RU2018120330A - Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения - Google Patents

Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2018120330A
RU2018120330A RU2018120330A RU2018120330A RU2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
oxy
piperazin
tirfostina
benzyl
Prior art date
Application number
RU2018120330A
Other languages
English (en)
Inventor
Крейг КРУЗ
Момар ТУР
Еунхва КО
Саул ХАЙМЕ-ФИГЕРОА
Original Assignee
Йейл Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Йейл Юниверсити filed Critical Йейл Юниверсити
Publication of RU2018120330A publication Critical patent/RU2018120330A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (66)

1. Соединение формулы (I):
TKI-L-(ULM)k (I),
где TKI представляет собой ингибитор тирозинкиназы,
L представляет собой линкер,
каждый ULM представляет собой независимо вещество, связывающееся с убиквитинлигазой, и
k равно целому числу в диапазоне от 1 до 4,
где TKI ковалентно связан с L и где каждый ULM ковалентно связан с L;
или его соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или N-оксид.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI способен связываться с c-ABL и/или BCR-ABL.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, при связывании соединения одновременно с тирозинкиназой и убиквитинлигазой, тирозинкиназа убиквитируется убиквитинлигазой.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по крайней мере, один ULM связывается с E3 убиквитинлигазой.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что E3 убиквитинлигаза включает E3 убиквитинлигазу, содержащую VHL (Гиппель-Ландау), или E3 лигазу, содержащую цереблон (CRBN).
6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается с c-ABL и ингибирует его.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается с BCR-ABL и ингибирует его.
8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается как с c-ABL, так и с BCR-ABL и ингибирует их.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI, по крайней мере, один выбран из группы, состоящей из Дазатиниба, Иматиниба, Саракатиниба, Понатиниба, Нилотиниба, Данусертиба, AT9283, Дегразина, Бафетиниба, KW-2449, NVP-BHG712, DCC-2036, GZD824, GNF-2, PD173955, GNF-5, Бозутиниба, Гефитиниба, Эрлотиниба, Сенитиниба, Руксолитиниба, Тофацитиниба, Лапатиниба, Вандетаниба, Сорафениба, Сенитиниба, Акситиниба, Нинтеданиба, Регорафениба, Пазопаниба, Ленватиниба, Кризотиниба, Церитиниба, Кабонзатиниба, DWF, Афатиниба, Ибрутиниба, B43, KU004, Форетиниб, KRCA-0008, PF-06439015, PF-06463922, Канертиниб, GSA-10, GW2974, GW583340, WZ4002, CP-380736, D2667, Мубритиниба, PD153035, PD168393, Пелитиниба, PF-06459988, PF-06672131, PF-6422899, PKI-166, Реверомицина A, Тирфостина 1, Тирфостина 23, Тирфостина 51, Тирфостина AG 528, Тирфостина AG 658, Тирфостина AG 825, Тирфостина AG 835, Тирфостина AG 1478, Тирфостина RG 13022, Тирфостина RG 14620, B178, GSK1838705A, PD-161570, PD 173074, SU-5402, Рослина 2, Пикроподофиллотоксина, PQ401, I-OMe-Тирфостина AG 538, GNF 5837, GW441756, Тирфостина AG 879, DMPQ, JNJ-10198409, PLX647, Трапидила, Тирфостина A9, Тирфостина AG 370, Лестауртиниба, DMH4, Гелданамицина, Генистеина, GW2580, Гербимицина A, Лавендустина C, Мидостаурина, NVP-BHG712, PD158780, PD-166866, PF-06273340, PP2, RPI, SU 11274, SU5614, Симадекса, Тирфостина AG 34, Тирфостина AG 974, Тирфостина AG 1007, UNC2881, Хонокиола, SU1498, SKLB1002, CP-547632, JK-P3, KRN633, SC-1, ST638, SU 5416, Сулохрина, Тирфостина SU 1498, S8567, роцилетиниба, Дакомитиниба, Тивантиниба, Нератиниба, Маситиниба, Ваталаниба, Икотиниба, XL-184, OSI-930, AB1010, Квизартиниба, AZD9291, Тандутиниба, HM61713, Бригантиниба, Вемурафениба (PLX-4032), Семаксаниба, AZD2171, Креноланиба, Дамнакантала, Фостаматиниба, Мотезаниба, Радотиниба, OSI-027, Линзитиниб, BIX02189, PF-431396, PND-1186, PF-03814735, PF-431396, сиролимуса, темсиролимуса, эверолимуса, дефоролимуса, зотаролимуса, BEZ235, INK128, Омипализиба, AZD8055, MHY1485, PI-103, KU-0063794, ETP-46464, GDC-0349, XL388, WYE-354, WYE-132, GSK1059615, WAY-600, PF-04691502, WYE-687, PP121, BGT226, AZD2014, PP242, CH5132799, P529, GDC-0980, GDC-0994, XMD8-92, Уликсертиниба, FR180204, SCH772984, Траметиниба, PD184352, PD98059, Селуметиниба, PD325901, U0126, Пимазертиниба, TAK-733, AZD8330, Биниметиниба, PD318088, SL-327, Рефаметиниба, GDC-0623, Кобиметиниба, BI-847325, Адафостина, GNF 2, PPY A, AIM-100, ASP 3026, LFM A13, PF 06465469, (-)-Terreic acid, AG-490, BIBU 1361, BIBX 1382, BMS 599626, CGP 52411, GW 583340, HDS 029, HKI 357, JNJ 28871063, WHI-P 154, PF 431396, PF 573228, FIIN 1, PD 166285, SUN 11602, SR 140333, TCS 359, BMS 536924, NVP ADW 742, PQ 401, BMS 509744, CP 690550, NSC 33994, WHI-P 154, KB SRC 4, DDR1-IN-1, PF 04217903, PHA 665752, SU 16f, A 419259, AZM 475271, PP 1, PP 2, 1-Нафтил PP1, Src I1, ANA 12, PD 90780, Ki 8751, Ki 20227, ZM 306416, ZM 323881, AEE 788, GTP 14564, PD 180970, R 1530, SU 6668, Тоцераниба, CEP-32496 (1-(3-((6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина), AZ 628 (4-(2-цианопропан-2-ил)-N-(4-метил-3-((3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амино)фенил)бензамид), Вемурафениба (PLX-4032), PLX-4720 (N-(3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид), SB 590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он оксим), GDC-0879 ((E)-5-(2-(2-гидроксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он оксим), соединения формулы
