BRPI0808445A2

BRPI0808445A2 - TIAZOLIDINADIONAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR-a RELACIONADOS COM ESTROGÊNIO

Info

Publication number: BRPI0808445A2
Application number: BRPI0808445-9A
Authority: BR
Inventors: Michael Gaul; Alexander Kim; Lily Lee Searle; Raymond Patch; Dionisios Rentzeperis; Guozhang Xu; Xizhen Zhu
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2007-03-07
Filing date: 2008-03-06
Publication date: 2014-08-05
Also published as: EP2129668A1; WO2008109727A1; ECSP099614A; AU2008222745A1; TW200902508A; NZ579372A; CN101679322A; US20110237625A1; AR065655A1; MX2009009517A; KR20090127410A; EA200970837A1; IL200757A0; WO2008109727A8; CA2679944A1; JP2010520306A; NI200900163A; SV2009003367A; US8344009B2; US7846953B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLIDINADIONAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR-α RELACIONADOS COM ESTROGÊNIO".

Campo da Invenção

5 A presente invenção refere-se a certos novos compostos, méto

dos para a preparação de compostos, composições, intermediários e derivados dos mesmos e para o tratamento condições tais como câncer, artrite, doença inflamatória das vias aéreas, e distúrbios metabólicos. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são moduladores de Receptor 10 alfa Relacionados com Estrogênio (ERR-α) úteis para o tratamento, melhora, diminuição ou inibição da progressão de estados de doença, distúrbios, e condições mediados por atividade de ERR-a.

Antecedentes da Invenção

Receptores nucleares são membros de uma superfamília de fatores de transcrição. Os membros desta família compartilham similaridades estruturais e regulam uma série diversa de efeitos biológicos (Olefsky, J. M. J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). Os Iigantes ativam ou reprimem estes fatores de transcrição que controlam os genes envolvidos no metabolismo, diferenciação e reprodução (Laudet, V. e H. Gronmeyer. The Receptor nuclear Factbooks. 2002, San Diego: Academic Press). Atualmente, o projeto genoma humano identificou cerca de 48 membros desta família e Iigantes cognatas foram identificados cognate para cerca de 28 deles (Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Esta família de proteína é composta de domínios de estrutura modular que podem ser alternados nos membros da sem perda de função. Um receptor nuclear típico contém um terminal C hipervariável, um domínio de ligação de DNA conservado (DBD), uma região da dobradiça, um domínio de ligação de Iigante conservado (LBD). A função do DBD é o alvejamento do receptor para especificar as seqüências de DNA (elementos de resposta de NHR ou NREs), e a função do LBD é a identificação de seu Iigante cognato. Na seqüência do receptor nuclear existem regiões envolvidas na ativação transcricional. O domínio de The AF-1 está situado no terminal N e constitutivamente ativa a transcrição (Rochette-Egli, C. e outro, Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egli1 C. e outro, Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), enquanto o domínio de AF-2 é embutido no LBD e sua ativação transcricional é dependente do Iigante (Wurtz, J.M. e outro, Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Receptores nucleares podem existir como mo5 nômeros, homodímeros ou heterodímeros e ligam-se às repetições de nucleotídeo diretas ou invertidas (Laudet e Gronmeyer1 2002; Aranda, A. e A. Pascual. Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304).

Os membros desta família existem em um estado biológico basal ativado ou reprimido. O mecanismo básico de ativação de gene envolve permuta dependente de Iigante de proteínas correguladoras. Estas proteínas correguladoras são referidas como coativadoras ou correpressoras (McKenna, L.J. e outro, Endocrine Rev. 1999, 20, 32i_344). Um receptor nuclear no estado reprimido é ligado ao seu elemento de resposta de DNA e é associado com proteínas correpressoras que recrutam histona desacetilases (HDACs) (Jones, P.L. e Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). Na presença de um agonista existe uma permuta de correpressores com coativadores que sucessivamente recrutam os fatores de transcrição que se agrupam em um complexo de remodelagem de cromatina dependente de ATP. As histonas são hiperaciladas, causando o nucleossoma desdobrar-se, e a repressão é aliviada. O domínio de AF-2 age como a mudança de molécula dependente do Iigante pela permuta de proteínas correguladoras. Na presença de um agonista o domínio de AF-2 passa por uma transição adaptável e apresenta uma superfície no LBD para interação com proteínas coativadoras. Na ausência de um agonista ou na presença de um antagonista o domínio de AF-2 apresenta uma superfície que promove interações com as proteínas correpressoras. As superfícies no LBD tanto para coativadoras, e correpressoras sobrepõem-se e fornecem um mecanismo molecular conservado para a ativação ou repressão do gene que é compartilhado pelos membros desta família de fatores de transcição (Xu, H.E. e outro, Nature 2002, 415 (6873), 813-817).

Ligantes naturais que modulam a atividade biológica de receptores nucleares foram identificados para apenas aproximadamente uma metade de receptores nucleares conhecidos. Os receptores para os quais nenhum Iigante natural foi identificado são denominados "receptores órfãos". A descoberta de Iigantes ou compostos que interagem com um receptor órfão acelerará o entendimento do papel dos receptores nucleares em fisiologia e 5 doença e facilitará a busca de novos métodos terapêuticos. Uma subclasse destes receptores onde nenhum Iigante natural foi identificado é para os receptores relacionados com estrogênio (ERRs).

ERR-α (também conhecido como ERR-1), um receptor órfão, é o primeiro dos três membros identificados da subfamília relacionada com re10 ceptor de estrogênio de receptores nucleares órfãos (ERR-α, β, γ). A subfamília ERR está intimamente relacionada com os receptores de estrogênio (ER-α e ER-β). ERR-α e ERR-β foram primeiro isolados por uma peneira de hibridização de baixa rigorosidade (Giguere, V. e outro, Nature 1988, 331, 91-94) seguido posteriormente com a descoberta de ERR-γ (Hong, H. e ou15 tro, J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). Os ERRs e ERs compartilham de similaridade de seqüência com a homologia mais elevada observada em seus DBDs, aproximadamente 60%, e todos interagem com o elemento de resposta de estrogênio de DNA clássico. Evidências bioquímicas recentes sugeriram que os ERRs e ERs compartilham genes alvo, incluindo pS2, Iac20 toferina, aromatase e osteopontina, e compartilham proteínas correguladoras (Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J.M. e outro, EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. e outro, J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong e outro, 1999; Zhang, Z. e C.T. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Portanto, uma das principais funções de 25 ERR é regular a resposta de genes responsivos a estrogênio. O efeito do hormônio esteroide estrogênio é primeiramente mediado na mama, osso e endométrio. Desse modo, a identificação de compostos que interagirão com ERRs deve fornecer um benefício para o tratamento de doença relacionada com o osso, câncer de mama e reprodução.

ERR-α é mostrado estar presente tanto no tecido de câncer

normal quanto de mama (Ariazi, E.A. e outro, Cancer Res. 2002, 62, 6510- 6518). Foi reportado que a função principal de ERR-α em tecido de câncer normal é aquela de um repressor para genes responsivos ao estrogênio. Em cânceres de mama ou linhagens celulares que são responsivos a nãoestrogênio (ER-α negativo), ERR-α foi reportado estar em estado ativado (Ariazi e outro 2002). Portanto, compostos que interagirão com ERR-α po5 dem ser agentes úteis para o tratamento de câncer de mama que é ER-a negativo e não responsivo à terapia antiestrogênio clássica ou podem ser usados como agente adjunto para cânceres de mama responsivos a antiestrogênio. Estes agentes podem agir como antagonistas reduzindo-se a atividade biológica de ERR-α nestes tecidos particulares.

Muitas mulheres pós-menopausa experimentam osteoporose,

uma condição que é um resultado da redução de produção de estrogênio. A redução de níveis de estrogênio resulta em um aumento de perda óssea (Turner, R.T. e outro, Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Um efeito anabólico sobre o desenvolvimento ósseo foi observado na administração de 15 estrogênios a pacientes pós-menopausa com osteoporose (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 1043-1051) porém, o mecanismo molecular é desconhecido visto que animais de nocaute de ER-a e ER-b têm menores defeitos esqueléticos, onde a ação de estrogênios é tipicamente mediada (Korach, K. S. Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S.H. e outro, J, Clin. 20 Invest. 1999, 104(7), 895-901). A expressão de ERR-α no osso é regulada por estrogênio (Bonnelye, E. e outro Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. e outro J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR-α é mantido em todos os estágios de diferenciação de osteoblasto. A superexpressão de ERRα em osteoblastos de calvária de rato, um modelo aceito de diferenciação 25 óssea, resulta em um aumento de formação de nódulo ósseo, enquanto o tratamento de osteoblastos de calvária de rato com ERR-α antissentido resulta em um decréscimo de formação de nódulo ósseo. ERR-α também regula osteopontina, uma proteína acreditada estar envolvida na formação de matriz óssea. Portanto, os compostos que modularão ERR-α aumentando-se 30 sua atividade podem ter um efeito anabólico para a regeneração da densidade óssea e fornecer um benefício sobre os métodos atuais que previnem a perda óssea, porém não têm nenhum efeito anabólico. Tais compostos podem realçar a atividade do receptor por dois possíveis mecanismos: i) realçar a associação do receptor com proteínas que realçam sua atividade ou melhoram a estabilidade do receptor; e ii) aumentar as concentrações intracelulares do receptor e consequentemente aumentar sua atividade. Ao con5 trário, com respeito às doenças ósseas que são um resultado de desenvolvimento ósseo anormal, os compostos que interagirão com ERR-α e diminuirão sua atividade biológica podem fornecer um benefício para o tratamento destas doenças retardando-se desenvolvimento ósseo. O antagonismo da associação do receptor com proteínas coativadoras diminui a atividade do 10 receptor.

ERR-α está também presente no tecido cardíaco, adipose e do músculo e forma um complexo ativo transcricional com a família coativadora de PGC-1, coativadores implicados com homeostase de energia, biogênese mitocondria, gliconeogênese hepática e na regulação de genes envolvidos 15 em beta-oxidação de ácido graxo (Kamei, Y. e outro, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2003, 100(21), 12378-12383). ERR-α regula a expressão do promotor de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD). AciI-CoA desidrogenase de cadeia média é um gene envolvido na reação inicial em beta-oxidação de ácido graxo. Acredita-se que no tecido adiposo ERR-α regula o gasto de 20 energia através da regulação de MCAD (Sladek, R. e outro, Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. e D.P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). Nos experimentos antissentido em osteoblastos de calvária de rato, além da inibição de formação de nódulo ósseo, havia um aumento nos marcadores de diferenciação de adipócito incluindo aP2 e PPAR-γ 25 (Bonnelye, E. e outro, Endocrinology 2002, 143, 3658-3670). Recentemente um modelo de nocaute de ERR-α foi descrito o qual exibiu massa de gordura reduzida com relação ao tipo selvagem e dados de análise de lasca de DNA indicaram alteração dos níveis de expressão de genes involvidos em adipogênese e metabolismo de energia (Luo, J. e outro, Mol. Cell. Biol. 2003, 30 23(22), 7947-7956). Mais recentemente foi mostrado que ERR-α regula a expressão de sintase de óxido de nítrico endotelial, um gene que tem um mecanismo protetor contra arteriosclerose (Sumi, D. e L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). A evidência bioquímica sustenta o envolvimento de ERR-α em homeostase metabólica e diferenciação de células em adipócitos. Portanto, os compostos que interagem como ERR-α podem afetar a homeostase de energia e podem, portanto, fornecer um benefí5 cio para o tratamento de indicações de doença relacionada com obesidade e síndrome metabólica, incluindo arteriosclerose e diabetes (Grundy, S.M. e outro, Circulation 2004, 109(3), 433-438).

Lion Bioscience AG descreveu o uso de certos derivados de pirazol como antagonistas de ERR-α para o tratamento câncer, osteoporose, obesidade, distúrbios de lipídios e distúrbios cardiovasculares e para regular a fertilidade (Pedido de Patente Publicado Europeu 1398029).

Existe uma necessidade contínua de novos agonistas inversos de ERR-α. Existe também uma necessidade de agonistas inversos de ERRα úteis para o tratamento de condições incluindo, porém não limitadas à do15 enças relacionadas com os ossos, formação óssea, câncer de mama (incluindo aqueles não responsivos à terapia antiestrogênio), formação de cartilagem, lesão da cartilagem, perda de cartilagem, degeneração da cartilagem, lesão da cartilagem, espondilite ancilosante, lesão das costas crônica, gota, osteoporose, metástase óssea osteolítica, mieloma múltipla, condrossarco20 ma, condrodisplasia, osteogênese imperfeita, osteomalácia, doença de Paget, polimialgia reumática, pseudogota, artrite, artrite reumatoide, artrite infecciosa, osteroartrite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite da infância, síndrome de Reiter, dano do estresse repetitivo, doença periodontal, doença inflamatória crônica das vias aéreas, bronquite crônica, doença pulmonar 25 obstrutiva crônica, síndrome metabólica, obesidade, distúrbios de homeostase de energia, diabetes, distúrbios de lipídios, distúrbios cardiovasculares, ateroesclerose, hiperglicemia, nível de glicose sanguínea elevado, e resistência à insulina.

Sumário da Invenção Em muitas modalidades, a presente invenção fornece novos

compostos úteis como, por exemplo, agonistas inversos de ERR-α, métodos de preparação de tais compostos, composições farmacêuticas que compreendem um ou mais tais compostos, métodos de preparação de composições farmacêuticas que compreendem um ou mais tais compostos, e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com ERR-α usando tais compostos ou composições farmacêuticas.

Um aspecto da presente invenção representa um composto de

Fórmula (I)

(!)

em que

Ri é halo, C1^aquila opcionalmente substituída, C-m alcóxi opcionalmente substituído, ou hidroxila;

R2 é selecionado de Ci.3alquila substituída por halo, ciano, halo, -C(O)NH2, e -C(O)O-C1^aIquiIa ou alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma arila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados;

R3 é H ou alternativamente R3 é ligado juntamente com R2 para formar uma arila fundida ao anel fenila ao qual R3 e R2 são apresentados ligados;

R4 é halo, ciano, —C^CH, Ci.3alquila substituída por halo, -C(O)O-C1. 4alquila, -C(O)NH2 ou -S(O2)-C1^aIquiIa; e X é S ou O;

Um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, isômero cis

trans, racemato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Outro aspecto da presente invenção caracteriza uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também representa um método de tratamento de um paciente que está sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição mediada por atividade de ERR-α, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I). Tal doença, distúrbio ou condição pode incluir doença relacionada com os ossos, formação óssea, câncer de mama (incluindo aquela não responsiva à terapia antiestrogênio), formação de car5 tilagem, lesão da cartilagem, perda de cartilagem, degeneração da cartilagem, lesão da cartilagem, espondilite ancilosante, lesão das costas crônica, gota, osteoporose, metástase óssea osteolítica, mieloma múltipla, condrossarcoma, condrodisplasia, osteogênese imperfeita, osteomalácia, doença de Paget, polimialgia reumática, pseudogota, artrite, artrite reumatoide, artrite 10 infecciosa, osteroartrite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite da infância, síndrome de Reiter, dano do estresse repetitivo, doença periodontal, doença inflamatória crônica das vias aéreas, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome metabólica, obesidade, distúrbios de homeostase de energia, diabetes, distúrbios de lipídios, distúrbios cardiovasculares, 15 ateroesclerose, hiperglicemia, nível de glicose sanguínea elevado, e resistência à insulina. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) pode ser de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia para um humano mediano.

A presente invenção também representa um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica que compreende misturar qualquer um dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Modalidades adicionais e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada, esquemas, exemplos e reivindicações abaixo.

Breve Descrição dos Desenhos

Os antecedentes e outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir dos seguintes, a descrição mais particular das modalidades preferidas da invenção, como ilustrado nos desenhos acompanhantes.

A Figura 1 ilustra os efeitos do Composto 1 (Exemplo 1) sobre o peso e ingestão de alimento. A Figura 2 ilustra o efeito do Composto 1 sobre a excursão de glicose em um OGTT em camundongos C57/BL6 machos após 14 dias de tratamento

A Figura 3 ilustra o efeito do Composto 1 sobre os níveis alimen5 tados de triglicerídeos e FFA em ratos ZDF.

A Figura 4 ilustra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de glicose circulante durante um ITT em 11 dias após a dosagem em modelo de rato diabético ZDF macho. O grupo da esquerda mostra a redução de níveis de glicose sob liberação intraperitoneal de insulina que é observada por to10 dos os grupos em tratamento com o composto 1 que normaliza os níveis de glicose no ponto de tempo de 30 minutos. O grupo da direita mostra a redução de AUC de glicose durante o ITT nos pontos de tempo de 0-60 e 0-120 minutos.

A Figura 5 ilustra a redução nos níveis de glicose em jejum sob o tratamento com o Composto 1 em ratos ZDF. O grupo da esquerda mostra glicose em jejum de quatro horas no dia onze do tratamento. O grupo da direita mostra glicose de 16 horas em jejum no dia 20 do tratamento.

A Figura 6 ilustra o efeito do Composto 1 na excursão de glicose em um OGTT em ratos ZDF machos. O grupo da esquerda mostra os níveis de glicose sanguínea em vários pontos de tempo com relação à injeção de glicose. O grupo da direita mostra o AUC de glicose de 0-120 minutos do OGTT.

A Figura 7 ilustra o efeito do Composto 1 sobre a liberação de insulina durante um OGTT em ratos ZDF machos. O grupo da esquerda mostra níveis de insulina sanguínea em vários pontos de tempo. O grupo da direita mostra AUC de insulina de 0-120 minutos do OGTT.

A Figura 8 ilustra o efeito do Composto 1 sobre o controle glicêmico em ratos ZDF machos. O grupo da esquerda mostra os níveis alimentados de glicose durante as três primeiras semanas do estudo. O grupo da direita mostra a concentração de hemoglobina glicosilada após tratamento de 26 dias.

A Figura 9 ilustra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de insulina ino modelo de rato ZDF. O grupo da esquerda mostra os níveis de insulina de plasma alimentados. O grupo da direita mostra o teor de insulina pancreática total.

A Figura 10 ilustra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de 5 glicose circulante durante um ITT em 11 dias após dosagem em modelo de rato diabético ZDF macho. O grupo da esquerda mostra a redução de níveis de glicose sob liberação intraperitoneal de insulina que é observada por todos os grupos em tratamento com o Composto 1 que normaliza os níveis de glicose no ponto de tempo de 30 minutos. O grupo da direita mostra a redu10 ção de AUC de glicose durante o ITT no ponto de tempo de 0-60 e 0-120 minutos.

A Figura 11 ilustra a redução nos níveis de glicose em jejum sob tratamento com o composto 1 em ratos ZDF. O grupo da esquerda mostra glicose em jejum de quatro horas no dia dezesseis do tratamento. O grupo da direita mostra glicose em jejum de 16 horas no dia 22 do tratamento.

A Figura 12 ilustra o efeito do Composto 1 na excursão de glicose em um OGTT em ratos ZDF machos. O grupo da esquerda mostra os níveis de glicose sanguínea em vários pontos de tempo e o grupo da direita mostra o AUC de glicose de 0-160 minutos do OGTT.

A Figura 13 ilustra o efeito do Composto 1 sobre o controle gli

cêmico em ratos ZDF machos. O diagrama mostra níveis alimentados de glicose durante as três primeiras semanas do estudo.

A Figura 14 ilustra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de insulina no modelo de rato. O diagrama mostra o teor de insulina pancreática total em animais ZDF tratados.

Descrição Detalhada da Invenção

Esta invenção refere-se aos novos moduladores de ERR-α e composições dos mesmos para o tratamento, melhora, prevenção ou inibição de numerosas condições incluindo, porém não limitadas a câncer, artri30 te, doença inflamatória das vias aéreas, doença relacionada com os ossos, distúrbios metabólicos, e sintomas ou complicações associadas dos mesmos. Um aspecto da presente invenção representa um composto de

Fórmula (I)

(I)

em que

Ri é halo, C1^aquila opcionalmente substituída, C1^alcoxi opcionalmente substituído, ou hidroxila;

R2 é selecionado de Ci-3alquila substituída por halo, ciano, halo, -C(O)NH2, e -C(O)O-Ci^alquila, alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma arila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados;

R3 é H ou, alternativamente, R3é ligado juntamente com R2 para formar uma arila fundida ao anel fenila ao qual Rse R2 são apresentados ligados;

R4 é halo, ciano, -C=CH, Ci-3alquila substituída por halo, -C(O)O-C1^aIquiIa, -C(O)NH2 ou -S(O2)-Ci^aIquiIa; e X é S ou O;

Um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, isômero cistrans, racemato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em particular, a presente invenção inclui um isômero cis-trans do composto de Fórmula (I), que tem a seguinte estrutura: O

Particularmente, Ri é OH1 C^alquila, C1^alcoxi, F, Cl ou Br. Mais particularmente, Ri é —O—CH3 ou —O—CH2CH3. Em uma modalidade, R1 é -O-CH3

Particularmente, R2 é CF3, -C(O)NH2, CN, -C(O)O-CH3, Cl ou Br.

