KR20180097530A - 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20180097530A
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모마르 투레
고은화
사울 제이미-피게로아
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예일 유니버시티
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Abstract

본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 타이로신 키나아제의 과발현 및/또는 비조절된 활성과 관련된 및/또는 이로부터 유발되는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 신규한 화합물 및 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 타이로신 키나아제 억제제, 링커 및 유비퀴틴 리가아제 결합제를 포함한다. 본 발명의 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 약학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

Description

단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법
[관련 출원에 대한 상호-참조]
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 2015년 11월 2일에 출원된 미국 가출원 제62/249,501호에 대한 우선권을 주장하며, 당해 출원 전부는 본 명세서에 참조로 포함된다.
[연방 정부 지원에 의한 연구 또는 개발에 대한 진술]
본 발명은 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여되는 CA197589 및 AI084140 하에서 정부 지원에 의해 완성되었다. 정부는 본 발명에 대하여 일정 권리들을 갖는다.
현재의 억제제-기반 약물 패러다임은 다루기 쉬운 활성 부위를 가진 단백질에 대한 약물 표적을 제한할 뿐만 아니라, 치료 효능을 위한 적절한 IC90 농도를 달성하기 위해 높은 복용량(dosing)을 요구한다. 이러한 문제를 피하고자, 표적 단백질을 특이적으로 넉 다운(knock down)하기 위해 대안적인 치료 전략이 사용되어왔다. RNAi, 및 CRISPR/Cas9와 같은 유전 기술은 단백질 수준을 상당히 감소시킬 수 있지만, 이러한 접근과 관련된 약동학적 특성(pharmacokinetic property) (즉, 대사 안정성 및 조직 분호)은 임상 약제(clinical agent)로서의 개발을 아직까지는 제한한다.
병리학적 융합 단백질(pathologic fusion protein) BCR-ABL은 비조절된 세포 증식을 유도하여 만성 골수성 백혈병(CML)을 유발하는 본질적으로 활성인 타이로신 키나아제이다. BCR-ABL을 표적으로 하는 타이로신 키나아제 억제제(TKI)의 출현으로, CML은 만성이지만 관리할 수 있는 질환이 되었다. 예를 들어, BCR-ABL에 대하여 개발된 최초의 TKI인 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)는, c-ABL의 ATP-결합 부위에 경쟁적으로 결합하고, c-ABL 및 종양원성 융합 단백질 BCR-ABL을 모두 억제한다. 2세대 TKI (예컨대, 다사티닙(dasatinib) 및 보수티닙(bosutinib))는 이후 이마티닙에 대한 획득 내성을 갖는 CML 환자를 치료하기 위해 개발되었다. BCR-ABL TKI의 놀라운 성공에도 불구하고, TKI는 지속성 백혈병 줄기 세포(LSC)로 인해 치유되지 않기 때문에 모든 CML 환자는 평생 치료를 계속해야한다.
따라서, 세포에서 c-ABL 및/또는 BCR-ABL을 넉 다운시키는 신규한 조성물 및 방법에 대한 당업계의 충족되지 않은 필요성이 있다. 이러한 방법은 포유동물에서 CML을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 c-Abl 및/또는 BCR-ABL의 과발현 및/또는 비조절된 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 타이로신 키나아제-의존성 암을 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물은 TKI-L-(ULM)k, 또는 이의 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph) 또는 N-산화물이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
TKI는 타이로신 키나아제 억제제이고,
L은 링커(linker)이고,
각각의 ULM은 독립적인 유비퀴틴 리가아제 결합제(ubiquitin ligase binder)이며,
k는 1 내지 4 범위의 정수이고,
TKI는 L에 공유결합되어있고,
각각의 ULM은 L에 공유결합된다.
특정 실시양태에서, TKI는 c-ABL 및/또는 BCR-ABL에 결합할 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물이 타이로신 키나아제 및 유비퀴틴 리가아제에 동시에 결합할 때, 상기 타이로신 키나아제는 상기 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화된다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 ULM은 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, E3 유비퀴틴 리가아제는 폰 히펠 린다우(Von Hippel Lindau) (VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 또는 세레블론(Cereblon) (CRBN) E3 리가아제를 포함한다.
특정 실시양태에서, TKI는 c-ABL에 결합하고 이를 억제한다. 다른 실시양태에서, TKI는 BCR-ABL에 결합하고 이를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, TKI는 c-ABL 및 BCR-ABL 모두에 결합하고 이들을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, TKI는 다사티닙, 이마티닙, 사라카티닙(Saracatinib), 포나티닙(Ponatinib), 닐로티닙(Nilotinib), 다누세르팁(Danusertib), AT9283, 데그라신(Degrasyn), 바페티닙(Bafetinib), KW-2449, NVP-BHG712, DCC-2036, GZD824, GNF-2, PD173955, GNF-5, 보수티닙, 게피티닙(Gefitinib), 에를로티닙(Erlotinib), 서니티닙(Sunitinib), 룩솔리티닙(Ruxolitinib), 토파시티닙(Tofacitinib), 라파티닙(Lapatinib), 반데타닙(Vandetanib), 소라페닙(Sorafenib), 서니티닙, 액시티닙(Axitinib), 닌테다닙(Nintedanib), 레고라페닙(Regorafenib), 파조파닙(Pazopanib), 렌바티닙(Lenvatinib), 크리조티닙(Crizotinib), 세리티닙(Ceritinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), DWF, 아파티닙(Afatinib), 이브루티닙(Ibrutinib), B43, KU004, 포레티닙(Foretinib), KRCA-0008, PF-06439015, PF-06463922, 카네르티닙(Canertinib), GSA-10, GW2974, GW583340, WZ4002, CP-380736, D2667, 무브리티닙(Mubritinib), PD153035, PD168393, 펠리티닙(Pelitinib), PF-06459988, PF-06672131, PF-6422899, PKI-166, 레베로마이신(Reveromycin) A, 티르포스틴(Tyrphostin) 1, 티르포스틴 23, 티르포스틴 51, 티르포스틴 AG 528, 티르포스틴 AG 658, 티르포스틴 AG 825, 티르포스틴 AG 835, 티르포스틴 AG 1478, 티르포스틴 RG 13022, 티르포스틴 RG 14620, B178, GSK1838705A, PD-161570, PD 173074, SU-5402, 로슬린(Roslin) 2, 피크로포도필로톡신(Picropodophyllotoxin), PQ401, I-OMe-티르포스틴 AG 538, GNF 5837, GW441756, 티르포스틴 AG 879, DMPQ, JNJ-10198409, PLX647, 트라피딜(Trapidil), 티르포스틴 A9, 티르포스틴 AG 370, 레스타우르티닙(Lestaurtinib), DMH4, 겔다나마이신(Geldanamycin), 제니스타인(Genistein), GW2580, 헤르비마이신(Herbimycin) A, 라벤더스틴(Lavendustin) C, 미도스타우린(Midostaurin), NVP-BHG712, PD158780, PD-166866, PF-06273340, PP2, RPI, SU 11274, SU5614, 시마덱스(Symadex), 티르포스틴 AG 34, 티르포스틴 AG 974, 티르포스틴 AG 1007, UNC2881, 호노키올(Honokiol), SU1498, SKLB1002, CP-547632, JK-P3, KRN633, SC-1, ST638, SU 5416, 술로크린(Sulochrin), 티르포스틴 SU 1498, S8567, 로실레티닙(rociletinib), 다코미티닙(Dacomitinib), 티반티닙(Tivantinib), 네라티닙(Neratinib), 마시티닙(Masitinib), 바탈라닙(Vatalanib), 이코티닙(Icotinib), XL-184, OSI-930, AB1010, 퀴자르티닙(Quizartinib), AZD9291, 탄두티닙(Tandutinib), HM61713, 브리간티닙(Brigantinib), 베무라페닙(Vemurafenib) (PLX-4032), 세막사닙(Semaxanib), AZD2171, 크레놀라닙(Crenolanib), 담나칸탈(Damnacanthal), 포스타마티닙(Fostamatinib), 모테사닙(Motesanib), 라도티닙(Radotinib), OSI-027, 린시티닙(Linsitinib), BIX02189, PF-431396, PND-1186, PF-03814735, PF-431396, 시롤리무스(sirolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 데포롤리무스(deforolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), BEZ235, INK128, 오미팔리십(Omipalisib), AZD8055, MHY1485, PI-103, KU-0063794, ETP-46464, GDC-0349, XL388, WYE-354, WYE-132, GSK1059615, WAY-600, PF-04691502, WYE-687, PP121, BGT226, AZD2014, PP242, CH5132799, P529, GDC-0980, GDC-0994, XMD8-92, 울리제르티닙(Ulixertinib), FR180204, SCH772984, 트라메티닙(Trametinib), PD184352, PD98059, 셀루메티닙(Selumetinib), PD325901, U0126, 피마세르티닙(Pimasertinib), TAK-733, AZD8330, 비니메티닙(Binimetinib), PD318088, SL-327, 레파메티닙(Refametinib), GDC-0623, 코비메티닙(Cobimetinib), BI-847325, 아다포스틴(Adaphostin), GNF 2, PPY A, AIM-100, ASP 3026, LFM A13, PF 06465469, (-)-테레산(Terreic acid), AG-490, BIBU 1361, BIBX 1382, BMS 599626, CGP 52411, GW 583340, HDS 029, HKI 357, JNJ 28871063, WHI-P 154, PF 431396, PF 573228, FIIN 1, PD 166285, SUN 11602, SR 140333, TCS 359, BMS 536924, NVP ADW 742, PQ 401, BMS 509744, CP 690550, NSC 33994, WHI-P 154, KB SRC 4, DDR1-IN-1, PF 04217903, PHA 665752, SU 16f, A 419259, AZM 475271, PP 1, PP 2, 1-나프틸 PP1, Src I1, ANA 12, PD 90780, Ki 8751, Ki 20227, ZM 306416, ZM 323881, AEE 788, GTP 14564, PD 180970, R 1530, SU 6668, 토세라닙(Toceranib), CEP-32496 (1-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아), AZ 628 (4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-((3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)벤즈아미드), 베무라페닙(Vemurafenib) (PLX-4032), PLX-4720 (N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드), SB 590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 옥심), GDC-0879 ((E)-5-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(피리인-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 옥심), 화학식
Figure pct00002
의 화합물(여기서, R1은 H 또는 CH3이고, R2는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이다), 화학식
Figure pct00006
의 화합물(여기서, R은
Figure pct00007
,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이다), 및 화학식
Figure pct00010
의 화합물(여기서, 점선은 2가 그룹
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
, 또는
Figure pct00018
에 상응한다)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 또 다른 실시양태에서, TKI는 이마티닙, 다사티닙 또는 보수티닙이다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 ULM은 화학식(9)를 포함한다:
Figure pct00019
다른 실시양태에서, 적어도 하나의 ULM은 화학식(10)를 포함한다:
Figure pct00020
또 다른 실시양태에서, k=1이다.
특정 실시양태에서, 상기 링커 L은 화학식 -(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-에 상응하는 화합물로서, 여기서: -(CH2)m1 는 상기 TKI에 공유결합되고, C(X3)- 는 상기 ULM에 공유결합되고; 각각의 m1, m2, 및 m3은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 각각의 X4, X5, 및 X6은 독립적으로 부재(결합), O, S, 또는 N-R20이며, 여기서 각 R20 은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이다. 다른 실시양태에서, m1은 6이고; m2는 1 또는 2이고; m3은 1 또는 5이며; X4, X5, 및 X6은 O이다. 다른 실시양태에서, m1은 6이고; m2는 5이고; m3은 5이고; X4 및 X6은 O이며; X5는 부재한다. 또 다른 실시양태에서, m1은 6이고; m2는 5이고; m3은 1이며; X4, X5, 및 X6은 O이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되었다: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-5-옥소-11,14,17-트리옥사-4-아자트리코산-23-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-6-VHL):
Figure pct00021
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-2-2-6-VHL):
Figure pct00022
;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-VHL):
Figure pct00023
;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-2-2-VHL):
Figure pct00024
;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-5-옥소-7,10,13,16,19,22-헥사옥사-4-아자옥타코산-28-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure pct00025
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure pct00026
;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-5-6-VHL):
Figure pct00027
;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-5-6-VHL):
Figure pct00028
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-2-2-6-VHL):
Figure pct00029
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-2-2-VHL):
Figure pct00030
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥소-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
Figure pct00031
;
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-5-6-VHL):
Figure pct00032
;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-6-CRBN):
Figure pct00033
;
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드 (BOS-6-2-2-6-CRBN):
Figure pct00034
;
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드 (IMA-6-2-2-6-CRBN):
Figure pct00035
;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-CRBN):
Figure pct00036
;
2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (BOS-6-2-2-CRBN):
Figure pct00037
;
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드 (IMA-6-2-2-CRBN):
Figure pct00038
;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-1-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산-24-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure pct00039
;
24-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드 (BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure pct00040
;
N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-24-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드 (IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
Figure pct00041
;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-5-6-CRBN):
Figure pct00042
;
6-((5-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드 (BOS-6-5-6-CRBN):
Figure pct00043
;
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드 (IMA-6-5-6-CRBN):
Figure pct00044
.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 암을 치료 또는 예방하는 적어도 하나의 추가적인 치료용 화합물을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 암을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 비강(nasal), 흡입, 국소(topical), 경구(oral), 구강(buccal), 직장(rectal), 흉막(pleural), 복막(peritoneal), 질(vaginal), 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 경피(transdermal), 경막외(epidural), 격막내(intrathecal) 및 정맥내(intravenous) 경로로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 경로에 의해 상기 대상체에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 타이로신 키나아제의 과발현 및/또는 비조절된 활성과 관련된다. 다른 실시양태에서, 타이로신 키나아제는 종양원성(oncogenic)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
본 발명의 특정 실시양태에 대한 다음의 상세한 설명은 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명할 목적으로, 구체적인 실시양태가 도면에 나타난다. 그러나, 본 발명은 도면에 나타난 실시양태의 정확한 배열 및 수단으로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1a-1c는 단백질분해 표적화 키메라(PROTAC) 발달에 대한 비-제한적 접근의 예를 포함한다. 도 1a는 PROTAC이 근접-유도된 유비퀴틴화를 통해 작용하여, 프로테아좀에 의해 후속 분해를 유도하는 것을 보여주는 이미지를 포함한다. 도 1b는 ABL ATP-결합 공간(binding pocket)에서 TKI 보수티닙(파란색; PDB: 3UE4) 및 다사티닙 (노란색; PDB: 2GQG)의 중첩을 보여주는 이미지를 포함한다. 링커는 용매 노출 부위(빨간색 원)를 통해 부착된다. 도 1c는 각각의 TKI를 E3 동원 리간드(recruiting ligand)에 연결시키는데 이용되는 링커를 포함한다.
도 2a-2b는 VHL-기반 PROTAC의 생물학적 효과를 보여준다. BOS-6-2-2-6-VHL (도 2a) 및 DAS-6-2-2-6-VHL (도 2b)는 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포와 함께 24시간 동안 배양되었다. 모체 억제제의 농도는 1μM이었다. 면역 블롯(immunoblot)에 의해 밝혀진 바와 같이, 1μM에서 시작하는 c-ABL의 분해가 DAS-VHL과 함께 관찰되었다; 그러나, 어떠한 VHL-기반 PROTAC에서도 BCR-ABL의 분해는 관찰되지 않았다.
도 3a-3b는 CRBN-기반 PROTAC의 생물학적 효과를 나타낸다. BOS-6-2-2-6-CRBN (도 3a) 및 DAS-6-2-2-6-CRBN (도 3b)는 K562 세포와 함께 24시간 동안 배양되었다. 모체 억제제의 농도는 1μM이었다. 면역 블롯에 의해 밝혀진 바와 같이, BCR-ABL 및 c-ABL의 분해가 DAS-CRBN 및 BOS-CRBN 시리즈에서 관찰되었다.
도 4는 DAS-6-2-2-6-CRBN을 사용하여 세포 생존력을 나타내는 그래프를 포함한다. 이 PROTAC은, 48시간 처리 후 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 분석에 의해 밝혀진 바와 같이, 비-BCR-ABL 유도 세포주보다 BCR-ABL 유도 세포주 K562에 대해 1000배 이상 더 효과적이었다. 표시되는 에러 바(error bar)는 S.E.M (n=3)이다. 데이터는 DMSO-처리된 대조군으로 정규화되었다.
도 5는 억제제 탄두(inhibitor warhead) 및 동원된 E3 유비퀴틴 리가아제의 조합은 표적이 분해를 위해 이용되는 것을 허용한다는 발견의 개략도를 포함한다. IMA-기반 PROTAC은 표적 결합(target engagement)에도 불구하고, c-ABL 또는 BCR-ABL의 분해를 유도하지 않았다.
도 6a-6b는 링커 6-2-2-6을 갖는 IMA-기반 PROTAC을 나타낸다. IMA-6-2-2-6-VHL (도 6a) 및 IMA-6-2-2-6-CRBN (도 6b)은 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포주와 함께 24시간 동안 배양되었다. 모체 억제제의 농도는 1μM이었다. 면역 블롯에 의해 밝혀진 바와 같이, 어떠한 IMA-기반 PROTAC에서도 c-ABL 또는 BCR-ABL의 분해는 관찰되지 않았다.
도 7a-7f는 링커 6-5-6을 갖는 PROTAC을 나타낸다. IMA-6-5-6-VHL (도 7a), BOS-6-5-6-VHL (도 7b) 및 DAS-6-5-6-VHL (도 7c)은 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포주와 함께 24시간 동안 배양되었다. 모체 억제제의 농도는 1μM이었다. 면역 블롯에 의해 밝혀진 바와 같이, 1μM에서 시작하는 c-ABL의 분해가 DAS-6-5-6-VHL과 함께 관찰되었다. 그러나, 어떠한 VHL-기반 PROTAC에서도 BCR-ABL의 분해는 관찰되지 않았다.
도 8a-8f는 링커 6-2-2fmf 갖는 PROTAC을 나타낸다. IMA-6-2-2-VHL (도 8a), BOS-6-2-2-VHL (도 8b) 및 DAS-6-2-2-VHL (도 8c)은 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포주와 함께 24시간 동안 배양되었다. IMA-6-2-2-CRBN (도 8d), BOS-6-2-2-CRBN (도 8e) 및 DAS-6-2-2-CRBN (도 8f)은 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포주와 함께 24시간 동안 배양되었다. 모체 억제제의 농도는 1μM이었다. 면역 블롯에 의해 밝혀진 바와 같이, 1μM에서 시작하는 c-ABL의 분해가 DAS-6-2-2-VHL과 함께 관찰되었다. 그러나, 어떠한 VHL-기반 PROTAC에서도 BCR-ABL의 분해는 관찰되지 않았다.
도 9a-9f는 링커 6-(2)5-2를 갖는 PROTAC을 나타낸다. IMA-6-(2)5-2-VHL (도 9a), BOS-6-(2)5-2-VHL (도 9b) 및 DAS-6-(2)5-2-VHL (도 9c)은 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포주와 함께 24시간 동안 배양되었다. IMA-6-(2)5-2-CRBN (도 9d), BOS-6-(2)5-2-CRBN (도 9e) 및 DAS-6-(2)5-2-CRBN (도 9f)은 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포주와 함께 24시간 동안 배양되었다. 모체 억제제의 농도는 1μM이었다. 면역 블롯에 의해 밝혀진 바와 같이, 1μM에서 시작하는 c-ABL의 분해가 DAS-6-(2)5-2-VHL과 함께 관찰되었다. 그러나, 어떠한 VHL-기반 PROTAC에서도 BCR-ABL의 분해는 관찰되지 않았다.