Figure 00000001
где R1 представляет собой H или CH3, и R2 представляет собой,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
, соединения формулы
Figure 00000005
, где R представляет собой
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
, и соединения формулы
Figure 00000009
, где пунктирные линии соответствуют двухвалентной группе
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
или
Figure 00000017
.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI представляет собой Иматиниб, Дазатиниб или Бозутиниб.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один ULM включает формулу (IX):
Figure 00000018
.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один ULM включает формулу (X):
Figure 00000019
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что k равно 1.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что линкер L соответствует формуле -(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-, где:
- (CH2)m1 ковалентно связан с TKI, и C(X3)- ковалентно связан с ULM;
каждый m1, m2 и m3 независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
каждый X4, X5 и X6 независимо отсутствует (связь) или представляет собой O, S или N-R20, где каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила и необязательно замещенного C3-C8 циклогетероалкила.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 1 или 2; m3 равно 1 или 5; и X4, X5 и X6 представляют собой O.
16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 5; m3 равно 5; X4 и X6 представляют собой O; и X5 отсутствует.
17. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 5; m3 равно 1; X4, X5 и X6 представляют собой O.
18. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-11,14,17-триокса-4-азатрикозан-23-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-6-VHL):
Figure 00000020
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-22-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино) фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-10,13,16-триокса-3-азадокозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-6-VHL):
Figure 00000021
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-VHL):
Figure 00000022
;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-VHL):
Figure 00000023
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19,22-гексаокса-4-азаоктакозан-28-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure 00000024
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-27-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азагептакозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure 00000025
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-5-6-VHL):
Figure 00000026
;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)гексанамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-5-6-VHL):
Figure 00000027
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-22-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-10,13,16-триокса-3-азадокозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-6-VHL):
Figure 00000028
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-VHL):
Figure 00000029
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-27-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азагептакозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure 00000030
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)гексанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-5-6-VHL):
Figure 00000031
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)этокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-6-CRBN):
Figure 00000032
;
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)гексанамида (BOS-6-2-2-6-CRBN):
Figure 00000033
;
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)этокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-2-2-6-CRBN):
Figure 00000034
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-CRBN):
Figure 00000035
;
2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)ацетамида (BOS-6-2-2-CRBN):
Figure 00000036
;
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-2-2-CRBN):
Figure 00000037
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-1-оксо-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозан-24-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure 00000038
;
24-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозанамида (BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure 00000039
;
N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-24-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозанамида (IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure 00000040
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-5-6-CRBN):
Figure 00000041
;
6-((5-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)гексанамида (BOS-6-5-6-CRBN):
Figure 00000042
;
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-5-6-CRBN):
Figure 00000043
19. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-18 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
20. Композиция по п.19, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое соединение, которое лечит злокачественную опухоль или предотвращает ее образование.
21. Способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного со сверхэкспрессией и/или неконтролируемой активацией c-Abl и/или BCR-ABL, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.2.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что заболевание или расстройство включают злокачественную опухоль.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что злокачественная опухоль включает хронический миелолейкоз (ХМЛ).
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что соединение вводят субъекту, по меньшей мере, одним способом, выбранным из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, интратекального и внутривенного способа введения.
25. Способ профилактики или лечения тирозинкиназа-зависимой злокачественной опухоли у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что злокачественная опухоль ассоциируется со сверхэкспрессией и/или неконтролируемой активацией тирозинкиназы.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что тирозинкиназа является онкогенной.
28. Способ по п.25, отличающийся тем, что субъектом является человек.
29. Способ по п.25, отличающийся тем, что злокачественная опухоль включает хронический миелолейкоз.
30. Способ по п.25, отличающийся тем, что соединение вводят субъекту, по меньшей мере, одним способом, выбранным из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, интратекального и внутривенного способа введения.
RU2018120330A 2015-11-02 2016-11-02 Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения RU2018120330A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562249501P 2015-11-02 2015-11-02
US62/249,501 2015-11-02
PCT/US2016/060082 WO2017079267A1 (en) 2015-11-02 2016-11-02 Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2018120330A true RU2018120330A (ru) 2019-12-04

Family

ID=58637208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018120330A RU2018120330A (ru) 2015-11-02 2016-11-02 Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9938264B2 (ru)
EP (1) EP3370715A4 (ru)
JP (1) JP2018531983A (ru)
KR (1) KR20180097530A (ru)
CN (1) CN108366992A (ru)
AU (1) AU2016349781A1 (ru)
BR (1) BR112018008918A8 (ru)
CA (1) CA3002709A1 (ru)
MX (1) MX2018005340A (ru)
RU (1) RU2018120330A (ru)
WO (1) WO2017079267A1 (ru)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104736569A (zh) * 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR102564925B1 (ko) 2015-01-20 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
US20190016703A1 (en) * 2015-12-30 2019-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
AU2017232906B2 (en) 2016-03-16 2022-03-31 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector T cell function
EP3445760B1 (en) * 2016-04-22 2022-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109311858B (zh) 2016-05-26 2021-12-03 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Egfr抑制剂化合物
GB201614134D0 (en) * 2016-08-18 2016-10-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
AU2017341723B2 (en) 2016-10-11 2021-12-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2018081530A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
WO2018102067A2 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
US10925868B2 (en) 2016-11-10 2021-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
AU2017363265B2 (en) * 2016-11-22 2021-11-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
AU2017363257B2 (en) * 2016-11-22 2021-08-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
SI3689868T1 (sl) 2016-12-01 2024-02-29 Arvinas Operations, Inc. Derivati tetrahidronaftalena in tetrahidroizokinolina kot razgrajevalci estrogenskih receptorjev
WO2018118598A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
BR112019012682A2 (pt) * 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
BR112019012878A2 (pt) * 2016-12-23 2019-11-26 Arvinas Operations Inc compostos e métodos para a degradação alvo de polipeptídos de fibrossarcoma rapidamente acelerados
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
US11040027B2 (en) 2017-01-17 2021-06-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
BR112019015484A2 (pt) * 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
CN108929307A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
EP3634401A1 (en) * 2017-06-07 2020-04-15 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct conjugates
US20180353501A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Arvinas, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
US10781435B2 (en) 2017-06-22 2020-09-22 Catalyst Biosciences, Inc. Modified membrane type serine protease 1 (MTSP-1) polypeptides and methods of use
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
CN109422752B (zh) * 2017-09-03 2023-04-07 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
CN109422733A (zh) * 2017-09-03 2019-03-05 上海美志医药科技有限公司 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
KR102538307B1 (ko) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 Alk 단백질 분해제 및 암 치료에서의 이의 용도
JP2021508703A (ja) 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