Particularmente, R3 é H.

Particularmente, R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados.

Particularmente, R2 é CF3 e R3 é H ou alternativamente R2 é Iigado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados.

Particularmente, R4 é Br, ciano, CF3, -C=CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 ou -S(O2)-CH3. Mais particularmente, R4 é ciano, -C(O)O-CH3 ou -C(O)NH2.

Particularmente, X é S.

Particularmente, a presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) em que

R1 é OH, C1-Salquila, C1^alcoxi, F, Cl ou Br;

R2 é CF3, -C(O)NH2, CN, -C(O)O-CH3, Cl ou Br; ou alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados;

R3 é H ou, alternativamente, R3é ligado juntamente com R2 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R3 e R2 são apresentados ligados; R4 é Br, ciano, CF3, -CsCH1 -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 ou -S(O2)-CH3; e Xé S;

Um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, racemato, isômero cis-trans, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

compostos de Fórmula (I) em que Ri é Ci.2alcóxi;

R2 é CF3 ou alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados;

R3 é H ou, alternativamente, R3 é ligado juntamente com R2 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R3 e R2 são apresentados ligados;

R4 é ciano, -C=CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 ou -S(O2)-CH3; e X é S.

Em uma modalidade da presente invenção, existe um composto de Fórmula (I) em que Ri é —O—CH3;

R2 é CF3;

R3 éH;

R4 é ciano; e X é S.

5

Mais particularmente, um exemplo da presente invenção inclui

É uma modalidade de a presente invenção fornecer um compos

to selecionado de:

O

O NO O

O

eHOzHOO

NO

O

tlJO

NO si. O OCH3 Br

JLi- .ο.

CN

OCI-U

HN Ο.

CO2CH3

O

HN

O

OCH3

O

CONH2 O OCF3 CF HN

O

CN

HN

PCH3 ÇF O

Cl

0

Particularmente, a presente invenção fornece um composto selecionado de: OCH2CH3 O

CN

CONH2

Mais particularmente, a presente invenção fornece um composto selecionado de: ; e

CONH2

Em particular,

OCH3 CF3

presente invenção

Em particular,

OCH3 ^

CN

presente invenção

fornece

fornece ο

OCH3

CF3

HN

CO2CH3

Em particular, a presente invenção fornece o

Outro aspecto da presente invenção representa uma composi

ção farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável. Particularmente, uma composição farmacêutica da presente invenção can further comprise pelo 5 menos um agente, fármaco, medicamento, anticorpo e/ou inibidor adicional para o tratamento, melhora ou diminuição de uma doença mediada por ERRa. Mais particularmente, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto selecionado de:

O

o

I OCH3 CFI Vs Λ 'Br

CONH2

OCH3 CONH2

o^x,

CF,

0 OCH3 CF3

/L .ο.

CO2CH3

CF,

CN OCH2CH3 CF3 O OCH3 Cl

' ν

Br

CN

OCH-,

HN

O

CO2CH3

OCH,

HN

CONH2

HN

CF-j CF

CN

O

HN

O

0' ^ CF3 O.

NH5

O

HN

O

CF,

O

NH9

O O OCH3 CF3

.Jkf X Λ

Mais particularmente, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto selecionado de: HN

CO2CH3

O

\\ I Λ

OCH3

HN

CONH2

O

e

HN

CN

O

A presente invenção também representa um método de trata

mento de um paciente que está sofrendo de, ou diagnosticado com, uma doença, distúrbio ou condição mediada por atividade de ERR-α, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I).

A presente invenção também representa um método diminuição ou inibição da progressão de uma condição mediada por ERR-α em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I).

A presente invenção também representa um método para o tratamena uma condição pré-diabética em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I).

Tal doença, distúrbio ou condição pode incluir doença relaciona

da com os ossos, formação óssea, câncer de mama (incluindo aquela não responsiva à terapia antiestrogênio), formação de cartilagem, perda de cartilagem, degeneração da cartilagem, lesão da cartilagem, espondilite ancilosante, lesão das costas crônica, gota, osteoporose, metástase óssea osteolítica, mieloma múltipla, condrossarcoma, condrodisplasia, osteogênese imperfeita, osteomalácia, doença de Paget, polimialgia reumática, pseudogota, artrite, artrite reumatoide, artrite infecciosa, osteroartrite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite da infância, síndrome de Reiter, dano do estresse repetitivo, doença periodontal, doença inflamatória crônica das vias aéreas, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome metabólica, obesidade, distúrbios de homeostase de energia, diabetes, distúrbios de lipídios, distúrbios cardiovasculares, ateroesclerose, hiperglicemia, nível de glicose sanguínea elevado, e resistência à insulina.

De acordo com um aspecto da invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, e/ou inibição da progressão das seguintes condições e doenças: doença relacionada com os ossos, formação óssea, formação de cartilagem, perda de cartilagem, degeneração da cartilagem, lesão da cartilagem, espondilite ancilosante, lesão das costas crônica, gota, osteoporose, metástase óssea osteolítica, mieloma múltipla, condrossarcoma, condrodisplasia, osteogênese imperfeita, osteomalácia, doença de Paget, polimialgia reumática, pseudogota, artrite, artrite reumatoide, artrite infecciosa, osteroartrite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite da infância, síndrome de Reiter, e dano do estresse repetitivo.

De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, diminuição e/ou inibição da progressão das seguintes condições e doenças: doença periodontal, doença inflamatória crônica das vias aéreas, bronquite crônica, e doença pulmonar obstrutiva crônica.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, diminuição e/ou inibição da progressão de câncer de mama.

Ainda de acordo com outro aspecto da invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, diminuição e/ou inibição da progressão das seguintes condições e doenças: síndrome metabólica, obesidade, distúrbios de homeostase de energia, diabetes, distúrbios de lipídios, distúrbios cardiovasculares, ateroesclerose, hiperglicemia, nível de glicose sanguínea elevado, e resistência à insulina.

Particularmente, um método da presente invenção compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) pelo menos um composto de Fórmula (I); e (b) pelo menos um agente adicional selecionado de um segundo agonista inverso de ERR-α, um antagonista de ERR-α, um modulador de glicocinase, um agente antidiabético, um agente antiobesidade, um agente de diminuição de lipídio, um agente antitrombótico, um inibidor de trombina direto, e um agente de diminuição de pressão sanguínea, a referida administração sendo em qualquer ordem. Mais particularmente, o agente adicional em (b) é um segundo agonista inverso de ERRα diferente do composto em (a). Mais particularmente, o agente adicional em (b) é um agente antiobesidade selecionado de antagonistas de CB1, inibidores de recaptação de monoamina, e inibidores de lipase. Mais particularmente, o agente adicional em (b) é selecionado de rimonabant, sibutramina, e orlistat.

A presente invenção também caracteriza um método para o tratamento ou inibição da progressão de uma ou mais condições mediadas por ERR-α, o referido método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da invenção.

É uma outra modalidade da invenção fornecer um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica que compreende misturar qualquer um dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção também caracteriza composições farmacêuticas que incluem, sem limitação, um ou mais dos compostos descritos, e veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma outra modalidade da invenção, um método para o tra

tamento ou melhora de uma condição mediada por ERR-α em um indivíduo em necessidade do mesmo compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 1 mg/dose a cerca de 5 g/dose. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 0,5 5 mg/dose a cerca de 1000 mg/dose. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 1 mg/dose a cerca de 100 mg/dose. Em uma outra modalidade da invenção, o número de doses por dia de um composto de Fórmula (I) é de 1 a 3 doses. Em uma outra modalidade da invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do com10 posto de Fórmula (I) é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2 mg/kg/dia.

Em uma outra modalidade da invenção, um método de diminuição ou inibição da progressão de uma condição mediada por ERR-α em um indivíduo em necessidade do mesmo compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 0,1 mg/dose a cerca de 5 g/dose. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 1 mg/dose a cerca de 100 mg/dose. Em uma outra modalidade da invenção, o número de doses por dia de um composto de Fórmula (I) é de 1 a 3 doses. Em uma outra modalidade da invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2 mg/kg/dia.

Ainda em outra modalidade da invenção, um método para o tratamena uma condição pré-diabética em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera30 peuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 0,1 mg/dose a cerca de 5 g/dose. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 1 mg/dose a cerca de 100 mg/dose. Em uma outra modalidade da invenção, o número de doses por dia de um composto de Fórmula (I) é de 1 a 3 doses. Em uma outra modalidade da invenção, a quantidade o eficaz do composto de Fórmula (I) é 5 de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) é de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2 mg/kg/dia.

A invenção é também descrita abaixo.

A) Termos

Alguns termos são definidos abaixo e por seus usos por toda

esta descrição.

A menos que de outro observado, "alquila" como usado aqui, seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, saturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano origem. Grupos alquila típicos incluem, porém não são limitados a, metila; etilas tais como etanila; propilas tais como propan-1- ila, propan-2-ila, ciclopropan-1-ila; butilas tais como butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila, 2-metil-propan-2-ila, ciclobutan-1-ila e similares. Em modalidades preferidas, os grupos alquila são Ci-6alquila, com C1.3 sendo particularmente preferido. Radicais "alcóxi" são éteres de oxigênio formados dos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada previamente descritos. Em algumas modalidades, a alquila ou alcóxi são independentemente substituídos com um a três grupos incluindo, porém não limitados a, oxo, amino, alcóxi, carbóxi, hidroxila.e halo (F, Cl, Br ou I).

O termo "arila," como usado aqui, refere-se a grupos aromáticos que compreendem um sistema de anel aromático monocíclico de seis membros ou bicíclico de dez membros ou tricíclico de catorze membros que consiste em átomos de carbono. Exemplos de grupos arila incluem, porém não 30 são limitados a, fenila ou naftila. Em algumas modalidades, "arila" é substituída. Por exemplo, "arila" pode ser substituída com, por exemplo, Ci-6alquila opcionalmente substituída, C2^alquenila, C2-6alquinila, halo, hidroxila, -CN, C(O)OH1 -C(O)O-C1^aIquiIa, -C(O)NR1R", -SR’, -OR', -C(O)R', -N(R1)(Rn)1 -S(O)2-R', e -S(O)2-N(R1)(Ru), em que R' e R" são independentemente selecionados de H, Ci-6-alquila, arila, heteroarila, e/ou heterociclila.

O termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente cíclico ou de cadeia linear, ramificada saturado, que tem pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano origem. O radical pode estar em conformação cis ou trans em torno da(s) ligação(s) dupla(s). Grupos alquenila típicos incluem, porém não são limitados a, etenila; propenilas tais como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila, prop-2-en-2-ila, cicloprop-1-en-1-il; cicloprop-2-en-1-il; butenilas tais como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1-ila, etc.; e similares. Em algumas modalidades, a alquenila é substituída comum a cinco, preferivelmente um a três grupos incluindo, porém não limitados a, oxo, amino, alcóxi, carbóxi, heterociclila, hidroxila, e halo.

O termo "alquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente cíclico ou de cadeia linear, ramificada insaturado, que tem pelo me20 nos uma ligação tripla de carbono-carbono, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano origem. Grupos alquinila típicos incluem, porém não são limitados a, etinila, propiniIas tais como prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila, etc.; butinilas tais como but-1- in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.; e similares. Em algumas modalida25 des, a alquinila é substituída com um a cinco, preferivelmente um a três grupos incluindo, porém não limitados a, oxo, amino, alcóxi, carbóxi, heterociclila, hidroxila, e halo.

O termo "heteroarila" refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático. Grupos heteroarila típicos incluem sistemas monocíclicos ou bicíclicos em que um ou ambos os anéis são heteroaromáticos. Anéis heteroaromáticos podem conter 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, N, e S. Exemplos incluem, porém não são limitados a, radicais derivados de carbazol, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoindol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, 5 quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e similares. Em algumas modalidades, "heteroarila" é substituída. Por exemplo, "heteroarila" pode ser substituída com, por exemplo, Ci-6alquila opcionalmente substituída, C2^alquenila, C2.6alquinila, halo, hidroxila, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C1^aIquiIa, -C(O)NR1R" -OR', -SR’ -C(O)R', -N(R')(R"), 10 -S(O)2-R', e -S(O)2-N(R1)(Rm), em que R' e R" são independentemente selecionados de H, C1^alquila, arila, heteroarila, e/ou heterociclila.

O termo "heterociclila" ou "heterociclo" é um sistema de anel fundido ou simples saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros que consiste em átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados 15 de N, O e S. O grupo heterociclila pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplo de grupos heterociclila incluem, porém não são limitados a, 2-imidazolina, imidazolidina; morfolina, oxazolina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, piridona, pirimidona, piperazina, piperidina, indolina, tetraidrofurano, 20 2-pirrolina, 3-pirrolina, 2-imidazolina, 2-pirazolina, e indolinona. Em algumas modalidades, "heterociclila" ou "heterociclo" são independentemente substituídos. Por exemplo, "heterociclila" ou "heterociclo" pode ser substituído com, por exemplo, Ci_6alquila opcionalmente substituída, C2^alquenila, C2- 6alquinila, halo, hidroxila, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C1^aIquiIa, -C(0)NR’R"25 OR', -SR’ -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R', e -S(O)2-N(R1)(Rn)1 em que R’ e R" são independentemente selecionados de H, C1^alquila, arila, heteroarila, e/ou heterociclila.

O termo "oxo" seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a um O= ou um átomo de carbono ou de enxofre. Por exemplo, ftalimida e sacarina são exemplos de compostos com substituintes oxo.

O termo "isômero cis-trans" refere-se às olefinas estereoisoméricas ou cicloalcanos (ou hetero-análogos) que diferem nas posições de átomos (ou grupos) com relação a um plano de referência: no isômero c/s os átomos estão no mesmo lado; no isômero trans eles estão em lados opostos.

O termo "substituído" refere-se a um radical em que um ou mais

átomos de hidrogênio são cada quais independentemente substituídos com substituinte(s) igual ou diferente.

O termo "composição" destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidades específicas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes específicos nas quantidades específicas.

O termo "indivíduo" como usado aqui se refere a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que é o objeto de tratamento, observação ou experimento.

Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável

em uma localização particular em uma molécula seja dependente de suas definições em outro lugar naquela molécula. Entende-se que os substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por alguém versado na técnica para fornecer compostos que são 20 quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica bem como aqueles métodos mencionados aqui.

O termo "agonista inverso" como usado aqui refere-se a compostos ou substâncias que têm a capacidade de diminuir o nível constitutivo de ativação de receptor na ausência de um agonista em vez de apenas bloquear a ativação induzida por ligação de agonista no receptor.

Distúrbios metabólicos, doenças ou condições incluem, porém não são limitados a, diabetes, obesidade, e sintomas ou complicações associadas dos mesmos. Eles incluem tais condições como IDDM (diabetes melito dependente de insulina), NIDDM (diabetes melito dependente de não in30 sulina), IGT (Tolerância à Glicose Prejudicada), IFG (Glicose em Jejum Prejudicada), Síndrome X (ou Síndrome Metabólica), hiperglicemia, nível de glicose sanguínea elevado, e resistência à insulina. Uma condição tal como IGT ou IFG é também cnhecida como uma "condição pré-diabética" ou "estado pré-diabético".

Os métodos são conhecidos na técnica para determinar as doses eficazes para os propósitos terapêuticos e profiláticos para as composições farmacêuticas descritas ou as combinações de fármaco descritas, sejam formuladas ou não na mesma composição. Para os propósitos terapêuticos, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui, significa que a quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que elicia a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui mitigação da doença ou distúrbio que está sendo tratado. Para os propósitos profiláticos (isto é, inibição do início ou progressão de um distúrbio), o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que trata ou inibe em um indivíduo o início ou progressão de um distúrbio que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. Desse modo, a presente invenção fornece combinações de dois ou mais fármacos em que, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado em uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz; (b) pelo menos um fármaco na combinação é administrado em uma quantidade que é subterapêutica ou subprofilática se administrada sozinha, porém é terapêutica ou profilática quando administrada em combinação com o segundo ou fármacos adicionais de acordo com a invenção; ou (c) ambos os (ou mais) fármacos são administrados em uma quantidade que é é subterapêutica ou subprofilática se administrada sozinha, porém são terapêuticas ou profiláticas quando administradas juntamente.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Outros sais bem conhecidos por aqueles versados na técnica podem, entretanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem, porém não são limitados a, ácido hidroclórico, hidrobrômico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamóico,

2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, cicloexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoroacético. As bases orgânicas ou inorgânicas representativas incluem, porém não estão limitadas a, sais básicos ou catiônicos tais como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

B) Compostos

Os compostos representativos da presente invenção são listados na Tabela I abaixo:

Tabela I

ESTRUTURA COMPOSTO # NOME O OCH3 CF3 1 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinHNX L JO J IJ 5-ilidenometil)-2-metóxiO fenóxi]-3-trifluorometilbenzonitrila 0 OCH3 Cl 2 5-[4-(2-cloro-4- Ks Ar0A trifluorometil-fenóxi)-3- "VJÍJ IAof, metóxi-benzilideno]O tiazolidina-2,4-diona O OCH3 Br 3 5-[4-(2-bromo-AK XfoJs metanossulfonil-fenóxi)-3- hY^U Xas02ch3 metóxi-benzilideno]O tiazolidina-2,4-diona o OCH3 Cl 4 5-[4-(2-cloro-4- hV^u Xas02ch3 metanossulfonil-fenóxi)-3- O metóxi-benzilideno]tiazolidina-2,4-diona ESTRUTURA COMPOSTO # ΝΟΜΕ O OCH3 CF3 5 5-[4-(4-bromo-2- HNx I I I I I trifluorometil-fenóxi)-3- KW ^Br metóxi-benzilideno]O tiazolidina-2,4-diona Q OCH3 CF3 6 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin3^s IfY0Y^ 5-ilidenometil)-2-metóxiHNs I I I I 1 fenóxi]-3-trifluorometil1^CONH2 benzamida O O OCH3 CONH2 7 2-[4-(2,4-dioxo-triazolidin)^s 5-ilidenometil)-2-metóxiHNx i I J T 1 fenóxi]-5-trifluorometilk^CF3 benzamida O O OCH3 CN 8 2-[4-(2,4-dioxo-triazolidinhK jl IITl 5-ilidenometil)-2-metóxil^Af3 fenóxi]-5-trifluorometilο benzonitrila O OCH3 CO2CH3 9 Éster metílico de ácido 2- -yW Ucf, [4-(2,4-dioxo-triazolidin-5- O ilidenometil)-2-metóxifenóxi]-5-trifluorometilbenzóico O OCH3 CF3 10 Éster metílico de ácido 4- /^s [4-(2,4-dioxo-triazolidin-5- HNs I Jl I Il 1 ilidenometil)-2-metóxik^xCO2CH3 fenóxi]-3-trifluorometilO benzóico O CH3 11 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinKs Af0^V 5-ilidenometil)-2-metilHN I fenóxi]-naftaleno-1- ^An carbonitrila O ESTRUTURA COMPOSTO # ΝΟΜΕ O F CF3 12 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinHNx I I I Ii I 5-ilidenometil)-2-flúork^xCN fenóxi]-3-trifluorometilο benzonitrila O OCH2CH3 CF3 13 4-[4-(2,4-d ioxo-triazol idinηνχ I Ii J Ii 1 õ-ilidenometil^-etóxiO fenóxi]-3-trifluorometilbenzonitriia ο 9Hs 9Fs 14 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinKs ί|^<0νντΓ^ι 5-ilidenometil)-2-metilHN I Τ| 1 fenóxiJ-3-trifluorometilO benzonitrila O OCH2CH3 ^ 15 4-[4-(2,4-d ioxo-triazol id i nKs Ar0^Vj 5-ilidenometil)-2-etóxiHN I fenóxi]-naftaleno-1- k^kCN carbonitrila O ο OF3 16 4-[2-bromo-4-(2,4-d ioxoK (V0-A triazolidin-5-ilidenometil)"\kXJiX, fenóxi]-3-trifluorometil0 benzonitrila O ί Γ^ΪΙ 17 4-[4-(2,4-d ioxo-triazol id i nκ A-cV^ 5-ilidenometil)-2-flúorHN I fenóxi]-naftaleno-1- ^XN carbonitrila O ο Ç1 9ρ3 18 4-[2-cloro-4-(2,4-dioxoKs Γ|^0^Ί triazolidin-5-ilidenometil)ΗΝν I J J I 1 fenóxi]-3-trifluorometilk^XN benzonitrila O ESTRUTURA COMPOSTO # NOME O OCH3 AA 19 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5- HN I ilidenometil)-2- O metoxifenóxi]naftaleno-1 carbonitrila q OCH3 Br 20 5-[4-(2-bromo-4- >~s Ar0NA trifluorometilfenóxi)-3- "yAJ XAcf, metoxibenzilideO no]tiazolidina-2,4-diona 0 OCH3 Cl 21 3-cloro-4-[4-(2,4- Ks Af0V^1 dioxotiazolidin-5- HNx I I 1 ilidenometil)-2- 0 metoxifenóxilbenzonitrila r\ OCH3 Br 22 3-bromo-4-[4-(2,4- K Χ"Λ dioxotiazolidin-5- VAJ IAck ilidenometil)-2- 0 metoxifenóxilbenzonitrila O OCH3 AA 23 4-[4-(2,4-d ioxo-oxazolid inKo Ar0Kr1 5-ilidenometil)-2-metóxiHN I Η fenóxi]-naftaleno-1 O carbonitrila O OCH3 24 Éster metílico de ácido 4- Ks rí/^/0'V^τ [4-(2,4-d ioxo-oxazolid in-5- hn Jf Jl J [I I ilidenometil)-2-metóxiV^iXO2CH3 fenóxi]-naftaleno-1- 0 carboxílico O OCH3 AA 25 Amida de ácido 4-[4-(2,4- Ks [Ay^0Vt dioxo-oxazolidin-5- HN I Il Ί [II ilidenometil)-2-metóxiy^=AA^ ^jAdONH2 fenóxi]-naftaleno-1 O carboxílico ESTRUTURA COMPOSTO # NOME O CF3 CF3 26 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinhnUxIJ IJL 5-ilidenometil)-2- O trifluorometil-fenóxi]-3- trifluorometil-benzonitrila O CF3 27 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinKs Ar0-Al 5-ilidenometil)-2-etóxiHyUU UvNH2 fenóxi]-3-trifluorometil0 O benzamida O I CF3 28 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinmyKÀJ XJlyNH2 5-ilidenometil)-2-metil° O fenóxi]-3-trifluorometilbenzamida O OCF3 CF3 29 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidinHN>i rV°A 5-ilidenometil)-2- O trifluorometóxi-fenóxi]-3- trifluorometil-benzonitrila q OCH3 CF3 30 5-[4-(4-cloro-2- Ks (Ar0NfA trifluorometil-fenó>íi)-3- HNV j I I I l metóxi-benzilideno]O tiazolidina-2,4-diona O f CF3 31 5-[4-(4-cloro-2- Ks A^r°vA trifluorometil-fenóxi)-3- HN, I I Jll flúor-benzilideno]O tiazolidina-2,4-diona C) Síntese

A invenção fornece métodos de preparação dos compostos descritos de acordo com os métodos sintéticos orgânicos tradicionais bem como métodos sintéticos matrizes ou combinatórios. O esquema 1 descreve roti5 nas sintéticas sugeridas. Usando o esquema, as normas abaixo, e os exemplos, uma pessoa versada na técnica pode desenvolver métodos análogos ou similares para um determinado composto que se inclui na técnica. Estes métodos são representantes dos esquemas sintéticos, não devem ser construídos como Iimitantes do escopo da invenção.

