JP2020534285A - 投与および処置の方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書において、複数のがんおよび関連する病態などのがん、ならびに固形腫瘍に関連する増殖性疾患の処置のための、局所投与および／または経皮投与用の製剤ならびにこれら製剤を使用する方法が提供される。同様に、肝斑、痛風、皮膚障害、および本明細書中記載される他の疾患および障害のための局所投与および／または経皮投与用の製剤およびこれら製剤を使用する方法、ならびに、本明細書中記載されるがんおよび関連する病態の予防、処置のための、腫瘍に近位の組織または微小環境のｐＨを調節する（たとえば上昇させる）ための方法、ｐＨを調節するための方法、または既知の化学療法剤、免疫療法剤などの有効性を改善するための方法などが提供される。

Description

本発明は、全般に、治療薬の経皮送達または局所送達用の製剤の増強のための処置の方法および治療上の使用に関する。
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１８年４月１７日に出願のＢｒｕｃｅ Ｓａｎｄによる国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ１８／２８０１７号（表題「Ｐａｒｅｎｔａｌ ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ， ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｕｔ」）、２０１７年９月１８日に出願の米国特許仮出願番号第６２／５５９，９４７号（表題「Ｐａｒｅｎｔａｌ ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ」）、２０１７年９月１８日に出願の同第６２／５５９，９４７号；２０１７年９月１５日に出願の同第６２／５５９，３６０号；２０１７年９月２５日に出願の同第６２／５６２，７２５号；２０１７年１２月２２日に出願の同第６２／６０９，９８２号；および２０１８年３月７日に出願の同第６２／６３９，９０４号、ならびに２０１８年に出願のＢｒｕｃｅ Ｓａｎｄによる国際特許出願（表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ」）に関連しており、これらに対する優先権を主張する。これら全ては、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
以下は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書中提供される情報のいずれもが現在記載もしくは請求される発明に対する従来技術であるかもしくはこれに関連していること、または具体的もしくは暗示的に参照されているいずれの刊行物もしくは文書もが従来技術であることを、認めるものではない。
転移性病変を治療的に標的とするために多大な努力が行われているにも関わらず、転移への進行は、依然として、がん患者にとって最も高い死亡リスクである。新生物の進行に関連する腫瘍の浸潤および転移は、がんの死亡の主因であり、浸潤を介した遠位組織への悪性細胞の転移の拡散を決定する機構を理解することは、恐らく、腫瘍学の中心的課題である。
原発性腫瘍において微小環境のアシドーシスが細胞の運動性および浸潤性を高めることにより転移の増大をもたらすこと、ならびに、固形腫瘍が、恐らくは当該腫瘍の低酸素性の性質、グルコースの解糖系代謝の増大および不十分な灌流のために、比較的低いｐＨの微小環境に存在していることが知られている。早くも１９７９年に、Ｔｕｒｎｅｒ， ＧＡ， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ （１９７９） ３５：１６５７−１６５８は、酸性のｐＨが、コラゲナーゼによる腫瘍細胞の放出を促し、よって転移を奨励することを報告した。Ｃｕｒｖｉｅｒ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ （１９９７） １５：１９−２５は、グルコース飢餓、低酸素、およびアシドーシスによる腫瘍細胞の浸潤能の増強を報告した。Ｒｏｆｓｔａｄ， Ｅ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２００６） ６６：６６９９− ６７０６は、ヒトメラノーマ細胞の細胞外の酸性ｐＨが、マウスで転移を促進したことを報告した。
悪性固形腫瘍の細胞外ｐＨは、６．５〜６．９の範囲の酸性にあり、対して正常な組織のｐＨは、７．２〜７．５であり、上記よりも有意にアルカリ性である。これら知見は、腫瘍由来の酸が、増殖する腫瘍の周りの実質の正常細胞の死および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の分解を促進することにより腫瘍の浸潤を促進する、「酸介在性浸潤仮説（ａｃｉｄ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）」をもたらした。
