RU2018120330A - Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения - Google Patents

Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2018120330A
RU2018120330A RU2018120330A RU2018120330A RU2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A RU 2018120330 A RU2018120330 A RU 2018120330A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
oxy
piperazin
tirfostina
benzyl
Prior art date
Application number
RU2018120330A
Other languages
English (en)
Inventor
Крейг КРУЗ
Момар ТУР
Еунхва КО
Саул ХАЙМЕ-ФИГЕРОА
Original Assignee
Йейл Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Йейл Юниверсити filed Critical Йейл Юниверсити
Publication of RU2018120330A publication Critical patent/RU2018120330A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (66)

1. Соединение формулы (I):
TKI-L-(ULM)k (I),
где TKI представляет собой ингибитор тирозинкиназы,
L представляет собой линкер,
каждый ULM представляет собой независимо вещество, связывающееся с убиквитинлигазой, и
k равно целому числу в диапазоне от 1 до 4,
где TKI ковалентно связан с L и где каждый ULM ковалентно связан с L;
или его соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или N-оксид.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI способен связываться с c-ABL и/или BCR-ABL.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, при связывании соединения одновременно с тирозинкиназой и убиквитинлигазой, тирозинкиназа убиквитируется убиквитинлигазой.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по крайней мере, один ULM связывается с E3 убиквитинлигазой.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что E3 убиквитинлигаза включает E3 убиквитинлигазу, содержащую VHL (Гиппель-Ландау), или E3 лигазу, содержащую цереблон (CRBN).
6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается с c-ABL и ингибирует его.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается с BCR-ABL и ингибирует его.
8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что TKI связывается как с c-ABL, так и с BCR-ABL и ингибирует их.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI, по крайней мере, один выбран из группы, состоящей из Дазатиниба, Иматиниба, Саракатиниба, Понатиниба, Нилотиниба, Данусертиба, AT9283, Дегразина, Бафетиниба, KW-2449, NVP-BHG712, DCC-2036, GZD824, GNF-2, PD173955, GNF-5, Бозутиниба, Гефитиниба, Эрлотиниба, Сенитиниба, Руксолитиниба, Тофацитиниба, Лапатиниба, Вандетаниба, Сорафениба, Сенитиниба, Акситиниба, Нинтеданиба, Регорафениба, Пазопаниба, Ленватиниба, Кризотиниба, Церитиниба, Кабонзатиниба, DWF, Афатиниба, Ибрутиниба, B43, KU004, Форетиниб, KRCA-0008, PF-06439015, PF-06463922, Канертиниб, GSA-10, GW2974, GW583340, WZ4002, CP-380736, D2667, Мубритиниба, PD153035, PD168393, Пелитиниба, PF-06459988, PF-06672131, PF-6422899, PKI-166, Реверомицина A, Тирфостина 1, Тирфостина 23, Тирфостина 51, Тирфостина AG 528, Тирфостина AG 658, Тирфостина AG 825, Тирфостина AG 835, Тирфостина AG 1478, Тирфостина RG 13022, Тирфостина RG 14620, B178, GSK1838705A, PD-161570, PD 173074, SU-5402, Рослина 2, Пикроподофиллотоксина, PQ401, I-OMe-Тирфостина AG 538, GNF 5837, GW441756, Тирфостина AG 879, DMPQ, JNJ-10198409, PLX647, Трапидила, Тирфостина A9, Тирфостина AG 370, Лестауртиниба, DMH4, Гелданамицина, Генистеина, GW2580, Гербимицина A, Лавендустина C, Мидостаурина, NVP-BHG712, PD158780, PD-166866, PF-06273340, PP2, RPI, SU 11274, SU5614, Симадекса, Тирфостина AG 34, Тирфостина AG 974, Тирфостина AG 1007, UNC2881, Хонокиола, SU1498, SKLB1002, CP-547632, JK-P3, KRN633, SC-1, ST638, SU 5416, Сулохрина, Тирфостина SU 