Além disso, algumas formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tais destinam-se a ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidretos) ou solvatos orgânicos comuns, e tais solvatos destinam-se também a ser incluídos dentro do escopo desta invenção.

Os exemplos das rotinas sintéticas descritas incluem Esquema

1, Exemplos 1 através do 31, e Procedimentos Gerais A-D. Os compostos análogos aos compostos alvos dos exemplos podem ser feitos de acordo com rotinas similares. Os compostos descritos são úteis como agentes farmacêuticos como descrito aqui.

As abreviações ou acrônimos úteis aqui incluem:

AIBN (2,2'-azobisisobutironitrila)

Boc (terc butil carbamato)

BOP (hexfluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio)

BuLi (butillítio)

DIBAL-H (hidreto de diisobutilalumínio)

DMAP (4-(dimetilamino)piridina)

DME (etileno glicol dimetil éter)

DMF (dimetilformamida)

DMPU (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1 H)-pirimidinona)

DMSO (metil sulfóxido)

EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida)

EDCI (cloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)

Et (etila)

EtOAc (acetato de etila) h ou hr (hora(s))

HATU (0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato)

HMPA (HexametiIfosforamida)

HOBt (monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol) LCMS (cromatografia líquida de alta pressão com espectrômetro de massa) LDA (diisopropilamida de lídio)

LHMDS (disiazida de hexametila de lítio)

Me (metila)

Mg (miligrama)

MOM (MetoximetiIa)

NaHMDS (disililazida de hexametila de sódio)

NaOtBu (terc-butóxido de sódio)

NBS (N-bromossucinimida)

NMP (N-metil pirrolidinona)

rt ou temperatura ambiente (temperatura ambiente)

SPE (extração da fase sólida)

TBTU (hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametilurônio) TEMPO (2,2,6,6-tetrametiM-piperidinilóxi, radical livre)

TFA (ácido trifluoroacético);

THF (tetraidrofurano)

TLC (cromatografia de camada fina)

Guia Geral Esquema 1

nidos aqui, podem ser sintetizados como delineados pela rotina sintética geral ilustrada no Esquema 1. O tratamento de um hidroxibenzaldeído apropriado Il e fluoreto de arila III, ambos os quais são comercialmente disponíveis

o

20

Os compostos de Fórmula I, em que X, Ri, R2, R3 e R4 são defiou podem ser feitos de materiais de partida comercialmente disponíveis, com uma base tal como K2CO3 em um solvente tal como DMF em uma temperatura preferivelmente entre 25 e 150 0C pode fornecer o fenoxialdeído IV. A reação Knoevenagel de aldeído IV com a diona cíclica V na presença de 5 uma quantidade catalítica de base tal como piperidina e um ácido tal como ácido benzóico pode fornecer os compostos de Fórmula (I). A reação Knoevenagel é tipicamente realizada em um solvente aprótico tal como tolueno em uma temperatura ambiente de, preferivelmente, 100 a 200°C. A reação entre aldeído IV e diona cíclica V pode também ser realizada com uma base 10 tal como acetato de sódio em um solvente tal como acetonitrila em uma temperatura elevada preferivelmente entre 50 e 150 0C ou na presença de acetato de amônio em ácido acético em temperaturas elevadas preferivelmente entre 50 a 150 0C.

Exemplos

Procedimento Geral A: Uma solução de um benzaldeído subs

tituído apropriado (1,65 g, 10,86 mmol) e fluoreto de arila (10,26 mmol) em DMF (15 ml_) foi tratada com K2CO3 (2,83 g, 21,72 mmol), e a mistura foi aquecida em um banho de óleo a 80 0C durante 12 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O. A fase or20 gânica foi lavada com água (3x), secada sobre Na2S04 e concentrada em vácuo. A cromatografia de sílica gel (EtOAc/hexanos) forneceu o produto puro.

Procedimento Geral B: Tiazolidina-2,4-diona (2,55 g, 21,79 mmol) e aldeído do Procedimento A (21,79 mmol) foram dissolvidos em tolu25 eno (150 mL) e tratados com ácido benzóico (3,27 mmol) e piperidina (2,83 mmol). O frasco foi equipado com uma ratoeira Dean-Stark, e a reação foi refluxada em um banho de óleo a 130 C durante 12 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, o produto foi coletado por filtração e triturado com hexanos para fornecer um produto cru.

Procedimento Geral C. Tiazolidina-2,4-diona (19 mg, 0,16

mmol), aldeído do Procedimento A acima (0,098 mmol) e acetato de sódio (30 mg, 0,37 mmol) foram suspensos em CH3CN (2 mL) e aquecidos para 105°C (bloco de aquecimento de alumínio). O CH3CN foi deixado evaporar durante 10 a 12 minutos em seguida repetido usando duas porções adicionais de CH3CN (2 mL). O resíduo sólido foi resfriado para temperatura ambiente, em seguida H2O (2 mL) foi adicionado e a mistura aquecida para 75°C 5 durante 10 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o produto foi coletado por filtração, dissolvido em acetona, secado sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo para fornecer o produto puro.

Procedimento Geral D: A uma mistura de tiazolidina-2,4-diona (117 mg, 1,0 mmol) e aldeído do Procedimento A (1,0 mmol) foi adicionado 10 ácido acético (1,0 mL) e NH4OAc (2,0 mmols). A suspensão foi aquecida a 100°C (bloco de aquecimento de alumínio) durante duas horas. O produto foi coletado por filtração, lavado com água e triturado com EtOAc/hexanos para fornecer um produto cru.

Exemplo 1

4-[4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi1-3-trifluorometil

benzonitrila

A. 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila foi preparado de vanilina e 4-flúor-3-trifluorometilbenzonitrila seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 10,00 (s, 1H), 8,00 (m, 1H),

7,68 (dd, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 322,1 (calculado para Ci6HnF3NO3, 322,06).

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi]-3- trifluorometil-benzonitrila foi preparado usando 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-3- trifluorometil-benzonitrila seguindo 0 Procedimento Geral B. 1H RMN (400

Hz1 DMSO-d6) δ 12,68 (NH), 8,32 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,77 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 421,0 (calculado para C19Hi2F3N2O4Sl 421,04). EXEMPLO 2

5-í4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenóxi)-3-metóxi-benzilidenol

tiazolidina-2,4-diona

HN

CF3

O

A. 4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenóxi)-3-metóxi-benzaldeído foi preparado de vanilina e 3-cloro-1-flúor-4-trifluorometilbenzeno seguindo o

Procedimento Geral A. LC/MS (m/z) [M]+ 330,0 (calculado para Ci5H10CIF3O3, 330,03).

B. 5-[4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenóxi)-3-metóxi-benzilideno]tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando 4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenóxi)

3-metóxi-benzaldeído seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (400 Hz, acetona-af6) δ 7,89 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,91 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1f 430,8 (calculado para C18H12CIF3NO4S, 430,00).

EXEMPLO 3

5-f4-(2-bromo-4-metanossulfonil-fenóxi)-3-metóxi-benzilidenol·tiazolidina-2,4-diona

A. 4-(2-bromo-4-metanossulfonil-fenóxi)-3-metóxi-benzaldeído foi preparado de vanilina e 2-bromo-1-flúor-4-metanossulfonilbenzeno seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,98 (s, 1H),

benzilideno]-tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando 4-(2-bromo-4- metanossulfonil-fenóxi)-3-metóxi-benzaldeído seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (400 Hz, acetona-d6) δ 8,20 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,48 (s,

O

8,22 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).

B. 5-[4-(2-bromo-4-metanossulfonil-fenóxi)-3-metóxi1 Η), 7,36 (m, 2Η), 6,94 (d, 1Η), 3,91 (s, 3H), 3,19 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 484,8 (calculado para CieHi5BrNO6S2, 483,9).

EXEMPLO 4

5-f4-(2-cloro-4-metanossulfonil-fenóxi)-3-metóxi-benzilideno1-tiazolidina-2.4- diona

A. 4-(2-cloro-4-metanossulfonil-fenóxi)-3-metóxi-benzaldeído foi preparado de vanilina e 2-cloro-1-flúor-4-metanossulfonilbenzeno seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,98 (s, 1H), 8,06 (d, 1H),

7,73 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,89 (s,

3H), 3,08 (s, 3H).

B. 5-[4-(2-cloro-4-metanossulfonil-fenóxi)-3-metóxi-benzilideno]tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando 4-(2-cloro-4-metanossulfonilfenóxi)-3-metóxi-benzaldeído seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (400 Hz, acetona-c!6) δ 8,06 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H),

7,36 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,18 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+

440,8 (calculado para Ci8Hi5CINO6S2, 440,0).

EXEMPLO 5

5-r4-(4-bromo-2-trifluorometil-fenóxi)-3-metóxi-benzilideno1-

tiazolidina-2.4-diona

A. 4-(4-bromo-2-trifluorometil-fenóxi)-3-metóxi-benzaldeído foi

preparado de vanilina e 4-bromo-1-flúor-2-trifluorometilbenzeno seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,547 (dd, 1H), 7,545 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,88 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1+41]+ 416,7 (calculado para Ci5HnBrF3O3, 374,98). B. 5-[4-(4-bromo-2-trifluorometil-fenóxi)-3-metóxi-benzilideno]tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando 4-(4-bromo-2-trifluorometil-fenóxi)

3-metóxi-benzaldeído seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (400 Hz1 CDCI3) δ 8,50 (bs, NH), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (dd, 1h), 7,10 (m,

3H), 6,69 (d, 1H), 3,86 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 474,9 (calculado para C18Hi3BrF3NO4S, 474,95).

EXEMPLO 6

4-f4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi1-3-trifluorometil

benzamida

A. 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-3-trifluorometil-benzamida foi pre

parada de vanilina e 4-flúor-3-trifluorometilbenzamida seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz1 CDCI3) δ 9,98 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,85 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1+41]+

380,9 (calculado para C16H13F3NO4, 340,07).

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi]-3-

trifluorometil-benzamida foi preparada usando 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-3- trifluorometil-benzamida seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (400 Hz, CD3OD) δ 8,25 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 439,0 (calculado para C19H14F3N2O5S, 439,05).

EXEMPLO 7

2-r4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometin-2-metóxi-fenóxn-5-trifluorometil

benzamida

A. 2-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-5-trifluorometil-benzamida foi preparada de vanilina e 2-flúor-5-trifluorometílbenzamida seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,93 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,55-

7,47 (m, 3H), 7,44 (br s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,82 (br s, NH), 3,81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+41+1]+ 381,0 (calculado para Ci6Hi2F3NO4, 339,07).

B. 2-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi]-5- 5 trifluorometil-benzamida foi preparada usando 2-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-5- trifluorometil-benzamida seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (d, 1H), 8,36 (br s, NH), 7,78 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (br s, NH), 7,18-7,08 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 5,97 (br s, NH), 3,81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [Μ+41+1Γ 479,9 (calculado para Ci9H13F3N2O5S, 438,05).

EXEMPLO 8

2-[4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi1-5-trifluorometil

benzonitrila

A. 2-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-5-trifluorometil-benzonitrila foi preparado de vanilina e 2-flúor-5-trifluorometilbenzonitrila seguindo o Proce

dimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,0 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,85 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ íon molec. não encontrado (calculado para Ci6H10F3NO3, 321,06).

B. 2-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi]-5- trifluorometil-benzonitrila foi preparado usando 2-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-5-

trifluorometil-benzonitrila seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,11 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ íon molec. não encontrado (calculado para C19H11F3N2O4S, 420,04). EXEMPLO 9

Éster metílico de ácido 2-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxifenóxil-5-trifluorometil-benzóico

CO2CH3

o

0 OCH3 K íl HN ,f O A. Metil éster de ácido 2-flúor-5-trifluorometilbenzóico. A uma 5 solução de ácido 2-flúor-5-(trifluorometil)benzóico (500 mg, 2,404 mmols) em MeOH (2,5 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (0,2 mL). A mistura foi irradiada em um microondas a 150 DC durante 2 minutos e a reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente. A reação foi dividida entre etil éter (5 mL) e água (5 mL). Em seguida, a camada orgânica foi lavada com bicarbonato 10 de sódio saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas para fornecer o composto título como um líquido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,25 (dd, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,97 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ íon molec. não encontrado (calculado para CgH6F4O2, 222,03).

B. Éster metílico de ácido 2-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-5-

trifluorometil-benzóico foi preparado de vanilina e metil éster de ácido 2-flúor

5-trifluorometilbenzóico seguindo 0 Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,94 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1f 354,9 (calculado para Ci7Hi3F3O5, 354,07).

C. Éster metílico de ácido 2-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5- ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi]-5-trifluorometil-benzóico foi preparado usando éster metílico de ácido 2-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-5-trifluorometil-benzóico seguindo o Procedimento Geral B. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,24 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H),

3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 453,9 (calculado para C20Hi4F3NO6S, 453,05). EXEMPLO 10

Éster metílico de ácido 4-f4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometilV2-metóxifenóxfl-3-trifluorometil-benzóico

A. Metil éster de ácido 4-flúor-3-trifluorometilbenzóico foi preparado de ácido 4-flúor-3-trifluorometilbenzóico usando o procedimento como

no Exemplo 9A. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,33 (dd, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,95 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ íon molec. não encontrado (calculado para C9H6F4Oa, 222,03).

B. Éster metílico de ácido 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-3- trifluorometil-benzóico foi preparado de vanilina e metil éster de ácido 4-flúor

3-trifluorometilbenzóico seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,98 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H),

7,22 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ íon molec. não encontrado (calculado para CitHi3F3Os, 354,07).

C. Éster metílico de ácido 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-

ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi]-3-trifluorometil-benzóico foi preparado usando éster metílico de ácido 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-3-trifluorometil-benzóico seguindo o Procedimento Geral B. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,37 (d, 1H), 8,17 (br s, NH), 8,08 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 20 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ íon molec. não encontrado (calculado para CaoHi4F3NO6S, 453,05).

EXEMPLO 11

4-f4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metil-fenóxi1-naftaleno-1- carbonitrila A. 4-(4-formil-2-metil-fenóxi)-naftaleno-1-carbonitrila foi preparado de 4-hidróxi-3-metilbenzaldeído e 4-flúor-naftaleno-1-carbonitrila seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 9,99 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,22 Hz1 1H), 8,27 (d, J= 8,61 Hz1 1H), 7,90 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,77 (m,

3H), 7,69 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metil-fenóxi]naftaleno-1-carbonitrila foi preparado usando 4-(4-formil-2-metil-fenóxi)naftaleno-1-carbonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400

MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (br, 1H), 8,42 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,82 Hz1 1H), 7,90 (ddd, J = 8,22, 6,66 e 1,18 Hz1 1H), 7,79 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,21 e 2,34 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 387,3 (calculado para C22Hi5N2O3S 387,1).

EXEMPLO 12

4-f4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-flúor-fenóxi1-3-trifluorometil

benzonitrila

A. 4-(2-flúor-4-formil-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila foi preparado de 3-flúor-4-hidroxibenzaldeído e 4-flúor-3-trifluorometilbenzonitrila se

guindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,99 (d, J =

1,56 Hz1 1H), 8,01 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 6,92 (d, J =8,6 Hz1 1H).

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-flúor-fenóxi]-3- trifluorometil-benzonitrila foi preparado usando 4-(2-flúor-4-formil-fenóxi)-3-

trifluorometil-benzonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6 e 1,96 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 11,34 e 1,95 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,22 e 2,35 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 8,22 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 409,2 (calculado para Ci8H9F4N2OsS 409.0).

EXEMPLO 13

4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-etóxi-fenóxi1-3-trifluorometil

benzonitrila

A. 4-(2-etóxi-4-formil-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila foi pre

parado de 3-etóxi-4-hidroxibenzaldeído e 4-flúor-3-trifluorometilbenzonitrila seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,96 Hz1 1H), 7,67 (dd, J = 8,61 e 1,96 Hz1 1H), 7,53 (dd, J =

7,82 e 1,95 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,77 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,04 (q, J= 6,65 Hz, 2H), 1,18 (t, J= 7,04 Hz, 3H).

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-etóxi-fenóxi]-3- trifluorometil-benzonitrila foi preparado usando 4-(2-etóxi-4-formil-fenóxi)-3- trifluorometil-benzonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (br, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz1 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (dd, 15 J= 8,61 e 1,95 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,22 e 2,35 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 1,95 Hz1 1H), 6,79 (d, J =8,61 Hz, 1H), 4,01 (q, J =7,04 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 435,3 (calculado para C20Hi4F3N2O4S 435,1).

EXEMPLO 14

4-l4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometih-2-metil-fenóxfl-3-trifluorometil

benzonitrila

O CH3 -0 Tl CJ /S íV"l rS AJ 1 O A. 4-(4-formil-2-metil-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila foi preparado de 4-hidróxi-3-metilbenzaldeído e 4-flúor-3-trifluorometilbenzonitrila seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,99 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,83 e 1,57 Hz1 1 Η), 7,73 (dd, ^ = 8,61 e 2,35 Hz, 1Η), 7,10 (d, J = 8,22 Hz, 1Η), 6,83 (d, J = 8,60 Hz, 1 Η), 2,30 (s, 3H).

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-metil-fenóxi]-3- trifluorometil-benzonitrila foi preparado usando 4-(4-formil-2-metil-fenóxi)-3- 5 trifluorometil-benzonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (br, 1H), 8,01 (d,J = 1,96 Hz1 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,61 e 1,96 Hz1 1H), 7,46 (t, J = 1,95 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,61 e 2,35 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 405,2 (calculado para Ci9H12F3N2O3S 405,0).

EXEMPLO 15

4-r4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-etóxi-fenóxi1-naftaleno-1-

carbonitrila

A. 4-(2-etóxi-4-formil-fenóxi)-naftaleno-1-carbonitrila foi preparado de 3-etóxi-4-hidroxibenzaldeído e 4-flúor-naftaleno-1-carbonitrila seguindo

o Procedimento Geral A.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,99 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,83 e 1,57 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,68 (d, J =

7,83 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 1,17 (t, J= 7,05 Hz1 3H).

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-etóxi-fenóxi]naftaleno-1-carbonitrila foi preparado usando 4-(2-etóxi-4-formil-fenóxi)

naftaleno-1-carbonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (br, 1H), 8,42 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (m, 1H),

7,48 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,22 e 1,96 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 6,66 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 417,3 (calculado para C23H17N2O4S 417,1). EXEMPLO 16

4-[2-bromo-4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-fenóxi1-3-trifluorometil

benzonitrila

O

A. 4-(2-bromo-4-formil-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila foi preparado de 3-bromo-4-hidroxibenzaldeído e 4-flúor-3-trifluorometilbenzonitrila seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,99 (s, 1H),

8,23 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,21 e 1,95 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0 e 2,35 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,61 Hz, 1H).