본 발명은 세포 환경에서 특정 암-관련 타이로신 키나아제를 효율적으로 분해하는 2기능성(bifunctional) 소형 화합물의 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이들 화합물은 단백질분해 표적화 키메라(PROTAC) 기술을 기반으로 하고, 여기서 화합물의 한쪽 끝은 유비퀴틴 리가아제를 동원하고 다른 한쪽 끝은 표적 타이로신 키나아제에 결합한다. 특정 실시양태에서, 유비퀴틴 리가아제는 E3 유비퀴틴 리가아제이다. 다른 실시양태에서, 유비퀴틴 리가아제는 폰 히펠 린다우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 또는 세레블론(CRBN) E3 리가아제이다. 삼원 복합체 형성은 본 발명의 화합물이 타이로신 키나아제에 결합할 때 일어나서, 동원된 리가아제를 타이로신 키나아제에 근접하게 가져온다. 이는 관심 타이로신 키나아제의 유비퀴티네이션 및 프로테아좀에 의한 후속 분해를 유도한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 타이로신 키나아제의 과발현 및/또는 비조절된 활성과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 종양원성 타이로신 키나아제와 관련된 및/또는 종양원성 타이로신 키나아제에 의해 유발되는 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에서 입증된 바와 같이, 두개의 강력한 TKI (보수티닙 및 다사티닙)을 기반으로 하는 2기능성 소형 화합물이 합성되었고, CRBN 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가아제를 하이재킹(hijacking)함으로써 c-ABL 및 BCR-ABL의 분해를 중재(mediate)하는 것으로 나타났다. 더욱이, 이들 신규한 PROTAC은 BCR-ABL 유도 세포주 K562에 대해 선택적인 것으로 나타났다. 특정 실시양태에서, 억제제 탄두 및 동원된 E3 리가아제의 변화는 어떤 프로틴 표적이 PROTAC-유도 분해에 민감한지에 영향을 미친다(도 5). 동원된 E3 리가아제를 변화시킴으로써, PROTAC의 기질 스펙트럼(substrate spectrum)은 상당히 바뀔 수 있다. 특정 실시양태에서, 불규칙한(promiscuous) 억제제의 선택성은 상이한 E3 리가아제 동원 리간드에 대한 커플링을 통해 보다 선택적인 분해를 창출함으로써 좁혀질 수 있다.
본 설명은 예컨대, 소형 분자 리간드(즉, 2,000, 1,000, 500, 또는 200 달톤(dalton) 이하의 분자량을 갖는다)와 같은 리간드를 포함하는 화합물을 제공하며, 이는 VHL 또는 세레블론과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있다. 화합물은 또한 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 위치하여 그 단백질의 분해 (및/또는 억제)에 영향을 미치는 방식으로 표적 단백질에 결합할 수 있는 모이어티(moiety)를 포함한다. 특정 실시양태에서, "소형 분자"는, 위 내용에 추가하여, 분자가 비-펩티딜, 즉, 일반적으로 펩타이드로 고려되지 않는 것, 예컨대, 4, 3, 또는 2개 미만의 아미노산을 포함하는 것을 의미한다. 본 설명에 따라, PTM, ULM 및/또는 PROTAC 분자는 소형 분자일 수 있다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있음에도 불구하고, 구체적인 방법 및 재료가 기재된다.
본원에 사용된 바와 같이, 다음 각각의 용어는 이 섹션과 관련된 의미를 갖는다.
관사 하나 ("a" 및 "an")는 본원에서 물건의 문법적 객체(grammatical object) 중 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 나타내는데 사용된다. 예로서, "한 개 요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
양, 지속 기간(temporal duration) 등과 같은 측정가능한 값을 나타내는 경우, 본원에서 사용된 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 더욱 바람직하게는 ±1%, 및 더욱 더 바람직하게는 ±0.1%의 편차를 포함하기 위한 것이고, 이러한 편차는 개시된 방법을 수행하기에 적절하다.
유기체, 조직, 세포 또는 그 구성 요소의 맥락에서 사용될 때, 용어 "비정상적인(abnormal)"은 "정상적인(normal)" (예상되는) 각각의 특성을 보이는 이들 유기체, 조직, 세포 또는 그 구성 요소와 적어도 하나의 관찰가능하거나 검출가능한 특성 (예컨대, 나이, 치료, 시간 등)이 다른 유기체, 조직, 세포, 또는 그 구성 요소를 나타낸다. 한 세포 또는 조직 유형에 대해 정상이거나 예상되는 특성은 다른 세포 또는 조직 유형에 대해서는 비정상일 수 있다.
질환 또는 장애의 증상의 중증도, 환자가 그러한 증상을 경험하는 빈도 또는 두가지 모두가 감소되면, 질환 또는 장애가 "완화"된다.
용어 "암"은 대상체에서 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로하는 생리학적 조건(physiological condition)을 나타낸다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 편평세포암 (예컨대, 편평상피세포암), 소세포성 폐암을 포함하는 폐암, 비-소세포성 폐암("NSCLC"), 외음암(vulval cancer), 갑상선암, 폐선암 및 폐편평암, 복막암, 간세포성암, 위장간암을 포함하는 위암, 췌장암, 아교모세포종(glioblastoma), 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 대장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암종, 신장암, 전립선암, 간암종, 항문암종, 음경암종, 및 두경부암을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암은 ALL, T-계통(lineage) 급성 림프구성 백혈병 (T-ALL), T-계통 림프모구 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 큰 B-세포 림프종, 버킷(Burkitts) 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 림프종, 백혈병, 다발성 골수종 골수증식성 질환(multiple myeloma myeloproliferative diseases), 큰 B 세포 림프종, 및 B 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 어떤 이론에 제한시키고자 하는 것은 아니지만, 급성 림프구성 백혈병 환자의 약 10%에서, 환자는 CML의 필라델피아 염색체와 세포 유전학적으로 구별할 수 없는 9;22 전좌(translocation)를 가진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약학적 조성물"은 본 발명에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물의 투여를 가능하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당해 기술분야에서 존재한다.
"질환"은 동물이 항상성을 유지할 수 없는 동물의 건강 상태이며, 여기서 질병이 호전되지 않으면 동물의 건강은 계속 악화된다.
대조적으로, 동물의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 없는 건강 상태이지만, 동물의 건강 상태는 장애가 없는 경우보다 덜 바람직하다. 치료하지 않고 방치하면, 장애는 동물의 건강상태의 추가적 하락을 반드시 유발하지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유효량", "약학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하는 약제의 비독성이지만 충분한 양을 나타낸다. 그 결과는 질병의 징후(sign), 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 치료량은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 밝혀질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "효능"은 분석 내에서 달성된 최대 효과 (Emax)를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "L" 또는 "링커(Linker)"는 링커를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효화시키지(abrogate)않고, 비교적 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 나타낸다. 즉, 물질은 바람직하지않은 생물학적 효과 또는 그것이 함유되어있는 조성물의 임의의 구성 요소와 유해한 방식으로 상호작용하는 것을 유발함 없이 개인에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 산 또는 염기, 유기 산 또는 염기, 용매화물, 수화물 또는 그 클라스레이트(clathrate)를 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 나타낸다.
적합한 약학적으로 허용되는 산 첨가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 (황산염 및 황산수소염 포함), 및 인산 (인산 수소 및 인산 이수소 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 지방산, 고리형 지방산, 방향족산, 아랄리파틱산(araliphatic acid), 헤테로사이클릭산(heterocyclic acid), 카르복시산 및 설폰산 부류의 유기산으로부터 선택될 수 있으며, 이의 예로 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락틱산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 말론산, 사카린산(saccharin acid), 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid) (팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산(sulfanilic acid), 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산(galactaric acid) 및 갈락투론산을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염기 첨가 염은, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속을 포함하는 금속염, 알칼리 토금속 및 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염과 같은 전이금속염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 첨가 염은 또한 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기 아민으로부터 만들어진 유기 염을 포함한다. 이들 모든 염은 예를 들어, 적절한 산 또는 염기의 화합물과의 반응에 의해 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적으로 액체 또는 고체 충전제(filler), 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제(thickening agent), 용매 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)와 같은 허용되는 물질, 조성물 또는 담체를 의미하며, 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에서 유용한 화합물을 전달하거나 이동시킬 때 관여한다. 전형적으로, 이러한 구조물은 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 전달되거나 이동된다. 각 담체는 본 발명에서 유용한 화합물을 포함하는 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용가능"하고 환자에게 해롭지 않아야한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 예는 다음을 포함한다: 당류, 예컨대 락토오스, 글루코스 및 수크로오스; 녹말, 예컨대 옥수수 녹말 및 감자 녹말; 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 아세트산 셀룰로오스; 트라가칸트 분말(powdered tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스(suppository waxes); 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화 오일(safflower oil), 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글라이콜, 예컨대 프로필렌 글라이콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소그비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜; 에스테르, 예컨대 올레산에틸 및 에틸 라우레이트; 아가(agar); 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 계면 활성제(surface active agent); 알긴산; 발열성 물질 불포함 증류수(pyrogen-free water); 등장성 염수(isotonic saline); 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약학적 제형에 이용되는 다른 비-독성 양립가능한 물질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명에서 유용한 화합물의 활성과 양립가능하고, 환자에게 생리학적으로 허용되는 임의의 및 모든 코팅제, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적인 활성 화합물 또한 조성물에 포함될 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명에 유용한 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 약학적 조성물에 포함될 수 있는 기타 추가의 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 본원에 참고문원으로 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기재되어 있다.
"환자", "대상체", 또는 "개체"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 시험관 내(in vitro) 또는 발생 부위의(in situ)에서 본원에 기재된 방법에 따라 수정할 수 있는 임의의 동물 또는 그 세포를 나타낸다. 비-제한적인 실시양태에서, 환자, 대상체, 또는 개체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "효능(potency)"은 최대 반응의 절반(ED50)을 생산하는데 필요한 투여량을 나타낸다.
"치료적" 처리는 징후를 약화시키거나 없애기위한 목적으로, 병리학적 징후를 나타내는 환자에게 투여하는 치료이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 본원에서 고려되는 상태(condition), 본원에서 고려되는 상태의 증상 또는 본원에서 고려되는 상태가 발생할 가능성을 치료, 치유, 완화, 줄임, 변경, 해결, 호전, 개선 또는 영향을 미칠 목적을 가지고, 치료제, 즉, 본 발명의 화합물 (단독 또는 다른 약제와의 조합)의 환자에게의 적용 또는 투여, 또는 본원에서 고려되는 상태, 본원에서 고려되는 상태의 증상 또는 본원에서 고려되는 상태가 발생할 가능성을 가진 환자로부터 분리된 조직 또는 세포주에 치료제의 적용 또는 투여(예컨대, 진단 또는 생체 외(ex vivo) 적용을 위한)로 정의된다. 이러한 치료는 약리유전학(pharmacogenomics)의 분야에서 수득된 지식을 기반으로 하여, 특별히 맞춤화되거나 수정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자 수 (즉, C1-6 은 1 내지 6개의 탄소를 의미한다)를 갖고, 직쇄, 분지쇄(branched chain), 또는 사이클릭 치환기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 사이클로프로필메틸을 포함한다. 가장 바람직한 것은 (C1-C6)알킬, 특히 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, -N(CH3)2, -C(=O)OH, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)O(C1-C4)알킬, -C(=O)NH2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 알킬로 정의되고, 바람직하게는 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2, 및 -C(=O)OH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 함유하고, 더 바람직하게는 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 선택된다. 치환된 알킬의 예는 2,2-디플루오로프로필, 2-카르복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 위에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체 또는 다른 용어와 함께로서, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자으로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 4급화되거나(quaternized) 치환될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치될 수 있으며, 이러한 위치는 나머지 헤테로알킬기와 그것이 결합된 단편 사이, 또한 헤테로알킬기에서 가장 먼 탄소 원자에 부착된 것과의 사이를 포함한다. 예로서, -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -NH-(CH2)m-OH (m = 1-6), -N(CH3)-(CH2)m-OH (m = 1-6), -NH-(CH2)m-OCH3 (m = 1-6), 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3을 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3, or -CH2-CH2-S-S-CH3와 같이, 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 언급되지 않는 한, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 위에서 정의된 바와 같은, 지정된 탄소 원자 수를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 높은 동족체(homolog) 및 이성질체가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자(즉, 골격 원자(skeletal atom))가 탄소 원자인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비-방향족 라디칼을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬기는 포화되거나 부분적으로 불포화된다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬기는 방향족 고리와 융합된다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기(group)를 포함한다. 사이클로알킬기의 실례가 되는 보기는 다음의 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00045
모노사이클릭 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 디사이클릭 사이클로알킬은 테트라하이드로나프틸, 인단일, 및 테트라하이드로펜탈렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 아다만틴(adamantine) 및 노보네인(norbornane)을 포함한다. 용어 사이클로알킬은 "불포화 비방향족 카르보사이클릴" 또는 "비방향족 불포화 카르보사이클릴"기를 포함하며, 두 그룹 모두는 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비방향족성 카르보사이클을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족"은 하나 또는 그 이상의 다중불포화 고리를 가지며, 방향족 특성, 즉 (4n+2)(여기서 n은 정수이다)의 비편재화된 π(파이)전자를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 하나 또는 그 이상의 고리(전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 고리는 비페닐(biphenyl)과 같이 매달린 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 나프탈렌처럼 융합될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 예는 페닐 및 나프틸이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 사슬이 아릴기, 예컨대 -CH2CH2-페닐에 부착된 작용기를 의미한다. 바람직한것은 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C3)알킬"은 아릴기가 치환된 아릴-(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 바람직한 것은 치환된 아릴(CH2)-이다. 이와 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3 탄소 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기, 예컨대 -CH2CH2-피리딜에 부착된 작용기를 의미한다. 바람직한 것은 헤테로아릴-(CH2)-이다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 바람직한 것은 치환된 헤테로아릴-(CH2)-이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소, 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, S 및 N에서 각각 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로지환족기(heteroalicyclic group)를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각각의 헤테로사이클로알킬기는 그 고리 시스템 내에 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 상기 기의 고리는 두개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 방향족 고리와 융합된다. 특정 실시양태에서, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 시스템은, 달리 언급되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 원래 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.
3-원 (3-membered) 헤테로사이클로알킬기의 예는 아지리딘(aziridine)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 4-원 헤테로사이클로알킬기의 예는 아제티딘(azetidine) 및 베타 락탐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 5-원 헤테로사이클로알킬기의 예는 피롤리딘, 옥사졸리딘 및 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 6-원 헤테로사이클로알킬기의 예는 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬기의 다른 비-제한적인 예는 하기와 같다:
Figure pct00046
비-방향족 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 옥시레인, 티이란(thiirane), 아제티딘, 옥세탄(oxetane), 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 디옥솔레인, 설포레인, 2,3-디하이드로퓨란, 2,5-디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오판(thiophane), 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 파이란, 2,3-디하이드로파이란, 테트라하이드로파이란, 1,4-디옥세인, 1,3-디옥세인, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌옥사이드와 같은 모노사이클릭기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 성질을 갖는 헤테로사이클을 나타낸다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 또는 그 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예로는 다음의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00047
헤테로아릴기의 예는 또한 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (특히 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴 (특히 2-피롤릴), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴 (특히 3- 및 5-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리사이클릭 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 인돌릴 (특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴 (특히 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴녹사리닐 (특히 2- 및 5-퀴녹사리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조퓨릴 (특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조퓨릴), 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 1,2-벤지옥사졸릴, 벤조티에닐 (특히 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐), 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (특히 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴 (특히 2-벤즈이미다졸릴), 벤조트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 파이롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 다른 기에 부착된 치환기로서 원자 또는 원자의 기가 수소로 교체되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 임의의 수준의 치환, 즉 이러한 치환이 허용되는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타- 치환을 나타낸다. 치환기들은 독립적으로 선택되고, 치환은 화학적으로 접근 가능한 위치에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 1 내지 4 사이의 숫자로 달라진다. 다른 실시양태에서, 치환기는 1 내지 3 사이의 숫자로 달라진다. 또 다른 실시양태에서, 치환기는 1 내지 2사이의 숫자로 달라진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 즉, 언급된 기는 치환되지 않는다. 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에 기재된 기로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 기(들)로 선택적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 치환기는 옥소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, 알킬 (직쇄, 분지쇄 및/또는 불포화 알킬을 포함한다), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 플루오로 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬, S(=O)2 알킬, -C(=O)NH[치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐], -C(=O)N[H 또는 알킬]2, -OC(=O)N[치환된 또는 비치환된 알킬]2, -NHC(=O)NH[치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐], -NHC(=O)알킬, -N[치환된 또는 비치환된 알킬]C(=O)[치환된 또는 비치환된 알킬], -NHC(=O)[치환된 또는 비치환된 알킬], -C(OH)[치환된 또는 비치환된 알킬]2, 및 -C(NH2)[치환된 또는 비치환된 알킬]2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, 예로서, 선택적 치환기는 옥소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, - OCH2CF3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHCH3, -NHC(=O)NHCH3, -C(=O)CH3, 및 -C(=O)OH로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기는 C1-6 알킬, -OH, C1-6 알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도, 옥소 및 니트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 아세트아미도, 및 니트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 치환기가 알킬 또는 알콕시기인 경우, 탄소 사슬은 분지쇄, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있으며, 직쇄가 바람직하다.
범위(range): 본 개시내용에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태가 범위 형식(range format)으로 제시될 수 있다. 범위 형식으로의 설명은 단지 편의와 간결성을 위한 것으로 이해되어야 하고, 본 발명의 범위에 대한 융통성없는 제한으로 이해되어서는 안된다. 따라서, 범위의 설명은 구체적으로 개시된 가능한 모든 하위-범위 및 그 범위 내의 개별 수치를 가진 것으로 고려되어야한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위-범위뿐만 아니라, 그 범위 내의 개별 수치, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6도 갖는 것으로 고려되어야한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
화합물
본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야에서 잘 알려진 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 이 합성에 요구되는 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급원(commercial source)으로부터 수득되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물을 제조하는 일반적인 절차는 그 전부가 참조로 포함된 미국 특허 출원 14/371,956호에 기재되어있다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체 또는 N-산화물을 제공한다:
화학식 (1)
TKI-L-(ULM)k
상기 식에서,
TKI는 타이로신 키나아제 억제제이고;
L은 링커이고;
ULM은 유비퀴틴 리가아제 결합제이며;
k는 1 내지 4 범위의 정수이고;
TKI는 L에 공유결합되고,
각각의 ULM은 L에 공유결합된다. 특정 실시양태에서, TKI는 타이로신 키나아제 c-ABL 및/또는 BCR-ABL에 결합할 수 있는 것으로, 여기서 타이로신 키나아제가 화합물에 결합할 때, 타이로신 키나아제는 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화된다.