1498, S8567, роцилетиниба, Дакомитиниба, Тивантиниба, Нератиниба, Маситиниба, Ваталаниба, Икотиниба, XL-184, OSI-930, AB1010, Квизартиниба, AZD9291, Тандутиниба, HM61713, Бригантиниба, Вемурафениба (PLX-4032), Семаксаниба, AZD2171, Креноланиба, Дамнакантала, Фостаматиниба, Мотезаниба, Радотиниба, OSI-027, Линзитиниб, BIX02189, PF-431396, PND-1186, PF-03814735, PF-431396, сиролимуса, темсиролимуса, эверолимуса, дефоролимуса, зотаролимуса, BEZ235, INK128, Омипализиба, AZD8055, MHY1485, PI-103, KU-0063794, ETP-46464, GDC-0349, XL388, WYE-354, WYE-132, GSK1059615, WAY-600, PF-04691502, WYE-687, PP121, BGT226, AZD2014, PP242, CH5132799, P529, GDC-0980, GDC-0994, XMD8-92, Уликсертиниба, FR180204, SCH772984, Траметиниба, PD184352, PD98059, Селуметиниба, PD325901, U0126, Пимазертиниба, TAK-733, AZD8330, Биниметиниба, PD318088, SL-327, Рефаметиниба, GDC-0623, Кобиметиниба, BI-847325, Адафостина, GNF 2, PPY A, AIM-100, ASP 3026, LFM A13, PF 06465469, (-)-Terreic acid, AG-490, BIBU 1361, BIBX 1382, BMS 599626, CGP 52411, GW 583340, HDS 029, HKI 357, JNJ 28871063, WHI-P 154, PF 431396, PF 573228, FIIN 1, PD 166285, SUN 11602, SR 140333, TCS 359, BMS 536924, NVP ADW 742, PQ 401, BMS 509744, CP 690550, NSC 33994, WHI-P 154, KB SRC 4, DDR1-IN-1, PF 04217903, PHA 665752, SU 16f, A 419259, AZM 475271, PP 1, PP 2, 1-Нафтил PP1, Src I1, ANA 12, PD 90780, Ki 8751, Ki 20227, ZM 306416, ZM 323881, AEE 788, GTP 14564, PD 180970, R 1530, SU 6668, Тоцераниба, CEP-32496 (1-(3-((6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина), AZ 628 (4-(2-цианопропан-2-ил)-N-(4-метил-3-((3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амино)фенил)бензамид), Вемурафениба (PLX-4032), PLX-4720 (N-(3-(5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид), SB 590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он оксим), GDC-0879 ((E)-5-(2-(2-гидроксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он оксим), соединения формулы
Figure 00000001
где R1 представляет собой H или CH3, и R2 представляет собой,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
, соединения формулы
Figure 00000005
, где R представляет собой
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
, и соединения формулы
Figure 00000009
, где пунктирные линии соответствуют двухвалентной группе
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
или
Figure 00000017
.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что TKI представляет собой Иматиниб, Дазатиниб или Бозутиниб.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один ULM включает формулу (IX):
Figure 00000018
.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один ULM включает формулу (X):
Figure 00000019
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что k равно 1.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что линкер L соответствует формуле -(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-, где:
- (CH2)m1 ковалентно связан с TKI, и C(X3)- ковалентно связан с ULM;
каждый m1, m2 и m3 независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
каждый X4, X5 и X6 независимо отсутствует (связь) или представляет собой O, S или N-R20, где каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила и необязательно замещенного C3-C8 циклогетероалкила.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 1 или 2; m3 равно 1 или 5; и X4, X5 и X6 представляют собой O.
16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 5; m3 равно 5; X4 и X6 представляют собой O; и X5 отсутствует.
17. Соединение по п.14, отличающееся тем, что m1 равно 6; m2 равно 5; m3 равно 1; X4, X5 и X6 представляют собой O.
18. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-11,14,17-триокса-4-азатрикозан-23-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-6-VHL):
Figure 00000020
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-22-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино) фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-10,13,16-триокса-3-азадокозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-6-VHL):
Figure 00000021
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-VHL):
Figure 00000022
;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)ацетамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-VHL):
Figure 00000023
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-2,2-диметил-5-оксо-7,10,13,16,19,22-гексаокса-4-азаоктакозан-28-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure 00000024
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-27-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азагептакозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure 00000025
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-5-6-VHL):
Figure 00000026
;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-диметил-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)гексанамидо)бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (IMA-6-5-6-VHL):
Figure 00000027
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-22-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-10,13,16-триокса-3-азадокозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-6-VHL):
Figure 00000028
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-VHL):
Figure 00000029
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(трет-бутил)-27-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азагептакозаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure 00000030
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)гексанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида (BOS-6-5-6-VHL):
Figure 00000031
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)этокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-6-CRBN):
Figure 00000032
;
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)гексанамида (BOS-6-2-2-6-CRBN):
Figure 00000033
;
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)этокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-2-2-6-CRBN):
Figure 00000034
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-CRBN):
Figure 00000035
;
2-(2-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)ацетамида (BOS-6-2-2-CRBN):
Figure 00000036
;
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-2-2-CRBN):
Figure 00000037
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-1-оксо-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозан-24-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure 00000038
;
24-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозанамида (BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure 00000039
;
N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-24-(4-(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12,15,18-гексаоксатетракозанамида (IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure 00000040
;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил)амино)тиазол-5-карбоксамида (DAS-6-5-6-CRBN):
Figure 00000041
;
6-((5-((6-(4-(3-((3-циано-4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)гексил)окси)пентил)окси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)гексанамида (BOS-6-5-6-CRBN):
Figure 00000042
;
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-6-оксогексил)окси)пентил)окси)гексил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамида (IMA-6-5-6-CRBN):
Figure 00000043
19. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-18 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
20. Композиция по п.19, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое соединение, которое лечит злокачественную опухоль или предотвращает ее образование.
21. Способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного со сверхэкспрессией и/или неконтролируемой активацией c-Abl и/или BCR-ABL, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.2.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что заболевание или расстройство включают злокачественную опухоль.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что злокачественная опухоль включает хронический миелолейкоз (ХМЛ).
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что соединение вводят субъекту, по меньшей мере, одним способом, выбранным из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, интратекального и внутривенного способа введения.
25. Способ профилактики или лечения тирозинкиназа-зависимой злокачественной опухоли у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что злокачественная опухоль ассоциируется со сверхэкспрессией и/или неконтролируемой активацией тирозинкиназы.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что тирозинкиназа является онкогенной.
28. Способ по п.25, отличающийся тем, что субъектом является человек.
29. Способ по п.25, отличающийся тем, что злокачественная опухоль включает хронический миелолейкоз.
30. Способ по п.25, отличающийся тем, что соединение вводят субъекту, по меньшей мере, одним способом, выбранным из группы, состоящей из назального, ингаляционного, местного, перорального, буккального, ректального, плеврального, перитонеального, вагинального, внутримышечного, подкожного, трансдермального, эпидурального, интратекального и внутривенного способа введения.
RU2018120330A 2015-11-02 2016-11-02 Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения RU2018120330A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562249501P 2015-11-02 2015-11-02
US62/249,501 2015-11-02
PCT/US2016/060082 WO2017079267A1 (en) 2015-11-02 2016-11-02 Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2018120330A true RU2018120330A (ru) 2019-12-04

Family

ID=58637208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018120330A RU2018120330A (ru) 2015-11-02 2016-11-02 Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9938264B2 (ru)
EP (1) EP3370715A4 (ru)
JP (1) JP2018531983A (ru)
KR (1) KR20180097530A (ru)
CN (1) CN108366992A (ru)
AU (1) AU2016349781A1 (ru)
BR (1) BR112018008918A8 (ru)
CA (1) CA3002709A1 (ru)
MX (1) MX2018005340A (ru)
RU (1) RU2018120330A (ru)
WO (1) WO2017079267A1 (ru)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2861066C (en) * 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20220029783A (ko) 2015-01-20 2022-03-08 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
US20190016703A1 (en) * 2015-12-30 2019-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
US11395820B2 (en) 2016-03-16 2022-07-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
CA3018429A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
KR102444835B1 (ko) 2016-05-26 2022-09-19 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 Egfr 억제제 화합물
GB201614134D0 (en) * 2016-08-18 2016-10-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
MX2019004950A (es) * 2016-10-28 2019-09-26 Icahn School Med Mount Sinai Composiciones y metodos para tratar el cancer mediado por el potenciador del homologo zeste 2.