B. 4-[2-bromo-4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-fenóxi]-3-

trifluorometil-benzonitrila foi preparado usando 4-(2-bromo-4-formil-fenóxi)-3- trifluorometil-benzonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 (br, 1H), 8,02 (d,J = 1,96 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 2,35 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,61 e 1,96 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 9,0 e 2,74 15 Hz1 1H), 7,21 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 469,2(calculado para CisHgBrF3N2O3S 468,9).

EXEMPLO 17

4-í4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-flúor-fenóxi1-naftaleno-1-

carbonitrila

A. 4-(2-flúor-4-formil-fenóxi)-naftaleno-1-carbonitrila foi prepara

do de 3-flúor-4-hidroxibenzaldeído e 4-flúor-naftaleno-1-carbonitrila seguindo

o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,99 (d, J= 1,95 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77-7,84 (3H), 7,69- 7,74 (2H), 7,29 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,83 Hz, 1H). 10

15

20

B. 4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-flúor-fenóxi]

naftaleno-1 -carbonitrila foi preparado usando 4-(2-flúor-4-formil-fenóxi)naftaleno-1-carbonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 12,72 (br, 1H), 8,40 (d, J =8,22 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,76-7,83 (3H), 7,50-7,56 (2H), 6,96 (d, J = 8,22 Hz, 1H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 391,2 (calculado para C2IH12FN2O3S 391,1).

EXEMPLO 18

4-í2-cloro-4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-fenóxfl-3-trifluorometil

benzonitrila

CF3 O.

A. 4-(2-cloro-4-formil-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila foi preparado de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído e 4-flúor-3-trifluorometilbenzonitrila seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,99 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,96 Hz), 8,02 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,22 e 1,96 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,61 e 1,96 Hz, 1H), 7,27 (d,J = 8,61 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,61 Hz1 1H).

B. 4-[2-cloro-4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-fenóxi]-3- trifluorometilbenzonitrila foi preparado usando 4-(2-cloro-4-formil-fenóxi)-3- trifluorometil-benzonitrila seguindo o Procedimento Geral D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 (br, 1H), 8,02 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,61 e 1,96 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,61 e 1,96 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,61 Hz, 1H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 425,1 (calculado para C18H9CIF3N2O3S 425,0). EXEMPLO 19

4-[4-(2.4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-metoxifenóxilnaftaleno-1-

carbonitrila

A. 4-(4-formil-2-metoxifenóxi)naftaleno-1-carbonitrila foi preparado de vanilina e 4-flúor-naftaleno-1-carbonitrila seguindo o Procedimento

Geral A. 1H RMN (400 Hz1 CDCI3) δ 10,00 (s, 1H), 8,43 (dq, 1H), 8,26 (dq, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,78 (td, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,84 (s, 3H).

B. 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2- metoxifenóxi]naftaleno-1-carbonitrila foi preparado usando 4-(4-formil-2-

metoxifenóxi)naftaleno-1-carbonitrila seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (300 Hz, DMSO-CZ6) δ 12,62 (br,s, 1H), 8,54 (d, H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89 (td, 1H), 7,79 (td, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1f: 402,0 (calculado para C22H14N2O4S, 402,42).

EXEMPLO 20

5-[4-(2-bromo-4-trifluorometilfenóxi)-3-metoxibenzilidenoKiazolidina-2.4-diona

A. 4-(2-bromo-4-trifluorometilfenóxi)-3-metoxibenzaldeído foi preparado de vanilina e 2-bromo-1-flúor-4-trifluorometilbenzeno seguindo o

Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H),7,91 (d, 1H),

7,56 (d, 1H), 7,49 (dq, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).

B. 5-[4-(2-bromo-4-trifluorometilfenóxi)-3- metoxibenzilideno]tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando 4-(2-bromo-4-

trifluorometilfenóxi)-3-metoxibenzaldeído seguindo 0 Procedimento Geral C. 1H RMN (300 Hz1 DMSO-Cf6) δ 12,62 (br,s, 1Η), 8,08 (d, Η), 7,72 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,80 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+: 474,9 (calculado para Ci8HnBrF3NO4S, 474,25). EXEMPLO 21

3-cloro-4-[4-(2.4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-metoxifenóxflbenzonitrila

A. 4-(2-cloro-4-cianofenóxi)-3-metoxibenzaldeído foi preparado de vanilina e 3-cloro-4-fluorobenzonitrila seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (br d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,90 (s, 3H).

B. 3-cloro-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-

metoxifenóxi]-benzonitrila foi preparado usando 4-(2-cloro-4-cianofenóxi)-3- metoxibenzaldeído seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (300 Hz, DMSO-Cf6) δ 12,62 (br,s, 1H), 8,17 (d, H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,79 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+: 385,9 (calculado para C18Hi 1CIN2O4S, 386,81).

EXEMPLO 22

3-bromo-4-[4-(2.4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-metoxifenóxflbenzonitrila

A. 4-(2-bromo-4-cianofenóxi)-3-metoxibenzaldeído foi preparado de vanilina e 3-bromo-4-fluorobenzonitrila seguindo o Procedimento Geral A.

1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,56 (br, S, 1H) 7,54- 7,44 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).

B. 3-bromo-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2- metoxifenóxi]-benzonitrila foi preparado usando 4-(2-bromo-4-cianofenóxi)-3- metoxibenzaldeído seguindo o Procedimento Geral C. 1H RMN (300 Hz,

DMSO-Cf6) δ 12,62 (br,s, 1H), 8,28 (d, H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,47 (d, 1 Η), 7,30 (d, 1 Η), 7,24 (dd, 1 Η), 6,79 (d, 1Η), 3,80 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+: 431,8 (calculado para CisH11BrN2O4S, 431,26).

EXEMPLO 23

4-[4-(2.4-dioxo-oxazolidin-5-ilider)ometiD-2-metóxi-fenóxi1-naftaleno-1- carbonitrila

O OCH3 >-o ίΐΊ^ HN I O A uma mistura de oxazolidina-2,4-diona (50,5 mg, 0,50 mmol), LiCI (128 mg, 3,0 mmols) e THF anidroso (5,0 mL) resfriada para -78°C foi adicionada gota a gota solução de terc-butil-lítio a 1,7 M em pentano (0,616 mL, 1,05 mmol). Após agitar a -78°C durante 20 minutos, a mistura reacio10 nal foi aquecida para 0°C durante 5 minutos. A mistura foi novamente resfriada para -78°C e uma solução de 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-naftaleno-1- carbonitrila (Exemplo 19a) foi adicionada gota a gota. Após agitar a -78°C durante 15 minutos, 1 N de HCI (1,05 mL, 1,05 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura ambiente. A15 pós evaporação da maior parte do solvente, monoidrato de ácido ptoluenossulfônico (85 mg, 0,5 mmol) e tolueno (25 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo com uma ratoeira Dean-Stark durante 5 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tomado com uma mistura de DMF e metanol e purificado em uma HPLC preparativa [Coluna Waters 20 XTerra® Prep MS C8 OBD® (5 pm, 30 x 50mm) usando uma mistura de gradiente de THF e acetonitrila a 0,1% aquosa]. 1H RMN (400 Hz, DMSO-cfe) δ 12,45 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,73 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1f 386,9 (calculado para C22H14N2O5, 386,1). EXEMPLO 24

Éster metílico de ácido 4-f4-(2,4-dioxo-oxazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxifenóxil-naftaleno-1 -carboxílico

O OCH3 A/ HN I AA o A. Éster metílico de ácido 4-flúor-naftaleno-1-carboxílico. Uma 5 mistura de ácido 4-flúor-naftaleno-1-carboxílico (475 mg, 0,25 mmol), metanol (3,5 mL) e ácido sulfúrico concentrado (1 gota) foi aquecida a 160°C durante 30 minutos em um Microondas Biotage lnitiator. A mistura foi despejada sobre solução de carbonato de sódio a 2 M (50 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato 10 de sódio a 2 M (15 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. A evaporação do solvente forneceu um sólido marrom (480 mg). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,01 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 204,9 (calculado para C12H9FO2, 204,1).

B. Éster metílico de ácido 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-naftaleno

1-carboxílico foi preparado de vanilina e éster metílico de ácido 4-flúornaftaleno-1-carboxílico seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, acetona-de) δ 10,04 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,75- 7,65 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 337,0 (calculado para C2OH16O5, 336,1).

C. Éster metílico de ácido 4-[4-(2,4-dioxo-oxazolidin-5- ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi]-naftaleno-1-carboxílico. Uma mistura de éster metílico de ácido 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-naftaleno-1-carboxílico (33,6 mg, 0,10 mmol), tiazolidina-2,4-diona (14,3 mg, 0,11 mmol), acetato de sódio 25 (24,6 mg, 0,30 mmol), piperidina (1 gota) e etanol (2 mL) /acetonitrila (4 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado para ~2 mL do volume. Após resfriar para temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila e água. 1H RMN (400 Hz, DMSO-Cf6) δ 8,91 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,65 (t, 1H),

7,4 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,87 (s, 3H),

3,73 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 436,3 (calculado para C23Hi8NO6S, 436,1). EXEMPLO 25

Amida de ácido 4-f4-(2.4-dioxo-oxazolidin-5-ilidenometil)-2-metóxi-fenóxi1- naftaleno-1 -carboxílico

A. Fenil éster de ácido 4-flúor-naftaleno-1-carboxílico. A uma solução de ácido 4-fluoronaftônico (380 mg, 2,0 mmols) e cloreto de oxalila (0,7 mL, 8,0 mmols) em diclorometano anidroso (10 mL) foi adicionado DMF

(1 gota). A mistura foi agitada até o borbulhamento cessar. Uma solução clara foi obtida. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclorometano anidroso. O solvente foi novamente evaporado. Um sólido branco foi obtido. A ele foi adicionado diclorometano anidroso (10 mL), fenol (200 mg, 2,1 mmols) e trietilamina (0,1 mL). A mistura foi agitada em temperatura 15 ambiente durante o fim de semana. A mistura foi concentrada e purificada por TLC preparativa com hexanos/acetato de etila (4:1). Um sólido branco foi obtido (420 mg). 1H RMN (400 Hz, acetona-d6) δ 9,08 (d, 1H), 8,59 (t, 1H),

8,24 (d, 1H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,54-7,33 (m, 6H).

B. Fenil éster de ácido 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-naftaleno-1- carboxílico foi preparado de vanilina e fenil éster de ácido 4-flúor-naftaleno

1-carboxílico seguindo o Procedimento Geral A. 1H RMN (400 Hz, CDCb) δ 9,96 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,71(t, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 6,80 (d, 1H),

3,90 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 398,8 (calculado para C25Hi8O5, 398,1).

C. Amida de ácido 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-naftaleno-1-

carboxílico. A um tubo de microondas de 5 mL foi adicionado fenil éster de ácido 4-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)-naftaleno-1 -carboxílico (154 mg) e metanol anidroso (2 mL). A mistura, resfriada para -78°C, foi borbulhada em amônia anidrosa (ca. 0,5 mL). O tubo foi selado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação da amônia, diclorometano foi adicionado para formar uma solução clara. A solução foi carregada sobre uma placa de TLC preparativa e desenvolvida com hexanos/acetato de etila (4:1). Um sóli

do amarelado foi obtido (120 mg). LC/MS (m/z) [M+1]+ 322,1 (calculado para Ci9Hi6NO4, 322,1).

metóxi-fenóxi]-naftaleno-1 -carboxílico. Uma mistura de amida de ácido 4-(4- formil-2-metóxi-fenóxi)-naftaleno-1-carboxílico (117 mg, 0,36 mmol), tiazoli10 dina-2,4-diona (47,5 mg, 0,36 mmol), acetato de sódio (164 mg, 2,0 mmols) e etanol (3 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. À mistura foi adicionado ácido acético, seguido por adição de 3 gotas de água para formar uma solução clara. Esta solução foi carregada sobre uma HPLC preparativa [Coluna Waters XTerra® Prep MS Cs OBD (5 μηι, 30 x 50 mm)] e eluída com 15 uma mistura de gradiente de THF e acetonitrilo a 0,1% aquoso. Após triturar com metanol e secar, o produto puro foi obtido. 1H RMN (400 Hz, DMSO-c/6)

1H), 6,68 (d, 1H), 3,81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 421,0 (calculado para C22H17N2O5S, 421,1).

D. Amida de ácido 4-[4-(2,4-dioxo-oxazolidin-5-ilidenometil)-2-

δ 12,64 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65-

7,57 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,16 (d,

Os exemplos 26 a 31 foram preparados como descrito pelo E

xemplo 1 usando o benzaldeído e fluoreto de arila apropriados. Exemplo 26

4-f4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometil)-2-trifluorometil-fenóxi1-3-

trifluorometil-benzonitrila

O

Ή RMN (400 Hz, CDCI3) δ 8,28 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (m 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,00 (d, 1H); (calculado para C19H8F6N2O3S

458,33). 10

15

Exemplo 27

4-f4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometi0-2-etóxi-fenóxfl-3-trifluorometil

benzamida

o'

1H RMN (400 Hz, DMSO) δ 8,26 (d, 1H), 8,14 (bs, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H),

4,05 (qt, 2H), 1,10 (t, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 453,0 (calculado para C20Hi5F3N2O5S, 452,40).

Exemplo 28

4-[4-(2.4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometin-2-metil-fenóxfl-3-trifluorometil

benzamida

CF3

1H RMN (400 Hz, DMSO) δ 8,30 (d, 1H), 8,18 (bs, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 2,22 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 423,0 (calculado para Ci9Hi3F3N2O4S, 422,38).

Exemplo 29

4-[4-(2,4-dioxo-triazolidin-5-ilidenometih-2-trifluorometóxi-fenóxn-3-

trifluorometil-benzonitrila

O OCF3 Ks HN Ϊ O 1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 8,03 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 6,92 (d, 1H); (calculado para C19H8F6N2O4S,

474,33). Exemplo 30

5-[4-(4-cloro-2-trifluorometil-fenóxi)-3-metóxi-benzilideno1-tiazolidina-2.4-

diona

1H RMN (400 Hz1 DMSO) δ 7,85 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 3,81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 430,9 (calculado para C1SH11CIF3NO4S, 429,80).

Exemplo 31

5-f4-(4-cloro-2-trifluorometil-fenóxi)-3-flúor-benzilideno1-tiazolidina-2.4-diona

1H RMN (400 Hz, DMSO) δ 7,93 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,20 (d, 1H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 418,9 (calculado para Ci7H8CIF4NO3S, 417,76).

D) Administração Geral. Formulação, e Dosaqens

Os presentes compostos são agonista inverso de ERR-a’s e são, portanto, úteis no tratamento, diminuição ou inibição da progressão de condições mediadas por ERR-α tais como espondilite ancilosante, ateroesclerose, artrite (tais como artrite reumatoide, artrite infecciosa, artrite da infância, artrite psoriática, artrite reativa), doença relacionada com os ossos (incluindo aquelas relacionadas à formação óssea), câncer de mama (incluindo aquele não responsivo à terapia antiestrogênio), distúrbios cardiovasculares, doença relacionada com a cartilagem (tais como lesão/perda da cartilagem, degeneração da cartilagem, e aquelas relacionadas à formação de cartilagem), condrodisplasia, condrossarcoma, lesão das costas crônica, bronquite crônica, doença inflamatória crônica das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, distúrbios de homeostase de energia, gota, pseudogota, distúrbios de lipídios, síndrome metabólica, mieloma múltipla, obesidade, osteroartrite, osteogênese imperfeita, metástase óssea osteolítica, osteomalácia, osteoporose, doença de Paget, doença periodontal, polimialgia reumática, síndrome de Reiter, dano do estresse repetitivo, hiperglicemia, nível de glicose sanguínea elevado, e resistência à insulina e outros distúrbios, doenças ou condições relacionadas a isto.

A invenção apresenta um método para o tratamento de um indivíduo com uma doença mediada por ERR-α, referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção. Em 10 particular, a invenção também fornece um método para o tratamento ou inibição da progressão de câncer de mama, artrite, doença inflamatória das vias aéreas ou distúrbios metabólicos, e sintomas ou complicações associadas dos mesmos em um paciente, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi15 ção farmacêutica que compreende um composto da invenção.

A presente invenção inclui dentro de seu escopo profármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no composto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente in20 venção, o termo "administrando" abrangerá o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode não estar especificamente descrito, porém que converte ao composto específico in vivo após administração ao paciente. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profár25 maco adequados são descritos, por exemplo, no "Design of Prodrugs", edição H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tais são destinadas a ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidretos) ou solvatos orgânicos comuns, e tais solvatos destinam-se a ser incluídos dentro do escopo desta invenção.

Quando os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica ou como enantiômeros individuais ou diastereômeros por síntese estereoespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus componentes enantiômeros ou diastereômeros por técnicas padrão, tais como a formação de pares estereoisoméricos por formação de sal com uma base opcionalmente ativa, seguida por cristalização fracional e regeneração do ácido livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteres estereoisoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral. Deve ser entendido que todos os estereoisômeros, misturas racêmicas, diastereômeros, cistrans isômeros, e enantiômeros dos mesmos são inluídos dentro do escopo da presente invenção.

E) Uso 1) Dosaqens

Aqueles versados no tratamento de distúrbios, doenças ou condições mediadas por ERR-α podem determinar a quantidade diária ativa dos resultados de teste daqui por diante e outra informação. A dosagem exata e frequência de administração depende do composto particular da invenção usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação do paciente pode ser tomada, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação da prescrição médica dos compostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária eficaz mencionadas aqui são, portanto, apenas orientações na prática da presente invenção.

Preferivelmente, o método para o tratamento dos distúrbios de ERR-α descritos na presente invenção usando qualquer dos compostos como definidos aqui, a forma de dosagem conterá um veículo farmaceuticamente aceitável contendo entre de cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg; particularmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg; e, mais particularmente, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg do composto, e poderá ser constitu5 ida em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo do requisito dos pacientes, da gravidade da condição sendo tratada e do composto sendo empregado. O uso de administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.

As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade de

dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, injeção, supositório, colher de chá e similares, de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia (particularmente de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia; e, mais particularmente, de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 0,5 15 mg/kg/dia) e podem ser fornecidas em uma dosagem de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia (particularmente de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2 mg/kg/dia, mais particularmente de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia e ainda mais particularmente de cerca de

0,5 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia).

Preferivelmente estas composições são em forma de dosagem

unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós secos para reconstituição ou inalação, grânulos, lozangos, soluções parenterais estéreis ou suspensões, aerosol com medidor ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios para administração oral, intranasal, sublin25 gual, intraocular, transdérmica, parenteral, retal, vaginal, por inalador de pó seco ou outros meios de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada durante administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para forne30 cer uma preparação de depósito para injeção intramuscular.

Para preparar composições farmacêuticas sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um portador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de tabletagem convencionais tais como diluentes, aglutinantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes e deslizantes. Os diluentes adequados incluem, porém não são limitados a, amido (isto é, grão, trigo ou amido de batata, que podem ser hidroli5 sados), Iactose (granulada, secada por spray ou anidrosa), sacarose, diluentes com base em sacarose (açúcar de confeiteiro; sacarose mais cerca de 7 a 10 por cento de peso de açúcar invertido; sacarose mais cerca de 3 por cento de peso de dextrinas modificadas; sacarose mais açúcar invertido, cerca de 4 de percentual de peso de açúcar invertido, cerca de 0,1 a 0,2 de 10 peso de estearato de magnésio e amido de milho), dextrose, inositol, manitol, sorbitol, celulose microcristalina (isto é, AVICEL □ celulose microcristalina disponível de FMC Corp.), fosfato de dicálcio, diidrato de sulfato de cálcio, triidrato de Iactato de cálcio e similares. Os aglutinantes e adesivos adequados incluem, porém não são limitados a, goma de acácia, goma guár, 15 goma de tragacanto, sacarose, gelatina, glicose, amido, e celuloses (isto é, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, e similares), aglutinantes dispersíveis ou solúveis em água (isto é, ácido algínico e sais do mesmo, silicato de alumínio de magnésio, hidroxietilcelulose [isto é, TYLOSE □ disponível de Hoechst 20 Celanese], polietileno glicol, ácidos de polissacarídeo, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos e amido pré-gelatinizado) e similares. Os desintegrantes adequados incluem, porém não são limitados a, amidos (amido de batata, etc.), glicolatos de amido de sódio, amido pré-gelatinizados, argilas (silicato de alumínio de magnésio), celuloses (tais como carboximetilcelulose 25 de sódio de ligação cruzada e celulose microcristalina), alginatos, amido prégelatinizados (isto é, amido de milho, etc.), gomas (isto é, ágar, guár, feijão alfarrobeira, caraia, pectina, e goma de tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada e similares. Os lubrificantes e antiaderentes adequados incluem, porém não são limitados a, estearatos ( magnésio, cálcio e sódio), ácido esteá30 rico, ceras de talco, stearowet, ácido bórico, cloreto de sódio, DL-leucina, carbocera 4000, carbocera 6000, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, sulfato de Iaurila de sódio, sulfato de Iaurila de magnésio e similares. Deslizantes adequados incluem, porém não são limitados a, talco, amido de milho, sílica (isto é, CAB-O-SILD disponibilizado pela Cabot, SYLOIDD sílica disponível de W.R. Grace/Davison, e AEROSILD sílica disponível de Degussa) e similares. Os adoçantes e aromatizantes adequados 5 podem ser adaptados às formas de dosagem sólida mastigáveis para melhorar o sabor da forma de dosagem oral. Adicionalmente, os corantes e revestimentos podem ser adicionados ou aplicados às formas de dosagem sólida para facilidade de identificação do fármaco ou para objetivos estéticos. Estes portadores são formulados com o ingrediente ativo para fornecer uma dose 10 acurada, apropriada do ingrediente ativo com um perfil de liberação terapêutico.