본원에 설명된 임의의 양태 또는 실시양태에서, PTM 및/또는 ULM은 각각의 표적 단백질에 대해 약 500μM, 450 μM, 400 μM, 350 μM, 300 μM, 250 μM, 200 μM, 150 μM¸100 μM, 50 μM, 10 μM, 0.10 μM, 0.01 μM¸ 0.001 μM, 0.1 nM, 0.01 nM, 0.001 nM 미만 또는 이보다 더 낮은 친화도(IC50)를 갖는다. IC50의 측정은 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
타이로신 키나아제 억제제(TKI)
본 발명에서 고려된 타이로신 키나아제 억제제(TKI)는 타이로신 키나아제, 또는 그 서브유닛(subunit)에 결합하고 이를 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 TKI는 c-ABL에 결합하고 이를 억제한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 TKI는 BCR-ABL에 결합하고 이를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 TKI는 c-ABL 및 BCR-ABL에 결합하고 이들을 억제한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 TKI는 다사티닙, 이마티닙, 사라카티닙, 포나티닙, 닐로티닙, 다누세르팁, AT9283, 데그라신, 바페티닙, KW-2449, NVP-BHG712, DCC-2036, GZD824, GNF-2, PD173955, GNF-5, 보수티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 서니티닙으로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 TKI는 룩솔리티닙, 토파시티닙, 라파티닙, 반데타닙, 소라페닙, 서니티닙, 액시티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 렌바티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 카보잔티닙, DWF, 아파티닙, 이브루티닙, B43, KU004, 포레티닙, KRCA-0008, PF-06439015, PF-06463922, 카네르티닙, GSA-10, GW2974, GW583340, WZ4002, CP-380736, D2667, 무브리티닙, PD153035, PD168393, 펠리티닙, PF-06459988, PF-06672131, PF-6422899, PKI-166, 레베로마이신 A, 티르포스틴 1, 티르포스틴 23, 티르포스틴 51, 티르포스틴 AG 528, 티르포스틴 AG 658, 티르포스틴 AG 825, 티르포스틴 AG 835, 티르포스틴 AG 1478, 티르포스틴 RG 13022, 티르포스틴 RG 14620, B178, GSK1838705A, PD-161570, PD 173074, SU-5402, 로슬린 2, 피크로포도필로톡신, PQ401, I-OMe-티르포스틴 AG 538, GNF 5837, GW441756, 티르포스틴 AG 879, DMPQ, JNJ-10198409, PLX647, 트라피딜, 티르포스틴 A9, 티르포스틴 AG 370, 레스타우르티닙, DMH4, 겔다나마이신, 제니스타인, GW2580, 헤르비마이신 A, 라벤더스틴 C, 미도스타우린, NVP-BHG712, PD158780, PD-166866, PF-06273340, PP2, RPI, SU 11274, SU5614, 시마덱스, 티르포스틴 AG 34, 티르포스틴 AG 974, 티르포스틴 AG 1007, UNC2881, 호노키올, SU1498, SKLB1002, CP-547632, JK-P3, KRN633, SC-1, ST638, SU 5416, 술로크린, 티르포스틴 SU 1498, S8567, 로실레티닙, 다코미티닙, 티반티닙, 네라티닙, 마시티닙, 바탈라닙, 이코티닙, XL-184, OSI-930, AB1010, 퀴자르티닙, AZD9291, 탄두티닙, HM61713, 브리간티닙, 베무라페닙 (PLX-4032), 세막사닙, AZD2171, 크레놀라닙, 담나칸탈, 포스타마티닙, 모테사닙, 라도티닙, OSI-027, 린시티닙, BIX02189, PF-431396, PND-1186, PF-03814735, PF-431396, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스, 조타롤리무스, BEZ235, INK128, 오미팔리십, AZD8055, MHY1485, PI-103, KU-0063794, ETP-46464, GDC-0349, XL388, WYE-354, WYE-132, GSK1059615, WAY-600, PF-04691502, WYE-687, PP121, BGT226, AZD2014, PP242, CH5132799, P529, GDC-0980, GDC-0994, XMD8-92, 울리제르티닙, FR180204, SCH772984, 트라메티닙, PD184352, PD98059, 셀루메티닙, PD325901, U0126, 피마세르티닙, TAK-733, AZD8330, 비니메티닙, PD318088, SL-327, 레파메티닙, GDC-0623, 코비메티닙, BI-847325, 아다포스틴, GNF 2, PPY A, AIM-100, ASP 3026, LFM A13, PF 06465469, (-)-테레산, AG-490, BIBU 1361, BIBX 1382, BMS 599626, CGP 52411, GW 583340, HDS 029, HKI 357, JNJ 28871063, WHI-P 154, PF 431396, PF 573228, FIIN 1, PD 166285, SUN 11602, SR 140333, TCS 359, BMS 536924, NVP ADW 742, PQ 401, BMS 509744, CP 690550, NSC 33994, WHI-P 154, KB SRC 4, DDR1-IN-1, PF 04217903, PHA 665752, SU 16f, A 419259, AZM 475271, PP 1, PP 2, 1-나프틸 PP1, Src I1, ANA 12, PD 90780, Ki 8751, Ki 20227, ZM 306416, ZM 323881, AEE 788, GTP 14564, PD 180970, R 1530, SU 6668, 토세라닙으로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 TKI는 CEP-32496 (1-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아), AZ 628 (4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-((3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)벤즈아미드), 베무라페닙(Vemurafenib) (PLX-4032), PLX-4720 (N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드), SB 590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 옥심), 및 GDC-0879 ((E)-5-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(피리인-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 옥심)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 TKI는
Figure pct00048
이고, 여기서 R1은 H 또는 CH3이고, R2는
Figure pct00049
,
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 TKI는
Figure pct00052
이고, 여기서 R은
Figure pct00053
,
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 TKI는
Figure pct00056
이고, 여기서 점선은 2가 그룹
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
, 또는
Figure pct00064
이다.
보수티닙은 또한 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00065
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00066
다사티닙은 또한 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00067
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-(2-하이드록시에틸)기는 L로 유도체화(derivatized)되고 및/또는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00068
이마티닙은 또한 N-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00069
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00070
사라카티닙은 또한 N-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민으로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00071
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00072
포나티닙은 또한 3-(2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00073
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00074
닐로티닙은 또한 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00075
L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00076
다누세르팁은 또한 (R)-N-(5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]파이라졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00077
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00078
AT9283은 또한 1-사이클로프로필-3-(3-(5-(모르포리노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-파이라졸-4-일)우레아로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00079
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 모르폴리노(morpholino) 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00080
데그라신은 또한 (S,E)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-시아노-N-(1-페닐부틸)아크릴아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00081
L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00082
바페티닙은 또한 (S)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(4-(피리미딘-5-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00083
L은, 예를 들어, 이 TKI의 피롤리딘 고리에 연결된다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00084
KW-2449는 또한 (E)-(4-(2-(1H-인다졸-3-일)비닐)페닐)(피페라진-1-일)메타논으로 알려져있고, 다음의 반응식을 갖는다:
Figure pct00085
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결된다. 특정 실시양태에서, 피페리딘기의 NH-기는 L에 연결된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00086
NVP-BHG712는 또한 4-메틸-3-(1-메틸-6-(피리딘-3-일)-1H-파이라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00087
L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00088
DCC-2036은 또한 1-(3-3차-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-파이라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카르바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00089
L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00090
GZD824는 또한 4-메틸-N-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(1H-파이라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐]-벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00091
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 피페리딘 고리에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, N-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00092
GNF-2는 또한 3-[6-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-4-피리미디닐]- 벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00093
L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00094
PD173955는 또한 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-((3-(메틸타이오)페닐)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00095
L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00096
GNF-5는 또한 N-(2-하이드록시에틸)-3-[6-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]-4-피리미디닐]벤즈아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00097
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 말단 아미드에 연결된다. 특정 실시양태에서, N-2-하이드록시에틸기는 L로 유도체화되고 및/또는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00098
게피티닙은 또한 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민으로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00099
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 모르폴리노 고리에 연결된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00100
에를로티닙은 또한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00101
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 에테르 사슬에 연결된다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 O-메틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00102
서니티닙은 또한 N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-파이롤-3-카르복스아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00103
링커 L은, 예를 들어, 이 TKI의 아민기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 n-에틸기는 L로 치환된다. L이 부착될 수 있는 예시적인 위치는 하기에 나타낸다:
Figure pct00104
베무라페닙은 또한 N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-파이롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드로 알려져있고, 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00105
링커는, 예를 들어, 본원에 나타난 화합물에 연결된다:
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
.
링커(L)
본 발명의 적합한 링커는 TKI에 공유결합되고, 적어도 하나의 유비퀴틴 리가아제에 추가로 공유결합된다. 특정 실시양태에서, 유비퀴틴 리가아제는 E3 유비퀴틴 리가아제이다. 다른 실시양태에서, 유비퀴틴 리가아제는 폰 히펠 린다우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 및/또는 세레블론(CRBN) E3 리가아제이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 링커는 결합이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 링커는 화학식 -(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-에 상응하며, 여기서 TKI는 -(CH2)m1에 공유결합되고, ULM은 C(X6)-에 공유결합된다. 대안적으로, -(CH2)m1 은 TKI에 공유결합되고, C(X6)- 은 TKI에 공유결합된다. 각각의 m1, m2, 및 m3는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 각각의 X4, X5, 및 X6은 독립적으로 부재(결합), O, S, 또는 N-R20이며, 여기서 각 R20 은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 링커는 화학식 -(CH2)m1-O-(CH2-CH2-O)m2-(CH2)m3-C(O)-에 상응하며, 여기서 TKI는 -(CH2)m1에 공유결합되고, ULM은 C(O)-에 공유결합된다. 대안적으로, -(CH2)m1은 ULM에 공유결합되고, C(O)-는 TKI에 공유결합된다. 각각의 m1, m2, 및 m3는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 링커는 화학식 -(CHR21)m1-O-(CHR22-CHR23-O)m2-(CHR24)m3-C(O)-에 상응하며, 여기서 TKI는 -(CH2)m1에 공유결합되고, ULM은 C(O)-에 공유결합된다. 대안적으로, -(CH2)m1은 ULM에 공유결합되고, C(O)-는 TKI에 공유결합된다. 각각의 m1, m2, 및 m3은 본원의 다른 곳에서 정의된다; 각각의 R21, R22, R23, 및 R24는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, L은 약 1 내지 약 12 에틸렌 글라이콜 단위, 약 1 내지 약 10 에틸렌 글라이콜 단위, 약 2 내지 약 6 에틸렌 글라이콜 단위, 약 2 내지 약 5 에틸렌 글라이콜 단위, 또는 약 2 내지 약 4 에틸렌 글라이콜 단위 크기의 범위인 폴리에틸렌 글라이콜 사슬이다.
또 다른 실시양태에서, 링커 L은 -(D-CON-D)m1- (II)에 상응하며, 여기서 각각의 D는 독립적으로 결합(부재), 또는 -(CH2)m1-Y-C(O)-Y-(CH2)m1-이고; m1은 본원의 다른곳에서 정의되고; Y는 O, S 또는 N-R4이며; CON은 결합(부재), 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로헤테로알킬, 피페라지닐 또는 하기의 화학 구조로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다:
Figure pct00108
여기서 X2는 O, S, NR4, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2, 또는 OS(O)2O이고; X3은 O, S, CHR4, NR4이며; R4는 H 또는 1 또는 2개의 하이드록실기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이다.
본 발명의 링커 L은 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 케토기, 카르바메이트(우레탄) 또는 에테르를 통해 적합한 TKI 및 ULM에 공유결합된다. 연결 위치는 TKI 및 ULM 어디서나 가능하다. 당업자는 TKI와 타이로신 키나아제 사이, 및 ULM과 유비퀴틴 리가아제 사이의 결합 친화도를 최대로하기위한 적합한 연결 위치를 인식한다.
유비퀴틴 리가아제 모이어티(ULM)
본 발명의 화합물의 유비퀴틴 리가아제 결합제는 유비퀴틴 리가아제에 결합한다. 특정 실시양태에서, 유비퀴틴 리가아제는 E3 유비퀴틴 리가아제이다.
특정 실시양태에서, ULM은 화학식 (3)에 상응한다:
Figure pct00109
여기서,
R1'은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nSH, 선택적으로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (CH2)n-X7-(C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-NR1R2, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(CH2CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -SO2RS, S(O)RS, NO2, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 기이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;
RS은 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 -(CH2)m NR1R2이고;
X 및 X'은 각각 독립적으로C=O, C=S, -S(O), S(O)2이고;
X7은 선택적으로 치환된 에폭사이드 모이어티이고;
R2'는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w -C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로사이클, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로사이클, 선택적으로 치환된 -XR2'- C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 -XR2'-아릴, 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택된 기이고;
R3'는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로사이클, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR25-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1'-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로사이클, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로사이클, -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로사이클, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1)(C=O)m'-(V)n'-헤테로사이클, 선택적으로 치환된 -XR3'-C1-C6 알킬기; 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로아릴기; 및 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로사이클기로 이루어진 군에서 선택된 기이고;
R1N 및 R2N은 각각 독립적으로 H, 1 또는 2개의 하이드록실기 및 3개 이하의 할로겐기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로사이클기이고;
V는 O, S 또는 NR1이고;
각각의 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
XR2' 및 XR3'는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(14)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬이고 (여기서 Xv는 H, 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C3알킬)이다;
각 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
각 m'는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
각 n'는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 w는 독립적으로 0 또는 1이며;
ULM기의 R1', R2', R3', X 및 X' 중 임의의 하나 이상은 링커 L을 통해 TKI기에 공유결합되도록 변형된다.
다른 실시양태에서, ULM은 화학식 (4) 또는 (5)에 상응한다:
Figure pct00110
Figure pct00111
여기서, 각각의 X, R1', R2' 및 R3'는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
화학식 (3), (4), 및 (5)의 특정 실시양태에서, R1은 하이드록실기 또는 하이드록실 또는 카르복실기로 대사될 수 있는 기이다. 예시적인 R1'기는 -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)nCOOH, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬)을 포함하며, n은 위에서 정의된다.
화학식 (3), (4), 및 (5)의 또 다른 실시양태에서, R2' 및 R3'는 선택적으로 치환된 -NR26-T-아릴, 선택적으로 치환된 -NR26-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR26-T-헤테로사이클로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 R26은 H 또는 CH3이고, T는 -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(OCH2)n-, -(CH2CH2O)n-, 및 -(OCH2CH2)n-로 이루어진 군에서 선택된 기로, 여기서 각각의 메틸렌기는 할로겐, 아미노산, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, n은 위에서 정의된다.
화학식 (3), (4), 및 (5)의 또 다른 실시양태에서, R2' 또는 R3'는 -NR26-T-Ar1으로, 여기서 Ar1은 TKI 모이어티, 할로겐, 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민 (바람직하게는, 디메틸아민), OH, COOH, C1-C6 알킬, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 부착된 링커기 L로 이루어진 군에서 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 적합한 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 이속사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 파이롤, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시이미다졸, 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 선택적으로 치환된 피리딘 또는 옥사피리딘, 선택적으로 치환된 퓨란, 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 디하이드로펜조퓨란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 선택적으로 치환된 퀴놀린, 및 다음의 화학 구조로 이루어진 군에서 선택된 선택적으로 치환된 기를 포함한다:
Figure pct00112
여기서 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고; RHET은 H, CN, NO2, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬)이고; RSS는 H, CN, NO2, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)이고; RURE는 H, C1-C6 알킬 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)이고 (여기서 알킬기는 1 또는 2개의 하이드록실기, 3개 이하의 할로겐, 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란으로 선택적으로 치환되었다); RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시이미다졸, 파이롤, 피롤리딘, 퓨란, 디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔(thiene), 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 및 아조인돌리진으로 이루어진 군에서 선택된 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭기이고; RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 함께 케토기를 형성하며; n은 위에서 정의된다.
화학식 (3), (4), 및 (5)의 또 다른 실시양태에서, R2' 또는 R3'는 선택적으로 치환된 -NR26-T-Ar2기로, 여기서 Ar2\기는 퀴놀린, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조퓨란, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티오펜(thiophene), 피리딘, 이미다졸, 파이롤, 디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥시이미다졸, 및 다음 화학 구조로 이루어진 군에서 선택된 기로 이루어진 군에서 선택된 기이다:
Figure pct00113
여기서 Sc, RHET, 및 RURE는 본원의 다른 곳에서 정의되고; YC는 N 또는 C-RYC이고; RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬), 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이며; Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (3), (4), 및 (5)의 또 다른 실시양태에서, R2' 또는 R3'는 선택적으로 치환된 -NR26-T-HET1으로, 여기서 HET1은 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 옥세인 및 티안(thiane)으로 이루어진 군에서 선택된다. HET1은 다음의 화학 구조로 이루어진 군에서 선택된 기에 의해 선택적으로 치환된다:
Figure pct00114
여기서 n, RPRO, RPRO1, RHET 및 RPRO2는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
다른 실시양태에서, R2' 또는 R3'는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3', 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R26)(C=O)m'-(V)n'-RS3', 선택적으로 치환된 -XR3'-C1-C10 alkyl, 선택적으로 치환된 -XR3'-Ar3, 선택적으로 치환된 -XR3'-HET, 선택적으로 치환된 -XR3'-Ar3-HET 또는 선택적으로 치환된 -XR3'-HET- Ar3이고 (여기서 RS3'는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 Ar3 또는 HET); R26은 본원의 다른 곳에서 정의되고; V는 O, S 또는 NR1'이고; XR3'는 -(CH2)n-, -(CH2CH2O)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, 또는 C3-C6 사이클로알킬기로, 모두 선택적으로 치환되었고; Xv는 H, 할로 또는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이고; Ar3은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기이며; HET는 선택적으로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시이미다졸, 파이롤, 피롤리딘, 퓨란, 디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린, 또는 다음의 화학 구조로 이루어진 군에서 선택된 기이다:
Figure pct00115
여기서, n, v, n', m', Sc, RHET, RURE, YC, RPRO1 및 RPRO2는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
화학식 (3), (4), 및 (5)의 또 다른 실시양태에서, R2' 또는 R3'는 선택적으로 치환된 -NR26-XR2'- C1-C10 알킬, -NR26-XR2'-Ar3, 선택적으로 치환된 -NR26- XR2'-HET, 선택적으로 치환된 -NR26-XR2'-Ar3-HET, 또는 선택적으로 치환된 -NR26- XR2'-HET- Ar3(여기서, HET, Ar3, 및 R26은 본원의 다른 곳에서 정의된다)이고, XR2'는 선택적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬이다 (여기서, Xv는 H, 할로 또는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이다)..
또 다른 실시양태에서, R2' 또는 R3'는 -(CH2)n-Ar1, -(CH2CH2O)n-Ar1, -(CH2)n-HET 또는 -(CH2CH2O)n-HET이며; 여기서, n, Ar1, 및 HET는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
또 다른 실시양태에서, ULM은 화학식 (6)에 상응한다:
Figure pct00116
여기서 R1'는 OH 또는 환자 또는 대상체에서 OH로 대사되는 기이고; R2'는 -NH-CH2-Ar4-HET1이고; R3'는 -CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1 또는 -CHRCR3'-R3P2이고; RCR3'는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 3차-부틸이고; R3P1은 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 옥세탄(oexetane), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, 모르폴리노, 또는
Figure pct00117
이고; R3P2는
Figure pct00118
기이고, Ar4는 페닐이고; HET1은 선택적으로 치환된 티아졸 또는 이소티아졸이며; RHET은 H 또는 할로이다.