AU2019220632B2 (en) 2018-02-14 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3762381A4 (en) * 2018-03-06 2022-01-05 Icahn School of Medicine at Mount Sinai SERINE THREONINE KINASE (AKT) DEGRADATION / INTERRUPTION COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019170150A1 (zh) * 2018-03-09 2019-09-12 上海科技大学 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CN112166114A (zh) * 2018-04-01 2021-01-01 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Brm靶向化合物和相关使用方法
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
AU2019251151B2 (en) * 2018-04-09 2022-07-07 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2019238886A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
US20210283139A1 (en) * 2018-06-13 2021-09-16 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
EP3810145A4 (en) * 2018-06-21 2022-06-01 Icahn School of Medicine at Mount Sinai LINKS TO DEGRADING / DESTRUCTING WD40-REPEAT-DOMAIN-RPOTEIN 5 (WDR5) AND THEIR USE
US20230070613A1 (en) * 2018-07-05 2023-03-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein tyrosine kinase 6 (ptk6) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
SG11202012464WA (en) * 2018-07-11 2021-01-28 H Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
TWI748212B (zh) * 2018-07-24 2021-12-01 南韓商普洛科技股份有限公司 新穎的p62配體化合物及包含其之用於預防、改善或治療蛋白質構象病(proteinopathies)的組成物
US11639354B2 (en) 2018-07-31 2023-05-02 Fimecs, Inc. Heterocyclic compound
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
CA3110267A1 (en) * 2018-08-22 2020-02-27 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
AU2019348011A1 (en) * 2018-09-27 2021-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of FAK or FAK and ALK by conjugation of FAK and ALK inhibitors with E3 ligase ligands and methods of use
JP2022504762A (ja) * 2018-10-16 2022-01-13 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２の野生型および変異型の分解誘導剤
AU2019371400A1 (en) 2018-11-02 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetylation writer inhibitor development and uses thereof
CN109400597B (zh) * 2018-11-08 2020-07-28 西安交通大学 一种基于vegfr-2抑制剂abt-869的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用
CN109485695A (zh) * 2018-11-08 2019-03-19 西安交通大学 一种基于vegfr-2抑制剂s7的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN111285849A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 上海青东生物科技有限公司 一种靶向降解ALK，c-Met和ROS1蛋白的化合物及其制备方法
EP3908306A1 (en) * 2019-01-08 2021-11-17 Yale University Phosphatase binding compounds and methods of using same
CN113454106A (zh) 2019-02-21 2021-09-28 洛奇治疗公司 存活靶向性嵌合（surtac）分子
US20220387906A1 (en) 2019-03-21 2022-12-08 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
CA3133314A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
US20200297725A1 (en) * 2019-03-22 2020-09-24 Yale University Allosteric bcr-abl proteolysis targeting chimeric compounds
WO2020206137A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cdk2/5 degraders and uses thereof
TW202106676A (zh) 2019-04-05 2021-02-16 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
CA3132348A1 (en) * 2019-04-10 2020-10-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of fibroblast growth factor receptor 2 (fgfr2)
WO2020227325A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterobifunctional compounds as degraders of hpk1
CN110204532B (zh) * 2019-05-15 2022-03-08 浙江工业大学 一种靶向egfr蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
CN112079866B (zh) * 2019-06-12 2024-05-31 上海科技大学 Alk蛋白调节剂及其抗肿瘤应用
WO2020264499A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2022540935A (ja) 2019-07-17 2022-09-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法
US20220280649A1 (en) * 2019-08-05 2022-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) and uses thereof
CN112321566B (zh) * 2019-08-05 2022-06-10 上海科技大学 Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
CN114761400A (zh) * 2019-09-12 2022-07-15 南京明德新药研发有限公司 一种可降解蛋白的并环类化合物及其应用
CN112552293A (zh) * 2019-09-25 2021-03-26 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种protac小分子化合物及其应用
US20220323457A1 (en) * 2019-10-17 2022-10-13 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
CN110862335B (zh) * 2019-12-10 2022-03-15 安莱博医药(苏州)有限公司 一种vegfr2选择性抑制剂su1498的制备方法
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US11779578B2 (en) 2019-12-17 2023-10-10 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3154073A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Christopher G. Nasveschuk Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
CN111100127B (zh) * 2020-01-07 2021-07-06 中南大学湘雅医院 双功能有机化合物及其制备方法和应用
WO2021141662A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Massachusetts Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric molecules (protacs) with functional handles and uses thereof
KR20210103973A (ko) * 2020-02-14 2021-08-24 보로노이 주식회사 단백질 키나아제 분해 유도 화합물 및 이의 용도
CA3165309A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Christopher G. Nasveschuk Compounds for targeted degradation of brd9
CN113372342B (zh) * 2020-03-10 2022-11-25 暨南大学 蛋白降解靶向嵌合体及其应用
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
KR102574152B1 (ko) * 2020-03-27 2023-09-05 (주) 업테라 Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물