IL304982A (en) 2016-11-01 2023-10-01 Arvinas Operations Inc PROTACS Targeted Tau-Protein and Related Methods of Use
WO2018089736A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2018098280A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP2019535746A (ja) * 2016-11-22 2019-12-12 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｂｔｋの分解および使用法
EP3548483A4 (en) 2016-12-01 2020-06-10 Arvinas Operations, Inc. TETRAHYDRONAPHTHALINE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS AN ESTROGEN RECEPTOR-DEGRADING AGENT
KR102564201B1 (ko) * 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
AU2017382406A1 (en) 2016-12-23 2019-04-18 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
JP7266526B6 (ja) 2017-01-26 2024-02-15 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド エストロゲン受容体タンパク質分解性の調節因子およびその関連方法
MX2019009046A (es) * 2017-01-31 2019-10-30 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo.
CN108929307A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
CA3065919A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct conjugates
WO2018226542A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Arvinas, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
KR20200030063A (ko) 2017-06-22 2020-03-19 카탈리스트 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 변형된 막 유형 세린 프로테아제 １(ｍｔｓｐ－１) 폴리펩티드 및 사용 방법
CN110799543A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 百济神州有限公司 肝细胞癌的免疫治疗
CN109422733A (zh) * 2017-09-03 2019-03-05 上海美志医药科技有限公司 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
CN109422752B (zh) * 2017-09-03 2023-04-07 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
AU2018338314A1 (en) 2017-09-22 2020-04-09 Kymera Therapeutics, Inc Protein degraders and uses thereof
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
KR102538307B1 (ko) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 Alk 단백질 분해제 및 암 치료에서의 이의 용도
JP2021508703A (ja) 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
WO2019160915A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN112154146A (zh) * 2018-03-06 2020-12-29 西奈山伊坎医学院 丝氨酸苏氨酸激酶(akt)降解/破坏化合物和使用方法
CN110240629B (zh) 2018-03-09 2023-10-03 上海科技大学 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
US20190300521A1 (en) * 2018-04-01 2019-10-03 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
AU2019249231B2 (en) 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
KR102548191B1 (ko) * 2018-04-09 2023-06-28 상하이테크 유니버시티 표적 단백질 분해 화합물, 이의 항종양 응용, 이의 중간체 및 중간체의 응용
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2019238886A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
US20210283139A1 (en) * 2018-06-13 2021-09-16 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
CN112996518A (zh) * 2018-06-21 2021-06-18 西奈山伊坎医学院 Wd40重复结构域蛋白5(wdr5)降解/破坏化合物和使用方法
US20230070613A1 (en) * 2018-07-05 2023-03-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein tyrosine kinase 6 (ptk6) degradation / disruption compounds and methods of use
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2020014489A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
AU2019312065A1 (en) * 2018-07-24 2021-02-18 Protech Co., Ltd. Novel autophagy-targeting chimera (AUTOTAC) compound, and composition for preventing, alleviating, or treating diseases through target protein degradation comprising same
JPWO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2021-11-11 ファイメクス株式会社 複素環化合物
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
BR112021003098A2 (pt) * 2018-08-22 2021-05-11 Cullgen (Shanghai), Inc. compostos de degradação de receptor de tropomiosina quinase (trk) e métodos de uso
EP3856190A4 (en) * 2018-09-27 2022-09-21 Dana Farber Cancer Institute, Inc. DEGRADATION OF FAK OR FAK AND ALK BY CONJUGATION OF FAK AND ALK INHIBITORS WITH E3-LIGASE LIGANDS AND METHODS OF USE