또 다른 실시양태에서, ULM은 화학식 (7) 또는 (8)에 상응한다:
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
여기서 X5는 Cl, F, C1-C3 알킬 또는 헤테로사이클이며; R27 및 R28는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, ULM은 화학식 (9)의 세레블론 리간드 또는 화학식 (10)의 VHL 리간드이다:
[화학식 9]
Figure pct00121
[화학식 10]
Figure pct00122
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (11)의 화합물이고:
Figure pct00123
여기서, n1은 0 또는 1이며; X5는 H, F, Cl, C1-C3 알킬 또는 헤테로사이클.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (12)의 화합물이고:
Figure pct00124
여기서, n1 및 X5는 본원의 다른 곳에서 정의되고; R29는 C1-C3 알킬, 또는 R30 및 R31은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 페닐 또는 헤테로사이클인 -C(O)NR30R31이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (13)의 화합물이고:
Figure pct00125
여기서, n1 및 R29는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (14)의 화합물이고:
Figure pct00126
여기서 n1은 본원의 다른 곳에서 정의되고; 각 X6은 독립적으로 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 헤테로사이클, -O-C(O)NR32R33 또는 -C(O)NR32R33이며, 여기서 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 또는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (15)의 화합물이고:
Figure pct00127
여기서, n, R29, 및 X5는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (16)의 화합물이고:
Figure pct00128
여기서, n, R29, 및 X5는 본원의 다른 곳에서 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (17)의 화합물이고:
Figure pct00129
여기서, R7PC 또는 R10PC 중 하나는 -L-TKI 기이고, 나머지 R7PC 또는 R10PC는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (18)의 화합물이고:
Figure pct00130
여기서, R7PC는 -L-TKI기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (19)의 화합물이고:
Figure pct00131
여기서, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로 -L-TKI기 또는 H이며; R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나는 -L-TKI기 이고 나머지기는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (20)의 화합물이고:
Figure pct00132
여기서, R4PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC, 및 R14PC는 각각 독립적으로 -L-TKI기 또는 H이며; R4PC, R7PC, 또는 R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나의 하나는 -L-TKI기이고 나머지기는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (21)의 화합물이고:
Figure pct00133
여기서, R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로 -L-TKI기 또는 H이며; R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나는 -L-TKI기이고 나머지기는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (22)의 화합물이고:
Figure pct00134
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로 -L-TKI기 또는 H이며; R7PC 및 R10PC 중 하나는 -L-TKI기이고 다른기는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (23), (24), (25), 또는 (26)의 화합물이고:
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로 -L-TKI기 또는 H이고, R8PC는 H 또는 CH3이다. 일 실시양태에서, R7PC 및 R10PC 중 하나는 -L-TKI기이고 나머지기는 H이며, R8PC는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (27)의 화합물이고:
Figure pct00139
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로 -L-TKI기 또는 H이다. 일 실시양태에서, R7PC 및 R9PC 중 하나는 -L-TKI기이고 나머지기는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (28)의 화합물이고:
Figure pct00140
여기서, R7PC 및 R14PC는 각각 독립적으로 -L-TKI 기 또는 H이고, 각각의 R12PC 및 R13PC는 H 또는 CH3이다. 일 실시양태에서, R7PC 및 R14PC 중 하나는 -L-TKI 기이고, R7PC 및 R14PC 기 중 나머지는 H이며, 각각의 R12PC 및 R13PC는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (29) 또는 (30)의 화합물이고:
Figure pct00141
Figure pct00142
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로 -L-TKI 기 또는 H이다. 일 실시양태에서, R7PC 및 R9PC 중 하나는 -L-TKI 기이고, 나머지기는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (31)의 화합물이고:
Figure pct00143
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로 -L-TKI 기 또는 H 이고, R9PC는 H 또는 CH3이다. 일 실시양태에서, R7PC 및 R10PC 중 하나는 -L-TKI 기이고, 나머지 기는 H 이며, R9PC는 H이다.
본 발명의 화합물의 제조
화학식 (1)-(31)의 화합물은 당업자에게 공지된 합성 방법을 사용하여, 본원에 기재된 일반적인 반응식에 의해 제조될 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명의 비-제한적인 실시양태를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있고, 각 입체중심은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배열 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료적으로 유용한 성질을 갖는 라세미체, 광학-활성 체, 위치이성질체 및 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 광학 활성 형태의 제조는 비-제한적인 예로서, 재결정화 기술, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의한 라세미 형태의 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식에 의해 달성된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 치료용 화합물로서 이용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 함유한다. 이들 화합물은 입체선택적 합성, 거울상이성질체선택적 합성 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물의 분리를 포함하는 임의의 수단에 의해 제조된다. 화합물 및 그 이성질체의 분리는, 비-제한적인 실시예로서, 화학적 공정, 효소적 공정, 분별 결정(fractional crystallization), 증류, 및 크로마토그래피를 포함하는 임의의 수단에 의해 달성된다.
본원에 기재된 방법 및 제형은 본 발명의 임의의 화합물의 구조를 갖는 화합물의 N-산화물 (적절한 경우), 결정형 (다형체로도 알려짐), 용매화물, 비정질상, 및/또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함하며, 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 대사물질 및 활성 대사물질을 포함한다.
용매화물은 물, 에테르(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 메틸 3차-부틸 에테르) 또는 알코올(예컨대, 에탄올) 용매하물, 아세테이트 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 물 및 에탄올과 같이 약학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 토토머(tautomer)로 존재할 수 있다. 모든 토토머는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그(prodrug)로서 제조된다. "프로드러그"는 생체 내에서 모약물(parent drug)로 전화되는 물질을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 생체 내 투여시, 프로드러그는 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 다른 실시양태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태의 화합물로 효소적으로 대사된다.
특정 실시양태에서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 방향족 고리 부분상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 방향족 고리 구조상에 적절한 치환기의 포함은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방향족 고리의 대사 반응에 대한 민감성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환기는, 단지 예로서, 중수소, 할로겐, 또는 알킬기이다.
본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지지만, 원자 질량 또는 질량수가 일반적으로 자연적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자로 치환된 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 동위원소-표지 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 다른 실시양태에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성을 제공한다 (예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건). 또 다른 실시양태에서, 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유도(substrate receptor occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소-표지 화합물은 비-표지 시약을 사용하는 대신에, 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 임의의 적합한 방법 또는 공정에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련된 화합물은 본원에 기재된 기술 및 재료를 사용하여, 그리고, 예를 들어, Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001), 및 Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)에 기재된 바와 같이 합성된다 (이들 모두는 이러한 개시를 위하여 참조로 포함된다). 본원에 기재된 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입에 있어, 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형된다.
본원에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조되는 화합물로부터 출발하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 제조된다.
특정 실시양태에서, 반응성 작용기, 예컨대 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기는 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위해 보호된다. 보호기는 이러한 보호기가 제거될 때 까지 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하고, 이러한 기의 화학 반응에의 참여를 막는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 각 보호기는 상이한 수단에 의해 제거가능하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에서 절단되는 보호기는 차별되는 제거 요건을 충족한다.
특정 실시양태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건 (예를 들어, 가수소분해), 및/또는 산화적 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 3차-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성(acid labile)이고, 염기 불안정성(base labile)인 Fmoc 기 및 가수분해에 의해 제거가능한 Cbz기에 의해 보호된 아미노기의 존재 하에서 카르복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는데 사용된다. 카르복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 3차-부틸 카르바메이트 같은 산 불안정성 기, 또는 산 및 염기 모두에 안정하지만 가수분해에 의해 제거가능한 카르바메이트에 의해 차단된 아민의 존재 하에서, 메틸, 에틸, 및 아세틸과 같은 그러나 이로 제한되지 않는 염기 불안정성 기에 의해 차단된다.
특정 실시양태에서, 카르복실기 및 하이드록시 반응성 모이어티는 벤질기와 같은 가수분해에 의해 제거가능한 보호기에 의해 차단되며, 산과 수소 결합할 수 있는 아민기는 Fmoc과 같은 염기 불안정 기에 의해 차단된다. 카르복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는, 본원에 예시된 바와 같은 단순 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호되거나, 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거가능한 보호기에 의해 차단되며, 한편 공존 아미노기는 플루오라이드 불안정 실릴 카르바메이트에 의해 차단된다.
알릴 차단기는 산- 및 염기- 보호기의 존재하에 유용한데, 전자는 안정하고 후속적으로 금속 또는 파이-산(pi-acid) 촉매에 의해 제거되기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산 불안정 3차-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 팔라듐-촉매 반응에 의해 탈보호된다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착된 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 작용기는 차단되고 반응하지 않는다. 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응에 이용될 수 있다.
전형적으로 차단기/보호기는 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00144
다른 보호기는, 보호기의 생성 및 그 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명과 함께, Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994에 기재되어 있으며, 이는 그러한 개시를 위하여 본원에 참조로 포함된다.
조성물
본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들면, 경피, 경점막 (예컨대, 설하, 혀, (경)구강,(경)요도, 질 (예컨대, 경질내(transvaginally) 및 질주위(perivaginally)), 비강(내) 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 격막내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여와 같은 투여 경로를 위해 제형화된다.
방법
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 타이로신 키나아제의 과발현 및/또는 비조절된 활성화와 관련된 및/또는 이에 의해 유발되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 종양원성 타이로신 키나아제와 관련된 및/또는 이에 의해 유발되는 암을 치료하거나 예방하는 방법을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 질환은 암을 포함한다. 다른 실시양태에서, 타이로신 키나아제는 c-ABL 및/또는 BCR-ABL이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
본 발명에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 암의 예들은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 편평세포암, 소세포성 폐암을 포함하는 폐암, 비-소세포성 폐암, 외음암, 갑상선암, 폐선암 및 폐편평암, 복막암, 간세포성암, 위장간암을 포함하는 위암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 대장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암종, 신장암, 전립선암, 간암종, 항문암종, 음경암종, 및 두경부암. 특정 실시양태에서, 암은 ALL, T-계통 급성 림프구성 백혈병 (T-ALL), T-계통 림프모구 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 림프종, 백혈병, 다발성 골수종 골수증식성 질환, 큰 B 세포 림프종, 및 B 세포 림프종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이다.
본 발명의 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 이는 약학적 조성물로 선택적으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료 또는 예방하는 추가의 치료제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 대상체에 투여하는 것은, 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 비슷한 결과를 달성하기 위해 요구되는 추가의 치료제 단독의 용량과 비교하여, 더 적은 용량의 추가의 치료제를 투여할 수 있게한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가의 치료 화합물의 항암 활성을 향상시킴으로써, 더 적은 용량의 추가의 치료 화합물로 동일한 효과를 제공하게한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 치료제는 대상체에 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 치료제는 공제형화(coformulated)되고 대상체에 동시에 투여된다.
특정 실시양태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
병용 요법(Combination Therapy)
본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물은 암 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 추가의 치료제는 상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 합성적으로 이용가능한 화합물을 포함할 수 있다. 이들 추가의 치료제는 암의 증상을 치료, 예방, 또는 감소시키는 것으로 알려져있다.
비-제한적인 실시예에서, 본 발명 내에서 유용한 화합물은 하나 이상의 다음의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다: 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA®), Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(docetaxel) (탁소테레(TAXOTERE®), Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈 (젬자르(GEMZAR®), Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴 (시스-디아민, 디클로로플라티늄(II), CAS No. 15663-27-1), 카르보플라틴 (CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL®), Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 페메트렉시드(pemetrexed) (알림타(ALIMTA®), Eli Lilly), 트라스투주맙(trastuzumab) (헤르셉틴(HERCEPTIN®), Genentech), 테모졸로미드 (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자비사이클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드, CAS No. 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR®), 테모달(TEMODAL®), Schering Plough), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX®), 이스투발(ISTUBAL®), 발로덱스(VALODEX®)), 및 독소루비신 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN®)), Akti-1/2, HPPD, 라파마이신, 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN®), Sanofi), 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE®), Millennium Pharm.), 수텐트 (수니티닙(SUNITINIB®), SU11248, Pfizer), 레트로졸 (페마라(FEMARA®), Novartis), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC®), Novartis), XL-518 (Mek 억제제, 엑셀릭시스, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 억제제, Novartis), XL-147 (PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX®), AstraZeneca), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE®), Wyeth), 라파티닙 (타이커브(TYKERB®), GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (사라사르(SARASAR™), SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR®), BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙 (이레사(IRESSA®), AstraZeneca), 이리노테칸 (캄프토사르(CAMPTOSAR®), CPT-11, Pfizer), 티피파르닙 (자르네스트라(ZARNESTRA™), Johnson & Johnson), 아브락산(ABRAXANE™) (무-크레모포(Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 반데타닙 (rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA®), AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL®), Wyeth), 파조파닙 (GlaxoSmithKline), 칸포스파미드 (텔사이타(TELCYTA®), Telik), 티오테파 및 사이클로포스파미드 (사이톡산(CYTOXAN®), 네오사르(NEOSAR®)), ALK TKI 억제제, 각각 VEGFR 및 EGFR을 표적으로하는 아바스틴(avastin) 및 세툭시맙(cetuximab)과 같은 항체, PDGFR 또는 RET를 위한 다른 RTK TKI, 이필리무맙(ipilimumab) 및 니볼루맙(nivolumab)과 같은 면역요법, 및 방사선 요법.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 조합으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여 및 방사선 요법의 적용의 조합은 방사선 요법만의 적용보다 암을 치료하거나 예방하는데 더 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여 및 방사선 요법의 적용의 조합은 대상체를 치료하는데 더 적은 양의 방사선 요법의 사용을 허용한다.
시너지 효과는, 예를 들어, 적합한 방법, 예컨대 시그모이드-Emax 방정식 (Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453), 로에베 상가성(Loewe additivity) 방정식 (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326) 및 중위-효과(median-effect) 방정식 (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 인용된 각각의 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는 것을 돕기위해 상응하는 그래프를 만들기위한 실험적 데이터에 적용될 수 있다. 상기 인용된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램(isobologram) 곡선 및 조합 지수 곡선(combination index curve)이다.
투여/투여량/제형
투여 계획(regimen)은 유효량의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 치료적 제형은 암의 개시 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 수차례 분할 투여량 뿐만 아니라, 시차를 둔 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 용량이 연속적으로 주입될 수 있거나, 볼루스 주사(bolus injection)일 수 있다. 또한, 치료적 제형의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급상황에 의해 지시되는 바와 같이 비례하여 증가 또는 감소될 수 있다.
환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에 대해, 본 발명의 조성물의 투여는 환자의 암을 치료하는데 효과적인 투여량 및 기간 동안, 알려진 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 치료적 효과를 달성하는데 필요한 치료적 화합물의 유효량은 환자의 질환 또는 장애 상태; 환자의 나이, 성별, 및 체중; 및 환자에게서 암을 치료할 수 있는 치료적 화합물의 능력과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 투여량 계획은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 수차례 분할 용량은 매일 투여될 수 있거나 치료적 상황의 긴급상황에 의해 지시되는 바와 같이 비례하여 감소될 수 있다. 본 발명의 치료적 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비-제한적인 예는 약 1 내지 5,000 mg/kg 체중/day이다. 당업자는 관련 인자들을 연구할 수 있고, 과도한 실험 없이 치료적 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 환자에 대한 독성 없이 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
특히, 선택된 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배출 비율, 치료의 지속기간, 이 화합물과 조합으로 사용된 다른 약물, 화합물 또는 물질, 치료받는 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강상태 및 이전의 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자들에 좌우된다.
본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 의학 박사, 예컨대 의사 또는 수의사,는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 원하는 치료적 효과를 달성하기위해 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 시작하여 원하는 효과를 달성할 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 치료받는 환자자에게 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 공동으로 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 치료적 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여 형태는 (a) 치료적 화합물의 고유한 특성 및 달성하려는 특정 치료적 효과, 및 (b) 환자에서의 암의 치료를 위한 이러한 치료적 화합물의 배합/제형화 기술에 내재된 제한에 의해 좌우되고 이에 직접 의존한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 및 액체 폴리에틸렌 글라이콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체(dispersion medium)일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에서 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 조성물, 예를 들어, 모노스테아르산 알루미늄 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 일일 1회 내지 5회, 또는 그 이상의 범위의 투여 횟수로 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회 내지 1주 1회, 및 2주 1회를 포함하나, 이에 제한되지 않는 투여 횟수의 범위로 환자에게 투여된다. 본 발명의 다양한 병용 조성물의 투여 빈도는 나이, 치료되는 질환 또는 장애, 성별, 전체 건강 상태, 및 다른 인자들을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 인자들에 따라 개인별로 달라질 것이 당업자에게 명백하다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여 계획으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 임의의 환자에게 투여되는 정확한 투여량 및 조성물은 고려되는 환자에 대한 다른 모든 인자들을 고려하여 주치의에 의해 결정된다.
투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 μg 내지 약 10,000 mg, 약 20 μg 내지 약 9,500 mg, 약 40 μg 내지 약 9,000 mg, 약 75 μg 내지 약 8,500 mg, 약 150 μg 내지 약 7,500 mg, 약 200 μg 내지 약 7,000 mg, 약 350 μg 내지 약 6,000 mg, 약 500 μg 내지 약 5,000 mg, 약 750 μg 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 3,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 25 mg 내지 약 1,500 mg, 약 30 mg 내지 약 1,000 mg, 약 40 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 60 mg 내지 약 750 mg, 약 70 mg 내지 약 600 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg의 범위, 및 이들 사이의 임의의 그리고 모든 전체적 또는 부분적 증분(increment)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이들 사이의 임의의 그리고 모든 전체적 또는 부분적 증분이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 포장된 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 단독으로 또는 제2약제와 조합으로 보유하는 용기; 및 환자에서 하나 이상의 암의 증상을 치료, 예방, 또는 감소시키기 위하여 화합물을 사용하는 것에 대한 지시사항을 포함한다.
제형은 경구, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 경피, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 통상의 부형제, 즉, 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면, 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 방향제 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 원한다면 다른 활성제, 예컨대 다른 진통제와 병용될 수 있다.
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 구강, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 본 발명에서 사용하기위한 화합물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막 (예컨대, 설하, 혀, (경)구강, (경)요도, 질 (예컨대, 경질내 및 질주위), 비강(내) 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 격막내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여와 같은 투여 경로를 위해 제형화된다.
적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어 정제, 캡슐, 당의정(caplets), 환제, 젤캡, 트로키, 분산물, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 젤, 분말, 펠릿, 마그마, 로젠지(lozenges), 크림, 페이스트, 플라스터(plaster), 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸화된 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제형 및 조성물은 본원에 기재된 특정 제형 및 조성물에 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
경구 투여
경구 응용의 경우, 정제, 드라제(dragee), 액체, 점적제, 좌약, 또는 캡슐, 당의정 및 젤캡이 특히 적합하다. 경구용으로 의도된 조성물은 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 정제의 제조를 위해 적합한 불활성, 비독성 약학적 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 락토스와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 알려진 기술에 의해 코팅되어 활성 성분의 방출을 지연시킬 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예컨대, 옥수수전분, 락토오스, 미정질 ㅅ세셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제 (예컨대, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 또는 실리카); 붕해제 (예컨대, 나트륨 전분 글라이콜레이트); 또는 습윤제 (예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 원한다면, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예컨대 Colorcon, West Point, Pa.로부터 이용가능한 OPARDY™ 필름 코팅 시스템 (예컨대, OPADRY™ OY 유형, OYC 유형, 유기 장용(Organic Enteric) OY-P 유형, 수성 장용 OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY™ 화이트, 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제제는 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(vehicle) (예컨대, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
과립화 기술은 활성 성분의 출발 분말 또는 다른 미립자 물질을 변형하기 위한 약학 분야에 잘 알려져있다. 분말은 전형적으로 결합제 물질과 함께 더 큰 영구적인 자유-유동성 응집체 또는 과립으로 혼합되는데, 이는 "과립화(granulation)"로 지칭된다. 예를 들어, 용매-사용 "습식"과립화 공정은 일반적으로 습윤 과립화 덩어리(wet granulated mass)의 형성 조건 (이후, 용매는 증발되어야 함)하에서, 분말을 결합제 물질과 조합시키고, 물 또는 유기 용매를 사용하여 습윤시키는 것을 특징으로 한다.