様々な大衆紙のソースによると、ある医師らが、転移性がんを阻害する方法として、静脈内で炭酸水素ナトリウムを用いて実験した。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２００９） ６９：２２６０−２２６７での公開から始まったＲｏｂｅｙ， Ｉ．Ｆ．らによる一連の記事は、経口的な炭酸水素塩が、転移性乳がんのマウスのモデルにおいて自然発症転移の形成を低減することを示した。Ｒｏｂｅｙ， Ｉ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ （２０１１） １１：２３５−２４５およびＲｏｂｅｙ， Ｉ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （２０１３） ｐａｇｅｓ １−１０およびＲｏｂｅｙ， Ｉ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｔｅｇｒ． Ｕｎｃｏｌ． （２０１５） ４：１−８などのさらなる刊行物は、最初にマウス、次にヒトの志願者における、炭酸水素塩の転移の阻害剤としての経口投与を記載していた。Ｒｉｂｅｉｒｏ， Ｍ． ｄｅ Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｕｔｒ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ （２０１３） ２：６−１６は、様々なｐＨスコアを食品（ワインを含む）に割り当て、また、前立腺がんを有するマウスにおけるリジンバッファーおよび炭酸水素塩の経口投与を記載した。さらに、Ｓｉｌｖａ， Ａ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２００９） ２６７７−２６８４は、転位の低減におけるバッファーの全身的な役割を記載していた。Ｓｉｒｃｕｓ， Ｍ．はＳｏｄｉｕｍ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ： Ｎａｔｕｒｅ’ｓ Ｕｎｉｑｕｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｉｄ Ｒｅｍｅｄｙ， Ｇａｒｄｅｎ Ｃｉｔｙ Ｐａｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｓｑｕａｒｅ Ｏｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ２０１４という本を出版し、炭酸水素ナトリウムを、様々な病態の治療薬として主張している。
よって、腫瘍の周りの組織のｐＨを調節するためにバッファーを使用するアイディアは、新規の概念ではないが、実際には失敗している。この失敗の主な原因は、バッファーの経口投与および従来の投与が、実際には深刻な制約、具体的には、下痢、胃での不耐、悪心、嘔吐、および腹部不快感を含む不耐および副作用を有する。ｐＨを調節するバッファーなどを含む医薬製剤の治療有効量は、経口的に投与、送達、および許容することができない。静脈内、すなわち全身的な投与もまた信用されていない。また、何のがんが微小環境のｐＨの調節に応答するか、および何のバッファーが有効であるかは不明確である。微小環境のｐＨの調節に付随するかまたは無関係である他の代謝的なプロセス、経路、および作用機構などが関与している可能性があるため、当然さらなる研究および開発が必要である。
がん、痛風、免疫障害、皮膚障害ならびに本明細書中記載される他の疾患および障害の処置に及ぼす様々な緩衝剤の効力を決定するために、当該緩衝製剤の現在の欠点を克服する、新規の、バッファー（たとえば炭酸水素ナトリウムおよびその他）の処置、製剤、および投与方法を開発する必要がある。たとえば、がんを阻害するか、またはがん細胞もしくは腫瘍の転移、脈管内浸潤（ｉｎｔｒａｖａｓｉｏｎ）、浸潤、および増殖を予防するための、局所投与用の緩衝製剤および方法もまた必要とされている。また当該分野では、がんの予防、寛解の維持、および緩和ケアのための、局所投与で有効な緩衝製剤および方法が欠けている。本発明者らが満たされていないと確信する別の領域は、化学療法薬、免疫療法薬、または他の生体活性物質もしくは生物製剤、たとえば抗体ベースの療法もしくは治療薬などの他の作用物質または処置と併用する、１つ以上の緩衝剤の製剤および使用方法である。