EP3866801A4 (en) * 2018-10-16 2022-11-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. DEGRADING AGENTS OF WILD-TYPE AND MUTANT FORMS OF LRRK2 KINASE
EP3873898A4 (en) 2018-11-02 2022-11-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. DEVELOPMENT AND USES OF ACETYLATION RECORDER INHIBITORS
CN109400597B (zh) * 2018-11-08 2020-07-28 西安交通大学 一种基于vegfr-2抑制剂abt-869的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用
CN109485695A (zh) * 2018-11-08 2019-03-19 西安交通大学 一种基于vegfr-2抑制剂s7的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用
SG11202105424PA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
CN111285849A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 上海青东生物科技有限公司 一种靶向降解ALK，c-Met和ROS1蛋白的化合物及其制备方法
US20200268897A1 (en) * 2019-01-08 2020-08-27 Yale University Phosphatase Binding Compounds and Methods of Using Same
US20220160890A1 (en) 2019-02-21 2022-05-26 Locki Therapeutics Limited Survival-targeting chimeric (surtac) molecules
US20220387906A1 (en) 2019-03-21 2022-12-08 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
CA3133314A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
US20200297725A1 (en) * 2019-03-22 2020-09-24 Yale University Allosteric bcr-abl proteolysis targeting chimeric compounds
US20220153722A1 (en) 2019-04-04 2022-05-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cdk2/5 degraders and uses thereof
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
US20220175722A1 (en) * 2019-04-10 2022-06-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of fibroblast growth factor receptor 2 (fgfr2)
CN110204532B (zh) * 2019-05-15 2022-03-08 浙江工业大学 一种靶向egfr蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
JP7426124B2 (ja) * 2019-06-12 2024-02-01 シャンハイテック ユニバーシティ Ａｌｋタンパク質レギュレーター、及びその抗腫瘍における使用
EP3989966A4 (en) 2019-06-28 2023-09-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
WO2021023233A1 (zh) * 2019-08-05 2021-02-11 上海科技大学 Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
US20220280649A1 (en) * 2019-08-05 2022-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) and uses thereof
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
CA3150653A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Yunfu Luo FUSED CYCLIC COMPOUND CAPABLE OF DEGRADING A PROTEIN AND ITS USE
CN112552293A (zh) * 2019-09-25 2021-03-26 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种protac小分子化合物及其应用
EP4045496A1 (en) * 2019-10-17 2022-08-24 Arvinas Operations, Inc. Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
CN110862335B (zh) * 2019-12-10 2022-03-15 安莱博医药(苏州)有限公司 一种vegfr2选择性抑制剂su1498的制备方法
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
KR20220119094A (ko) 2019-12-19 2022-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
AU2020405237A1 (en) 2019-12-20 2022-07-07 C4 Therapeutics, Inc. Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of EGFR
WO2021133920A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
BR112022013109A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-06 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulações de inibidor de quinase amorfo e métodos de uso das mesmas
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
CN111100127B (zh) * 2020-01-07 2021-07-06 中南大学湘雅医院 双功能有机化合物及其制备方法和应用
US20210220391A1 (en) 2020-01-10 2021-07-22 Massachusetts Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric molecules (protacs) with functional handles and uses thereof
WO2021162493A1 (ko) * 2020-02-14 2021-08-19 보로노이 주식회사 단백질 키나아제 분해 유도 화합물 및 이의 용도
TW202146412A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商Ｃ４醫藥公司 用於標靶降解brd9之化合物
CN113372342B (zh) * 2020-03-10 2022-11-25 暨南大学 蛋白降解靶向嵌合体及其应用
CN115776887A (zh) 2020-03-19 2023-03-10 凯麦拉医疗公司 Mdm2降解剂和其用途