용융 과립화는, 필수적으로 첨가된 물 또는 다른 액체 용매의 부재 하에, 분말 또는 기타 물질의 과립화를 촉진하기위해 실온에서 고체 또는 반-고체인 (즉, 비교적 낮은 연질 또는 용융점 범위를 갖는) 물질의 사용으로 일반적으로 이루어진다. 용융점 범위 내로 온도를 가열하는 경우, 낮은 용융 고체는 액화되어 결합제 또는 과립화 매체로서 작용한다. 액화 고체는 분말 물질의 표면 상에 그 자체로 확산되어, 접촉되고, 냉각시, 초기 물질이 함께 결합되어 있는 고체 과립화 덩어리를 형성한다. 그 후, 경구 투여 형태의 제조를 위해, 생성된 용융 과립화물은 정제 프레스(tablet press)에 제공되거나 캡슐화될 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성물 (즉, 약물)의 분해율 및 생체이용가능성을 향상시킨다.
미국 특허 제 5,169,645호는 향상된 유동 특성을 갖는 직접 압착가능한 왁스-함유 과립에 대해 개시한다. 과립은 왁스를 유동성이 향상된 특정 첨가물와 용융물에서 혼합시키고, 상기 혼합물을 냉각시키고 과립화하면 수득된다. 특정 실시양태에서, 단지 왁스 자체만이 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융 조합물 중에 용융되고, 다른 경우에는 왁스(들) 및 첨가물(들) 모두 용융된다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 지연된 방출(delayed release)을 제공하기 위한 층, 및 G-단백질 수용체-관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 약물의 즉각적인 방출을 제공하기 위한 추가 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH-민감성 중합체 믹스를 사용하여, 활성 성분이 포획되어 지연된 방출을 보장하는 것으로서, 위 내에서 불용성인 조성물을 수득할 수 있다.
비경구 투여
비경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 주사 또는 주입, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입용, 또는 거환(bolus) 투여 및/또는 연속 주입용으로 제형화될 수 있다. 다른 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 선택적으로 함유하는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성 비경구-허용 희석제 또는 요매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거 용액 및 염화 나트륨 등장액이 사용될 수 있다. 멸균의 고정유(fixed oil)는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 임의의 무자극성(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 올레산과 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은, 특히 폴리옥시에틸화된 버전에서, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용되는 오일로서 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 Ph. Helv 또는 유사한 알코올과 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
추가 투여 형태
본 발명의 추가 투여 형태는 미국 특허 제 6,340,475호; 제 6,488,962호; 제 6,451,808호; 제 5,972,389호; 제 5,582,837호; 및 제 5,007,790호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가 투여 형태는 또한 미국 출원 제 20030147952호; 제 20030104062호; 제 20030104053호; 제 20030044466호; 제 20030039688; 및 제 20020051820호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가 투여 형태는 또한 PCT 출원 WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; 및 WO 90/11757에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
조절된 방출 제형 및 약물 전달 시스템
특정 실시양태에서, 본 발명의 제형은 단기간, 빠른-오프셋(rapid-offset), 또한 조절된, 예를들어 서방출(sustained release), 지연된 방출 및 간헐적 방출(pulsatile release) 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 서방출은 연장된 기간 동안 약물의 점진적인 방출을 제공하고, 반드시 그렇지 않다 하더라도, 연장된 기간 동안 실질적으로 일정한 약물의 혈중 수준을 야기할 수 있는 약물 제형을 나타내기 위해 통상적인 의미로 사용된다. 기간은 한달 이상 지속될 수 있으며, 거환 형태로 투여된 같은 양의 제제보다 더 장기간 방출되어야 한다.
서방출의 경우, 화합물은 화합물에 서방성(sustained release property)을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법의 사용을 위한 화합물은 예를 들어, 주사에 의한 미립자 형태로 또는 이식에 의한 웨이퍼(wafer) 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 서방출 제형을 사용하여, 단독으로 또는 다른 약학적 제제와 조합하여 환자에게 투여된다.
용어 지연된 방출은 본원에서 약물 투여 후 약간의 지연 후 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시 그렇지 않다 하더라도, 약 10분 내지 약 12시간 동안의 지연을 포함하는 약물 제형을 나타내기 위해 통상적인 의미로 사용된다.
용어 간헐적 방출은 본원에서 약물 투여후 약물의 펄스의 플라즈마 프로파일(pulsed plasma profile)을 생성하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 나타내기 위해 통상적인 의미로 사용된다.
용어 즉시 방출은 약물 투여 후 즉시 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 나타내기 위해 통상적인 의미로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단기간은 약물 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분 및 임의의 그리고 모든 전체 또는 부분적 시간의 증분을 포함하는 임의의 최장 기간을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 빠른-오프셋은 약물 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분 및 임의의 그리고 모든 전체 또는 부분적 시간의 증분을 포함하는 임의의 최장기간을 나타낸다.
투여량
본 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 환자의 나이, 성별 및 체중, 환자의 현재 의학적 상태 및 치료되는 환자에서의 암의 진행에 달려있다. 숙련된 기술자는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량은 하루에 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg, 예컨대 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 하루에 약 5 mg 내지 약 250 mg 범위일 수 있다. 투여량은 단일 투여량 또는 다중 투여량으로, 예를 들어 하루에 1 내지 4회 이상 투여될 수 있다. 다중 투여량이 사용될 때, 각각의 투여량은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 1일 1 mg의 투여량을 12시간 투여 간격을 가지고 0.5 mg 2회 투여량으로 투여할 수 있다.
1일당 투여되는 화합물의 양은, 비제한적인 예로서, 매일, 격일로, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 또는 5일 마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 격일 투여의 경우, 5 mg/일의 투여를 월요일에 시작하여, 추후 첫번째인 5 mg/일 투여를 수요일에 투여하고, 추후 두번째 5 mg/일의 투여를 금요일에 투여하는 식으로 투여할 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 본 발명의 억제제의 투여가 선택적으로 연속적으로 주어지며; 대안적으로, 투여되는 약물의 투여량은 일시적으로 감소되거나 특정 시간동안 일시적으로 중단된다 (즉, "휴약기(drug holiday)"). 휴약기의 기간은 단지 예시로 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일, 또는 365 일를 포함하여, 선택적으로 2일 내지 1년 사이로 다양하다. 휴약기 동안 복용량 감소는 단지 예시로 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함하는, 10% 내지 100%이다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 결과적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 두가지 모두 개선된 질병이 유지되는 수준으로 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자는 증상 및/또는 감염의 재발시 장기간에 걸쳐 간헐적인 치료를 필요로한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투약 형태"는 치료를 받는 환자에 대한 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 이산적인 단위(physically discrete unit)를 말하며, 각 단위는 선택적으로 적합한 약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투약 형태는 단일 일일 투여량 또는 다중 일일 투여량 (예컨대, 하루에 약 1 내지 4회 이상) 중 하나일 수 있다. 다중 일일 투여량이 사용될 때, 단위 투여량 형태는 각 투여량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
이러한 치료적 계획(therapeutic regimen)의 독성 및 치료 효능은 LD50 (집단의 50%에 치사적인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 투여량)의 결정을 포함하나, 이에 제한되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서 선택적으로 결정된다. 독성 및 시료 효과간의 투여량 비율은 LD50 및 ED50간 비율로 표현되는 치료 지수이다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기위한 투여량의 범위를 정하는데 선택적으로 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소한의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도(circulating concentration)의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여량 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 선택적으로 변한다.
당업자는 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 절차, 실시양태, 청구항, 및 실시예에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되고, 여기에 첨부된 청구항에 의해 커버된다. 예를 들어, 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원/산화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 반응 조건의 변형은, 기술분야에서 인식하는 대안과 통상적인 실험을 사용하여, 본 출원의 범위 내에 있는것으로 이해되어야 한다.
본원에서 값 및 범위가 제공되는 경우에는 언제나, 이들 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 이들 범위에 속하는 모든 값 뿐만 아니라 값의 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 양태를 추가로 설명한다. 그러나, 본원에서 설명된 바와 같이 본 발명의 교시 내용 또는 개시 내용을 제한하는 것은 아니다.
실시예
이제 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 본 발명은 결코 이들 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본원에 제공된 교시 내용의 결과로서 명백해지는 임의의 및 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야한다.
방법 및 물질
1. 생물학
세포주 및 물질
K562 세포를 ATCC로부터 수득했고, 37℃, 5% CO2에서 10% FBS, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신으로 보충된 Iscove's Modified Dulbecco's Media (IMDM)에서 배양하였다. HEK293 및 SK-BR-3 세포를 ATCC로부터 수득했고, 37℃, 5% CO2에서 10% FBS, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신으로 보충된 Dulbecco's Modified Eagle's Media (DMEM)에서 배양하였다. Phospho-STAT5 Y694 (#4322) 및 phospho-CrkL Y207 (#3181) 항체를 Cell Signaling Technologies로부터 수득하였다. c-ABL (24-11) 항체를 Santa Cruz Biotechnologies로부터 수득하였다. α-Tubulin 항체(T9026)를 Sigma-Aldrich으로부터 구매하였다.
웨스턴 블롯팅
K562 세포 (1-1.5 x 106)를 DMSO에 가용화된 지시된 화합물로 24시간 동안 처리하였다. 세포들을 300g에서 3분 동안 수집하였다. 세포들을 Roche 프로파타제 억제제 완전 칵테일(complete cocktail)과 포스파타제 억제제 (10mM 불화 나트륨, 10mM 피로인산 나트륨, 1mM 오르토바나듐산 나트륨 및 20mM β-글리세로포스페이트)로 용해 완충액 (25mM 트리스, 1% 트리톤, 0.25% 디옥시콜산)에서 용해시켰다. 전체 단백질 농도는 Pierce BCA Protein Assay로 결정하였고, 30-50μg의 단백질을 10% 트리스-글라이신 젤에 로딩하였다. 표준 젤 전기영동 후, 분리된 단백질을 습식 이동(wet transfer)에 의해 니트로셀룰로오스로 옮겼다. 이후에 면역블롯을 표준 절차에 따라 처리하고 각각의 항체와 함께 배양하였다. 밴드 강도(band intensity)를 Bio-Rad의 Image Lab 소프트웨어에 의해 정량화하였다.
시험관 내 (in vitro) 키나아제 결합 친화도 측정
인산화된 및 비-인산화된 c-ABL 키나아제 도메인에 대한 PROTAC 시험관 내 결합 친화도 (Kd)는 KinomeScan 플랫폼 (DiscoverRx Corporation)을 사용하여 측정하였다. 화합물을 DMSO에서 가용화시키고 DiscoverRx Corporation에 10μM 저장 용액으로 보냈다.
세포 생존력 분석
HEK293T 및 SK-BR-3을 1X 인산-완충 식염수 (PBS)로 3회 세척하고, 트립신처리하고, 6000 세포를 50μL의 DMEM이 함유된 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트 상에 트리플리케이트(triplicate)로 플레이팅하였다. 24시간 후, PROTAC을 50μL의 DMEM에서 세포 위에 직접 첨가하였다. PROTAC 처리 48시간 후, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 분석 (Promega)을 제조사의 매뉴얼에 상세히 설명된대로 수행하였다. GraphPad Prism® 6에서 비선형 회귀분석(nonlinear regression)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 유사하게, K562 현탁 세포주의 6000 세포를 50μL의 IMDM이 함유된 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트(well plate)에 플레이팅하였다. PROTAC을 50μL의 IMDM에서 세포 위에 직접 첨가하였다. PROTAC 처리 48시간 후, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 분석 (Promega)을 제조사의 매뉴얼에 상세히 설명된대로 수행하였다. 도 4의 Y-축은 DMSO-처리된 샘플의 발광에 대해 표준화된 PROTAC-처리된 샘플의 발광에 상응한다.
2. 화학
일반적인 방법
모든 반응을 건조 질소 또는 아르곤 대기 하에서 수행하였다. 유리 제품은 사용하기 전에 오븐-건조하였다. 달리 명시되지 않는 한, 흔한 시약 또는 물질은 상업적 공급원으로부터 수득하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 수산화 칼륨으로 증류시켜 무수물로 수득하였다. 테트라하이드로퓨란 (THF), 디클로로메탄 (CH2Cl2), 및 디메틸포름아미드 (DMF)를 PureSolvTM 용매 건조 시스템으로 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)를 실리카 젤 60 (230-400 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 분석용 박막 크로마토그래피(analytical thin layer chromatography) (TLC)를 QF-254 인디케이터(indicator)를 사용하여 Merck 실리카 젤 플레이트 상에서 수행하고, UV 또는 KMnO4에 의해 가시화하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 실온에서 Agilent DD2 500 (500 MHz 1H; 125 MHz 13C) 또는 Agilent DD2 600 (600 MHz 1H; 150 MHz 13C) 또는 Agilent DD2 400 (400 MHz 1H; 100 MHz 13C) 분광계 상에 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 잔여 CDCl3 (δ 7.26 ppm 1H; δ 77.0 ppm 13C), CD3OD (δ 3.31 ppm 1H; δ 49.00 ppm 13C), 또는 d 6 -DMSO (δ 2.50 ppm 1H; δ 39.52 ppm 13C)에 대하여 ppm으로 보고되었다. NMR 화학적 이동은 내부 용매 피크에 대해 ppm으로 나타내었고, 커플링 상수는 Hz로 측정되었다. (bs = 넓은 시그널(broad signal)). 대부분의 경우에, 주요 회전이성질체(rotamer)의 피크만 보고된다. 질량 스펙트럼을 Agilent 1100 시리즈 LC/MSD 분광계를 사용하여 수득하였다. Analytical HPLC을 구배 조건(10-100% B, 유속 = 1.0 mL/분, 20 분)을 사용하여 250 x 4.6 mm C-18 칼럼 상에서 수행하였다. 제조(preparative) HPLC을 구배 조건 (10-100% B, 유속 = 10.0 mL/분, 20 분)을 사용하여 250 x 21.2 mm C-18 칼럼 상에서 수행하였다. 사용된 용리액은: 용매 A(0.1% TFA를 갖는 H2O) 및 용매 B (0.1% TFA를 갖는 CH3CN)이다.
링커의 합성
Figure pct00145
3차-부틸 5-(2-(2-((6-클로로헥실)옥시)에톡시)에톡시)펜타노에이트
Figure pct00146
벤젠 (6 mL)에서 수용액 50% NaOH (4 ml, 50 mmol)를 2-(2-((6-클로로헥실)옥시)에톡시)에탄-1-올 (0.98 ml, 7.32 mmol) 및 3차-부틸 6-브로모헥사노에이트 (1.84 g, 7.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안(하룻밤 동안) 격렬하게 교반하였다. 이어서 반응물을 에테르 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물 (2x20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물(crude product)을 칼럼 플래시 크로마토그래피 (SiO2-120g, 구배; Hex 100% 내지 Hex:AcOEt, 95:5)로 정제하여 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다(55% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.66-3.61 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (td, J = 6.6, 2.1 Hz, 4H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.50-1.29 (m, 12H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 173.28, 80.12, 71.39, 71.35, 70.79, 70.27, 70.26, 45.21, 35.67, 32.71, 29.62, 29.48, 28.27, 26.86, 25.76, 25.59, 25.08. HRMS (ESI); m/z: [M+Na]+ C20H39ClO5Na에 대한 계산치: 417.2383, 실측치 417.2376.
3차-부틸 6-((5-((6-클로로헥실)옥시)펜틸)옥시)헥사노에이트
Figure pct00147
수율 (29%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.52 (t, J = 6.8, 2H), 3.41-3.36 (m, 8H), 2.20 (t, J = 7.8, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 10H), 1.45-1.34 (m, 17H). 13C NMR (100 MHz, 클로로포름-d) δ 173.14, 79.94, 70.81, 70.78, 70.68, 70.65, 45.05, 35.51, 32.55, 29.58, 29.43, 28.09, 26.71, 25.69, 25.52, 24.94, 22.81. MS (ESI); m/z: [M+Na]+ C21H41ClO4Na에 대한 계산치, 415.2591. 실측치 415.2632.
3차-부틸 2-(2-((6-클로로헥실)옥시)에톡시)아세테이트의 합성
Figure pct00148
DMF:THF (1:1)의 혼합물중의 NaH (95%, 268.5 mg, 10.6 mmol)를 2-((6-클로로헥실)옥시)에탄-1-올 (1.6 g, 8.85 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 3차-부틸 2-브로모아세테이트 (2.6 mL, 17.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시킨 후, 수용액 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물(organic fraction)을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 농축 후, 조 물질을 실리카 젤 (헥산 / AcOEt 7/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.67 g (64%)의 3차-butyl 2-(2-((6-클로로헥실)옥시)에톡시)아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.01 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.61-155 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 11H), 1.38-1.33 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 169.64, 81.45, 71.23, 70.70, 70.11, 69.01, 45.00, 32.51, 29.41, 28.07, 26.66, 25.39. HRMS (ESI); m/z: [M+Na]+ C14H27ClO4Na에 대한 계산치, 317.1496. 실측치 317.1536.
3차-부틸 24-클로로-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코사노에이트
Figure pct00149
수율 (68%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.99 (s, 2H), 3.70-3.61 (m, 18H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47-1.39 (m, 11H), 1.36-1.31 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 169.64, 81.48, 71.17, 70.67, 70.56, 70.55, 70.53, 70.51, 70.05, 68.98, 45.05, 32.50, 29.41, 28.06, 26.65, 25.37. HRMS (ESI): m/z; [M+Na]+ C22H43ClO8Na에 대한 계산치: 493.2544 실측치: 493.2649.