本発明の別の態様では、痛風／高尿酸血症の処置のため、バッファー（たとえば炭酸水素ナトリウムおよびその他）の新規の処置、製剤、および投与方法を開発することが必要とされている。痛風は、世界的に見て広く知られている健康問題であり、有症率は、異なる地域で０．１％から１０％まで変動している。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ ２００７−２００８は、米国において２０歳超の成人のうち３．９％が痛風と自己報告しており、対して１９８８〜１９９４年の調査では、この集団の２．９％のみが痛風を報告したことを示した。中国大陸では、２０００年から２０１４年までのデータのシステマティック・レビューにより、一般人口における高尿酸血症および痛風の有症率は、それぞれ１３．３％および１．１％であったことが示唆された。一般的に、過去数十年にわたり、先進国および発展途上国の両方において痛風の有症率および罹患率が増加している。高尿酸血症または痛風を有する患者は、様々な併存疾患、たとえば高血圧、慢性腎疾患、心血管疾患、メタボリックシンドローム、および精神障害を発症するリスクがある。近年の調査により、痛風を有する患者の５％〜１０％は、少なくとも７つの併存疾患を有すること、および高血圧が少なくとも７４％の痛風患者で存在することが見いだされている。Ｌｉ ｎＱ．， Ｌｉ Ｘ．， Ｋｗｏｎｇ Ｊ．Ｓ−Ｗ． ｅｔ ａｌ．， ＢＭＪ Ｏｐｅｎ， ２０１７， ７：ｅ０１４９２８．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｂｍｊｏｐｅｎ−２０１６−０１４９２８。残念なことに、痛風は、一般的なコミュニティにおいて診断および処置が依然として不十分である。治療戦略に大きな進歩があるにも関わらず、痛風を有する患者のうち９０％もの多くの患者が、十分に制御されておらず、処置が不適切であり、患者の高尿酸血症および再発性のフレアが続く。Ｉｇｅｌ．， Ｔ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｉｎｇ ｇｏｕｔ， Ｆ１０００Ｒｅｓ．， ２０１７ Ｍａｒ １０；６：２４７． ｄｏｉ： １０．１２６８８／ｆ１０００ｒｅｓｅａｒｃｈ．９４０２．１． ｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１７。よって、現在の処置のアプローチが、痛風の処置に影響を与えることに失敗していることが明らかである。本明細書中記載されるさらなる発明は、この未だ満たされていないニーズに対処している。
本明細書中記載および請求される発明は、限定するものではないが、この簡単な概要で表記または記載または言及されるものを含む、多くの性質および実施形態を有する。本明細書中記載および請求される発明は、単なる例示の目的で含まれており限定のためではない、この概要で同定される特性もしくは実施形態に限定されず、または当該特性もしくは実施形態によって限定されるものではない。
本出願人らは、バッファーおよび他の抗転移剤の静脈内投与および経口投与の欠点を、これら作用物質を、たとえば例として坐薬もしくは鼻腔内塗布による鼻腔内投与または膜を通る投与を含む他の種類の投与が可能ではあるが、局所的および／または経皮的に投与することにより、克服できることを見出した。
よって、一態様では、患者のがんに関連する増殖性障害を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、１つ以上の緩衝剤を含む経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、ｉ）腫瘍もしくは腫瘍細胞の増殖の阻害もしくは予防、ｉｉ）腫瘍もしくはがん細胞の転移の阻害もしくは予防、ｉｉｉ）発がんの阻害もしくは予防、ｉｖ）腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害もしくは予防、またはｖ）がんもしくは腫瘍の寛解期間の改善もしくは延長、もしくは寛解の維持に有効である。
がんに関連する増殖性障害は、発がん、またはがん、腫瘍、がん細胞などに関連するあらゆる病態、疾患、障害、細胞状態または代謝状態を含み得る。特定の実施形態では、増殖性障害を処置することは、腫瘍または腫瘍細胞の増殖を阻害または予防する。特定の実施形態では、増殖性障害を処置することは、腫瘍またはがん細胞の転移を阻害または予防する。特定の実施形態では、増殖性障害を処置することは、発がんを阻害または予防する。特定の実施形態では、増殖性障害を処置することは、腫瘍細胞の脈管内浸潤を阻害または予防する。特定の実施形態では、増殖性障害を処置することは、がんまたは腫瘍の寛解期間を改善もしくは延長するか、または寛解を維持する。
一態様では、患者のがんを処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が腫瘍または腫瘍細胞の増殖の阻害または予防に有効である、方法が提供される。
一態様では、腫瘍の転移を予防または阻害する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が腫瘍またはがん細胞の転移の阻害または予防に有効である、方法が提供される。
一態様では、腫瘍細胞の脈管内浸潤を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害または予防に有効である、方法が提供される。
別の態様では、がんまたは腫瘍の寛解の期間を改善、延長、または寛解を維持する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与ががんまたは腫瘍の寛解の期間の改善、延長、または寛解の維持に有効である、方法が提供される。
