラジン−２−アミン、水、および食塩水を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をメタノールに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、粗生成物をさらに精製することなしに次工程に使用した。

８Ｂ．（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６２５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。溶媒を除去して８Ｂ（８６０ｍｇ、６４％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０；保持時間（方法Ｃ）：２．３３分
攪拌した８Ｂ（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にモルホリン（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して８（３６ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２；保持時間（方法Ｆ）：２．４１分

実施例９
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した８Ｂ（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にピペラジン（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して９（３４ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１；保持時間（方法Ａ）：１．３２分

実施例１０
（Ｓ）−１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した８Ｂ（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して１０（４１ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３；保持時間（方法Ａ）：１．５１分

実施例１１〜１７
実施例１１〜１７をテーブル２に開示するが、これらは上記実施例１および２に記載の方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
 実施例１８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１８Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0005282091
J. Med. Chem.,331:875-885(1988)に記載の方法に従って、１８Ａを市販の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から製造した。

１８Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ０およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍジエチルエーテル中溶液、６．４ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を氷浴下で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１８Ｂ（３．２ｇ、１００％）を油状物として得、これを精製なしに次工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．０４−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．３５（ｍ、２Ｈ）．

１８Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル ４−メトキシ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
アミノピラジン（５３５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。生じたスラリーを室温で３０分間攪拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をスラリーに加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、メタノール（３ｍＬ）でクエンチした。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル ４−メトキシ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１８Ｃ（５７０ｍｇ、８５％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６；保持時間（方法Ｆ）：２．３２分

１８Ｄ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル ４−メトキシ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１８Ｃ（５５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液にパラジウム炭素（１０％、８０ｍｇ）を窒素下で加えた。該懸濁液を５５ｐｓｉで終夜水素添加した。生じた懸濁液をセリットパッド通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して生成物（１８Ｄ）を油状物として得（３５０ｍｇ、１００％）、これを精製なしに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３；保持時間（方法Ｆ）：０．７６分

１８Ｅ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を４，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン１Ａ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を濃縮なしに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７／４５９；保持時間（方法Ｆ）：２．４０分
モルホリン（０．２ｍＬ、過剰）を未精製の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１８Ｅ（〜１５０ｍｇ）のメタノール中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して１８（８０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８；保持時間（方法Ｆ）：２．４０分

実施例１９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１−メチルピペラジン（０．２ｍＬ、過剰）を未精製の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１８Ｅ（〜１５０ｍｇ）のメタノール中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して１９（８４ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１；保持時間（方法Ｆ）：１．８８分

実施例２０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物５と同一の方法を用いて、化合物２０を１８Ｅから製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３；保持時間（方法Ａ）：１．５４分 ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：１４．０５分

実施例２１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
ピペラジン（０．５ｍＬ、過剰）を未精製の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１８Ｅ（〜５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物のＴＦＡ塩の５分の１をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して２１（８４ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７；保持時間（方法Ｆ）：２．２６分

実施例２２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
トリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物のＴＦＡ塩の５分の１をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して２２（６４ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９；保持時間（方法Ｆ）：２．７９分

実施例２３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１８Ｅ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４００ｍｇ、過剰）、およびヒューニッヒ塩基（６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を１００℃に５時間加熱し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物のＴＦＡ塩の５分の１をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して２３（５７ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９；保持時間（方法Ｆ）：２．０５分

実施例２４〜６１
実施例２４〜６１をテーブル３に開示するが、これらは上記実施例１８、２０、２２、および２３に記載の方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
 実施例６２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
６２Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル ２−（６−フルオロピリジン−３−イルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
６−フルオロピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．１２ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。生じた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１８Ｂ（４３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、メタノール（３ｍＬ）でクエンチした。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル ４−メトキシ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート６２Ａ（４２４ｍｇ、８０％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋：２４０；保持時間（方法Ｆ）：２．４３分

６２Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌したパラジウム炭素（１０％、８０ｍｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル ４−メトキシ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート６２Ａ（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を窒素下で加えた。懸濁液に水素バルーン雰囲気で終夜水素添加した。生じた懸濁液をセリットパッド通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を油状物として得（２５０ｍｇ、１００％）、これを精製なしに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０；保持時間（方法Ｆ）：０．９１分

６２Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド６２Ｃを１Ｃに記載の方法を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４／４７６；保持時間（方法Ｆ）：２．５５分。モルホリン（０．２ｍＬ、過剰）を未精製の６２Ｃ（１５０ｍｇ、未精製）のＴＨＦ中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して６２を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５；保持時間（方法Ｆ）：２．３８分