VHL 리간드를 사용한 다사티닙 및 이마티닙의 합성
Figure pct00150
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-클로로-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00151
DMF (5 mL)중의 HATU (179.53 mg, 0.47 mmol)의 용액을 6-[2-[2-(6-클로로헥소옥시)에톡시]헥산 산 (80 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, ((2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸] 피롤리딘-2-카르복스아미드;하이드로클로라이드 (110.25 mg, 0.24 mmol) 및 DIEA (0.2 ml, 1.18 mmol)를 각각 첨가한 후, 수득한 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 Ac2O를 사용하여 두번 추출하고, 실리카 젤 DCM/MeOH　　95:5로 정제하여 152 mg (85.7%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.69 (bs, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.34 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 10H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 6H), 1.47-1.35 (m, 6H), 1.03 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 174.4, 173.0, 170.9, 151.5, 147.5, 138.9, 132.0, 130.0, 128.9, 127.6, 70.74, 70.71, 70.2, 69.8, 69.7, 59.4, 59.3, 57.5, 56.6, 44.3, 42.4, 42.3, 37.5, 35.2, 35.1, 32.4, 29.2, 29.0, 26.3, 25.7, 25.5, 25.4, 25.1, 27.3, 15.9, 14.5. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C38H60ClN4O7S에 대한 계산치: 751.4, 실측치 751.1.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-아이오도-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00152
아세톤중의 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[6-[2-[2-(6-클로로헥소옥시)에톡시]에톡시]헥사노일아미노]-3,3-디메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸] 피롤리딘-2-카르복스아미드 (87 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NaI (86.77 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 생성물을 EtOAc (15 mL) 및 Na2SO3 수용액 (10%, 10 mL)에서 용해시키며, 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물은 NMR (>98% 순도), 96 mg (99%) 의 목적하는 생성물에 의해 순수하였다. 이것을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.44-1.38 (m, 6H), 1.03 (s, 9H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C38H60IN4O7S에 대한 계산치: 843.3, 실측치 843.1.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르바노일)-2,2-디메틸-5-옥소-11,14,17-트리옥사-4-아자트리코산-23-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-2-2-6-VHL
Figure pct00153
DMF (1 ml)중의 N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[(2-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)아미노]티아졸-5-카르복스아미드;2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드 (9.65 mg, 0.02 mmol) 및 DIEA (5.38 mg, 0.05 mmol)의 용액에 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-2-[6-[2-[2-(6-아이오도헥소옥시)에톡시]에톡시]헥사노일아미노]-3,3-디메틸-부타노일]-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드 (15 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사(residue)를 Prep TLC 정제시켜 (암모니아/ MeOH/ DCM : 1/10/60) 0.5 mg (50.9%)의 목적 생성물을 거품있는 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 8H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 4H), 2.55 (bs, 4H), 2.46 (s, 6H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 8H), 1.42-1.34 (m, 6H), 1.03 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 173.9, 171.9, 171.8, 170.9, 166.1, 163.7, 162.8, 161.1, 156.6, 150.7, 147.6, 140.3, 138.5, 138.1, 132.2, 132.0, 131.8, 130.1, 129.1, 128.8, 127.9, 127.6, 126.8, 125.3, 83.8, 71.1, 70.9, 70.19, 70.18, 69.9, 69.5, 58.96, 58.92, 58.4, 57.2, 56.7, 52.4, 49.4, 43.4, 42.6, 36.6, 36.8, 35.3, 29.2, 28.9, 27.1, 26.1, 25.9, 25.7, 25.6, 25.4, 25.2, 25.0, 18.2, 15.2. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C58H81ClN11O8S2에 대한 계산치: 1158.5, 실측치 1158.4.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: IMA-6-2-2-6-VHL
Figure pct00154
수율 (61%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 9H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 3H), 4.31 (d, J = 14.9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63-3.53 (m, 10H), 3.47-3.39 (m, 7H), 2.55-2.44 (m, 10H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.61-1.44 (m, 8H), 1.36-1.34 (m, 6H), 0.91 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 173.5, 171.8, 170.8, 165.3, 162.7, 160.6, 158.9, 151.4, 150.3, 148.43, 148.40, 142.2, 138.0, 137.7, 136.6, 134.9, 133.9, 132.7, 131.6, 130.9, 130.7, 129.4, 129.3, 128.0, 127.1, 124.7, 123.7, 115.6, 113.7, 108.2, 71.3, 71.1, 70.6, 70.5, 70.0, 69.9, 62.5, 58.6, 57.3, 56.7, 53.1, 52.8, 50.7, 46.3, 43.2, 36.3, 35.9, 35.1, 29.5, 29.2, 27.3, 26.5, 26.4, 25.9, 25.7, 25.3, 17.7, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C66H88N11O8S에 대한 계산치: 1194.6, 1194.9 실측치.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-클로로헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00155
수율 (86%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 6H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 4H), 0.99 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.2, 170.9, 170.5, 150.3, 148.4, 138.1, 131.8, 130.8, 129.4, 128.0, 71.3, 71.2, 70.2, 70.1, 69.7, 58.6, 57.2, 56.6, 55.7, 45.0, 43.6, 43.1, 36.0, 34.9, 32.5, 29.3, 26.6, 26.4, 25.3, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C32H48ClN4O6S에 대한 계산치: 651.3, 실측치 651.1.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(2-((6-아이오도헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00156
수율 (89%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C32H48IN4O6S에 대한 계산치: 743.2, 실측치 743.0.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-2-2-VHL
Figure pct00157
수율 (27%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.00 (s,1H), 4.69 (bs, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 15.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H),3.76-3.60 (m, 8H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.56 (bs, 4H), 2.48-2.40 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.43-1.28 (m, 6H), 1.05 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 172.9, 170.7, 170.2, 166.0, 163.8, 162.9, 161.8, 157.2, 151.4, 147.6, 140.7, 138.9, 138.8, 132.9, 132.8, 131.9, 130.0, 129.1, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.5, 126.9, 125.4, 82.5, 70.97, 70.91, 69.66, 69.63, 69.60, 59.4, 58.1, 56.7, 56.7, 52.3, 48.1, 43.2, 42.3, 37.5, 35.6, , 29.2, 26.9, 25.8, 25.7, 25.6, 25.5, 24.2, 17.3, 14.4. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C52H69ClN11O7S2에 대한 계산치: 1058.4, 실측치 1058.2.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: IMA-6-2-2-VHL
Figure pct00158
수율 (66%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3/d6DMSO) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 6H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 3H), 4.32 (d, J = 15.1 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 3.66-3.5 (m, 8H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72-2.55 (m, 7H), 2.52-2.45 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 4H), 1.36-1.25 (m, 6H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3/ d6DMSO) δ 171.1, 170.9, 170.4, 165.6, 162.7, 160.5, 159.0, 151.4, 150.3, 148.5, 148.4, 141.7, 138.1, 137.7, 136.6, 134.9, 134.0, 132.7, 131.6, 130.8, 130.7, 129.4, 129.3, 128.0, 127.2, 124.4, 123.8, 115.5, 113.4, 108.3, 71.3, 71.2, 70.3, 69.9, 69.8, 62.2, 58.6, 58.2, 57.1, 56.7, 54.6, 52.8, 51.9, 50.7, 43.1, 36.1, 35.0, 29.2, 27.0, 25.8, 17.7, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C60H76N11O7S에 대한 계산치: 1094.5, 실측치 1094.2.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-클로로-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥소옥사-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00159
수율 (77%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 3H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.72-3.57 (m, 17H), 3.50-3.45 (m, 9H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 4H), 0.97 (s, 9H). NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.9, 170.4, 150.3, 148.3, 138.2, 131.6, 130.8, 129.4, 128.0, 71.2, 71.0, 70.41, 70.38, 70.32, 70.27, 70.2, 69.98, 69.89, 58.6, 56.9, 56.7, 55.2, 50.6, 45.0, 43.2, 43.1, 36.5, 35.2, 31.4, 29.3, 26.6, 26.3, 25.3, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C40H64ClN4O10S에 대한 계산치: 827.4, 실측치 827.2.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-아이오도-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00160
수율 (96%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.68 (bs, 1H), 4.58-4.51 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 18H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C40H64IN4O10S에 대한 계산치: 919.3, 실측치 919.1.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르바노일)-2,2-디메틸-5-옥소-7,10,13,16,19,22-헥사옥사-4-아자옥타코산-28-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL
Figure pct00161
수율 (68%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.00 (s,1H), 4.68 (bs, 1H), 4.59-4.50 (m, 3H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 22H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 6H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 173.0, 170.0, 169.8, 168.4, 166.8, 165.9, 163.0, 161.8, 157.1, 152.1, 140.7, 138.9, 136.2, 135.8, 132.9, 132.8, 131.6, 128.7, 128.1, 126.9, 125.4, 124.4, 118.1, 116.4, 82.5, 71.2, 70.8, 70.4, 70.3, 70.2, 70.16, 70.14, 70.12, 69.8, 58.2, 52.4, 49.2, 48.1, 43.3, 30.7, 29.2, 26.9, 25.9, 25.7, 24.2, 22.2, 17.29, 17.28. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C60H85ClN11O11S2에 대한 계산치: 1234.5, 실측치 1234.8.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL
Figure pct00162
수율 (54%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3/ d6DMSO) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 10H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 3H), 4.33 (d, J = 15.1 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 3.64-3.53 (m, 23H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72-2.55 (m, 7H), 2.52-2.45 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.36-1.29 (m, 6H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3/d6DMSO) δ 173.2, 170.8, 170.3, 165.5, 162.7, 160.6, 159.0, 151.4, 150.3, 148.46, 148.41, 141.9, 138.1, 137.7, 136.6, 134.9, 134.0, 132.7, 131.6, 130.9, 130.7, 129.4, 129.3, 128.1, 127.2, 124.5, 123.7, 115.5, 113.4, 108.3, 71.2, 71.1, 70.5, 70.52, 70.51, 70.47, 70.45, 70.38, 70.3, 69.9, 62.2, 58.5, 58.3, 57.0, 56.7, 54.7, 52.9, 52.0, 43.2, 36.0, 35.1, 29.4, 27.1, 25.9, 17.7, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C68H92N11O11S에 대한 계산치: 1270.6, 측정치 1270.2.
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-클로로헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00163
수율 (72%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.63 (bs, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 10H), 1.47-1.35 (m, 8H), 1.03 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 174.5, 173.1, 170.9, 151.4, 147.6, 138.9, 132.0, 130.0, 128.9, 127.0, 70.43, 70.41, 70.31, 70.29, 69.7, 59.4, 59.3, 57.5, 56.6, 44.3, 42.4, 42.3, 37.5, 35.2, 35.1, 32.3, 29.2, 29.1, 29.0, 26.3, 25.6, 25.5, 25.4, 22.5, 17.3, 14.4. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C39H62ClN4O6S에 대한 계산치: 749.4, 측정치 749.2.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-((5-((6-아이오도헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00164
수율 (87%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 6H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 10H), 1.47-1.35 (m, 8H), 1.03 (s, 9H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C39H62IN4O6S에 대한 계산치: 841.3, 측정치 841.0
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-5-6-VHL
Figure pct00165
수율 (54%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.43-4.34 (m, 4H), 4.20 (dd, J = 15.0 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.47 (bs, 4H), 3.28-3.21 (m, 8H), 2.39 (bs, 4H), 2.33 (bs, 6H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 12H), 1.26-1.17 (m, 8H), 0.83 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 174.2, 174.1, 172.1, 171.1, 166.3, 163.9, 163.0, 161.4, 156.9, 150.9, 147.8, 140.5, 138.7, 138.3, 132.6, 132.5, 132.0, 130.3, 129.3, 128.9, 128.1, 127.7, 127.0, 125.5, 83.0, 70.8, 70.7, 70.6, 69.7, 59.2, 59.6, 57.5, 57.4, 56.9, 52.6, 49.5, 43.6, 42.8, 36.9, 36.0, 35.5, 29.4, 29.3, 29.2, 27.3, 26.3, 26.2, 25.9, 25.7, 25.4, 25.2, 22.6, 18.4, 15.4. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C59H83ClN11O7S2에 대한 계산치: 1156.5, 측정치 1156.2.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: IMA-6-5-6-VHL
Figure pct00166
수율 (47%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.31 (d, J = 14.9 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 5H), 3.39-3.34 (m, 8H), 2.60-2.44 (m, 10H), 2.40-2.34 (m, 5H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.62-1.43 (m, 12H), 1.40-1.29 (m, 8H), 0.91 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 173.5, 171.9, 170.7, 165.5, 162.7, 160.6, 159.0, 151.4, 150.3, 148.46, 148.44, 142.3, 138.0, 137.7, 136.6, 134.9, 133.9, 132.7, 131.6, 130.9, 130.8, 129.5, 129.3, 128.1, 127.0, 124.6, 123.7, 115.5, 113.5, 108.3, 70.8, 70.76, 70.71, 70.5, 69.9, 62.5, 58.6, 57.4, 56.7, 53.1, 43.2, 36.4, 35.8, 34.9, 29.6, 29.54, 29.51, 29.3, 27.4, 26.4, 26.1, 25.8, 25.3, 22.8, 17.7, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C67H90N11O7S에 대한 계산치: 1192.6, 측정치 1192.2.
VHL 리간드를 사용한 보수티닙의 합성
Figure pct00167
3차-부틸-6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥사노에이트
Figure pct00168
DMF (2 ml)중의 4-(2,4-디클로로-5-메톡시-아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴놀린-3-카르보니트릴 (40 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3 (32.11 mg, 0.23 mmol)의 용액에 3차-부틸 6-[2-[2-(6-클로로헥소옥시)에톡시]에톡시]헥사노에이트 (36.71 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 수득한 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 여과 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 Prep TLC 정제하여 11 mg (16.2%)의 3차-부틸 6-[2-[2-[6-[4-[3-[[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시-아닐리노)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로필]피페라진-1-일]헥소옥시]에톡시]에톡시]헥사노에이트를 노란 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/TMS) δ 8.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 4H), 346-3.41 (m, 4H),2.62-2.42 (m, 12H), 2.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.28 (m, 6H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3/TMS) δ 173.1, 154.3, 153.9, 150.3, 149.8, 147.7, 147.5, 136.9, 130.5, 118.4, 117.2, 116.4, 114.8, 109.9, 105.4, 101.1, 94.2, 79.9, 71.3, 71.2, 70.61, 70.60, 70.1, 67.6, 58.4, 56.5, 56.1, 54.7, 52.9, 35.5, 29.5, 29.3, 28.1, 27.3, 26.1, 25.9, 25.6, 24.9. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C45H66Cl2N5O8에 대한 계산치: 874.4, 측정치 874.2.
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥산 산
Figure pct00169
DCM/TF (1 mL)중의 3차-부틸-6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥사노에이트 (12 mg, 0.01 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 11.23 mg (100%)의 목적 생성물을 수득하였고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겨졌다.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: BOS-6-2-2-6-VHL
Figure pct00170
DMF (1 mL)중의 6-[2-[2-[6-[4-[3-[[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시-아닐리노)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로필]피페라진-1-일]헥소옥시]에톡시]에톡시] 헥산 산 (11 mg, 0.01 mmol)의 용액에 HATU (10.22 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, ((2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드; 하이드로클로라이드 (6.27 mg, 0.01 mmol) 및 DIEA (0.01 ml, 0.07 mmol)를 각각 첨가한 후, 수득한 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 Ac2O를 사용하여 두번 추출하고, 이어서 Prep TLC　　DCM/(2% 암모니아와 MeOH) 95:5로 정제하여 7.9 mg (47.8%)의 목적 생성물을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 14.0 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 22H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.75-2.62 (m, 8H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 5H), 1.62-1.53 (m, 8H), 1.37-1.29 (m, 6H), 0.92 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 173.6, 171.9, 170.6, 154.3, 153.8, 150.3, 150.2, 149.8, 148.5, 147.6, 147.5, 138.0, 136.9, 132.9, 131.5, 130.9, 130.5, 129.6, 129.5, 128.3, 128.1, 118.5, 117.8, 116.4, 114.8, 109.8, 105.7, 101.1, 93.9, 71.2, 71.6, 70.6, 70.3, 70.0, 69.9, 67.4, 63.9, 58.4, 58.3, 57.4, 56.7, 56.5, 56.1, 54.6, 52.7, 43.2, 36.4, 35.8, 34.8, 29.5, 29.2, 27.1, 26.4, 25.9, 25.8, 25.7, 25.3, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C63H86Cl2N9O10S에 대한 계산치: 1230.5, 측정치 1230.1.
3차-부틸-2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)아세테이트
Figure pct00171
수율 (30%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.52 (m, 12H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 15H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 169.7, 154.2, 153.9, 150.3, 149.7, 147.7, 147.4, 136.9, 130.5, 118.2, 117.0, 116.4, 114.8, 109.9, 105.2, 101.0, 99.3, 81.5, 71.4, 70.7, 70.0, 69.0, 67.7, 59.4, 56.5, 56.1, 54.8, 53.1, 53.0, 52.9, 52.8, 29.5, 28.1, 28.0, 27.4, 26.2, 26.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C39H54Cl2N5O7에 대한 계산치: 774.3, 측정치 774.2.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: BOS-6-2-2-VHL
Figure pct00172
수율 (55%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8.67 (bs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 14.0 Hz, J = 4.1 Hz, 1H), 4.26 (bs, 2H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.55 (m, 10H), 3.50-3.41 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.77-2.47 (m, 11H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 4H), 0.95 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 171.3, 170.8, 170.5, 154.3, 153.7, 150.3, 150.2, 149.9, 148.4, 147.6, 147.5, 138.0, 136.8, 131.6, 130.9, 130.5, 129.5, 128.1, 120.6, 118.5, 117.5, 116.5, 114.7, 109.8, 105.9, 101.1, 71.3, 71.1, 70.3, 70.1, 69.9, 67.4, 58.5, 58.3, 57.2, 56.6, 56.5, 56.1, 55.5, 54.6, 52.9, 50.8, 43.5, 43.2, 35.9, 34.8, 29.2, 26.4, 25.9, 18.0, 16.1, 12.6. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C57H74Cl2N9O9S에 대한 계산치: 1130.4, 측정치 1130.1.
3차-부틸-24-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코사노에이트
Figure pct00173
수율 (41%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 21H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.45 (m, 10H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 11H), 1.35-1.28 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 169.6, 154.2, 153.9, 150.3, 149.8, 147.6, 136.9, 130.5, 118.5, 117.5, 116.5, 114.7, 109.8, 105.8, 101.1, 93.8, 81.5, 71.4, 70.7, 70.6, 70.54, 70.52, 70.51, 70.0, 68.9, 67.7, 58.7, 56.5, 56.1, 54.8, 53.2, 53.1, 29.5, 28.1, 27.4, 26.7, 26.2, 26.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C47H70Cl2N5O11에 대한 계산치: 950.4, 측정치 950.2.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL
Figure pct00174
수율 (74%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 14.0 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 368-350 (m, 20H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.62-2.37 (m, 17H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 4H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 171.2, 170.9, 170.5, 154.3, 153.7, 150.4, 150.2, 149.9, 148.3, 147.9, 147.2, 138.2, 136.7, 131.7, 130.7, 130.5, 129.4, 128.0, 118.9, 118.3, 116.5, 114.5, 109.6, 106.7, 101.1, 92.9, 71.3, 70.9, 70.43, 70.40, 70.36, 70.33, 70.30, 70.2, 69.9, 69.8, 67.5, 58.7, 58.4, 57.0, 56.8, 56.6, 56.1, 54.9, 54.7, 52.8, 52.5, 50.6, 43.1, 43.0, 36.3, 35.3, 29.3, 26.3, 25.8, 17.9, 15.9, 12.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C65H90Cl2N9O13S에 대한 계산치: 1306.6, 측정치 1306.4.
3차-부틸-6-((5-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)헥사노에이트
Figure pct00175
수율 (68%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (bs, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 8H), 2.82-2.66 (m, 12H), 2.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (bs, 2H), 1.71-1.50 (m, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 173.2, 154.3, 153.6, 150.2, 149.9, 147.7, 147.4, 136.8, 130.5, 118.7, 117.7, 116.4, 114.7, 109.8, 106.1, 101.1, 93.7, 79.9, 70.8, 70.7, 70.6, 70.5, 68.9, 57.4, 56.5, 56.1, 54.1, 51.9, 50.6, 35.5, 29.6, 29.5, 29.48, 29.4, 28.1, 26.7, 25.8, 25.6, 24.9, 22.8. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C46H68Cl2N5O7에 대한 계산치: 872.4, 측정치 872.2.
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드: BOS-6-5-6-VHL
Figure pct00176
수율 (38%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3/TMS) δ 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 14.0 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.59 (m, 12H), 3.40-3.36 (m, 6H), 2.75-2.67 (m, 8H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.62-1.52 (m, 12H), 1.41-1.32 (m, 8H), 0.92 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3/TMS) δ 171.6, 171.9, 170.6, 154.3, 153.7, 150.3, 150.2, 149.8, 148.5, 147.6, 147.5, 138.0, 136.9, 131.6, 130.9, 130.5, 129.5, 128.1, 118.6, 117.5, 116.4, 114.8, 109.8, 105.8, 101.1, 93.9, 70.78, 70.76, 70.7, 70.5, 69.9, 67.4, 58.4, 58.2, 57.4, 56.6, 56.5, 56.1, 54.5, 52.7, 43.2, 36.4, 35.8, 34.8, 29.7, 29.6, 29.53, 29.51, 29.3, 27.1, 26.4, 25.9, 25.8, 25.3, 22.8, 16.0. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C64H88Cl2N9O9S에 대한 계산치: 1228.6, 측정치 1229.0.