別の態様では、発がんを予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が発がんの阻害または予防に有効である、方法が提供される。別の態様では、本明細書において、別の抗がん剤の投与を含む、発がんを予防または阻害するための実施形態が提供される。この態様の例示的な実施形態は、発がんを予防または阻害する方法であって、ｉ）治療薬（たとえば生物学的薬剤、化学療法剤または免疫療法剤）を選択するステップと、ｉｉ）治療薬を適切な製剤に製剤化するステップと、ｉｉｉ）治療薬を含む製剤を投与するステップと、ｉｖ）ステップｉｉｉ）の前、間、または後に、１つ以上の緩衝剤を含む製剤を、発がんの阻害または予防に有効な量で局所的および／または経皮的に投与するステップとを含む、方法である。
別の態様では、がんの寛解を維持する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が寛解の維持に有効である、方法が提供される。別の態様では、他の作用物質（たとえば抗がん剤）の投与を含む、寛解を維持するための実施形態が、本明細書で提供される。この態様の例示的な実施形態は、がんの寛解を維持する方法であって、ｉ）治療薬（たとえば生物学的薬剤、化学療法剤または免疫療法剤）を選択するステップと、ｉｉ）治療薬を適切な製剤に製剤化するステップと、ｉｉｉ）治療薬を含む製剤を投与するステップと、ｉｖ）ステップｉｉｉ）の前、間、または後に、１つ以上の緩衝剤を含む製剤を、がんの寛解の維持に有効な量で局所的および／または経皮的に投与するステップとを含む、方法である。
別の態様では、患者のがんを処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、この投与が患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効であるように、それを必要とする患者に局所的／または経皮的に投与する、方法が提供される。特定の実施形態では、固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨの変化は、上記固形腫瘍またはがん細胞の増殖を阻害する。
別の態様では、患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変える方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、この投与が患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効であるように、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与する、方法が提供される。
別の態様では、腫瘍の転移を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、この投与が患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効であり、固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨの変化が、腫瘍またはがん細胞の転移を阻害または予防するように、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与する、方法が提供される。
別の態様では、腫瘍細胞の脈管内浸潤を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、この投与が患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効であり、固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨの変化が、腫瘍細胞の脈管内浸潤を阻害または予防するように、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与する、方法が提供される。
別の態様では、がんを処置する方法であって、ｉ）治療薬（たとえば化学療法剤または免疫療法剤）を選択するステップと、ｉｉ）治療薬を適切な製剤に製剤化するステップと、ｉｉｉ）治療薬を含む製剤を投与するステップと、ｉｖ）ステップｉｉｉ）の前、間、または後に、１つ以上の緩衝剤を含む製剤を、腫瘍または腫瘍細胞の増殖の阻害または予防に有効な量で局所的および／または経皮的に投与するステップとを含む、方法が提供される。この治療薬は、通常、局所投与および／または経皮投与以外の投与経路に適した製剤で製剤化されるが、特定の実施形態では、治療薬は、緩衝剤と共に、同じ製剤に製剤化される。