KR102319264B1 (ko) * 2020-03-27 2021-11-01 (주) 업테라 Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물
CN113527329A (zh) * 2020-04-22 2021-10-22 上海中医药大学附属龙华医院 含硒化合物及其医药用途
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
US20210395244A1 (en) * 2020-06-01 2021-12-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (mek) degradation compounds and methods of use
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
WO2022066928A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
CN112239469B (zh) * 2020-10-20 2021-09-28 苏州大学 靶向蛋白降解c-Met降解剂及其制备方法与应用
WO2022098108A1 (ko) * 2020-11-04 2022-05-12 (주) 업테라 Nlrp3 단백질 분해 유도 화합물
CN112341436A (zh) * 2020-11-20 2021-02-09 中国药科大学 基于靶向抑制和降解alk的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
US20240000951A1 (en) * 2020-12-03 2024-01-04 Uppthera Gpx4 protein degradation-inducing compound
US20240124465A1 (en) * 2020-12-18 2024-04-18 St. Jude Children's Research Hospital Molecules and methods related to treatment of disorders associated with jak-2 signaling dysfunction
WO2022148821A1 (en) 2021-01-07 2022-07-14 Locki Therapeutics Limited Usp7 binding survival-targeting chimeric (surtac) molecules & uses thereof
WO2022148822A1 (en) 2021-01-07 2022-07-14 Locki Therapeutics Limited Usp5 binding survival-targeting chimeric (surtac) molecules & uses thereof
IL305860A (en) 2021-04-16 2023-11-01 Arvinas Operations Inc BCL6 proteolysis modulators and related methods of use
CN115232111A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 上海领泰生物医药科技有限公司 Sos1降解剂及其制备方法和应用
US11981678B2 (en) 2021-04-29 2024-05-14 Northwestern University Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amines and proteolysis-targeting chimeric derivatives thereof (PROTACs) that induce degradation of embryonic ectoderm development (EED) protein
WO2022270987A1 (ko) * 2021-06-24 2022-12-29 (주) 업테라 Aurka 선택적 분해 유도 화합물
CN113278023B (zh) * 2021-07-22 2021-10-15 上海睿跃生物科技有限公司 含氮杂环化合物及其制备方法和应用
WO2023018237A1 (en) * 2021-08-10 2023-02-16 Uppthera, Inc. Novel plk1 degradation inducing compound
CN114044775B (zh) * 2021-08-30 2023-04-07 杭州医学院 一种靶向泛素化诱导bcr-abl蛋白降解的化合物及其应用
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
CN113735828B (zh) * 2021-09-07 2022-10-28 南方医科大学 一种靶向降解egfr的化合物及其制备方法和应用
IL312330A (en) 2021-10-25 2024-06-01 Kymera Therapeutics Inc TYK2 joints and their uses
AR128330A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpo y métodos de estos
WO2023164175A2 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Tegid Therapeutics, Inc. Protacs of malt1
CN114656451A (zh) * 2022-03-29 2022-06-24 海南医学院 一类苯甲酰胺衍生物及制备方法、应用
WO2023191082A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 株式会社 メドレックス 低溶解性および／または低膜透過性薬物の吸収性が改善された製剤
WO2023196991A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bifunctional chimeric molecules for labeling of kinases with target binding moieties and methods of use thereof
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
CN114917359B (zh) * 2022-05-15 2023-03-21 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 针对细胞周期多时空分布抗癌靶点的protac组合物
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024050078A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Auron Therapeutics, Inc. Pyridazinon derivatives as kat2 degraders for the treatment of proliferative disorders
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024076989A1 (en) * 2022-10-03 2024-04-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bifunctional chimeric molecules for labeling of kinases with target binding moieties and methods of use thereof

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CA2160140C (en) 1993-04-07 1999-03-16 Rodney William Stevens Cycloalkylhydroxyureas and their use as lipoxygenase inhibitors
DK0906333T3 (da) 1996-04-24 2001-11-12 Medivir Uk Ltd Substrater og inhibitorer for proteolytiske enzymer
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
AU1203000A (en) 1998-10-09 2000-05-01 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
AU769012B2 (en) 1999-02-26 2004-01-15 Oklahoma Medical Research Foundation Novel component of von Hippel-Lindau tumor suppressor complex and SCF ubiquitin ligase
JP2002543129A (ja) 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
EP1322750A4 (en) 2000-09-08 2004-09-29 California Inst Of Techn PROTEOLYSIC CHIMERAL PHARMACEUTICAL
JP2005507363A (ja) 2001-02-16 2005-03-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 血管新生阻害トリペプチド、組成物およびそれらの使用方法
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7053046B2 (en) 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
WO2004005248A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
WO2005007621A2 (en) 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
US20060252698A1 (en) 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
JP2009509923A (ja) 2005-08-26 2009-03-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼのベンゾジアゼピン及びベンゾピペラジン類似体阻害薬
EP1924571B1 (en) 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
RU2008139192A (ru) 2006-03-03 2010-04-10 Новартис АГ (CH) N-формилгидроксиламины
MX2008013017A (es) * 2006-04-11 2008-11-27 Univ Ramot Tratamiento de malignidades hematologicas con fts y un inhibidor de tirosina cinasa de bcr-abl.