Geralmente estes portadores são misturados com o ingrediente ativo para formar uma composição de pré-formulação contendo uma mistura homogênea da forma de ingrediente ativo da presente invenção ou um sal 15 farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Geralmente a formulação será formada por um dos três métodos comuns: (a) granulação úmida, (b) granulação seca e (c) mistura seca. Quando se refere a estas composições de formulação como homogêneas, denota-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente através da composição de modo que a composição pode ser 20 facilmente subdividida nas formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de formulação sólida é em seguida subdividida nas formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas contendo as novas com25 posições podem também ser formulados em comprimidos de multicamadas ou pílulas para fornecer produtos de liberação dual ou prolongada. Por exemplo, um comprimido ou pílula de liberação dual ou prolongada pode compreender um componente de dosagem interna, o último sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separa30 dos por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo um número de materiais poliméricos tais como goma-laca, acetato de celulose (isto é, ftalato de acetato de celulose, trimetillitato de acetato de celulose), ftalato de acetato de polivinila, ftalato de metilcelulose de hidroxipropila, su5 cinato de acetato de metilcelulose de hidroxipropila, metacriiato e copolímeros de etilacrilato, copolímeros de metacriiato e metil metacriiato e similares. Os comprimidos de liberação prolongada podem também ser feitos por revestimento de película ou granulação úmida usando substâncias ligeiramente solúveis ou insolúveis na solução (que para a granulação úmida agem 10 como os agentes de ligação) ou sólidos de baixa fusão, uma forma derretida (que na granulação úmida podem incorporar o ingrediente ativo). Estes materiais incluem ceras de polímeros sintéticos ou naturais, óleos hidrogenados, ácidos graxos e álcoois (isto é, cera de abelha, cera de carnaúba, álcool cetílico, álcool de cetilestearila, e similares), ésteres de sabões metálicos de 15 ácidos graxos, e outros materiais aceitáveis que podem ser usados para granular, revestir, capturar, ou de outra maneira limitar a solubilidade de um ingrediente ativo para se obter um produto de liberação sustentada ou prolongada.

As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem, porém não são limitados a, soluções aquosas, xaropes aromatizados adequados, suspensões oleosas ou aquosas, e emulsões arromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veícuIos farmacêuticos similares. Os agentes de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais tais como, acácia, ágar, alginato (isto é, alginato de propileno, alginato de sódio e similares), guar, caraia, feijão alfarrobeira, pectina, tragacanto, e goma xantan, celuloses tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose, e combinações dos mesmos, polímeros sintéticos tais como polivinil pirrolidona, carbômero (isto é, carboxipolimetileno), e polietileno glicol; argilas tais como bentonita, hectorita, atapulgita ou sepiolita; e outros agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis tais como lectina, gelatina ou similares. Os surfactantes adequados incluem, porém não são limitados a, docussato de sódio, sulfato de Iaurila de sódio, polissorbato, octoxinol-9, nonoxi5 nol-10, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxâmero 188, polioxâmero 235 e combinações dos mesmos. O agente de dispersão ou de floculação inclui Iectinas de grau farmacêutico. O agente de floculação inclui, porém não está limitado a, eletrólitos neutros simples (isto é, cloreto de sódio, potássio, cloreto, e similares), polímeros insolúveis 10 altamente carregáveis e espécies de polieletrólito, íons divalentes ou trivalentes solúveis em água (isto é, sais de cálcio, alumes ou sulfatos, citratos e fosfatos (que podem ser usados conjuntamente em formulações como tampões de pH e agentes de floculação). Os preservativos adequados incluem, porém não são limitados a, parabenos (isto é, metila, etila, n-propila e n15 butila), ácido sórbico, timerosal, sais de amônio quaternário, álcool benzílico, ácido benzóico, gluconato de clorexidina, feniletanol e similares. Existem muitos veículos líquidos que podem ser usados nas formas de dosagem farmacêuticas líquidas, entretanto, o veículo líquido que é usado em uma forma de dosagem particular deve ser compatível com o agente(s) de sus20 pensão. Por exemplo, veículos líquidos não polares tais como ésteres graxos e veículos líquidos de óleos são melhor usados com agentes de suspensão tais como HLB baixo (Equilíbrio de Hidrofila-Lipofila) surfactantes, hectorita de estearaIcônio, resinas insolúveis em água, polímeros de formação de película insolúveis em água. Contrariamente, líquidos polares tais como á25 gua, álcoois, polióis e glicóis são melhores usados com agentes de suspensão tais como surfactantes de HLB alto, silicatos de argilas, gomas, celulósicos solúveis em água, polímeros solúveis em água e similares. Para administração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejáveis. As formas líquidas úteis para administração parenteral incluem soluções esté30 reis, emulsões e suspensões. As preparações isotônicas que geralmente contêm preservativos adequados são empregadas quando a administração intravenosa é desejada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma forma de dosagem intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados ou por meio de emplastros de pele transdérmicos, a composição dos quais é bem conhecida por aqueles versados 5 na técnica. Ao ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração de uma dose terapêutica, certamente, será contínua em vez de intermitente por meio do regime de dosagem.

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de sistema de liberação de lipossoma, tais como peque10 nas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, vesículas multiamelares e similares. As Iipossomas podem ser formadas de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas e similares.

A dosagem diária de uma composição farmacêutica da presente 15 invenção pode ser variada sobre uma amplas faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg; preferivelmente, a dose será na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia para um humano mediano. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 20 200, 250 ou 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Vantajosamente, um composto da presente invenção pode ser administrado em uma dose diária simples ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três, ou quatro vezes diárias.

É também evidente para alguém versado na técnica que a dose

terapeuticamente eficaz para os compostos ativos da invenção ou uma composição farmacêutica dos mesmos variará de acordo com o efeito desejado. Portanto, as dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto 30 particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição da doença. Além disso, os fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. As dosagens acima são desse modo, exemplares do caso habitual. Certamente pode haver casos individuais onde as altas ou baixas faixas de dosagem são merecidas, e tais se incluem no escopo desta invenção.

Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições antecedentes e regimes de dosagem ou por meio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidos quando o uso dos compostos da invenção como agonista de ERR-as é requerido para um paciente em necessidade dos mesmos.

2. Formulações

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou sal dos mesmos como o ingrediente ativo, é intimamente misturado com um portador farmacêutico de acordo 15 com técnicas de composição farmacêuticas convencionais, portador o qual pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Os portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns destes portadores farmaceuticamente 20 aceitáveis podem ser encontradas no The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pelo American Pharmaceutical Association e the Pharmaceutical Society of Great Britain.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com objetivos de administração. Os métodos de 25 formular composições farmacêuticas foram descritos em numerosas publicações tais como Pharmaceutical Dosaae Forms: comprimidos. Segundas Edição, Revisada e Expandida, Volumes 1-3, editado por Lieberman e outro; Pharmaceutical Dosaqe Forms: Parenteral Medications. Volumes 1 e 2, editado por Avis e outro; e Pharmaceutical Dosaqe Forms: Disperse Systems, 30 Volumes 1 e 2, editado por Lieberman e outro; publicado por Marcel Dekker, Inc. 3. Terapia de Combinação

Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos. Estes agentes incluem antagonistas de ERR-α, moduladores de glicocinase, agen5 tes antidiabéticos, outros agentes de redução de lipídeo, um inibidor de trombina direto (DTI), bem como agentes de redução de lipídeo tais como fármacos de estatina e os fibratos.

Os antagonistas de ERR-α incluem, por exemplo, todos os compostos descritos no US-2006-0014812-A1, particularmente aqueles da fórmula

em que : n é 0 ou 1;

Z é -O-, -S-, >NH ou >NRa em que Ra é alquila, cicloalquila, fenila ou heterocicloalquila;

X é um grupo arila ou heteroarila;

R3 é -H ou -O-alquila não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH, halo, -CN, -O-alquila, e -N(Rw)Rx em que Rw e Rx são cada independentemente -H ou alquila;

R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, halo, -O-alquila, -CN, -NO2, e -COOH; e

R5 e R6 são cada independentemente -CN; -COOH; ou uma porção selecionada do grupo que consiste em -COO-alquila, -(C=0)alquila, -(S=(0)m)-arila em que m é 0, 1 ou 2, cicloalquila, heterocicloalquila, -(C=0)fenila, heteroari25 Ia, e -(C=0)heterocicloalquila; ou R5 e R6 juntos com o carbono ao qual eles são ligados formam uma porção de cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente benzofundida;

em que cada tal porção é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: OH; =0;=S; alquila opcionalmente substituída com -OH, -O-alquila, fenila, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, halo, -CF3, -COOH ou -COO-alquila; -O-alquila; fenila; -O-fenila; benzila; -O-benzila; cicloalquila; -O-cicloalquila; -CN; -NO2;

-N(Ry)Rz em que Ry e Rz são cada independentemente -H, alquila ou -(C=0)alquila ou Ry e Rz juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterocicloalquila em que um átomo do anel de carbono é opcionalmente substituído com >0, >NH ou >N-alquila e em que um átomo do anel de carbono é opcionalmente substituído com -OH ou =O; 10 -(C=O)N(Ry)Rz; -(N-R*)S02alquila em que a temperatura ambiente é -H ou alquila; -(C=0)alquila; -(S=(0)n)alquila where n é 0, 1 ou 2; -SO2N(Ry)Rz em que Ry e Rz são como definidos acima; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -COOH; e -COOalquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável ou metabólito farmaceuticamente ativo de tal composto.

Os agentes antiobesidade podem ser classificados em diversas categorias com base sob o mecanismo de ação. Estes agentes incluem inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), agonistas de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina, inibidores de 20 Iipase pancreáticos, agonistas p3-adrenoreceptores, antagonistas de NPY, antagonistas receptores de melanocortina, agentes alvejados de leptina, antagonistas de CB1 (por exemplo, Rimonabanto), inibidores de recaptação de monoamina (por exemplo, Sibutramina), e inibidores de Iipase (por exemplo, Orlistato).

Os agentes agonistas de serotoninas tais como dexfenfluramina

e fenfluramina foram relatados como causa de anomalias valvular cardíaca quando usados na dosagem prescrita em combinação com fentermina. Os inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) são geralmente usados para o tratamento de depressão. Estes agentes incluem fluoxetina (Prozac), paroxetina, fluvoxamina e sertralina.

Os moduladores representativos de serotonina são listados abaixo:

(A) Os inibidores de recaptação de serotonina seltivos (SSRIs) 1. Citalopram: (1-(3-(dimetilamino) propil) -1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5- isobenzofurancarbonitrila, também conhecido como hidrobrometo de citalopram (USAN)1 nitalopram, nitalapram, ZD 211, LU 10171, Lu10-171, LU 10171-B1 CIPRAMIL, SEROPRAM, CIPRAM, ELOPRAM, LUPRAM, SE

PRAM, PRISDAL ou CELEXA);

2. Fluoxetina: (benzenopropanamina, N-metil-gama-[4-(trifluorometil)fenóxi]-, (±) cloridrato, também conhecido como LY 110140, RENEURON, SARAFEM ou PROZAC);

3. Fluvoxamina: (5-metóxi-1-(4-(trifluorometil) fenil)-1-pentanona (E)-0-(2- aminoetil) oxima, também conhecido como maleato de fluvoxamina (USAN),

DU 23000, MK 264, SME 3110, FEVARIN, FLOXIFRAL, LUVOX, DUMYROX, DUMIROX, FLAVOXIL, FAVERIN ou DEPROMEL);

4. Indeloxazina: «+,-)-2-((indel-7-ilóxi) metil) morfolina, também conhecido como ideloxazina, YM 08054, Cl 874, ELEN ou NOIN);

5. Cloridrato de paroxetina: (cloridrato de (3S,4R)-3-((1,3-benzodioxol-5- ilóxi) metil)-4-(4-fluorofenil) piperidina, ou piperidina, 3-((1,3-benzodioxol-5- ilóxi) metil)-4-(4-fluorofenil) -, (3S-trans) -, também conhecido como FR 7051, FG-7051, BRL 29060, BRL 29060A, NNC 207051, SI 211103, CASBOL, SEROXAT, AROPAX, PAXIL, TAGONIS, FROSINOR, DEROXAT, SEREU20 PIN, MOTIVAN ou PAXIL CR);

6. Sertralina: (1-naftalenamina, 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-, (1S-c/s)- ou 1-naftalenamina,4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N -metil -, (1S-cis), também conhecido como CP 51974, CP 51974 01, AREMIS, BESITRAN, GLADEM, LUSTRAL, SERAD, SERLAIN, SERLIFT, TATIG ou ZO

LOFT);

7. Tianeptina: S, S - dióxido de ácido (7-((3-cloro-6,11-diidro-6 metildibenzo (c, f) (1,2) tiazepin-11-il) amino) heptanóico, também conhecido como S 1574 ou STABLON);

8. Centpropazina: (1-(p-propionilfenóxi)-3-(nsup(4)-fenilpiperazinil)-propan2-ol);

9. Paroxetina: (sistema de liberação de fármaco GEOMATRIX) (piperidina,3-((1,3-benzodioxol-5-ilóxi) metil)-4-(4-fluorofenil) -, (3S-trans) -, também conhecido como paroxetina, GEOMATRIX, PAXIL CR);

10. Escitalopram. ((1S)-1-(3-(dimetilamino) propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro

5-isobenzofuran carbonitrila ou 5-lsobenzofurancarbonitrila, 1-(3- (dimetilamino) propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro -, (S) -, também conhecido como escitalopram, xalato (USAN), citalopram, (S)(+)-citalopram, LU 26042, LU 26054, Lu26-054 ou CIPRALEX);

H.Litoxetina: (4-[(2-naftalenil)metóxi]piperidina, também conhecido como SL 810385);

12.(S)-fluoxetina: ((S)-N -metil-gama-(4-(trifluorometil) fenóxi) benzenopropanamina);

13.Cericlamina: ((+,-)-3,4-dicloro-beta-(dimetilamino)-beta - metilbenzenopropanol, também conhecido como JO 1017(+,-), JO 1239(-) ou JO 1240(+));

14.Dapoxetina: ((+)-(S)-N, N-dimetil-alfa-(2-(1 -naftil-óxi) etil) benzilamina HCl, também conhecido como LY-210448 ou LY-243917);

15. derivados de 6-nitroquipazina;

16. Séries de 6-nitroquipazinas substituídas (Pharmaprojects N°3391);

17. AAL 13: (2-(4-(3-cloropropil)-1-piperazinil) quinolina);

18. Terapia de depressão (por Vita Invest, Spain);

19. DUP 631 (Ci3 H23 N O2 S);

20. Fl 4503 (por Ferrer, Spain);

21. Séries de indolilcicloexilaminas: (Pharmaprojects N°6443, American Home Products);

22. LY 280253: (N-metil-N-[3-[4-(metiltio)fenóxi)-3-fenilpropil]amina);

23. LY 285974: (por Lilly);

24.0miloxetina: (Etanona, 2-((3R,4S)-3-((1,3-benzodioxol-5-ilóxi) metil)-4-(4- fluorofenil)-1 -piperidinil)-1 -(4-fluorofenil) -, rei -, também conhecido como Fl 4500, Fl-4501, FI-4503); e

25. WF 31: (8-metil-2beta-propanoil-3beta-(4-(1-metiletil)-fenil)-8-

azabiciclo[3,2,1]);

(A) Agonistas de serotoniona e agonistas parciais

I. Dexfenfluramina; e

2. Fenfluramina; (A) Inibidor de recaptação de serotonina com atividade agonista de serotonina

1. EMD-68843 (2-benzofurancarboxamida, 5-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il) butil)-1 -piperazinil) também conhecido como SB-659746-A);

2. OPC-14523 (2 (IH)-quinolinona, 1-(3-(4-(3-clorofenil)-1 -piperazinil) propil)-3, 4-diidro-5-metóxi);

3. Vilazodona: (5-{4-[4-(5-Ciano-3-indolil)-butil]-1 -piperazinil}-benzofuran-2- carboxamida, também conhecido como EMD 68843 ou SB 659746A);

4. Séries de tiazóis condensados: diidrato de (3-(benzo (b) tiofen-3-il)-5,6- diidroimidazo (2,1-b)tiazolemonoidrobrometo, Pharmaprojects N°5274, Abbott); e

5. VN-2222 (VN-8522, por Vita Invest1 Spain).

Os exemplos preferidos de moduladores de serotonina incluem inibidores de recaptação de serotonina seletivos tais como Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Indeloxazina, Cloridrato de Paroxetina, Sertralina, Tianeptina, Centpropazina, Paroxetina, Escitalopram, e Litoxetina.

Os seguintes são também agentes antiobesidade úteis na terapia de combinação da presente invenção:

(A) Amilina e análogos de amilina 20 1. Pramlintida: (l-lisil-l-cisteinil-l-asparaginil-l-treonil-l-alanil-l-treonil-l-cisteinill-alanil-l-treonil-l-glutaminil-l-arginil-l-leucil-l-alanil-l-asparaginil-l-fenilalanil-lleucil-l-valil-l-histidil-l-seril-l-seril-l-asparaginil-l-asparaginil-l-fenilalanilglicil-lprolil-l-isoleucil-l-leucil-l-prolil-l-prolil-l-treonil-l-asparaginil-l-valilglicil-l-seril-lasparaginil-l-treonil-l-tirosinamida cíclica (2-7)-dissulfeto, também conhecido 25 como acetato de pramlintida, AC 137, ACO 137, AC 0137, SIMLIN, Triproamilin ou NORMYLIN);

2. Agonistas de amilina;

3. ACO 253: (AC 253, GG 747, GR 1150747A ou ANTAM);

(A) Fatores neurotróficos ciliares (CNTF)

1. AXOQUI NA;

2. PEG-AXOQUINA;

3. Mímica de peptídeo de fator neurotrófico ciliar (mímica de CNTF, também conhecido como MYELOS);

4. Fator neurotrófico ciliar (CNTF por Fidia, Itália);

(A) Peptídeo-1 semelhante ao Glucagon

1. AC-2993: (também conhecido como exedina-4, AC-2993 LAR, Medisord Exendin, AC-2993, Medisorb ou extendina-4, Amilina);

2. Exendina 4: (His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-LysGln-met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-GlyPro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser - amida, também conhecido como AC 2993, AC 2993 LAR, Medisord Exendin ou AC-2993, Medisorb);

3. GLP-1: (amida de peptídeo-17-36 semelhante ao Glucagon);

4. Formulação transmucosal oral de peptídeo-1 semelhante ao Glucagon;

5. Exendina 3: (Hys-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Glnmet-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-amida);

(A) Leptina & miméticos de Ieptina

1. Leptina (segunda geração);

2. Agonistas de leptina;

3. Moduladores de expressão de leptina;

4. Moduladores das trilha de sinalização de leptina;

5. Modulador de leptina;

6. Leptina (por IC Innovations, UK);

7. Receptor de Leptina, Anticorpos Monoclonais;

8. Leptina nativa recombinante;

9. LY-355101;

10. Leptina, Amilina

(A) Agonista de receptor de melanocortina (MC4)

1. HP-228: (Glicinamida, N-acetil-L-norleucil-L-glutaminil-L-histidil-DfeniIaIanil-L-arginil-D-triptofiI -);

2. Agonista receptor de Melanocortina-4 (por Palatin, USA);

3. Agonista de Melanocortina- 4 (por Pharmacopeia, Roche);

4. Agonistas de MC-4 (por Millennium, Chiron)

5. Agonistas de Melanocortina-4 (por Melacure Therapeutics, Sweden); 6. Moduladores de receptor de Melanocortina (Pharmaprojects N°5224, Neurocrine Biosciences, US);