実施例６３および６４
実施例６３および６４をテーブル４に開示するが、これらは上記実施例６２に記載の方法を用いて６２Ｃから開始して製造した。
Figure 0005282091
 実施例６５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
６５Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
アミノピラジン（３．８５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。生じたスラリーを室温で３０分間攪拌した。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をスラリーに加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、メタノール（３ｍＬ）でクエンチした。真空で濃縮した後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を残渣に加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濃縮して（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート６５Ａ（４．１ｇ、１００％）を無色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１；保持時間（方法Ｆ）：１．４６分

６５Ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート６５Ａ−（４．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。真空で濃縮した後、残渣を次工程に精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１；保持時間（方法Ｆ）：０．３０分

６５Ｃ．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１Ｃに記載の方法を用いて６５Ｃを製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５／４４７；保持時間（方法Ｆ）：２．４１分
１に記載の方法を用いて６５を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６；保持時間（方法Ｆ）：２．２９分

実施例６６〜７８
実施例６６〜７８をテーブル５に開示するが、これらは上記実施例６５に記載の方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
 実施例７９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
７９Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド７９Ａを（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、６５Ａおよび６５Ｂに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８；保持時間（方法Ｃ）：０．５７分

７９Ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
７９Ｂを１Ａおよび７９Ａから、１Ｃに関して記載されるように製造した：ＭＳ：４６２／４６４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ（方法Ｆ）保持時間：２．６１分
化合物７９をモルホリンおよび７９Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３；保持時間（方法Ｆ）：２．４３分

実施例８０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物８０をＮ−メチルピペラジンおよび７９Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６；保持時間（方法Ｆ）：１．９１分

実施例８１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物８１をＮ−メトキシエチルピペラジンおよび７９Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７０；保持時間（方法Ｆ）：１．９８分

実施例８２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
８２Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド８２Ａを（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、６５Ａおよび６５Ｂに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７；保持時間（方法Ｆ）：０．２８分

８２Ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
８２Ｂを１Ａおよび８３Ａから、１Ｃに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１／４５３；保持時間（方法Ｆ）：２．５９分
化合物８２をモルホリンおよび８２Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２；保持時間（方法Ｆ）：２．７７分

実施例８３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物８３をＮ−メチルピペラジンおよび８２Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５；保持時間（方法Ｆ）：１．９１分

実施例８４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物８４をＮ−メトキシエチルピペラジンおよび８２Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９；保持時間（方法Ｆ）：２．３４分

実施例８５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
８５Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド８５Ａを（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、６５Ａおよび６５Ｂに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０９；保持時間（方法Ｆ）：０．２７分

８５Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物８５Ｂを１Ａおよび８５Ａから、１Ｃに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３／４４５；保持時間（方法Ｆ）：２．１８分
化合物８５をモルホリンおよび８５Ｂから、１に関して記載されるように製造した：ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ（方法Ｆ）保持時間：２．２０分

実施例８６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物８６を１−メチルピペラジンおよび８５Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７；保持時間（方法Ｆ）：１．６４分

実施例８７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物８７を１−（２−メトキシエチル）ピペラジンおよび８５Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１；保持時間（方法Ｆ）：１．７３分

実施例８８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
８８Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド８８Ａを（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよび２−アミノチアゾールから、６５Ａおよび６５Ｂに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４；保持時間（方法Ｆ）：０．３５分

８８Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
８８Ｂを１Ａおよび８８Ａから、１Ｃに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８／４５０；保持時間（方法Ｆ）：２．３４分
化合物８８をモルホリンおよび８８Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９；保持時間（方法Ｆ）：２．３６分

実施例８９〜９５
実施例８９〜９５をテーブル６に開示するが、これらは実施例８８に記載される方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
Figure 0005282091
Figure 0005282091
 実施例９６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
９６Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
化合物９６Ａを（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよび５−メチルチアゾール−２−アミンから、６５Ａに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５；保持時間（方法Ｆ）：１．９１分ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋：２２８；保持時間（方法Ｆ）：２．５２分

９６Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド６５Ａを（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよび５−メチルチアゾール−２−アミンから、６５Ｂに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８；保持時間（方法Ｆ）：０．５５分