KR102574152B1 (ko) * 2020-03-27 2023-09-05 (주) 업테라 Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물
US11833208B2 (en) * 2020-03-27 2023-12-05 Uppthera, Inc. PLK1 selective degradation inducing compound
CN113527329A (zh) * 2020-04-22 2021-10-22 上海中医药大学附属龙华医院 含硒化合物及其医药用途
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
US20210395244A1 (en) * 2020-06-01 2021-12-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (mek) degradation compounds and methods of use
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
WO2022066928A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
CN112239469B (zh) * 2020-10-20 2021-09-28 苏州大学 靶向蛋白降解c-Met降解剂及其制备方法与应用
WO2022098108A1 (ko) * 2020-11-04 2022-05-12 (주) 업테라 Nlrp3 단백질 분해 유도 화합물
CN112341436A (zh) * 2020-11-20 2021-02-09 中国药科大学 基于靶向抑制和降解alk的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
US20240000951A1 (en) * 2020-12-03 2024-01-04 Uppthera Gpx4 protein degradation-inducing compound
US20240124465A1 (en) * 2020-12-18 2024-04-18 St. Jude Children's Research Hospital Molecules and methods related to treatment of disorders associated with jak-2 signaling dysfunction
WO2022148822A1 (en) 2021-01-07 2022-07-14 Locki Therapeutics Limited Usp5 binding survival-targeting chimeric (surtac) molecules & uses thereof
WO2022148821A1 (en) 2021-01-07 2022-07-14 Locki Therapeutics Limited Usp7 binding survival-targeting chimeric (surtac) molecules & uses thereof
EP4323352A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
JP2024516518A (ja) * 2021-04-23 2024-04-16 シャンハイ リーディングタック ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド Ｓｏｓ１分解剤及びその製造方法並びに応用
US11981678B2 (en) 2021-04-29 2024-05-14 Northwestern University Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amines and proteolysis-targeting chimeric derivatives thereof (PROTACs) that induce degradation of embryonic ectoderm development (EED) protein
WO2022270987A1 (ko) * 2021-06-24 2022-12-29 (주) 업테라 Aurka 선택적 분해 유도 화합물
CN113278023B (zh) * 2021-07-22 2021-10-15 上海睿跃生物科技有限公司 含氮杂环化合物及其制备方法和应用
WO2023017446A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Uppthera, Inc. Novel plk1 degradation inducing compound
CN114044775B (zh) * 2021-08-30 2023-04-07 杭州医学院 一种靶向泛素化诱导bcr-abl蛋白降解的化合物及其应用
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
CN113735828B (zh) * 2021-09-07 2022-10-28 南方医科大学 一种靶向降解egfr的化合物及其制备方法和应用
AU2022378463A1 (en) 2021-10-25 2024-05-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
AR128330A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpo y métodos de estos
WO2023164175A2 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Tegid Therapeutics, Inc. Protacs of malt1
CN114656451A (zh) * 2022-03-29 2022-06-24 海南医学院 一类苯甲酰胺衍生物及制备方法、应用
WO2023191082A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 株式会社 メドレックス 低溶解性および／または低膜透過性薬物の吸収性が改善された製剤
WO2023196991A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bifunctional chimeric molecules for labeling of kinases with target binding moieties and methods of use thereof
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
CN114917359B (zh) * 2022-05-15 2023-03-21 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 针对细胞周期多时空分布抗癌靶点的protac组合物
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2024050078A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Auron Therapeutics, Inc. Pyridazinon derivatives as kat2 degraders for the treatment of proliferative disorders
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024076989A1 (en) * 2022-10-03 2024-04-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bifunctional chimeric molecules for labeling of kinases with target binding moieties and methods of use thereof

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ES2116591T3 (es) 1993-04-07 1998-07-16 Pfizer Cicloalquilhidroxiureas y su uso como inhibidores de la lipoxigenasa.