7. Pharmaprojects N°5967, Trega/Novartis;

(A)Antagonistas de NPY

1. AXC 0216;

2. AXC 1829;

3. SA-0204: (antagonista de Neuropeptídeo Y1 simulador de apoptose, modulador de metabolismo de Lipídeo);

4. Alfa-trinositol: (D-mio-Inositol, 1,2,6-tris (fosfato de diidrogênio), também conhecido como PP-56);

5. H 40922 (H 409/22);

6. BMS-192548: (1,11 (4H,5H)-naftacenodiona,2-acetil-4a,12a-diidro3,4a,10,12,12a-pentaidróxi-8-metóxi-, isômeroTAN 1612);

7. Alanex: (1,4-bis{ (4-amino-6-metoxifenilamino-1,2-diidro-1,3,5-triazin-2-il)4-fenoximatil}benzeno, derivados de Neuropeptídeo Y);

8. PD-160170: (6-(2-isopropila-benzenossulfonil)-5-nitro-quinolin-8-ilamina);

9. Derivados de 2,4-diaminopiridina: (6-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-4- morfolino-2-(3-(2-propeniloxicarbonilamino) benzilamino) piridina, Pharmaprojects N°5618, Banyu / Merck);

10. Análogos Arpromidina;

11. Antagonista de Neuropeptídeo Y (Pharmaprojects N°4990, Pfizer);

12.Benzimidazóis substituídas 4 metila (antagonista de 4 NPY-1, antagonista NPY-2);

13.LY-366337: (Antagonista de Neuropeptídeo Y1);

14.S-2501, S-25579, S-25584, S-25585, S-19528, S-34354 (Todos antagonistas de Neuropeptídeo Y1/5);

15. Antagonista de Neuropeptídeo Y: (subtipos 1 e 5) e antagonista receptor de Galanina (Pharmaprojects N°4897, Bristol-Myers Squibb);

16. Derivados de benzilamina (1 -arilpiperazinil-1 -alquiloxifenil-4- alquilcicloalcanos);

17. J-104870 (Antagonista de Neuropeptídeo Y1, supressor de Apetite);

18.LY-357897 (Antagonista de Neuropeptídeo Y1); 19. Antagonista de Neuropeptídeo Y1a (Pfizer / Neurogênio);

20.SR-120107A (Antagonista de Neuropeptídeo Y1);

21.BIBO-33Ü4: ((R)-N-((trifluoroacetato de 4-(aminocarbonilaminometil)-fenil) metil)-N2-(difenilacetil)-argininamida);

22. BIBP 3226: ((R)-N-(4-((aminoiminometil) amino)-1-((((4-hidroxifenil) metil) amino) carbonil) butil)-alfa-fenilbenzenoacetamida ou benzenoacetamida, N((1R)-4-((aminoiminometil) amino)-1-((((4-hidroxifenil) metil) amino) carbonil) butil)-alfa-fenil-);

23. SR 120819A: (benzenopropanamida, N-(1-((4-((((4-((dimetilamino) metil) cicloexil) metil) amino) iminometil) fenil) metil)-2-oxo-2-(1 -pirrolidínil) etil)-alfa

((2-naftalenilsulfonil) amino)-, (alfaR-(N (R* (cis)), alfaR*))-);

24. NGD-95-1 (CP-422935, NGD 951);

25. Os compostos com núcleos de benzazepina (Antagonista de Neuropeptídeo Y1);

26. Antagonista de Neuropeptídeo Y1a (por Yamanouchi Pharmaceutical);

27.GI-264879A (Antagonista de Neuropeptídeo Y1);

28.GW-1229 ([2',4],[2,4']homodímero de Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-ArgTyr-CONH2, em que Dpr é ácido diaminopropiônico, também conhecido como 1229U91, MN-24, GR-231118);

29.BIIE-0246: (ciclopentanoacetamida, N-[(1S)-4-[(aminoiminometil) amino]-1-[[[2-(3,5-dioxo-1,2-d ifenil-1,2,4-triazolidin-4-

il)etil]amino]carbonil]butil]-1-[2-[4-(6,11-diidro-6-oxo-5H-dibenz[b,e]azepin-11-

il)-1-piperazinil]-2-oxoetil]-);

30. Antagonista de Neuropeptídeo Y2 (por Neurogen, USA);

31. Derivados de amida (antagonista de Neuropeptídeo Y5);

32. Agonista e antagonista de Neuropeptídeo Y - subtipos 1 e 5 (ScheringPlough)

33.N-(sulfonamido)alquil-[3a,4,5,9b-tetraidro-1H-benzo[e]indol-2-il]amina (RWJPRI);

34. Antagonista de Neuropeptídeo Y5 (por Novartis);

35. Antagonista de Neuropeptídeo Y5 (por Pfizer / Neurogênio);

36. Antagonistas de Neuropeptídeo Y5 com base em Pirrolo[3,2-d]pirimidina; 37.CGP-71683 (Pharmaprojects N0 5651, CGP-71683A);

38. Agonista / antagonista de Neuropeptídeo Y5 (Pharmaprojects N°5664, Bayer);

(A)Antagonista receptor de Histamina H3 1. GT-2331: (3-((1R,2R)-2-(5,5-dimetil-1-hexinil) ciclopropil)-1H-imidazol, também conhecido como PERCEPTIN);

2. Ciproxifan: (Ciclopropil-(4-(3-1H-imidazol-4-il) propilóxi) fenil) metanona, também conhecido como BP 2359 ou Composto 359);

3. Composto 421: (derivado de imidazoilpropanol, INSERM (France) / Bioprojet);

4. FUB 181: (3-(4-clorofenil) propila-3-(1H-imidazol-4-il) propil éter);

5. GR 175737: (3-((4-clorofenil) metil)-5-(2-(1H-imidazol-4-il) etil)-1,2 - oxadiazol);

6. GT 2227: (maleato de 4-(6-cicloexil-3 (Z)-hexenil) imidazol);

7. GT 2394: ((1R, 2R)-(trans-2-lmidazol-4-ilciclopropil)-(cicloexilmetóxi) carboxamida);

8. GT-2016: (piperidina, 1-(5-cicloexil-1-oxopentil)-4-(1H-imidazol-4-il)-);

9. Imoproxifan: (1-(4-(3-(1H-imidazol-4-il) propóxi) fenil) etan-1-ona oxima);

10. Impentamina (por Berlin Free University);

11. Antagonistas de H3 de Abbott Laboratories para Distúrbio de Hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD);

12. Antagonistas de H3 de Gliatech (USA) para distúrbio alimentar;

13. Séries dos novos carbamatos como derivados de 3-(1H-imidazol-4- il)propanol com uma cadeia de N-alquila;

14. Série de análogos com um Iigador neutro que leva a 4-(1H-imidazol-4- ilmetil)benzeno;

15.Ureia, N-4-(1H-imidazol-4-ilmetil) fenilmetil-N'-(3, 5-diclorofenil)-, monocloroidrato;

16. Sch-50971: (1 H-imidazol, 4-[(3R,4R)-4-metil-3-pirrolidinil]-);

17.Tioperamida: (N-cicloexil-4-(1H-imidazol-4-il)-1 - piperidinacarbotioamida, também conhecido como MR 12842);

18.UCL-1283 (por University College London); 19.UCL-1390 (4-(3-(1 H-imidazol-4-il) propóxi) benzonitrila);

20. UCL-1409 ((fenoxialquil)imidazóis);

21.UCL-1972 (por UniversityCoIIege London);

22. Verongamina: (benzenopropanamida, 3-bromo-.alfa.-(hidroxiimino)-N-[2- (1H-imidazol-4-il)etil]-4-metóxi-, (E)-);

23.VUF-9153: (ácido carbamimidotiônico, éster de [(4-clorofenil)metil]-, 3- (1H-imidazol-4-il)propila, também conhecido como Clobenpropit);

(A) Inibidores de Iipase pancreáticos

1. Orlistato: (L-Leucina, N-formil-, 1-((3-hexil-4-oxo-2-oxetanil) metil) dodecil éster, (2S-(2alfa (R*),3beta))-ou N-formil-L-leucina (2S-(2alfa (R*),3beta))-1-

((3-hexil-4-oxo-2-oxetanil) metil) dodecil éster, também conhecido como Orlipastate, RO 180647, Tetraidrolipstatin (THL), XENICAL ou ZENICAL);

2. ATL 962 (também conhecido como AZM 119 ou Alizima);

3. GeITex (Terapêuticos antiobesidade);

4. AZM-131 (por Yakurigaku Chuo Kenkyusho/ Institute of Food Research);

5. RED 103004 (XiMed Group (United Kingdom)/ BioCIin);

(A) Análogos de hormônio estimulador de alfa melanócitos

1. Melonotano Il (acetil-norleucil-aspartil-histidil-D-fenilalanil-arginiltriptofil-lisinamida C-4.2-N-6.7 - lactam, também conhecido como MT II);

2. MBU-23, MBU-23, MBU-24, MBU-27, MBU-28 e MBU-29 (todo descrito no WO 009827113);

3. Toxina de fusão de MSH (também conhecido como DAB389MSH, antimelanoma, quimera)

4. SHU-9119 (L-Lisinamida, N-acetil-L-norleucil-L-alfa.-aspartil-L-histidil-3- (2-naftalenil)-D-alanil-L-arginil-L-triptofil-, (2.fwdarw.7)-)ac\am, também conhecido como MBX 36)

5. SHU-9005 (um derivado substituído de alfa-MSH)

6. ZYC-200 (alfa-MSH, Schepens/ ZYCOS com sistema de cassete de expressão de BIOTOPE)

(A) O inibidor de recaptação de serotonina misturado com atividade de antagonista alfa adrenérgico ou serotonina

1. Nefazodona: (2-(3-(4-(3-clorofenil)-1 -piperazinil) propil)-5-etil-2,4-diidro-4- ( 2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, também conhecido como MJ 13754, MS 13754, BMY 13754, BMY 137541, SERZONA, DUTONIN, RESERIL, NEFADAR, NIFEREL, MENFAZONA, RULIVAN, DEPREFAX ou SERZONIL);

2. YM 992: cloridrato de ((S)-2-(((7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-4-il) óxi) metil) morfolina ou cloroidrato de (S)-2-(((7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-4-il) óxi) metil) morfolina, também conhecido como YM 35992);

3. A 80426: ((R)-N-metil-N-((1,2,3,4-tetraidro-5-metóxi-1-naftalenil) metil)-6- benzofuranetanamina);

4. Antagonista de 5-HT1A (por Vita-Invest, Spain);

5. Metabólito de Nefazodona (por Sepracor, USA);

6. Inibidores de recaptação de serotonina/ antagonista de serotonina 1A (Wyeth-Ayerst)

(A) Supressores de apetite que agem através de mecanismos adrenérgicos 1. benzfetamina;

2. fenmetrazina;

3. fentermina;

4. dietilpropiona;

5. mazindol;

6. sibutramina;

7. fenilpropanolamina;

8. efedrina

(A) Inibidores de recaptação de serotonina & dopamina misturados

1. BL-1834: (1-propanamina, 3-dibenz (b, e) oxepin-11 (6H)-ilideno-N, N dimetil);

2. NS-2389 ou NS-2347 (GW-650250A, GW 650250);

3. (R)-Sibutramina;

4. NS-2359 (por NeuroSearch, Denmark);

5. RTI-112 ou RTI-113 ou RTI-177 (ácido 8-azabiciclo (3,2,1) octano-2- carboxílico,3-(4-cloro-3-metilfenil)-8-metil-, metil éster, cloroidrato,

(1R,2S,3S,5S));

6. BSF-74681 (Abbott); 7. Hiperforin trimetoxibenzoato (IDN-5491);

(A) Inibidores de recaptação de serotonina misturados e antagonista de dopamina

1. SLV-310 (Solvay, Bélgica);

2. EMD 86006 (3-(2-(3-(4-fluorofenil)benzilamino)etóxi)benzonitrila);

3. SLV 301 (por Solvay);

(A) Norepinefrina & inibidores de recaptação de serotonina (NSRI)

1. Milnacipran: (Ciclopropanocarboxamida, cloroidrato de 2-(aminometil)-N, N-dietil-1 -fenil-, cis-(+/-)-ou (±)-cis-2-(aminometil)-N-dietil-1-fenil ciclopropano

carboxamida, também conhecido como F-2207, F-2641, TN-912, DALCIPRAN, IXEL, MIDACIPRAN, MIDALCIPRAN, MILNACIPRAN SR, TOLEDOMIN);

2. Tramadol, Purdue: (cicloexanol, 2-((dimetilamino) metil)-1-(3-metoxifenil), cis-(+/-), também conhecido como TRAMADOL, Tramadol, CR ou Toray);

3. Milnacipran (sistema de liberação de fármaco, liberação prolongada);

4. Duloxetina: (cloroidrato de (S)-N-metil-gama-(1-naftalenilóxi)-2- tiofenopropanamina ou (+)-(S)-N-metil-gama-(1-naftilóxi)-2-tiofenopropilamina, também conhecido como LY 248686, oxalato de duloxetina, LY

- 223332, LY - 223743, LY - 223994, LY - 227750, LY - 227942, LY

228993, LY - 248686, LY - 264452, LY - 264453, LY-267826"

5. Naltrexona + tramadol: (morfinan-6-ona,17-(ciclopropilmetil)-4,5-epóxi3,14-diidróxi-, (5alfa)-, misturado com cicloexanol, 2-((dimetilamino) metil)-1- (3-metoxifenil)-, cis-(+/-)-, também conhecido como PTI-601, tramadol + naltrexona, Pain T)

6. (S) sibutramina: ((S)-1-(4-clorofenil)-N, N-dimetil-alfa-(2-metilpropil) ciclobutanometanamina);

7. Tramadol, Labofarm: (cicloexanol, 2-((dimetilamino) metil)-1-(3- metoxifenil)-, cís-(+/-), também conhecido como tramadol, Contramid);

8. F 98214TA (por FAES, Espanha);

9. S 33005: ((-)-1-(1-dimetilaminometil-5-metoxibenzociclobutan-1- il)ciclopentanol);

10. Análogos de tacrina, SIDR; (A) Inibidores de recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina

1. Sibutramina: (ciclobutanometanamina, monoidrato de cloridrato de 1-(4- clorofenil)-N, N-dimetil-alfa-(2-metilpropil)-ou 1-(4-clorofenil)-N, N-dimetilalfa-(2-metilpropil) ciclobutanometanamina, também conhecido como monoi

drato de cloridrato de Sibutramina, BTS - 54354, BTS - 54505, BTS 54524, KES - 524, MERIDIA, REDUCTIL, RADUCTIL, REDUCTASE, P LENTY, ECTIVA);

2. Venlafaxina: (cicloexanol, 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil], também conhecido como WY 45030, WY 45651, WY 45655, DOBUPAL, EFEC

TIN, EFEXOR, EFFEXOR, ELAFAX, VANDRAL, TREVILOR);

3. Venlafaxina XR: (cicloexanol, 1-(2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil)-, cloroidrato, também conhecido como EFFEXOR XR1I EFFEXOR ER, EFFEXOR XL, EFFEXOR LP, DOBUPAL RETARD, VANDRAL RETARD, EFFEXOR-EXEL 75, EFEXOR XR, EFEXOR DEPOT, ELAFAX XR);

4. Venlafaxina: (sistema de liberação de fármaco, OROS liberação controlada oral, também conhecido como venlafaxina, OROS ou EFEXOR XR)

5. (+)-Desmetilsibutramina (também conhecido como DDMS, Didesmetilsibutramina - Sepracor);

6. BTS-74398: (1-[1-(3,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(3- dimetilaminopropiltio)etanona, Abbott Pharmaprojects N0 6247);

7. Desmetilvenlafaxina (por Sepracor);

Agentes supressores de apetite que agem através de mecanismos dopamina

1. Apomorfina;

(A) Inibidores de recaptação de norepinefina seletiva (noradrenalina)

1. Reboxetina: ((2S)-rel-2-((R)-(2-etoxifenóxi) fenilmetil) morfolina ou morfolina, 2-[(2-etoxifenóxi)fenilmetil]-, (R,S)-, metanossulfonato, também conhecido como mesilato de reboxetina (USAN), FCE 20124, FCE 21684, PNU 155950E, EDRONAX, PROLIFT, VESTRA, IRENON, NOREBOX);

2. Tomoxetina: (cloridrato de (gama.R)-N-metil-gama-(2-metilfenóxi) benzenopropanamina ou (-)-N-metil-3-fenil-3-(o-tolilóxi)-propilamina, também conhecido como LY 139603, LY 135252, LY 139602); 3. Hidroxinortriptilina: ((E)-10-11-diidro-5-(3-(metilamino) propilideno)-5Hdibenzo-(a, d) cicloepten-10-ol);

4. LY 368975: (cloridrato de (R)-N-metil-3-[2-(metilsulfanil)fenóxi]-3-fenilpropilamina);

(A) Inibidores de recaptação de norepinefrina e dopamina

1. Bupropion: (1 -(3-clorofenil)-2-((1,1-dimetiletil) amino)-1-propanona, também conhecido como cloridrato de bupropion (USAN)1 bupropin, amfebutamona, BW 323U, WELLBUTRIN, QUOMEM ou ZYBAN);

2. GW 320659: (cloroidrato (2S-(2alfa,3alfa,5alfa))-2-(3,5-difluorofenil)-3,5- dimetil-2-morfolinol, também conhecido como 1555, 1555U88, BW

1555U88);

3. Hidróxi bupropion (também conhecido como bupropion, R-ou Rbupropion);

4. (-) Didesmetilsibutramina (também conhecido como (S) didesmetilsibutramina, desmetilsibutramina, (-) - DDMS ou MERIDIA (uro

genital));

(A) Inibidor de recaptação de norepinefrina misturado e outros antagonistas de neurotransmissores

1. Zotepina: (2-((8-clorodibenzo (b, f)tiepin-10-il) óxi)-N, N-dimetiletilamina, também conhecido como LODOPIN, NIPOLEPT, ZOLEPTIL, ZOPITE, SE

TOUS, MAJORPIN);

2. MCI 225: (hidrato de cloridrato de 4-(2-fluorofenil)-2-metil-6-(piperazin-1- il)-3a,7a-diidrotieno(2,3-d) pirimidina ou 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2- piperazinotieno[2,3-d]pirimidina);

3. A 75200: ((R*, R*)-(+,-)-3-fenil-1-((6,7,8,9-tetraidronafto (1,2-d)-1,3-dioxol6-il) metil) pirrolidina);

(A) Inibidores de recaptação de serotonina combinados e antagonistas receptores de sigma

1. E-5296 (por Esteve, Espanha);

2. E-6276 (por Esteve, Espanha);

3. E-5842: (piridina, 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidro-1-(4-(1H-1,2,4-triazol1-il) butil)-, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxilato (1:1)); 4. E 5826 (sal de citrato de E-5842);

(A)Outros moduladores neurotransmissores com atividade do inibidor de recaptação de serotonina ou norepinefrina

1. Pirlindol: (1H-pirazino (3,2,1 -jk) carbazol, 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-8-metil-, também conhecido como CAS-125, Pirazidol1 pirazidol, LIFRIL, IMPLEMEN

TOR);

2. NS-2330 (por NeuroSearch1 Denmark);

3. VAN-H36 (por Vita-lnvest, Espanha);

4. UR 1827: (2-(1-Benzilpiperidin-4-il)-1-[4-(5-metilpirimidin-4-ilamino)fenil]1-etanona);

(A) C-75 (Inibidor de síntese de ácido graxo)

(B)S 15261: (L-4-(2-(2-(9-fluorenil) acetamido) etil) ácido benzóico 2-(2- metóxi-2-(3-(trifluorometil) fenil) etilamino) etil éster)

(C)S 100B (Fator neurotrófico)

(D) Estimuladores de função de proteína desacopladora

(E)Agonista de Colecistocinina

(F) Androgênio

1. Desidroepiandrosterona;

2. Derivados desidroepiandrosterona (tais como etiocolandiona);

(A) T estosterona

(B) Esteróides anabólicos (por exemplo, oxandrolona)

(C) Hormônios esteróides

(D) Inibidores de Amilase

(E)Agonistas de enterostatina /miméticos (F) Orexina/antagonistas de hipocretina

(G)Antagonistas de urocortina

(H)Agonistas de Bombesina

(I) Moduladores de proteína cinase A

(J) Miméticos de fator liberador de corticotropina (K) Miméticos de transcrição relacionada com a cocaína e anfetamina (L) Miméticos de peptídeo relacionados com o gene de calcitonina (M)Nizatidina (Axid) Outros agentes úteis para uma terapia de combinação da presente invenção que incluem moduladores glicocinase incluem:

Banyu/Merck ativador de glicocinase

Novo Nordisk IV

O

OXH

10

Astra Zeneca ativador de glicocinase

Os agentes antidiabéticos incluem moduladores de RXR tais

como:

(1) bexaroteno: ácido (4 - (1 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetraidro - 2 naftalenil) etenil) benzóico, conhecido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; também conhecido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455);

(2) ácido 9-cis-retinóico;

(3) AGN-4326 (também conhecido como ALRT -4204, AGN -4204, ALRT 326, ALRT-324 ou LGD 1324);

(4) LGD 1324 (ALRT 324);

(5) LG 100754;

(6) LY-510929;

(7) LGD 1268 (6 - (1,1,4,4,6 - pentametil -1,2,3,4 - tetraidro - naft - 7 - ilcicloprop -1 - il) ácido nicotínico, conhecido como ALRT 268 ou LG 100268); e

(8) LG 100264.