９６Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
９６Ｃを１Ａおよび９６Ｂから、１Ｃに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２；保持時間（方法Ｆ）：２．５３分
化合物９６をモルホリンおよび９６Ｃから、１に関して記載されるように製造した：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３、保持時間（方法Ｆ）：２．５１分

実施例９７〜９９
実施例９７〜９９をテーブル７に開示するが、これらは上記実施例９６に記載の方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
 実施例１００
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１００Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロチアゾール−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
５−フルオロチアゾール−２−アミン、１．３ＴＦＡ（２．２４９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウム（８ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を０℃で窒素下にて加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）固体を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣にＮＨ４Ｃｌ（sat'd）およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。粗生成物をバイオタージ（２５−６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１．７Ｌ、６０−８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ １．０Ｌ）によって精製した。１．４２ｇ（６０．９％）の生成物を油状物として単離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋：２３２；保持時間（方法Ｆ）：２．７０分

１００Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロチアゾール−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．４２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０．７１ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を次工程に精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２；保持時間（方法Ｆ）：０．５１分

１００Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１１．６２ｍＬ、１．３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に固体（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロチアゾール−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート ＨＣｌ塩（０．５ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７１２ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗反応溶液を次工程に精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６；保持時間（方法Ｆ）：２．６８分
反応混合物にモルホリン（０．３５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有するＨＰＬＣフラクションをｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮し、ＭＣＸのカートリッジに適用した。これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出し、１００を得た（３２０ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７；保持時間（方法Ｆ）：２．６７分

実施例１０１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１０１Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005282091
１０１Ａを市販の（Ｓ）−ベンジル ２−アミノプロパノエートおよび（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランから、Org. Lett., 3029 (2007)に記載の方法に従って製造した。

１０１Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0005282091
窒素を流した耐圧ボトルに、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）および（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉで終夜水素添加した。反応混合物をセリットパッドに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣（０．８６ｇ、８４％）を次工程に精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ４．３２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．５１および１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４３および１．４０（ｓ、９Ｈ）．

１０１Ｃ．（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（８６０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびジフェニル ホスホルアジデート（７００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）（ＤＰＰＡ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．６８０ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１．２Ｌ）によって精製し、１０１Ｃ（２３５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ４．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ）、３．５３−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１０１ＭＨｚ）δ １７２．４５（１Ｃ）、１５４．９３（１Ｃ）、８１．２２（１Ｃ）、７５．０３（１Ｃ）、６４．０２（１Ｃ）、５３．１６（１Ｃ）、４６．３５（１Ｃ）、２８．２６（１Ｃ）、および１３．９６（３Ｃ）．

１０１Ｄ．（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチル−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
チアゾール−２−アミン（２．３２７ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（１１．３ｍＬ、２２．６０ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下にて加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート（０．６６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、６０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残渣をＴＦＡ／ＭｅＯＨでクエンチした。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣよって精製し、１０１Ｄ（０．４９ｇ、３８％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８；保持時間（方法Ｆ）：２．５８分

１０１Ｅ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチル−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、濃縮した。残渣を次工程に精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８；保持時間（方法Ｆ）：０．４６分

１０１Ｆ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１Ａ（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。粗反応溶液を次工程に精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２；保持時間（方法Ｆ）：２．６５分
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にモルホリン（０．１ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有するＨＰＬＣフラクションをｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮し、ＭＣＸのカートリッジに適応した。これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出し、１０１（２３ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３；保持時間（方法Ｆ）：２．５６分

実施例１０２〜１０４
実施例１０２〜１０４をテーブル８に開示するが、これらは上記実施例１０１に記載の方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
 実施例１０５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１０５Ａ．（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
Figure 0005282091
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮した。残渣を次工程に精製なしに使用した。
上記で得られた粗生成物を１Ａ（２７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。粗生成物を次工程に精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２；保持時間（方法Ｆ）：２．５６分

１０５Ｂ．（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
Figure 0005282091
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（３６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にモルホリン（０．２ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、１０５Ｂ（３４０ｍｇ、６６％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３；保持時間（方法Ｆ）：２．５６分
アミノチアゾール（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下にて加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を６０℃に６時間加熱し、室温に冷却した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有するＨＰＬＣフラクションをｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮し、ＭＣＸのカートリッジに適用した。これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出し、１０５（２１ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７；保持時間（方法Ｆ）：２．６６分

実施例１０６
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，４，４−トリメチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１０６Ａ．（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0005282091
攪拌した市販の（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（４０．６ｇ、０．１８６ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（２４．５ｇ、０．２３３ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し（２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸１０６Ａを油状物として得た。