포말리도마이드(Pomalidomide)를 사용한 다사티닙/보수티닙/이마티닙의 합성
Figure pct00177
6-(2-(2-((6-클로로헥실)옥시)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드
Figure pct00178
(6-[2-[2-(6-클로로헥소옥시)에톡시]에톡시]헥사노일 클로라이드 (110 mg, 0.31 mmol)를 THF (2 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (84.12 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 속에 증발시키고, 수득한 고체는 플래시 크로마토그래피 (50/50　내지 0/100 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 노란색 고체 157 mg (85.8%)의 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.41 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 4H), 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 6H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 172.2, 170.9, 169.1, 167.9, 166.7, 137.8, 136.4, 131.1, 125.2, 118.4, 115.2, 71.2, 71.0, 70.6, 70.0, 49.2, 45.0, 37.9, 32.5, 31.4, 29.4, 29.3, 26.7, 25.7, 25.4, 25.0, 22.6. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C29H41ClN3O8에 대한 계산치: 594.2, 측정치 594.1.
N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-6-(2-(2-((6-아이오도헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥산아미드
Figure pct00179
아세톤 (10 ml)중의 6-[2-[2-(6-클로로헥소옥시)에톡시]에톡시]-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]헥산아미드 (130 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaI (164 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 생성물을 EtOAc (15 mL) 및 Na2SO3 수용액(10%, 10 mL)에서 용해시켰으며, 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물은 NMR (>98% 순도), 127 mg (83.8%) 의 목적 생성물에 의해 순수하였다. 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.41 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 4H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 6H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C29H41IN3O8에 대한 계산치: 686.2, 측정치 686.0.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-2-2-6-CRBN
Figure pct00180
DMF (1 ml)중의 N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-2-[(2-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)아미노]티아졸-5-카르복스아미드;하이드로클로라이드 (21.02 mg, 0.04 mmol) 및 DIEA (99.71 μl, 0.57 mmol)의 용액에 N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]-6-[2-[2-(6-아이오도헥소옥시)에톡시]에톡시]헥산아미드 (15 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 수득한 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 Prep TLC 정제하여(MeOH / DCM 중 2% 암모니아: 10/90) 7.4 mg (33.8%)의 목적 생성물을 거품있는 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 3.66-3.53 (m, 10H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.58 (bs, 2H), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.76 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 7H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 173.0, 172.9, 169.9, 168.5, 166.8, 166.0, 163.7, 163.0, 161.8, 157.1, 140.7, 138.9, 136.8, 135.7, 132.9, 132.8, 131.5, 128.7, 128.1, 126.9, 125.9, 125.4, 125.2, 117.9, 116.5, 82.5, 70.7, 71.6, 70.2, 69.8, 58.2, 52.4, 49.1, 48.1, 43.3, 36.9, 30.7, 29.2, 28.9, 26.9, 25.9, 25.7, 25.4, 24.4, 24.2, 22.2, 17.3. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C49H62ClN10O9S에 대한 계산치: 1001.4, 측정치 1001.1.
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드: BOS-6-2-2-6-CRBN
Figure pct00181
수율 (55%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.96-2.40 (m, 16H), 2.21-2.08 (m, 3H), 1.77 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66-1.42 (m, 9H), 1.40-1.27 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 172.2, 171.1, 169.2, 168.2, 166.7, 154.3, 153.9, 150.3, 149.8, 147.6, 147.5, 137.8, 136.9, 136.4, 131.1, 130.6, 125.2, 118.4, 118.3, 117.2, 116.4, 115.2, 114.8, 109.8, 105.5, 101.1, 99.1, 71.3, 70.9, 70.6, 70.1, 70.0, 67.5, 58.4, 56.5, 56.1, 54.6, 52.8, 49.3, 37.9, 31.5, 29.5, 29.3, 27.3, 26.0, 25.9, 25.7, 25.0, 22.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C54H67Cl2N8O11에 대한 계산치: 1073.4, 측정치 1073.1.
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드: IMA-6-2-2-6-CRBN
Figure pct00182
수율 (63%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 12.5 Hz, J = 5.4 Hz, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.47-3.42 (m, 6H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.59 (bs, 4H), 2.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.76 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65-1.14 (m, 9H), 1.37-1.25 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 172.1, 171.3, 169.1, 168.3, 166.8, 165.4, 162.7, 160.5, 158.9, 151.4, 148.4, 142.0, 137.8, 137.7, 136.6, 136.4, 135.0, 133.9, 132.6, 131.1, 130.7, 129.4, 127.1, 125.2, 124.5, 123.7, 118.4, 115.5, 115.2, 113.4, 108.3, 71.3, 71.0, 70.6, 70.1, 70.0, 62.4, 58.4, 52.9, 52.5, 50.8, 49.3, 37.9, 31.5, 29.5, 29.3, 27.3, 26.2, 25.9, 25.7, 25.0, 22.7, 17.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C57H69N10O9에 대한 계산치: 1037.5, 측정치 1037.4.
2-(2-((6-클로로헥실)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드
Figure pct00183
수율 (63%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 2.95-2.71 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.74 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46-1.32 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 170.8, 169.6, 168.3, 167.8, 166.7, 136.8, 136.3, 131.1, 125.3, 118.9, 116.1, 71.6, 71.4, 71.1, 70.2, 49.2, 45.0, 32.4, 31.9, 29.4, 26.6, 25.4, 22.6. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C23H29ClN3O7에 대한 계산치: 494.2, 측정치 494.0.
N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-((6-아이오도헥실)옥시)에톡시)아세트아미드
Figure pct00184
수율 (85%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.70 (m, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.78 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43-1.30 (m, 4H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C23H29IN3O7에 대한 계산치: 586.1, 측정치 586.0.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-2-2-CRBN
Figure pct00185
수율 (57%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 4H), 1.40-1.26 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 173.1, 170.2, 169.8, 168.4, 166.8, 166.0, 163.8, 163.0, 161.9, 157.1, 140.7, 138.9, 136.2, 135.8, 132.9, 132.8, 131.6, 128.7, 128.1, 126.9, 125.4, 124.5, 118.1, 116.5, 82.4, 71.3, 70.9, 70.6, 69.9, 58.1, 52.4, 49.2, 48.4, 43.3, 30.8, 29.2, 26.9, 25.9, 25.7, 24.2, 22.2, 17.3. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C43H50ClN10O8S에 대한 계산치: 901.3, 측정치 901.1.
2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드: BOS-6-2-2-CRBN
Figure pct00186
수율 (62%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29-4.13 (m, 4H), 3.81-3.71 (m, 7H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (t, , J = 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.76-2.44 (m, 13H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.64-1.42 (m, 4H), 1.40-1.26 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.8, 169.3, 168.6, 168.4, 167.0, 154.3, 153.9, 150.3, 149.7, 147.7, 147.5, 137.0, 136.7, 136.1, 131.9, 130.6, 125.3, 118.7, 118.3, 117.0, 116.4, 116.2, 114.8, 109.9, 105.4, 101.1, 94.4, 71.7, 71.5, 70.9, 69.8, 67.6, 67.3, 58.0, 56.5, 56.1, 54.6, 52.7, 49.6, 45.6, 39.4, 31.9, 29.2, 27.1, 26.1, 25.9, 22.5. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C48H55Cl2N8O10에 대한 계산치: 973.3, 측정치 1073.5.
4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드: IMA-6-2-2-CRBN
Figure pct00187
수율 (50%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53-8.50 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 13.0 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.49 (bs, 4H), 2.41-2.30 (m, 7H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.71-1.42 (m, 5H), 1.37-1.25 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.9, 169.3, 168.6, 168.4, 167.1, 165.4, 162.7, 160.5, 159.0, 151.5, 148.4, 141.9, 137.7, 136.7, 136.6, 136.1, 134.9, 133.9, 132.6, 131.4, 130.7, 129.5, 126.9, 125.4, 124.3, 123.7, 118.7, 116.2, 115.3, 113.2, 108.3, 71.7, 71.6, 70.9, 69.5, 62.3, 58.0, 52.7, 52.3, 49.6, 31.8, 29.2, 27.2, 25.8, 22.5, 17.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C51H57N10O8에 대한 계산치: 937.4, 측정치 937.1.
24-클로로-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드
Figure pct00188
수율 (91%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 16H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.90-2.69 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 171.0, 169.3, 168.4, 167.9, 166.8, 136.7, 136.2, 131.3, 125.1, 118.7, 116.1, 71.6, 71.2, 71.1, 70.9, 70.8, 70.64, 70.60, 70.55, 70.51, 70.49, 70.44, 70.42, 70.1, 70.0, 68.6, 49.2, 45.0, 32.5, 31.4, 29.4, 26.6, 25.4, 22.6. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C31H45ClN3O11에 대한 계산치: 670.3, 측정치 670.1.
N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-24-아이오도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드
Figure pct00189
수율 (80%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.48 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.72-3.56 (m, 20H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.69 (m, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 4H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C31H45IN3O11에 대한 계산치: 762.2, 측정치 762.0.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-1-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산-24-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
Figure pct00190
수율 (25%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.68-3.54 (m, 20H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 279-2.70 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 173.1, 170.0, 169.8, 168.4, 166.8, 166.0, 163.8, 161.8, 157.1, 140.7, 138.9, 136.2, 135.8, 132.9, 132.8, 131.6, 128.7, 128.1, 126.9, 125.4, 124.4, 118.1, 116.4, 82.5, 71.2, 70.8, 70.4, 70.3, 70.2, 70.16, 70.14, 70.12, 69.8, 58.2, 52.4, 49.2, 48.1, 43.3, 30.7, 29.2, 26.9, 25.9, 25.7, 24.2, 22.2, 17.3. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C51H66ClN10O12S에 대한 계산치: 1077.4, 측정치 1077.8.
24-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드: BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
Figure pct00191
수율 (75%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25(t, , J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 20H), 3.43 (t, , J = 6.8 Hz, 2H), 2.96-2.70 (m, 4H), 2.62-2.35 (m, 12H), 2.17-2.06 (m, 3H), 1.58-1.54 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.1, 169.3, 168.4, 168.1, 167.8, 154.3, 153.9, 150.3, 149.8, 147.6, 147.5, 136.9, 136.7, 136.2, 131.4, 130.5, 125.2, 118.7, 118.4, 117.2, 116.4, 116.1, 114.8, 109.8, 105.5, 101.1, 94.1, 71.6, 71.3, 70.9, 70.7, 70.6, 70.56, 70.54, 70.52, 70.48, 70.47, 67.6, 56.5, 56.1, 54.7, 52.9, 50.8, 49.3, 31.5, 29.5, 27.4, 26.1, 25.9, 22.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C56H71Cl2N8O14에 대한 계산치: 1149.4, 측정치 1149.7.
N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-24-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드: IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN
Figure pct00192
수율 (43%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.74-3.55 (m, 18H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.68 (m, 4H), 2.51 (bs, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 5H), 1.40-1.25 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.2, 169.3, 168.4, 168.2, 166.8, 165.4, 162.7, 160.5, 159.0, 151.4, 148.5, 142.3, 137.7, 136.7, 136.6, 136.2, 134.9, 133.9, 132.7, 131.3, 130.7, 129.4, 127.0, 125.2, 124.3, 123.7, 118.7, 116.1, 115.3, 113.2, 108.3, 71.6, 71.3, 70.9, 70.6, 70.57, 70.53, 70.48, 70.46, 70.0, 62.5, 58.5, 53.0, 52.8, 49.3, 31.5, 29.5, 27.4, 25.9, 22.7, 17.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C59H73N10O12에 대한 계산치: 1113.5, 측정치 1113.4.
6-((5-((6-클로로헥실)옥시)펜틸)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드
Figure pct00193
수율 (58%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.40 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 8H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 172.2, 170.7, 169.1, 167.8, 166.7, 137.9, 136.4, 131.1, 125.3, 118.4, 115.2, 70.8, 70.7, 70.6, 70.5, 49.2, 45.1, 37.9, 32.5, 31.4, 29.5, 29.4, 26.7, 25.8, 25.5, 25.0, 22.8, 22.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C30H43ClN3O7에 대한 계산치: 592.3, 측정치 592.1.
N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-6-((5-((6-아이오도헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미드
Figure pct00194
수율 (93%); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.41 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 3.46-3.31 (m, 8H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 8H), 1.51-1.34 (m, 8H). MS (ESI); m/z: [M+H]+ C30H43IN3O7에 대한 계산치: 684, 측정치 684.0.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드: DAS-6-5-6-CRBN
Figure pct00195
수율 (59%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 3.19 (bs, 4H), 3.00-2.94 (m, 8H), 2.40-2.28 (m, 3H), 2.14 (bs, 4H), 2.06-1.98 (m, 7H), 1.86 (s, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 10H), 1.04-0.85 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 172.9, 169.7, 168.7, 166.8, 166.1, 162.9, 161.9, 157.1, 140.7, 138.9, 137.0, 135.9, 132.8, 131.4, 128.7, 128.1, 126.9, 125.4, 125.2, 118.1, 116.2, 82.8, 70.6, 70.52, 70.50, 70.3, 58.3, 52.5, 49.2, 43.3, 37.2, 30.9, 29.3, 29.2, 29.0, 27.0, 25.9, 25.8, 25.5, 24.8, 24.6, 22.6, 22.4, 17.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C50H64ClN10O8S에 대한 계산치: 999.4, 측정치 999.2.
6-((5-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드: BOS-6-5-6-CRBN
Figure pct00196
수율 (80%); 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 12.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.53-2.46 (m, 14H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 18H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 168.4, 167.3, 165.2, 164.3, 162.8, 150.3, 149.9, 146.3, 145.8, 143.8, 143.5, 133.8, 132.9, 132.4, 127.1, 126.6, 121.3, 114.6, 114.4, 113.5, 112.5, 111.3, 110.8, 105.7, 101.8, 97.1, 89.9, 68.9, 68.84, 68.81, 66.5, 63.7, 54.6, 52.6, 50.8, 49.0, 48.9, 46.8, 45.3, 33.9, 27.5, 25.7, 25.5, 25.4, 23.5, 22.6, 22.1, 21.9, 21.0, 18.8, 18.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C55H69Cl2N8O10에 대한 계산치: 1071.4, 측정치 1071.2.
4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드: IMA-6-5-6-CRBN
Figure pct00197
수율 (56%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 12.5 Hz, J = 5.4 Hz, 1H), 3.57 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 8H), 2.91-2.69 (m, 4H), 2.52 (bs, 4H), 2.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.76 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64-1.43 (m, 13H), 1.42-1.27 (m, 6H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 172.2, 171.1, 169.1, 168.2, 166.8, 165.4, 162.7, 160.5, 158.9, 151.4, 148.4, 142.0, 137.8, 137.7, 136.6, 136.4, 135.0, 133.9, 132.7, 131.1, 130.8, 129.4, 127.0, 125.2, 124.4, 123.7, 118.4, 115.4, 115.2, 113.2, 108.3, 70.8, 70.77, 70.74, 70.4, 62.4, 58.5, 52.9, 52.8, 50.8, 49.3, 37.9, 31.5, 29.6, 29.5, 29.4, 27.4, 26.1, 25.8, 25.0, 22.8, 22.7, 17.7. MS (ESI); m/z: [M+H]+ C58H71N10O8에 대한 계산치: 1035.5, 측정치 1035.1.
실시예:
본원에서 입증된 바와 같이, 소분자 PROTAC은 BCR-ABL 키나아제의 분해를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 표적 결합 리간드 (탄두) 및 동원된 E3 리가아제를 변화시킴으로써, BCR-ABL PROTAC은 세포에 들어가고 그 표적을 결합하여 단백질의 분해를 달성할 수 있다.
BCR-ABL 분해 화합물을 생성하기위해, c-ABL 키나아제 도메인(domain)에 결합하는 BCR-ABL TKI (이마티닙, 보수티닙 및 다사티닙)를 폰 히펠 린다우 (VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 리간드 또는 탈리도마이드 유도체에 접합시켜 세레블론 (CRBN) E3 리가아제를 동원하였다. 어떠한 이론에 제한시키고자 하는 것은 아니지만, 수득한 2기능성 화합물은 TKI 모이어티를 통해 BCR-ABL에 결합할 수 있고, 그 동원 리간드를 통해 VHL 또는 CRBN에 결합할 수 있다. TKI (이마티닙, 다사티닙 및 보수티닙)와 복합체로 된 c-ABL 키나아제 도메인의 결정 구조를 사용하여, 중요한 결합 상호작용이 손상되지 않도록 링커를 각 TKI에 부착하는 위치를 선택하였다 (도 1b). 다양한 조성 및 길이를 갖는 4개의 상이한 링커를 평가하였다 (도 1c).
이들 링커는 소수성 및 친수성 모이어티의 혼합물을 함유하여 수득한 하이브리드 화합물의 소수성/친수성 균형을 맞춘다. 이어서, 하이브리드 화합물의 패널(panel)을 KinomeScan을 통해 c-ABL 키나아제 도메인에 대한 결합의 유지에 대해 분석하였다 (표 1). 모든 화합물은 모 화합물에 비하여 ABL의 인산화된 형태 및 비-인산화된 형태에 대한 친화력을 상실하였다. 각각의 탄두 시리즈 내에서, 1,5-비스(헥실옥시)펜탄 링커 (본원에서 6-5-6으로 표시됨)는 결합 친화도에서 가장 큰 손실(최대 86배)을 갖는 화합물을 생산하였다 (표 2). 모든 하이브리드 화합물은 낮은 나노몰(nanomolar) 범위 (0.28nM-24nM)에서 비-인산화된 c-ABL에 결합하였다. 보수티닙- 및 다사티닙-기반 PROTAC은 높은 피코몰(picomolar) 범위(88pM-1500pM)에서 인산화된 c-ABL에 결합하였다.
이어서, 모든 PROTAC을 세포 배양물에서 c-ABL 및 BCR-ABL 분해에 대해 시험하였다. 높은 농도에서 CrkL 및　STAT5의 감소된 인산화에 의해 입증된 바와 같이 PROTAC이 그 표적에 결합한다는 사실에도 불구하고, 이마티닙-VHL (IMA-VHL) 또는 이마티닙-CRBN (IMA-CRBN) PROTAC으로 처리되었을 때 K562 CML 세포에서 BCR-ABL 또는 c-ABL 의 분해는 관찰되지 않았다 (도 6a-6b, 7a-7f, 8a-8f, 9a-9f).
이어서, 더 강해진 억제제 탄두 (보수티닙 또는 다사티닙)를 후속 PROTAC 시리즈로 선택하였다. 유사한 합성 경로를 통하여, 보수티닙을 VHL 모집 리간드에 접합시켜 보수티닙-VHL (BOS-VHL) PROTAC을 생성하였다. 하부 신호의 억제에 의해 결정된 표적 결합에도 불구하고, BOS-VHL PROTAC 또한 BCR-ABL 또는 c-ABL의 분해를 유도하지 않았다 (도 2a). 이 발견은 보수티닙 억제제 및 VHL 동원 리간드를 연결하는 여러 상이한 링커에 걸쳐 일관되었다 (도 7a-7f, 8a-8f, 9a-9f). 도 2a에 나타난 대표적인 블롯(blot)은 본원에서 6-2-2-6으로 표시되는 링커 1-(2-(2-(헥실옥시)에톡시)에톡시)헥산을 갖는 BOS-VHL로, 알킬/에테르 조성물을 나타낸다.