Os agentes antidiabéticos também incluem tiazolidinadiona e sentibilizadores de insulina de não tiazolidinadiona, que diminuem a resistência periférica à insulina aumentando os efeitos de insulina em tecidos e órgãos alvos.

Os seguintes agentes são conhecidos por ligarem e ativarem o receptor-gama ativado por proliferador de peroxissoma de receptor nuclear (PPAR γ) que aumenta a transcrição de genes responsivos à insulina específicos. Exemplos de agonistas de PPAR-gama são tiazolidinadionas tais como:

(1) rosiglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino) etóxi) fenil) metil)-, (Z)-2-butenodioato (1:1) ou 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino) etóxi) fenil) metil)-2,4. tiazolidinadiona, conhecido como AVANDIA; da mesma forma conhecido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232,

ou maleato de rosiglitazona);

(2) pioglitazona: (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil) etóxi) fenil) metil)-, monocloridrato, (+ -)-ou 5-((4-(2-(5-etil-2-piridil) etóxi) fenil) meti)-2,4- tiazolidinadiona, conhecidos como ACTOS, ZACTOS, ou GLUSTIN; da mesma forma conhecido como DC 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E,

cloridrato de pioglitazona (USAN));

(3) troglitazona: (5-((4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 benzopiran-2-il) metóxi) fenil) metil)-2,4. tiazolidinadiona, conhecidos como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, ou PRELAY; da mesma forma conhecido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);

(4) isaglitazona: ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metoxi]-2-naftalenil]metil]-2,4- tiazolidinadiona ou 5-((6-((2-fluorofenil) metóxi)-2-naftalenil) metil-2,4-

tiazolidinadiona ou 5-(6-(2-fluorobenzilóxi) naftalen-2-ilmetil) tiazolidina-2,4- diona, da mesma forma conhecido como MCC-555 ou neoglitazona); e

(5) 5-BTZD.

Adicionalmente, as não tiazolidinadionas que agem como agentes sensibilizadores de insulina incluem, porém não são limitados a:

(1) JT-501: (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 ou PNU 182716: isoxazolidina-3,5-diona, 4-((4-(2-fenil-5 -metil)-1,3-oxazolil) etilfenil-4) metil-);

(2) KRP-297: (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-(trifluorometil) benzil) benzamida ou 5-((2,4-dioxo-5-tiazolidinil) metil)-2-metóxi-N-((4- (trifluorometil) fenil) m etil) benzamida); e 15 (3) Farglitazar: (L-tirosina, N-(2-benzoilfenil)-o-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etil) - ou N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(5 -metil-2-fenil-4-oxazolil) etil)-L-tirosina ou GW2570 ou GI-262570).

Outros agentes antidiabéticos também mostrados ter atividade de modulador de PPAR tais como atividade agonista de PPAR gama, SPPAR gama, e/ou PPAR delta/gama.Os exemplos são listados abaixo:

(1) AD 5075;

(2) R 119702: (cloridrato de (+-)-5-(4-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2- ilmetóxi) benzil) tiazolin-2, 4-diona ou Cl 1037 ou CS 011);

(3) CLX-0940: (agonista de receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma /agonista receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma);

(4) LR-90: (ácido 2,5,5-tris (4-clorofenil)-1,3-dioxano-2-carboxílico, PPARdelta/γ agonista);

(5) Tularik (agonista de PPARy);

(6) CLX-0921 (agonista de PPARy);

(7) CGP-52608 (agonista de PPAR);

(8) GW-409890 (agonista de PPAR);

(9) GW-7845 (agonista de PPAR); (10) L-764406 (agonista de PPAR);

(11) LG-101280 (agonista de PPAR);

(12) LM-4156 (agonista de PPAR);

(13) Risarestat (CT-112);

(14) YM 440 (agonista de PPAR);

(15) AR-H049020 (agonista de PPAR);

(16) GW 0072; (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis (fenilmetil) amino)-2-oxoetil)-2-heptil4-oxo-3-tiazolidinil) butil) benzóico ácido);

(17) GW 409544 (GW-544 ou GW-409544);

(18) NN 2344 (DRF 2593);

(19) NN 622 (DRF 2725);

(20) AR-H039242 (AZ-242);

(21) GW 9820 (fibrato);

(22) GW 1929: (N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(metil-2-piridinilamino) etil)-L - tirosina, conhecido como GW 2331, PPAR alfa/γ agonista);

(23) SB 219994: (ácido (S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino) etóxi)-alfa-(2,2,2- trifluoroetóxi) benzenopropanóico ou ácido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxazolil)-Nmetilamino) etóxi) fenil)-2 (S)-(2, 2, 2-trifluoroetóxi) propiônico ou ácido benzenopropanóico, 4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino) etóxi)-alfa-(2,2,2-

trifluoroetóxi)-, (alfaS)-, PPARalfa/γ agonista);

(24) L-796449 (PPAR alfa/γ agonista);

(25) Fenofibrato: (ácido propanóico, 2-[4-(4-clorobenzoil)fenóxi]-2-metil-, 1- metiletil éster, conhecido como TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPfDIL MICRO PPAR alfa agonista);

(26) GW-9578 (PPAR alfa agonista);

(27) GW-2433 (PPAR alfa/γ agonista);

(28) GW-0207 (PPARy agonista);

(29) LG-100641 (PPARy agonista);

(30) LY-300512 (PPARy agonista);

(31) NID525-209 (NID-525);

(32) VDO-52 (VDO-52);

(33) LG 100754: (agonista de receptor ativado por proliferador de peroxissoma);

(34) LY-510929: (agonista de receptor ativado por receptor de peroxissoma);

(35) bexaroteno: (ácido 4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2- naftalenil) etenil) benzóico, conhecido como TARGRETIN, TARGRETYN,

TARGREXIN; também conhecido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); e

(36) GW-1536 (PPAR alfa/γ agonista).

Outros agentes sensibilizadores de insulina incluem, porém não são limitados a:

(1) INS-1: (D-quiroinositol ou D-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexaidroxicicloexano);

(2) inibidores de proteína tirosina fosfatase 1 B (PTP-1B);

(3) inibidores de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3);

(4) agonistas de beta 3 adrenoceptor tal como ZD 2079: (cloreto de (R)-N-(2- (4-(carboximetil) fenóxi) etil)-N-(2-hidróxi-2-fenetil) amônio, da mesma forma

conhecido como ICI D 2079) ou AZ 40140;

(5) inibidores de glicogênio fosforilase;

(6) inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase;

(7) picolinato crômico, sulfato de vanadila (oxissulfato de vanádio);

(8) KP 102 (composto de organo-vanádio);

(9) polinicotinato crômico;

(10) agonista do canal de potássio NN 414;

(11) YM 268: (5, 5'-metileno-bis (1,4-fenileno)bismetilenobis (tiazolidina-2,4- diona);

(12) TS 971;

(13) T 174: ((+ -)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2-naftilmetil) benzoxazol);

(14) SDZ PGU 693: ((+)-trans-2(S-((4-clorofenóxi) metil)-7alfa-(3,4- diclorofenil) tetraidropirrolo (2,1 -b) oxazol-5 (6H)-ona);

(15) S 15261: (etil éster de ácido 2-((2-metóxi-2-(3-(trifluorometil) fenil) etil) amino) (-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil) amino) etil) benzóico);

(16) AZM 134 (Alizima);

(17) ARIAD;

(18) R 102380; (19) PNU 140975: ácido (l-(hidrazinoiminometil) hidrazino) acético;

(20) PNU 106817: ácido (2-(hidrazinoiminometil) hidrazino) acético;

(21) NC 2100: (5-((7-(fenilmetóxi)-3-quinolinil) metil)-2,4-tiazolidinadiona;

(22) MXC 3255;

(23) MBX 102;

(24) ALT 4037;

(25) AM 454;

(26) JTP 20993: (dimetil diéster de ácido 2-(4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etóxi) benzil)-malônico);

(27) Dexlipotam: (ácido 5 (R)-(1, 2-ditiolan-3-il) pentanóico, da mesma forma conhecido como ácido (R)-alfa lipóico ou ácido (R)-tióctico);

(28) BM 170744: (ácido 2, 2-dicloro-12-(p-clorofenil) dodecanóico);

(29) BM 152054: (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil) oxazol-4-il) etóxi) benzotien-7- ilmetil) tiazolidina-2, 4-diona);

(30) BM 131258: (5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etóxi) benzotien-7-ilmetil) tiazolidina-2, 4-diona);

(31) CRE 16336 (EML 16336);

(32) HQL 975: (ácido 3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etóxi) fenil)-2 (S)(propilamino) propiônico);

(33) DRF 2189: (5-((4-(2-(1-lndolil) etóxi) fenil) metil) tiazolidina-2, 4-diona);

(34) DRF 554158;

(35) DRF-NPCC;

(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, ou CLX 0901;

(37) Inibidores de IcapaB Cinase (IKK B)

(38) inibidores de proteína cinase ativados por mitógeno (MAPK) Estimuladores de p38 MAPK

(39) trifosfato de fosfatidil-inositídeo

(40) inibidores do receptor de reciclagem de insulina

(41) moduladores do transportador de glicose 4 (42) antagonistas de TNF-O

(43) Antagonistas de antígeno-1 de diferenciação de célula de plasma (PC1) (44) inibidores de proteína de ligação de lipídio de adipócito (ALBP / aP2)

(45) fosfoglicanos

(46) Galparam;

(47) Receptrom;

(48) fator de maturação de célula ilhota;

(49) fator potencializador de insulina (IPF ou fator-1 potencializador de insulina);

(50) somatomedina C acoplada com proteína de ligação (da mesma forma conhecida como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);

(51) Diab Il (conhecido como V-411) ou Glicanina1 produzido por Biotech Holdings Ltd. ou Volque Pharmaceutical;

(52) inibidores de glicose-6 fosfatase;

(53) proteína de transporte de ácido graxo glicose;

(54) antagonistas do receptor de glicocorticóide; e

(55) moduladores de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT).

Os agentes antidiabéticos podem também incluir biguanidas, que diminuem a produção de glicose no fígado e aumentam a captação de glicose. Os exemplos de biguanidinas incluem metformina tais como:

(1) 1, 1 - dimetilbiguanidina (por exemplo, Metformina - DepoMed, Metformina - Biovail Corporation ou METFORMIN GR (polímero de retenção gástrica de metformina)); e

(2) cloridrato de metformina: (monocloridrato de diamida de N1N dimetilimidodicarbonimídico, também conhecido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE ou GLUCOPHAGE XR.

Adicionalmente, os agentes antidiabéticos incluem inibidores de

alfa glicosidase, que inibem alfa glicosidase. A alfa glicosidase converte frutose em glicose, pela qual retarda a digestão de carboidretos. Os carboidretos não digeridos são subsequentemente rompidos dentro do intestino, reduzindo o pico de glicose pós-prandial. Exemplos de inibidores de alfa glicosidase incluem, porém não são limitados a:

(1) acarbose: (D-glicose, 0-4,6-dideóxi-4-(((1S-(1alfa,4alfa,5beta,6alfa))4,5,6-triidróxi-3-(hidroximatil)-2-cicloexen-1-il) amino)-alfa-D-glucopiranosil(1-4)-0-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-, também conhecido como AG - 5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA ou ASCAROSE);

(2) Miglitol: (3,4,5-piperidinatriol, 1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximatil)-, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta)) - ou (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximatil-3,4,5

- piperidinatriol, também conhecidos como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLISET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);

(3) CKD-711: (0-4-deóxi-4-((2,3-epóxi-3-hidroximatil-4,5,6- trihidroxicicloexano-1-il) amino)-alfa-b-glucopiranosil-(1-4)-alfa-D

glucopiranosil-(1-4)-D-glucopiranose);

(4) emiglitato: éster etílico de ácido (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triidróxi-2- (hidroximatil)-l-piperidinil) etóxi) benzóico, também conhecido como BAY o 1248 ou MKC 542);

(5) MOR 14: (3,4,5-piperidinatriol, 2-(hidroximatil)-1 -metil-, (2R(2alfa,3beta,4alfa,5beta))-, também conhecido como N-metildeoxinojirimicin ou N-metilmoranolina); e

(6) Voglibose: (3,4-dideóxi-4-((2-hidróxi-1-(hidroximatil) etil) amino)-2-C(hidroximatil)-D-epi - inositol ou D-epi-lnositol,3,4-dideóxi-4-((2-hidróxi-1- (hidroximatil) etil) amino)-2-C-(hidroximatil)-, também conhecido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.

Agentes antidiabéticos também incluem insulinas tais como insulinas regulares ou de curta ação, ação intermediária, e de longa ação, insulina não injetáveis ou inaladas, insulina seletiva de tecido, glicofosfocinina (D25 ciroinositol), análogos de insulina tais como moléculas de insulina com diferenças menores na seqüência de aminoácido natural e molécula pequena mimetizante de insulina (miméticos de insulina), e moduladores de endossoma. Exemplos incluem, porém não são limitados a:

(1) Biota;

(2) LP 100;

(3) (SP-5-21)-oxobis (1-pirrolidinacarboditioato-S, S') vanadium,

(4) Insulina aspart (insulina humana (28B-L - ácido aspártico) ou B28-Aspinsulina, também conhecido como Insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX ou NOVOLOG);

(5) Insulina detemir (Insulina Humana 29B-(N6-(1-oxotetradecil)-L-lisina)(1A-21A), (1B-29B) -ou NN 304);

(6) Insulina Iispro ("28B-L-lisina-29B-L-insulina humana prolina ou Lys(B28), Pro(B29) análogo de insulina humana, também conhecido como lis-pro insulina, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 ou HUMALOG MIX 50/50);

(7) Insulina glargina (insulina humana (A21-glicina, B31-arginina, B32- arginina) HOE 901, também conhecido como LANTUS1 OPTISULIN);

(8) Suspensão de Zinco de Insulina, prolongada (UItraIente)1 também conhecido como HUMULIN U ou ULTRALENTE;

(9) Suspensão de Zinco de Insulina (Lente), uma suspensão de insulina 70% cristalina e 30% amorfa, também conhecido como LENTE ILETIN II, HUMU

LIN L ou NOVOLIN L;

(10) HUMULIN 50/50 (50% de insulina de isofano e 50% de injeção de insulina);

(11) HUMULIN 70/30 (70% insulina de isofano NPH e 30% de injeção de insulina), também conhecido como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 Pen

Fill, NOVOLIN 70/30 Anteriormente depositados;

(12) Suspensão de isofano de insulina tal como NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFiII1 NOVOLIN N Anteriormente depositados, HUMULIN N;

(13) injeção de insulina regular tal como ILETIN Il Regular, NOVOLIN R, VELOSSULIN BR, NOVOLIN R PenFiII, NOVOLIN R Anteriormente deposita

dos, HUMULIN R ou Regular U-500 (Concentrada);

(14) ARIAD;

(15) LY 197535;

(16) L-783281; e

(17) TE-17411.

Agentes antidiabéticos podem também incluir moduladores de

secreção de insulina tais como:

(1) peptídeo 1 glucagon símile (GLP-1) e seus miméticos; (2) peptídeo insulinotrópico de glicose (GIP) e seus miméticos;

(3) exendina e seus miméticos;

(4) inibidores de dipeptila protease (DPP ou DPPIV) tais como

(4a) DPP-728 ou LAF 237 (2-pirrolidínacarbonitrila, 1 -(((2-((5-ciano-2-piridinil) amino) etil) amino) acetil), conhecidos como NVP-DPP - 728, DPP-728A, LAF - 237);

(4b) Sitagliptin, também conhecido como Januvia;

(4c) P 3298 ou P32/98 (di-(3N-((2S, 3S)-2-amino-3-metil-pentanoil)-1, 3- tiazolidina) fumarato);

(4d) TSL 225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico);

(4e) Valina pirrolidida (valpir);

(4f) 1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos e análogos dos mesmos;

(4g) SDZ 272-070 (I-(L-VaIiI) pirrolidina);

(4h) TMC-2A, TMC-2B ou TMC-2C;

(4i) Nitrilas de dipeptídeo (2-cianopirrolodidas);

(4j) Inibidores de CD26; e (4k) SDZ 274-444;

(5) Antagonistas de glucagon tais como AY-279955; e

(6) Agonistas de amilina que incluem, porém não são limitados a, pramlintida (AC-137, Symlin, tripro-amilina ou pramlintida acetato).

Agentes antidiabéticos bem conhecidos incluem insulina, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, AGI’s (Inibidores de Alfa-Glicosidase; por exemplo, Gliset), agonistas de PPAR alfa, e agonistas de PPAR gama, e agonistas de PPAR alfa/gama dual.

Exemplos de agentes de diminuição de lipídios incluem seques

trantes de ácido bílis, derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, e inibidores de HMGCoA reductase. Exemplos específicos incluem estatinas tais como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL®, e MEVACOR®, e pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) e formas de Iibe30 ração prolongada dos mesmos, tais como ADX-159 (lovastatina de liberação prolongada), bem como Colestid, Locholest, Questran1 Atromid, Lopid, e Tricor. Exemplos de agentes de diminuição de pressão sanguínea incluem agentes anti-hipertensivos, tais como inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc1 Vasotec, e Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tais 5 como Cardura, Dibenzilina, Hylorel, Hytrin, Minipress1 e Minizide) bloqueadores alfa/beta adrenérgicos (tais como Coreg, Normodyne, e Trandate), bloqueadores de canal de cálcio (tais como Adalat1 Calan1 Cardene1 Cardizem1 Covera-HS1 Dilacor1 DynaCirc1 Isoptin1 Nimotop1 Norvace1 Plendil, Procardia1 Procardia XL1 Sula1 Tiazae1 Vascor1 e Verelan), diuréticos, antagonistas de 10 receptor de angiotensina Il (tais como Atacand1 Avapro1 Cozaar1 e Diovan), bloqueador beta adrenérgico (tais como Betapace1 Blocadren1 Brevibloc1 Cartrol1 Inderal, Kerlona1 Lavatol1 Lopressor1 Sectral1 Tenormin1 ToproI-XL1 e Zebeta), vasodilatadores (tais como Deponit1 Dilatrate1 SR, Imdur1 Ismo1 Isordil, Isordil Titradose1 Monoket1 Nitro-Bid1 Nitro-Dur1 Spray Nitrolingual1 15 Nitrostat1 e Sorbitrato), e combinações dos mesmos (tais como Lexxel1 Lotrel, Tarka1 Teczem1 Lotensin HCT1 Prinzide1 Uniretic1 Vaseretic1 Zestoretic).

Além disso, um segundo modulador de ERR-α, como acima descrito nas Seções B) e E), pode também ser utilizado como um terceiro agente antidiabético, contanto que ele seja diferente do primeiro modulador de ERR-a.

F) Exemplo Biológico Ensaio TR-FRET

Experimentos de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Ressolvida com o Tempo (TR-FRET) foram realizados para 25 examinar a resposta funcional de Iigantes de ERR1 (também conhecido como ERR-α ou ERR-1). O ensaio TR-FRET descrito aqui conta com a conformação de ERR1 para ligação a um peptídeo coativador: quando um composto teste liga-se a ERR1 e altera a sua conformação, ele pode romper a ligação do peptídeo coativador. Os componentes deste ensaio secundário 30 homogêneo incluíram: o ERR1 LBD rotulado por 6His, um polipeptídeo coativador de hSRC2 rotulado por GST e um par de doador/receptor fluorescente de CIS bio International htrf/bioassays (Bedford1 MA) usando tanto um rótulo α-GST Europium Cryptate (Eu) quanto fluoforo aeHis-XL665 (aloficocianina).

Para as avaliações de TR-FRET1 a reação foi tamponada em 25 mM de Tris de pH 8, 2,5mM de Hepes, 20mM de KCI1 1mM de DTT1 e 0,05mg/mL de BSA (-lipídios). As concentrações finais de reagentes foram 5 6nM de ERR1 LBD, 6nM de GST-SRC-2 peptídeo, 30nM de Eu criptato, e 7,5 nM de XL665. As reações foram deixadas alcançar equilíbrio a 25°C durante 4-18 horas antes de coletar os dados no Analista de LJL Biosystems (Molecular Devices Sunnyvale, CA). Como um método resolvido com o tempo, as amostras foram excitadas a 340 nM e a emissão foi coletada durante 10 1ms tanto a 615 quanto 665 nm com atrasos de 400 e 75μ8, respectivamente. As curvas de resposta de dose foram ajustadas usando uma equação hiperbólica e os dados reportados é a média de 3 experimentos independentes.

Os compostos listados na Tabela Il abaixo foram testados no ensaio acima, e eles são todos moduladores ativos de ERR1.