１０６Ｂ．（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005282091
攪拌した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸１０６Ａのメタノール（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）中溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（８０ｍＬ）（２．０Ｍエーテル溶液）を０℃にて滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１０６Ｂ（２８．５ｇ、７６％ 全収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）．

１０６Ｃ．（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２−メチル−５−オキソピロリジン−１、２−ジカルボキシレート
Figure 0005282091
激しく攪拌した（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１０６Ｂ（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中溶液にＮａＩＯ４（３．５２ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、イソプロパノールでクエンチした。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１０６Ｃ（１．０２ｇ、１００％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）．

１０６Ｄ．（Ｓ）−メチル ２，４，４−トリメチルピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005282091
攪拌した（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２，４，４−トリメチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１０６Ｃ（１３．９６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＳｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅ（水素化トリエチルホウ素リチウム）（５８．７ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で−７８℃にてクエンチした。反応混合物を０℃に加温し、過酸化水素（１５ｍＬ）を０℃にて滴下した。混合物を０℃にて３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮した後、粗生成物を次工程に精製なしに使用した。攪拌した上記で得られた粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、トリエチルシラン（１７．１９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）の半分、およびＢＦ３．ＯＥｔ２（１３．６４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）の半分を−７８℃で窒素下雰囲気にて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで残りのトリエチルシラン（１７．１９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＯＥｔ２（１３．６４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をバイオタージ（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１．５Ｌ）によって精製し、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２，４，４−トリメチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１０６Ｄ（１０ｇ、７５％）を油状物として得た。
攪拌した（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ２，４，４−トリメチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１０６ＤのＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残渣を次工程に精製なしに使用した。

１０６Ｅ．（Ｓ）−メチル １−（４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，４，４−トリメチルピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005282091
化合物１０６Ｅを１Ａおよび１０６Ｄから、１Ｃに関して記載されるように製造した：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６／４０８；保持時間（方法Ｆ）：３．５５分

１０６Ｆ．（Ｓ）−メチル １−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，４，４−トリメチルピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005282091
化合物１０６Ｆをモルホリンおよび１０６Ｅから、１に関して記載されるように製造した：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７；保持時間（方法Ｆ）：２．９７分
ピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に イソプロピルマグネシウムクロリド（１．０ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を窒素下、０℃にて加えた。生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−メチル １−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−２，４，４−トリメチルピロリジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を懸濁液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって分離した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して１０６を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０；保持時間（方法Ｆ）：２．８５分

実施例１０７
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，４，４−トリメチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物１０７をＮ−メチルピペラジンおよび１０６Ｅから、１０６Ｆおよび１０６に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０；保持時間（方法Ｆ）：２．８５分

実施例１０８
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，４，４−トリメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物１０８を１０６Ｆおよび２−アミノチアゾール（thaizole）から、１０６に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５；保持時間（方法Ｆ）：２．９９分

実施例１０９
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１０９Ａ．（Ｓ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（Ｓ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１０９Ａを市販のｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、６５Ａに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８；保持時間（方法Ｆ）：０．７４分

１０９Ｂ．（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１０９Ｂを１Ａおよび１０９Ａから、１Ｃに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２／４３４；保持時間（方法Ｆ）：２．７０分
化合物１０９をモルホリンおよび１０９Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３；保持時間（方法Ｆ）：２．５４分

実施例１１０
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物１１０を１−メチルピペラジンおよび１０９Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６；保持時間（方法Ｆ）：２．０２分

実施例１１１
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物１１１を１−（２−メトキシエチル）ピペラジンおよび１０９Ｂから、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０；保持時間（方法Ｆ）：２．０７分

実施例１１２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１１２Ａ． ４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン
Figure 0005282091
化合物１１２Ａを１Ａおよびモルホリンから、１Ｃに関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２／３２４；保持時間（方法Ｆ）：２．８１分

１１２Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0005282091
化合物１１２Ｂを１１２Ａおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸から、１に関して記載されるように製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１；保持時間（方法Ｆ）：２．２７分

１１２Ｃ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
１１２Ｂ（９００ｍｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン ヒドロクロリド（９５１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９９３ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２５３ｍｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．３８２ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。粗反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、１１２Ｃ（８００ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３；保持時間（方法Ｆ）：２．９９分
１１２Ｃ（９００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（５ｍＬ、過剰）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、濃縮した。分析データを得るために少量をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、残りを精製なしに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３；保持時間（方法Ｆ）：１．８９分