BOS-VHL에 더하여, 다사티닙 또한 리간드 결합 탄두로 포함하였다. IMA-VHL 및 BOS-VHL PROTAC과 대조적으로, 다사티닙-기반 PROTAC (DAS-VHL)은 1μM PROTAC 농도에서 c-ABL의 명백한 감소(>65%)를 유발하였다 (도 2b). 단백질 분해의 명백한 감소는 다른 PROTAC과 함께 더 높은 PROTAC 농도 (10μM)에서 관찰되었고, 어떠한 이론에 제한시키고자 하는 것은 아니지만, 생산적인 유비퀴틴화에 필요한 c-ABL-PROTAC-VHL 삼량체 복합체보다는 분리된 c-ABL-PROTAC 및 VHL-PROTAC 이량체의 형성에 기인할 수 있다. 프로토타입 DAS-VHL PROTAC과 함께 관찰되는 c-ABL 분해를 상이한 링커를 보유하는 PROTAC과 함께 일관되게 관찰하였다 (도 7a-7f, 8a-8f, 9a-9f). 따라서, 단순한 표적 결합과는 독립적으로, 억제제 탄두 (이마티닙, 보수티닙 도는 다사티닙)는 PROTAC의 c-ABL 분해를 유도하는 능력을 크게 결정한다.
c-ABL 분해를 사용한 DAS-VHL의 성공에도 불구하고, VHL-기반 PROTAC 중 어느것으로도 BCR-ABL의 분해는 관찰되지 않았다. 이러한 VHL-기반 PROTAC은 여전히 세포 배양물에서 c-ABL 및 BCR-ABL 모두에 결합하고 이를 억제하므로, 분해의 결여는 결합 친화도의 손실에 기인할 수 없다 (도 2a-2b). 이용가능한 라이신 잔기의 유비퀴틴화를 위해 표적으로의 E3 리가아제 제시가 중요하기 때문에, CRBN E3 리가아제와 같은, 다르게 배향된 E3 리가아제는 BCR-ABL의 적절한 유비퀴틴화 및 분해에 필요할 수 있다.
다사티닙이 CRBN을 동원하고자 포말리도마이드에 결합하였을 때, 다사티닙-CRBN (DAS-CRBN) PROTAC은 c-ABL (>85% at 1μM)의 분해를 유도하는 능력을 유지할 뿐만 아니라 BCR-ABL 분해 (>60% at 1μM)를 유도하여, 종양원성 타이로신 키나아제의 최초의 PROTAC-유도된 분해도 입증하였다 (도 3a-3b).
이 결과는 VHL-기반 PROTAC의 시리즈에서 이전에 사용된 여러 상이한 링커에 걸쳐 일관되었다 (도 6a-6b, 7a-7f, 8a-8f, 9a-9f). 보수티닙 PROTAC 시리즈에서 VHL 동원 리간드가 CRBN 리간드로 교환될 때, 2.5μM에서 c-ABL (>90%) 및 BCR-ABL (>80%)분해를 관찰하였다 (도 3a). BOS-CRBN 시리즈의 분해에 대한 BCR-ABL 및 c-ABL의 접근 가능성은, 표적 결합에도 불구하고, c-ABL 또는 BCR-ABL의 분해가 관찰되지 않는 BOS-VHL 시리즈와 대조적으로 나타난다. 따라서, 비활성 BOS-VHL 화합물은 CRBN E3 리가아제로 전환함으로써 활성 BCR-ABL 및 c-ABL 분해 화합물로 전환된다. 두 억제제 탄두 시리즈에 의해 입증된 바와 같이, 종양원성 융합 단백질 BCR-ABL은 표적에 동원된 E3 리가아제 (VHL 또는 CRBN)에 따라 PROTAC-매개 분해에 다르게 민감하다.
DAS-6-2-2-6-CRBN PROTAC을 사용하여 BCR-ABL 분해가 25nM에서 관찰되었으므로, PROTAC의 세포 효과를 평가하였다 (도 3b). 세포 생존력 분석에서, DAS-6-2-2-6-CRBN은 4.4 ± 2.1nM의 절반-최대 반응 농도(EC50)를 갖는 BCR-ABL 유도된 K562에 대해 활성이었다 (도 4). 또한, PROTAC 화합물은 비-BCR-ABL 유도 세포주, HEK293T 및 SK-BR-3 유방암종에 대하여 103-배 초과의 더 적은 활성(more than 103-fold less active)을 나타냈다. 따라서, 이러한 PROTAC 화합물은 BCR-ABL 유도 세포주 K562에 대하여 선택적 활성를 유지하였다.
ABL 키나아제 도메인에 대한 선택된 PROTAC 친화도
화합물 ABL (비-인산화됨) ABL (인산화됨)
이마티닙 0.86nM 36nM
IMA-6-2-2-6-VHL 4.3nM 93nM
IMA-6-2-2-6-CRBN 6.2nM 110nM
보수티닙 0.063nM 0.023nM
BOS-6-2-2-6-VHL 1.4nM 0.63nM
BOS-6-2-2-6-CRBN 0.91nM 0.55nM
다사티닙 0.03nM 0.02nM
DAS-6-2-2-6-VHL 0.92nM 0.47nM
DAS-6-2-2-6-CRBN 0.60nM 0.32nM
화합물 ABL
(비-인산화됨)		 ABL
(인산화됨)
이마티닙 0.86nM 36nM
IMA-6-2-2-6-VHL 4.3nM 93nM
IMA-6-2-2-VHL 5.8nM 98nM
IMA-6-(2-)5-2-VHL 1.7nM 35nM
IMA-6-5-6-VHL 19nM 46nM
IMA-6-2-2-6-CRBN 6.2nM 110nM
IMA-6-2-2-CRBN 4.7nM 72nM
IMA-6-(2-)5-2-CRBN 3.0nM 84nM
IMA-6-5-6-CRBN 24nM 360nM
보수티닙 0.063nM 0.023nM
BOS-6-2-2-6-VHL 1.4nM 0.63nM
BOS-6-2-2-VHL 1.3nM 0.67nM
BOS-6-(2-)5-2-VHL 0.57nM 0.30nM
BOS-6-5-6-VHL 4.6nM 1.5nM
BOS-6-2-2-6-CRBN 0.91nM 0.55nM
BOS-6-2-2-CRBN 0.28nM 0.11nM
BOS-6-(2-)5-2-CRBN 0.38nM 0.13nM
BOS-6-5-6-CRBN 2.8nM 1.1nM
다사티닙 0.030nM 0.020nM
DAS-6-2-2-6-VHL 0.92nM 0.47nM
DAS-6-2-2-VHL 0.36nM 0.21nM
DAS-6-(2-)5-2-VHL 0.28nM 0.088nM
DAS-6-5-6-VHL 2.6nM 1.3nM
DAS-6-2-2-6-CRBN 0.60nM 0.32nM
DAS-6-2-2-CRBN 0.28nM 0.19nM
DAS-6-(2-)5-2-CRBN 0.26nM 0.23nM
DAS-6-5-6-CRBN 1.3nM 1.4nM
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원, 및 공보의 개시내용은 그 전체로 본원에 참고로 인용된다. 본 발명은 특정 실시양태를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 실시양태 및 변형은 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 실시양태 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph) 또는 N-산화물:
    화학식 (1)
    TKI-L-(ULM)k
    상기 식에서,
    TKI는 타이로신 키나아제 억제제이고,
    L은 링커(linker)이고,
    각각의 ULM은 독립적인 유비퀴틴 리가아제 결합제(ubiquitin ligase binder)이며,
    k는 1 내지 4 범위의 정수이고,
    TKI는 L에 공유결합되어고,
    각각의 ULM은 L에 공유결합된다.
  2. 제1항에 있어서, TKI는 c-ABL 및/또는 BCR-ABL에 결합할 수 있는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 타이로신 키나아제 및 유비퀴틴 리가아제에 동시에 결합할 때, 상기 타이로신 키나아제는 상기 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 ULM이 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 E3 유비퀴틴 리가아제는 폰 히펠 린다우(Von Hippel Lindau) (VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 또는 세레블론(Cereblon) (CRBN) E3 리가아제를 포함하는, 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 TKI는 c-ABL에 결합하고 이를 억제하는, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 TKI는 BCR-ABL에 결합하고 이를 억제하는, 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 TKI는 c-ABL 및 BCR-ABL 모두에 결합하고 이들을 억제하는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 TKI는 다사티닙(Dasatinib), 이마티닙(Imatinib), 사라카티닙(Saracatinib), 포나티닙(Ponatinib), 닐로티닙(Nilotinib), 다누세르팁(Danusertib), AT9283, 데그라신(Degrasyn), 바페티닙(Bafetinib), KW-2449, NVP-BHG712, DCC-2036, GZD824, GNF-2, PD173955, GNF-5, 보수티닙(Bosutinib), 게피티닙(Gefitinib), 에를로티닙(Erlotinib), 서니티닙(Sunitinib), 룩솔리티닙(Ruxolitinib), 토파시티닙(Tofacitinib), 라파티닙(Lapatinib), 반데타닙(Vandetanib), 소라페닙(Sorafenib), 서니티닙, 액시티닙(Axitinib), 닌테다닙(Nintedanib), 레고라페닙(Regorafenib), 파조파닙(Pazopanib), 렌바티닙(Lenvatinib), 크리조티닙(Crizotinib), 세리티닙(Ceritinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), DWF, 아파티닙(Afatinib), 이브루티닙(Ibrutinib), B43, KU004, 포레티닙(Foretinib), KRCA-0008, PF-06439015, PF-06463922, 카네르티닙(Canertinib), GSA-10, GW2974, GW583340, WZ4002, CP-380736, D2667, 무브리티닙(Mubritinib), PD153035, PD168393, 펠리티닙(Pelitinib), PF-06459988, PF-06672131, PF-6422899, PKI-166, 레베로마이신(Reveromycin) A, 티르포스틴(Tyrphostin) 1, 티르포스틴 23, 티르포스틴 51, 티르포스틴 AG 528, 티르포스틴 AG 658, 티르포스틴 AG 825, 티르포스틴 AG 835, 티르포스틴 AG 1478, 티르포스틴 RG 13022, 티르포스틴 RG 14620, B178, GSK1838705A, PD-161570, PD 173074, SU-5402, 로슬린(Roslin) 2, 피크로포도필로톡신(Picropodophyllotoxin), PQ401, I-OMe-티르포스틴 AG 538, GNF 5837, GW441756, 티르포스틴 AG 879, DMPQ, JNJ-10198409, PLX647, 트라피딜(Trapidil), 티르포스틴 A9, 티르포스틴 AG 370, 레스타우르티닙(Lestaurtinib), DMH4, 겔다나마이신(Geldanamycin), 제니스타인(Genistein), GW2580, 헤르비마이신(Herbimycin) A, 라벤더스틴(Lavendustin) C, 미도스타우린(Midostaurin), NVP-BHG712, PD158780, PD-166866, PF-06273340, PP2, RPI, SU 11274, SU5614, 시마덱스(Symadex), 티르포스틴 AG 34, 티르포스틴 AG 974, 티르포스틴 AG 1007, UNC2881, 호노키올(Honokiol), SU1498, SKLB1002, CP-547632, JK-P3, KRN633, SC-1, ST638, SU 5416, 술로크린(Sulochrin), 티르포스틴 SU 1498, S8567, 로실레티닙(rociletinib), 다코미티닙(Dacomitinib), 티반티닙(Tivantinib), 네라티닙(Neratinib), 마시티닙(Masitinib), 바탈라닙(Vatalanib), 이코티닙(Icotinib), XL-184, OSI-930, AB1010, 퀴자르티닙(Quizartinib), AZD9291, 탄두티닙(Tandutinib), HM61713, 브리간티닙(Brigantinib), 베무라페닙(Vemurafenib) (PLX-4032), 세막사닙(Semaxanib), AZD2171, 크레놀라닙(Crenolanib), 담나칸탈(Damnacanthal), 포스타마티닙(Fostamatinib), 모테사닙(Motesanib), 라도티닙(Radotinib), OSI-027, 린시티닙(Linsitinib), BIX02189, PF-431396, PND-1186, PF-03814735, PF-431396, 시롤리무스(sirolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 데포롤리무스(deforolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), BEZ235, INK128, 오미팔리십(Omipalisib), AZD8055, MHY1485, PI-103, KU-0063794, ETP-46464, GDC-0349, XL388, WYE-354, WYE-132, GSK1059615, WAY-600, PF-04691502, WYE-687, PP121, BGT226, AZD2014, PP242, CH5132799, P529, GDC-0980, GDC-0994, XMD8-92, 울리제르티닙(Ulixertinib), FR180204, SCH772984, 트라메티닙(Trametinib), PD184352, PD98059, 셀루메티닙(Selumetinib), PD325901, U0126, 피마세르티닙(Pimasertinib), TAK-733, AZD8330, 비니메티닙(Binimetinib), PD318088, SL-327, 레파메티닙(Refametinib), GDC-0623, 코비메티닙(Cobimetinib), BI-847325, 아다포스틴(Adaphostin), GNF 2, PPY A, AIM-100, ASP 3026, LFM A13, PF 06465469, (-)-테레산(Terreic acid), AG-490, BIBU 1361, BIBX 1382, BMS 599626, CGP 52411, GW 583340, HDS 029, HKI 357, JNJ 28871063, WHI-P 154, PF 431396, PF 573228, FIIN 1, PD 166285, SUN 11602, SR 140333, TCS 359, BMS 536924, NVP ADW 742, PQ 401, BMS 509744, CP 690550, NSC 33994, WHI-P 154, KB SRC 4, DDR1-IN-1, PF 04217903, PHA 665752, SU 16f, A 419259, AZM 475271, PP 1, PP 2, 1-나프틸 PP1, Src I1, ANA 12, PD 90780, Ki 8751, Ki 20227, ZM 306416, ZM 323881, AEE 788, GTP 14564, PD 180970, R 1530, SU 6668, 토세라닙(Toceranib), CEP-32496 (1-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아), AZ 628 (4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-((3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)벤즈아미드), 베무라페닙(Vemurafenib) (PLX-4032), PLX-4720 (N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드), SB 590885 ((E)-5-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 옥심), GDC-0879 ((E)-5-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(피리인-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 옥심), 화학식
    Figure pct00198
    의 화합물(여기서, R1은 H 또는 CH3이고, R2는
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    또는
    Figure pct00201
    이다), 화학식
    Figure pct00202
    의 화합물(여기서, R은
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    또는
    Figure pct00205
    이다), 및 화학식
    Figure pct00206
    의 화합물(여기서, 점선은 2가 그룹
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    , 또는
    Figure pct00214
    이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 TKI는 이마티닙, 다사티닙 또는 보수티닙인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 ULM은 하기 화학식(9)를 포함하는, 화합물:
    화학식 9
    Figure pct00215
  12. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 ULM은 화학식(10)를 포함하는, 화합물:
    화학식 10
    Figure pct00216
  13. 제1항에 있어서, k는 1인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 링커 L은 화학식 -(CH2)m1-X4-(CH2-CH2-X5)m2-(CH2)m3-C(X6)-에 상응하는 화합물로서, 여기서:
    -(CH2)m1 는 상기 TKI에 공유결합되고, C(X3)- 는 상기 ULM에 공유결합되고;
    각각의 m1, m2, 및 m3은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    각각의 X4, X5, 및 X6은 독립적으로 부재(결합), O, S, 또는 N-R20이며, 여기서 각 R20 은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, m1은 6이고; m2는 1 또는 2이고; m3은 1 또는 5이며; X4, X5, 및 X6은 O인, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, m1은 6이고; m2는 5이고; m3은 5이고; X4 및 X6은 O이며; X5는 부재한, 화합물.
  17. 제14항에 있어서, m1은 6이고; m2는 5이고; m3은 1이며; X4, X5, 및 X6은 O인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-5-옥소-11,14,17-트리옥사-4-아자트리코산-23-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-6-VHL):
    Figure pct00217
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-2-2-6-VHL):
    Figure pct00218
    ;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-VHL):
    Figure pct00219
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(2-((6-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-2-2-VHL):
    Figure pct00220
    ;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸-5-옥소-7,10,13,16,19,22-헥사옥사-4-아자옥타코산-28-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
    Figure pct00221
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
    Figure pct00222
    ;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-5-6-VHL):
    Figure pct00223
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(6-((5-((6-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (IMA-6-5-6-VHL):
    Figure pct00224
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-22-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-10,13,16-트리옥사-3-아자도코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-2-2-6-VHL):
    Figure pct00225
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-2-2-VHL):
    Figure pct00226
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-27-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥소-3-아자헵타코사노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-2-2-2-2-2-2-VHL):
    Figure pct00227
    ;
    (2S,4R)-1-((S)-2-(6-((5-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (BOS-6-5-6-VHL):
    Figure pct00228
    ;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-6-CRBN):
    Figure pct00229
    ;
    6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드 (BOS-6-2-2-6-CRBN):
    Figure pct00230
    ;
    4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드 (IMA-6-2-2-6-CRBN):
    Figure pct00231
    ;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-CRBN):
    ;
    2-(2-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (BOS-6-2-2-CRBN):
    Figure pct00233
    ;
    4-((4-(6-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드 (IMA-6-2-2-CRBN):
    Figure pct00234
    ;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-1-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산-24-일)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
    Figure pct00235
    ;
    24-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드 (BOS-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
    Figure pct00236
    ;
    N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-24-(4-(4-((4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)카르바모일)벤질)피페라진-1-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사테트라코산아미드 (IMA-6-2-2-2-2-2-2-CRBN):
    Figure pct00237
    ;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(6-((5-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (DAS-6-5-6-CRBN):
    Figure pct00238
    ;
    6-((5-((6-(4-(3-((3-시아노-4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)헥실)옥시)펜틸)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)헥산아미드 (BOS-6-5-6-CRBN):
    Figure pct00239
    ;
    4-((4-(6-((5-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-6-옥소헥실)옥시)펜틸)옥시)헥실)피페라진-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)벤즈아미드 (IMA-6-5-6-CRBN):
    Figure pct00240
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 적어도 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 암을 치료 또는 예방하는 적어도 하나의 추가적인 치료용 화합물을 추가로 포함하는, 조성물.
  21. c-Abl 및/또는 BCR-ABL의 과발현 및/또는 비조절된 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 대상체(subject)에게 제2항의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암을 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함하는, 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 화합물은 비강(nasal), 흡입, 국소(topical), 경구(oral), 구강(buccal), 직장(rectal), 흉막(pleural), 복막(peritoneal), 질(vaginal), 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 경피(transdermal), 경막외(epidural), 격막내(intrathecal) 및 정맥내(intravenous) 경로로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 경로에 의해 상기 대상체에 투여되는 것인, 방법.
  25. 타이로신 키나아제-의존성 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 타이로신 키나아제-의존성 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 제1항의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 암은 타이로신 키나아제의 과발현 및/또는 비조절된 활성과 관련된, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 타이로신 키나아제는 종양원성(oncogenic)인, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병인, 방법.
  30. 제25항에 있어서, 상기 화합물은 비강, 흡입, 국소, 경구, 구강, 직장, 흉막, 복막, 질, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 격막내 및 정맥내 경로로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 경로에 의해 상기 대상체에 투여되는 것인, 방법.
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