Tabela II. Dados de TR-FRET

COMPOSTO # TR-FRET EC50 (μΜ) 1 0,054 2 0,13 3 1,03 4 0,55 0,57 6 0,51 8 0,55 9 0,48 0,012 11 0,48 12 0,15 13 0,18 14 0,20 0,037 16 0,60 COMPOSTO # TR-FRET EC50 (μΜ) 17 0,10 18 0,52 19 0,12 0,38 21 0,43 22 0,48 23 0,48 24 0,001 0,015 26 1 27 0,33 28 0,44 29 0,18 0,008 31 0,033 Estudos in vivo

Modelo de Obesidade de Camundongo AKR/J

Camundongos AKR/J são um modelo poligênico de obesidade induzida por dieta caracterizada por hipertriglicerideosmia e hiperinsulinemia.

Os camundongos AKR/J foram recebidos em sete semanas de idade e deixados aclimatizarem-se durante uma semana e em seguida colocados em dieta rica em gordura (45% das calorias de gordura) durante cinco semanas. Os animais foram tratados durante cinco dias com 3 mpk (mg/kg) e 30 mpk de Composto 1 (Exemplo 1) fornecidos oralmente duas vezes ao dia. A in10 gestão de alimento foi avaliada no dia quatro. No dia cinco, antes da necropsia, o peso corporal foi registrado e a composição corpórea foi avaliada por Q-RMN (Ressonância Magnética Nuclear Quantitativa). Os animais foram anestesiados com dióxido de carbono e o sangue foi coletado por punção cardíaca. Plasma foi obtido por centrifugação e usado para determinar os 15 níveis de insulina circulante e químicas clínicas, incluindo testes de funções hepáticas, usando kits comercialmente disponíveis de acordo com as instruções dos fabricantes. Diversos tecidos foram colhidos, congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C também para uso.

Os resultados deste estudo usando o Composto 1 são mostrados na Figurai e Tabelas Ill e IV (significância usada em todos os estudos in vivo: * indica p<0,05; ** indica p<0,01; *** indica p< 0,001).

Como mostrado na FIGURA 1, o Composto 1 (Exemplo 1) reduz o peso corporal e reduz a ingestão de alimento. Similarmente, a Tabela Ill demonstra uma redução na gordura corpórea total bem como o percentual de gordura corpórea versus controle de veículo.

Tabela III. Efeito do Composto 1 (Exemplo 1) sobre a composição corpórea .

Veículo 3 mpk 30 mpk Gordura corpórea total (g) 3,96 ± 0,35 3,87 ± 0,29 2,7 ± 0,2** Massa Magra (g) 20,5 ±0,4 20,2 ±0,3 20,0 ±0,2 % gordura corpórea 13,5 ± 1,2 12,7 ±0,8 9,3 ± 0,6** A Tabela IV demonstra uma redução de níveis de insulina circulante e diminuição de níveis de triglicerídeos versus controle de veículo.

A Tabela IV. Efeito do Composto 1 (Exemplo 1) sobre os parâmetros metabólicos:

Veículo 3 mpk 30 mpk Insulina ng/mL 8,5 ±0,9 9,6 ±1,5 2,8 ± 0,8*** Triglicerídeo (mg/dL) 159,1 ± 19,5 160,0 ± 18,9 80,0 ± 9,8** Glicose (mg/dL) 163,9 + 6,8 165,0 ±5,0 185,0 ± 10,01 FFA (Ácidos Graxos Livres): 0,53 ± 0,04 0,59 ± 0,07 0,41 ± 0,05 NEFA (Ácidos Graxos Não Esterificados), mM 3-hidróxi-butirato (x 10-5) 8,9 ±0,8 8,3 ±0,9 12,6 ± 1,8 Modelo de Camundonao C57/BI6 de Obesidade Induzida por Dieta

Os camundongos C57/BI6 colocados em uma dieta rica em gor

dura são caracterizados por hipertriglicerideosmia, tolerância à glicose prejudicada e desenvolvimento de esteatose hepática. Quarenta camundongos C57/BL6 machos foram recebidos em sete semanas de idade, deixados aclimatizarem-se durante uma semana, colocados em dieta rica em gordura (Dieta Teste 58Y1 60% das calorias de gordura) durante 6 semanas, e em seguida alojados individualmente na mesma dieta durante cinco semanas 5 adicionais. Composição de massa corpórea e Insulina foram usadas para randomizar os animais em três grupos. Os camundongos foram dosados uma vez ao dia com veículo, 10 mpk e 30 mpk do Exemplo 1 durante 18 dias. O veículo usado neste estudo consistia em 15% de vitamina E-TEPG (Tocoferol Polietileno Glicol), 30% de PEG400 e 55% de água. Dez animais 10 adicionais foram mantidos em uma dieta lipolipídica (4% de calorias de gordura) e durante o curso do estudo foi fornecido veículo oralmente uma vez ao dia. Sangue foi coletado do rabo para medir os níveis de glicose, triglicerídeos, FFA e insulina. Peso corporal e a composição corpórea foram também registrados. Na necropsia os animais foram sangrados através do sino 15 orbital sob anestesia de C02:02, sacrificados, e diversos tecidos foram coletados e congelados em nitrogênio líquido para armazenagem a -80°C também para o uso. As amostras de plasma de soro foram preparadas por centrifugação em tubos contendo EDTA1 transferidas para placas de 96 cavidades e armazenadas a -80°C. Insulina, os níveis de FFA e triglicerídeos fo20 ram obtidos por meio de sangramento do rabo no Dia 10. No dia catorze um OGTT (Teste de Tolerância de Glicose Oral) foi feitas para determinar as taxas de eliminação de glicose em camundongos C57BI6 tratados com o composto.

Os resultados deste estudo usando o Composto 1 são mostrados na Figura 2 e Tabelas V-VII. Como mostrado na FIGURA 2 e Tabela

VI, Composto 1 (Exemplo 1) reduz glicose de plasma em jejum seguindo um teste de tolerância à glicose oral. Similarmente, Tabelas V e Vll demonstram uma redução nos parâmetros metabólicos tais como triglicerídeos, ácidos graxos livres e níveis de insulina versus controle de veículo em uma dieta rica em gordura. Tabela V: Efeito sobre os parâmetros metabólicos após 10 dias de tratamento de camundongos C57BI6 com o Composto 1 __

Veículo, Dieta Composto 1 Composto 1 Ração Veh Rica em Gordura 10 mpk 30 mpk (HFD) (dieta Iipoli(HFD) (HFD) pídica ) Triglicerídeo, mg/dL 72 58** 59* 67 FFA1 mEq/L 0,64 0,38* 0,40* 0,49 Insulina, Mg/L 2,5 1,4* 1,3* 1,3* Tabela VI: Efeito do Composto 1 sobre AUC (Área Sob a Curva) de glicose

nos C57/BL6 DIO OGTI Γ após 14 dias de tratamento T ratamento AUC 0-60 minutos AUC 0-120 minutos (mg/dL/1 horas) (mg/dL/2 horas) Veículo 17043 29863 Composto 110 mpk 15077 27984 Composto i-30 mpk 14425* 28540 Tabela VII: Efeito do Composto 1 sobre os parâmetros metabólicos em DIO C57/BL6 tratados durante 18 dias

Veículo 10 mpk 30 mpk Triglicerídeos (mg/dL) 174 123 58*** Glicose (mg/dL) 192 176 174 FFA (NEFA, mEq) 0,70 0,49 0,38* 3-hídróxi-butirato (x 10-5) 6,1 6,0 9,1* LDL mg/dL 12 12 7* Modelo de rato Diabético ZDF

O rato ZDF é um modelo monogênico de Diabetes Tipo II. Ele tem uma mutação sobre o gene fa truncando o receptor de Ieptina e prevenindo sua interação com seu hormônio de peptídeo. Esta mutação resulta em um fenótipo hiperfágicas e o roedor desenvolve obesidade, hiperlipidemia, hiperglicemia em jejum e Diabetes Tipo II. O modelo em 7 semanas de idade desenvolve hiperinsulinemia seguida por uma perda de glicose secreção de insulina estimulada devido à falência da ilhota beta. Cinqüenta ratos fa/fa machos ZDF foram recebidos em quatro semanas de idade e deixados aclimatizarem-se durante uma semana. Na semana cinco de idade os ani5 mais foram alojados individualmente em gaiolas em uma sala de temperatura controlada com ciclo de luz/escuro de 12 horas. Eles foram deixados com acesso ad Iibitum à água e alimento e durante todo o estudo foram mantidos em uma dieta de Purina 5008. Os animais foram classificados em cinco grupos com base primeiro nos níveis de glicose e em seguida no peso corporal 10 (níveis alimentados médios de glicose e peso corporal em 7 semanas de idade foram 488 mg/dL e 282 gramas, respectivamente). Aos animais foi administrado Composto 1 oralmente uma vez ao dia durante 25 dias na manhã a 3 mpk, 10 mpk e 30 mpk. Um grupo separado foi dosado diariamente com veículo. O veículo usado para o Composto 1 neste estudo consistia em 15 15% de VE-TEPG, 30% de PEG400 e 55% de água. Ingestão de alimento, peso corporal, níveis de glicose, insulina, triglicerídeos e ácido graxo livre foram monitorados durante todo o estudo usando o sangue coletado da veia do rabo. No dia 11 do estudo um teste de intolerância à insulina (ITT) foi feito para avaliar a sensibilidade à insulina periférica. No dia 19 um OGTT foi feito 20 para estimar as taxas de eliminação de glicose. A análise de composição corpórea, quando avaliada por Q-RMN1 foi feita no dia 0 e dia 19 do estudo. No dia da necropsia os ratos foram sangrados através do sino orbital sob anestesia de C02:02. Os animais foram sacrificados e diversos tecidos foram coletados, congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C. 25 Amostras de plasma de soro foram preparadas por centrifugação em tubos contendo EDTA, transferidas em placas de 96 cavidades e armazenadas a 80°C. Os resultados deste estudo usando Composto 1 são mostrados nas FIGURAS 3-9 e Tabelas VIII-IX.

Como mostrado na FIGURA 3, o Composto 1 (Exemplo 1) reduz níveis alimentados de triglicerídeos e ácido graxo livre versus controle de veiculo. A FIGURA 4 demonstra uma redução nos níveis de glicose circulante sob liberação intraperitoneal de insulina. A FIGURA 5 exibe uma redução nos níveis de glicose em jejum após um jejum de 16 horas. A FIGURA 6 ilustra os efeitos do Composto 1 sobre a diminuição de glicose de plasma em jejum seguindo um teste de tolerância à glicose oral enquanto a FIGURA 7 ilustra um aumento nos níveis de liberação de insulina seguindo um teste de 5 tolerância à glicose oral. A FIGURA 8 demonstra uma diminuição de níveis alimentados de glicose bem como uma redução nos níveis de HbIAc e a FIGURA 9 mostra o efeito do Composto 1 sobre o aumento dos níveis alimentados de plasma de insulina e teor de insulina pancreática. A Tabela Vlll ilustra o efeito do Composto 1 sobre o peso corporal e ingestão de alimento 10 e a Tabela IX demonstra uma diminuição de níveis de triglicerídeos e cetona de plasma.

Tabela VIII: Efeito do Exemplo 1 sobre o peso corporal, ingestão de alimento, e composição corpórea___

Alteração de Total ingestão % de Gordu¬ Peso corporal de alimento ra Dia (dia 0-25) (dia 0-25) 18 Veículo 46,3 774 55 3 mpk Composto 1 62,7* 727 58** mpk Composto 1 49,3 720 59** mpk Composto 1 65,3* 703** 60*** Tabela IX: Efeito do Composto 1 sobre os parâmetros metabólicos no dia 26 do estudo de Eficácia de Rato ZDF

Veículo 3 mpk 10 mpk 30 mpk Triglicerídeos (mg/dL) 608,56 596,33 402,39** 320,94*** Glicose (mg/dL) 609,92 584,88 549,63 545,64 FFA (NEFA, mM) 0,62 0,65 0,54 0,48 cetona(umol/L) 192,99 183,97 144,61 134,84* colesterol mg/dL 138,91 145,70 156,08* 169,92** Modelo de rato Diabético ZDF a 0.08. 0.4. 2 e 10 mpk

Resumidamente, sessenta e cinco ratos ZDF fa/fa machos foram recebidos em quatro semanas de idade e deixados aclimatizarem-se durante uma semana. Na semana cinco de idade os animais foram alojados individualmente em gaiolas em uma sala de temperatura controlada com ciclo luz/escuro de 12 horas. Eles foram deixados com acesso ad Iibitum à água e 5 alimento e durante todo o estudo foram mantidos em uma dieta de Purina 5008. Os animais foram classificados em cinco grupos com base primeiro nos níveis de glicose e em seguida no peso corporal (níveis alimentados médio de glicose e peso corporal a 7 semanas de idade foram 517 mg/dL e 293 gramas, respectivamente). Aos animais foi administrado Composto 1 10 oralmente uma vez ao dia durante 28 dias na manhã a 0,08, 0,4, 2,0 e 10 mpk. O veículo usado para o Composto 1 neste estudo consistia em 15% de VE-TEPG, 30% de PEG400 e 55% de água. Ingestão de alimento, peso corporal, níveis de glicose, insulina, triglicerídeos e ácido graxo livre foram monitorados durante todo o estudo usando o sangue coletado da veia do rabo. 15 No dia 16 do estudo um teste de intolerância à insulina (ITT) foi feito para avaliar a sensibilidade à insulina periférica. No dia 22 um OGTT foi feito para estimar as taxas de eliminação de glicose. No dia da necropsia os ratos foram sangrados através do sino orbital sob anestesia de C02:02. Os animais foram sacrificados e diversos tecidos foram coletados, congelados em nitro20 gênio líquido e armazenados a -80°C. Amostras de plasma de soro foram preparadas por centrifugação em tubos contendo EDTA, transferidas em placas de 96 cavidades e armazenadas a -80°C. Os resultados deste estudo usando Composto 1 são mostrados nas FIGURAS 10-14 e Tabelas X-XI.

Como mostrado na FIGURA 10, Composto 1 (Exemplo 1) de25 monstra uma redução nos níveis de glicose circulante sob liberação intraperitoneal de insulina. A FIGURA 11 exibe uma redução nos níveis de glicose em jejum após um jejum de 4 e 16 horas. A FIGURA 12 ilustra os efeitos do Composto 1 sobre a redução de glicose de plasma em jejum seguindo um teste de tolerância à glicose oral. A FIGURA 13 demonstra a diminuição de 30 níveis alimentados de plasma de glicose enquanto a FIGURA 14 ilustra o efeito sobre os níveis de liberação de insulina pancreática totais. Tabela X ilustra o efeito do Composto 1 sobre o peso corporal e ingestão de alimento e Tabela Xl demonstra uma diminuição dos níveis de cetona e glicose de plasma.

Tabela X: Efeito do Composto 1 sobre o peso corporal, ingestão de alimento, e composição corpórea. __

Alteração de Peso Total ingestão de ali¬ Corporal mento (Dia 0-28) (Dias 0-28) Veículo 69,4 821,0 0,08 mpk composto 1 71,7 804,5 0,4 mpk composto 1 61,9 792,3 2,0 mpk composto 1 80,4 792,6 mpk composto 1 95,4 771,4 Tabela XI: Efeito do Exemplo 1 sobre os parâmetros metabólicos no dia 28

do Estudo de Eficácia de Rato Z DF. Veículo 0,08 mpk 0,4 mpk 2,0 mpk 10,0 mpk Triglicerídeos (mg/dL) 7,4 770 672 605 506 Glicose (mg/dL) 445 444 419 376 274* FFA (NEFA, mM) 0,93 1,2 0,61 0,87 0,75 Cetona (umol/L) 133 162 113 95* 85* colesterol mg/dL 113 118 119 117 121 %Hb1Ac 10,1 10,1 10,0 8,8 7,7 Enquanto a especificação anterior ensina os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais que se incluem no escopo das seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims

1. Composto de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 107</formula> Ri é halo, C-Maquila opcionalmente substituída, Ci^alcóxi opcionalmente substituído, ou hidroxila; R2 é selecionado de Ci_3alquila substituída por halo, ciano, halo, -C(O)NH2, e -C(O)O-C1^aIquiIa, alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma arila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados; R3 é H ou, alternativamente, R3 é Iigadojuntamente com R2 para formar uma arila fundida ao anel fenila ao qual R3 e R2 são apresentados ligados; R4 é halo, ciano, —C^CH, Ci-3alquila substituída por halo, -C(O)O-C1.4alquila, -C(O)NH2 ou -S(O2)-C1^aIquiIa; e X é S ou O; Um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, isômero cistrans, racemato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é OH, Ci-3alquila, C1^alcoxi, F, Cl ou Br.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é —O—CH3 ou —O—CH2CH3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é CF3, -C(O)NH2, CN, -C(O)O-CH3, Cl ou Br.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é H.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é CF3 e R3 é H ou alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é Br, ciano, CF3, -C=CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 ou -S(O2)-CH3.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R4 é ciano, -C(O)O-CH3 ou -C(O)NH2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é S.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é OH, C1-Salquila, C1^alcoxi, F, Cl ou Br; R2 é CF3, -C(O)NH2l CN1 -C(O)O-CH3, Cl ou Br; ou alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados; R4 é Br, ciano, CF3, -C=CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 ou -S(O2)-CH3; e Xé S; Um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, racemato, isômero cis-trans, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que Ri é C1^alcoxi; R2 é CF3 ou alternativamente R2 é ligado juntamente com R3 para formar uma fenila fundida ao anel fenila ao qual R2 e R3 são apresentados ligados; e R4 é ciano, -C=CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 ou -S(O2)-CH3.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula> <formula>formula see original document page 112</formula>

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de O OCH3 CF3 <formula>formula see original document page 112</formula> <formula>formula see original document page 113</formula>

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de <formula>formula see original document page 113</formula> <formula>formula see original document page 114</formula>

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, que é <formula>formula see original document page 114</formula>

17. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, também compreendendo pelo menos um agente, fármaco, medicamento, anticorpo e/ou inibidor adicional para o tratamento, melhora ou diminuição da progressão de uma doença mediada por ERR-a.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, compreendendo pelo menos um composto selecionado de <formula>formula see original document page 114</formula> <formula>formula see original document page 115</formula> <formula>formula see original document page 116</formula> <formula>formula see original document page 117</formula>, <formula>formula see original document page 118</formula>

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, compreendendo pelo menos um composto selecionado de <formula>formula see original document page 118</formula> <formula>formula see original document page 119</formula>

21. Método de tratamento de um paciente que está sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição mediada por atividade de ERR-α, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença, distúrbio ou condição médica é selecionado do grupo que consiste em doença relacionada com os ossos, formação óssea, formação de cartilagem, perda de cartilagem, degeneração da cartilagem, lesão da cartilagem, espondilite ancilosante, lesão das costas crônica, gota, osteoporose, metástase óssea osteolítica, mieloma múltipla, condrossarcoma, condrodisplasia, osteogênese imperfeita, osteomalácia, doença de Paget, polimialgia reumática, pseudogota, artrite, artrite reumatoide, artrite infecciosa, osteroartrite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite da infância, síndrome de Reiter, e Dano do estresse repetitivo.

23. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionado do grupo que consiste em doença periodontal, doença inflamatória crônica das vias aéreas, bronquite crônica, e doença pulmonar obstrutiva crônica.

24. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença, distúrbio ou condição é câncer de mama.

25. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionado do grupo que consiste em síndrome metabólica, obesidade, distúrbios de homeostase de energia, diabetes, distúrbios de lipídios, distúrbios cardiovasculares, ateroesclerose, hiperglicemia, nível de glicose sanguínea elevado, e resistência à insulina.

26. Método e acordo com a reivindicação 21, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1; e (b) pelo menos um agente adicional selecionado de um segundo agonista inverso de ERR-a, um antagonista de ERR-α, um modulador de glicocinase, um agente antidiabético, um agente antiobesidade, um agente de diminuição de lipídio, um agente antitrombótico, um inibidor de trombina direto, e um agente de diminuição de pressão sanguínea, a referida administração sendo em qualquer ordem.

27. Método e acordo com a reivindicação 26, em que o agente adicional em (b) é um segundo agonista inverso de ERR-α diferente do composto em (a).

28. Método e acordo com a reivindicação 26, em que o agente adicional em (b) é um agente antiobesidade selecionado de antagonistas de CB1, inibidores de recaptação de monoamina, e inibidores de lipase.

29. Método e acordo com a reivindicação 26, em que o agente adicional em (b) é selecionado de rimonabant, sibutramina, e orlistat.

30. Método para o tratamento ou inibição da progressão de uma condição mediada por ERR-α em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação1.

31. Método para o tratamento de uma condição pré-diabética em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao referido individuouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1.

32. Método e acordo com a reivindicação 21, 30 ou 31, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 é de cerca de 0,1 mg/dose a cerca de 5 g/dose.

33. Método e acordo com a reivindicação 32, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1, é de cerca de 0,5 mg/dose a cerca de 1000 mg/dose.

34. Método e acordo com a reivindicação 32, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1, é de cerca de 1 mg/dose a cerca de 100 mg/dose.

35. Processo para a fabricação de uma composição farmacêutica que compreende misturar qualquer um dos compostos de acordo com a reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.