実施例１１３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１１２（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、過剰）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、１１３（４５ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７；保持時間（方法Ｆ）：１．８９分

実施例１１４および１１５
実施例１１４および１１５をテーブル９に開示するが、これらは実施例１１３に記載される方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
 実施例１１６
（Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１１６Ａ．（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005282091
攪拌した市販の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（５ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（１２．９４ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をさらに精製することなく次反応に使用した。

１１６Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４，４−ジフルオロ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
攪拌したピラジン−２−アミン（４．３０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（１６．９６ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて滴下した。固体が該溶液から沈殿した。１５分後、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１１６Ａ−（３ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、水および食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発して、固体を得、これをクロマトグラフ（２０％酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２）して、１１６Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９；保持時間（方法Ｆ）：２．４２分

１１６Ｃ．（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４，４−ジフルオロ−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１１６Ｂ（１．６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（７．２４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固し、残渣１１６Ｃをさらに精製することなく次反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９；保持時間（方法Ｆ）：０．６１分

１１６Ｄ．（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン１Ａ（１．３２０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６９７ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド１１６Ｃ（１．１１１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）を室温で加えた。１４時間後、溶媒を蒸発乾固し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ処理した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物１１６ＤのＴＦＡ塩を次反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３；保持時間（方法Ｃ）：２．２３分
攪拌した（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）続いてモルホリン（３９．５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ処理した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出させた。溶媒を蒸発させて生成物１１６を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４；保持時間（方法Ｃ）：１．５９分

実施例１１７〜１２０
実施例１１７〜１２０をテーブル１０に開示するが、これらは１１６Ｄから開始して、実施例１１６に記載される方法を用いて製造した。
Figure 0005282091
 実施例１２１
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
Figure 0005282091
１２１Ａ．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
Figure 0005282091
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート１２１ＡをＷＯ２００４／０５２５０に報告される方法から製造することができる。

１２１Ｂ．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート
Figure 0005282091
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート１２１Ｂを、１２１Ａおよび２−アミノピラジンから、６５Ａに報告される方法を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５；保持時間（方法Ａ）：１．６３分

１２１Ｃ．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物１２１Ｃを、１２１Ｂから開始して６５Ｃに記載される方法を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５；保持時間（方法Ｃ）：０．７０分

１２１Ｄ．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
Figure 0005282091
化合物１２１Ｄを、化合物１Ａおよび１２１Ｃから、１Ｃに関して記載される方法を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９；保持時間（方法Ａ）：１．７０分
化合物１２１をモルホリンおよび１２１Ｄから、化合物１に関して記載される方法を用いて製造した。ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＰＬＣ（方法Ａ）保持時間：１．５７分

実施例１２２および１２３
実施例１２２および１２３をテーブル１１に開示するが、これらは実施例１２１に記載される方法を用いて、１２１Ｄから開始して製造した。
Figure 0005282091
 実施例１２４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１２４Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＮａＨ（１．５８３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下にて加えた。生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。１，１−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）エタン（４．１１ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し；水層をｐｈ３に１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。粗生成物を精製なしに次工程にて使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋：３２８；保持時間（方法Ｆ）：０．９３分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ｓ１０ ４．６×５０ｍｍカラム、４分グラジエント、４ｍＬ／分）．

１２４Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005282091
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびエーテル（８０ｍＬ）（１：１）中溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（４．５６ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）（２．０Ｍエーテル中溶液）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を次工程にて使用した。

１２４Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−メチル ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 0005282091
窒素を流した耐圧ボトルにＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を窒素下に加えた。（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中溶液を該ボトルに加えた。反応混合物を５０ｐｓｉで終夜水素添加した。反応混合物をセリットパッドに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を次工程に精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ３．５６−３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６０−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．９４−３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．７８−２．８７（１Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１５（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １７４．７２（１Ｃ）、１１４．４０（１Ｃ、ｔ、Ｊ＝２４１Ｈｚ）、８０．４１（１Ｃ）、６７．９６−（１Ｃ、ｔ、Ｊ＝２７．６Ｈｚ）、５８．７８（１Ｃ）、５２．４０（１Ｃ）、５２．２９（１Ｃ）、５２．１９（１Ｃ、ｓ）、３５．９６（１Ｃ）．

１２４Ｄ．（１Ｒ，４Ｒ）−メチル ２−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005282091
１Ｃに記載の方法を用いて１２４Ｄを製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４／４４６；保持時間（方法Ｆ）：２．８０分