JP2009544620A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患及び炎症のためのプロリン尿素ｃｃｒ１アンタゴニスト
CN101679326B (zh) 2007-03-07 2012-12-12 詹森药业有限公司 作为雌激素相关α受体调节剂的取代的苯氧基N-烷基化的噻唑烷二酮
BRPI0808445A2 (pt) 2007-03-07 2014-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv TIAZOLIDINADIONAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR-a RELACIONADOS COM ESTROGÊNIO
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
CN101808693A (zh) 2007-07-25 2010-08-18 百时美施贵宝公司 三嗪激酶抑制剂
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011005510A2 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
WO2011008260A2 (en) 2009-07-13 2011-01-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
US20110164191A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
WO2011160016A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
US9765019B2 (en) 2010-06-30 2017-09-19 Brandeis University Small-molecule-targeted protein degradation
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012009649A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
US9500653B2 (en) 2010-12-07 2016-11-22 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
EP3354640A3 (en) 2011-04-13 2018-10-31 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
WO2013106646A2 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
CN104736569A (zh) 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
WO2013170147A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
AU2015247817C1 (en) 2014-04-14 2022-02-10 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CN108366992A (zh) 2018-08-03
US20200325130A1 (en) 2020-10-15
US9938264B2 (en) 2018-04-10
EP3370715A1 (en) 2018-09-12
BR112018008918A2 (pt) 2018-11-21
US20170121321A1 (en) 2017-05-04
US20180186785A1 (en) 2018-07-05
AU2016349781A1 (en) 2018-05-10
JP2018531983A (ja) 2018-11-01
MX2018005340A (es) 2018-05-17
WO2017079267A1 (en) 2017-05-11
KR20180097530A (ko) 2018-08-31
EP3370715A4 (en) 2019-05-15
CA3002709A1 (en) 2017-05-11
BR112018008918A8 (pt) 2019-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018120330A (ru) Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения
JP2017528488A5 (ru)
RU2018110770A (ru) Ингибиторы mdm2 и их комбинации
JP2017520607A5 (ru)
JP2003528917A5 (ru)
TWI592157B (zh) 治療增生性疾病及其他由ｂｃｒ－ａｂｌ、ｃ－ｋｉｔ、ｄｄｒ１、ｄｄｒ２或ｐｄｇｆ－ｒ激酶活性所調節之病症之方法
IL295799A (en) Trophomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
AU2014372166A1 (en) Pharmaceutical combinations
JP2015523390A5 (ru)
AU2015342863B2 (en) Apilimod for use in the treatment of melanoma
RU2012147511A (ru) Применение ингибиторов c-src в комбинации с пиримидиламинобензамидом для лечения лейкоза
JP2015529194A5 (ru)
RU2015108755A (ru) Комбинация ингибитора pik3 и ингибитора с-мет
CA2835717A1 (en) Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies
JP2009532438A5 (ru)
JPWO2021060453A5 (ru)
CN1511036A (zh) 包含信号转导抑制剂和埃坡霉素衍生物的联合形式
US20080234285A1 (en) Combination of Organic Compounds
JP2021503457A5 (ru)
US20180015075A1 (en) Methods and compositions for treatment of venous malformation
AU2009319050B2 (en) Pharmaceutical combinations comprising a pyrido [4, 3-d] pyrimidine derived Hsp90-inhibitor and a HER2 inhibitor
JP5945863B2 (ja) 腎細胞がん治療剤
RU2443418C2 (ru) КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR
JP2009501765A5 (ru)
RU2007103703A (ru) Комбинация, включающая ингибитор бррм (белка резистентности рака молочной железы) и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-n-(4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-бензамид

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20191104