DE69705838T2 (de) 1996-04-24 2002-04-11 Medivir Uk Ltd Substrate und inhibitoren von proteolytischen enzymen
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
WO2000022110A2 (en) 1998-10-09 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
CA2362520A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Joan W. Conaway Novel component of von hippel-lindau tumor suppressor complex and scf ubiquitin ligase
EP1176959B1 (en) 1999-05-05 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1322750A4 (en) 2000-09-08 2004-09-29 California Inst Of Techn PROTEOLYSIC CHIMERAL PHARMACEUTICAL
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
WO2002066512A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7053046B2 (en) 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
BR0312408A (pt) 2002-07-02 2005-04-19 Novartis Ag Inibidores de peptìdeo de ligação de proteìna smac a inibidor de apoptose de proteìnas (iap)
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
US20060252698A1 (en) 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
CA2620414A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
MX2008011128A (es) 2006-03-03 2008-09-08 Novartis Ag Compuestos de n-formil-hidroxilamina.
WO2007116396A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Treatment of hematological malignancies with fts and a bcr-abl tyrosine kinase inhibitor
EP2059502A2 (en) 2006-07-20 2009-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Proline urea ccr1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
CA2679944A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
EP2132188B1 (en) 2007-03-07 2011-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy n-alkylated thiazoledinedione as estrogen related receptor-alpha modulators
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
US20120135089A1 (en) 2009-03-17 2012-05-31 Stockwell Brent R E3 ligase inhibitors
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011005510A2 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
US20110164191A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
CN105582014B (zh) 2010-05-14 2019-06-14 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
WO2011160016A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
CN103153335A (zh) 2010-06-30 2013-06-12 布兰代斯大学 小分子靶定的蛋白质降解
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JP6778114B2 (ja) 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018008918A8 (pt) 2019-02-26
KR20180097530A (ko) 2018-08-31
EP3370715A4 (en) 2019-05-15
CN108366992A (zh) 2018-08-03
US20170121321A1 (en) 2017-05-04
CA3002709A1 (en) 2017-05-11
JP2018531983A (ja) 2018-11-01
WO2017079267A1 (en) 2017-05-11
US20180186785A1 (en) 2018-07-05
US9938264B2 (en) 2018-04-10
MX2018005340A (es) 2018-05-17
US20200325130A1 (en) 2020-10-15
EP3370715A1 (en) 2018-09-12
AU2016349781A1 (en) 2018-05-10
BR112018008918A2 (pt) 2018-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018120330A (ru) Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения
JP2017528488A5 (ru)
RU2018110770A (ru) Ингибиторы mdm2 и их комбинации
JP2003528917A5 (ru)
TWI592157B (zh) 治療增生性疾病及其他由ｂｃｒ－ａｂｌ、ｃ－ｋｉｔ、ｄｄｒ１、ｄｄｒ２或ｐｄｇｆ－ｒ激酶活性所調節之病症之方法
IL295799A (en) Trophomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
AU2014372166A1 (en) Pharmaceutical combinations
JP2015523390A5 (ru)
US10765682B2 (en) Apilimod for use in the treatment of melanoma
RU2012147511A (ru) Применение ингибиторов c-src в комбинации с пиримидиламинобензамидом для лечения лейкоза
JP2015529194A5 (ru)
RU2015108755A (ru) Комбинация ингибитора pik3 и ингибитора с-мет
CA2835717A1 (en) Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies
JP2009532438A5 (ru)
JPWO2021060453A5 (ru)
CN1511036A (zh) 包含信号转导抑制剂和埃坡霉素衍生物的联合形式
US20080234285A1 (en) Combination of Organic Compounds
JP2021503457A5 (ru)
US20180015075A1 (en) Methods and compositions for treatment of venous malformation
AU2009319050B2 (en) Pharmaceutical combinations comprising a pyrido [4, 3-d] pyrimidine derived Hsp90-inhibitor and a HER2 inhibitor
JP5945863B2 (ja) 腎細胞がん治療剤
JP2009501765A5 (ru)
RU2008105828A (ru) Комбинация пиримидиламинобензамида и ингибитора киназ mtor
RU2007103703A (ru) Комбинация, включающая ингибитор бррм (белка резистентности рака молочной железы) и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-n-(4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-бензамид
WO2024102187A1 (en) Combination therapy comprising bispecific antibodies comprising an nrp1 binding domain

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20191104