１２４Ｅ．（１Ｒ，４Ｒ）−メチル ２−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）シクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005282091
１２４Ｅをモルホリンおよび１２４Ｄから、１に記載の方法を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５；保持時間（方法Ｆ）：２．６１分
チアゾール−２−アミン（１５３ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（１１５ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下に加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−メチル １−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ＴＦＡ／ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出させた。溶媒を除去して１２４（４３ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３；保持時間（方法Ｆ）：３．２１分

実施例１２５および１２６
実施例１２５および１２６をテーブル１２に開示するが、これらは実施例１２４に記載される方法を用いて１２４Ｅから開始して製造した。
Figure 0005282091
 実施例１２７
（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
１２７Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 0005282091
攪拌したピラジン−２−アミン（１．６２６ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（８．４４ｍＬ、１６．８８ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下に加えた。生じたスラリーを室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル アゼチジン−１，２−ジカルボキシレート（０．９２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を該反応スラリーに加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。粗生成物（１．０５ｇ、８８％）を精製なしに次工程にて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．３８（ｓ、９Ｈ）２．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８１、６．１７、２．３９Ｈｚ、１Ｈ）３．８９−４．００（ｍ、２Ｈ）４．８１−４．８６（ｍ、１Ｈ）８．３０−８．３７（ｍ、２Ｈ）９．４１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９；保持時間（方法Ｆ）：２．２７分

１２７Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１．４５３ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残渣を次工程にて精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９；保持時間（方法Ｆ）：０．２９分

１２７Ｃ．（Ｓ）−１−（４−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド
Figure 0005282091
攪拌した４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．８５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２１６ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶媒１（２５ｍＬ）中溶液に（Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（０．５５９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗反応溶液を精製なしに次工程にて使用した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３；保持時間（方法Ｆ）：２．３９分
反応混合物の５分の１をフラスコに入れ、モルホリン（０．５ｍＬ、過剰）を該反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、固体を濾過除去した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒をスピードバキュームを用いて蒸発乾固した。生成物のＴＦＡ塩をメタノールに溶解し、ＭＣＸカートリッジに充填した。メタノールで洗浄した後、生成物の遊離塩基を２Ｍアンモニア溶液を用いて放出した。溶媒を除去して１２７（８４ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４；保持時間（方法Ｆ）：２．４５分

実施例１２８〜１３０
実施例１２８〜１３０をテーブル１３に開示するが、これらは実施例１２７に記載される方法を用いて１２７Ｃから開始して製造した。
Figure 0005282091

Claims (13)

  1. 下式：
    Figure 0005282091
     ［式中：
    Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
    Ｒ３が水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
    Ｒ４が独立して１またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
    Ｒ５が水素であり；
    Ｒ６がピリジン、置換ピリジン、ピラジン、置換ピラジン、チアジアゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピペリジンまたは置換ピペリジンであるか；または
    Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に適宜置換された４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式炭素環または単環式ヘテロ環、または適宜置換された７〜１２員の飽和もしくは不飽和の二環式炭素環または二環式ヘテロ環を形成し；
    ｎが０、１または２である］
    の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  2. Figure 0005282091
    からなる群から選択される式を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
  3. 医薬的に許容される担体、および１またはそれ以上の請求項１または２の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体を含む医薬組成物。
  4. 医薬的に許容される担体、および１またはそれ以上の請求項１または２の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体を、１またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  5. 治療における使用のための、請求項１または２の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
  6. 増殖性疾患治療のための医薬の製造における、請求項１または２の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体の使用。
  7. 該増殖性疾患が癌である、請求項６の化合物の使用。
  8. 該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項７の化合物の使用。
  9. 哺乳類における、増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、請求項１または２の１またはそれ以上の化合物。
  10. 該増殖性疾患が癌である、請求項９に記載の増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、１またはそれ以上の化合物。
  11. 該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１０に記載の癌治療のための活性薬剤としての、１またはそれ以上の化合物。
  12. １またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と一緒に用いる、請求項１１に記載の癌治療のための活性薬剤としての１またはそれ以上の化合物であって、請求項１または２の化合物と前記他の抗癌剤または細胞毒性剤が、合剤として一緒に製剤化されるか、または同時もしくは連続投与のために別々に製剤化されることを特徴とする化合物。
  13. １またはそれ以上の請求項１または２の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体を含む、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
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