別の態様では、がんの処置に対する従来の手法の効力を増大させる方法が提供される。一部の実施形態では、免疫療法の効力を増大させる方法であって、ｉ）１つ以上の緩衝剤を含む製剤を局所的および／または経皮的に投与するステップと、ｉｉ）ステップｉ）の前、間、または後に、免疫療法剤を含む製剤を投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、生物学的治療薬の効力を増大させる方法であって、ｉ）１つ以上の緩衝剤を含む製剤を局所的および／または経皮的に投与するステップと、ｉｉ）ステップｉ）の前、間、または後に、選択された生物学的治療薬を含む製剤を投与するステップとを含む、方法が提供される。他の実施形態では、化学療法の効力を増大させる方法であって、ｉ）１つ以上の緩衝剤を含む製剤を局所的および／または経皮的に投与するステップと、ｉｉ）ステップｉ）の前、間、または後に、化学療法剤を含む製剤を投与するステップとを含む、方法が提供される。
別の態様では、末期がんの対象のための緩和ケアの方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、末期の患者のクオリティオブライフの改善に有効である、方法が提供される。
別の態様では、痛風を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、この投与がそれを必要とする患者の痛風の症状の処置または低減に有効であるように、上記患者に局所的および／または経皮的に投与する、方法が提供される。
別の態様では、対象の皮膚障害を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、この投与がそれを必要とする患者の皮膚障害の症状の処置または低減に有効であるように、上記患者に局所的および／または経皮的に投与する、方法が提供される。
別の態様では、対象の肝斑を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、この投与がそれを必要とする患者の肝斑の症状の処置または低減に有効であるように、上記患者に局所的および／または経皮的に投与する、方法が提供される。
別の態様では、がんまたは腫瘍の寛解の期間を改善、延長、または寛解を維持する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与する、方法が提供される。特定の実施形態では、この投与は、患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効であり、固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨの変化が、がんまたは腫瘍の寛解の期間を改善、延長、または寛解を維持する。
別の態様では、本発明は、対象に含まれる固形腫瘍の転移および／または増殖を阻害するための方法であって、抗転移剤の有効量を、当該阻害の必要がある対象へ局所投与経路および／または経皮投与経路により投与するステップを含む、方法を対象とする。一部の実施形態では、抗転移剤は、固形腫瘍もしくはがん細胞の微小環境のｐＨを増大させるのに十分なバッファー、またはプロテアーゼ阻害剤、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体活性の阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤、ｓｒｃ相同性領域含有タンパク質チロシナーゼホスファターゼ（src homology region 2-containing protein tyrosinase phosphatase）（Ｓｈｐ２）の阻害剤、ウィザフェリンＡ、もしくはそれらの組み合わせであり得る。この投与は、局所投与、特に経皮投与を含む非全身的な非経口経路の投与によるものである。
特にバッファー以外の作用物質における経皮的局所投与では、適切な製剤は、通常、皮膚の透過を高める浸透剤を含み、一部の実施形態では、化学的透過促進剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ：ＣＰＥ）から構成されている。場合により、これはまた、細胞に入るように設計されたペプチド、すなわち皮膚透過ペプチド（ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ：ＳＰＰ）としても知られている細胞膜透過ペプチド（ＣＰＰ）をも含み得る。本製剤は、本明細書中記載されるように、たとえば局所的なローション、クリームなどの形態で塗布され得る。
活性物質がバッファーである場合、バッファー系の選択は、通常７〜１０．５の適切なｐＨでの緩衝能の基準、およびバッファー系自体の生体適合性、および本製剤の残りの成分とバッファー系の適合性に基づくものである。反対に、本製剤は、選択されるバッファーと適合可能であるように選択され；全般的に、浸透剤の量は、一般に治療薬に有利な量よりも少ない。
一部の腫瘍は、少ない用量に対して耐性があり得るが、用量が高いと処置可能である場合がある。転移を阻害するためにｐＨが調節される場合、処置の後に、有効性の評価を行う。さらに重要なことに、上述のように、一部の腫瘍は、バッファーの処置に耐性があること、すなわちｐＨの上昇は転移阻害作用を有さないことが見いだされている。たとえば、Ｂａｉｌｅｙ， ＫＭ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｏｐｌａｓｉａ （２０１４） １６：３５４− ３６４ （前述）を参照されたい。よって、たとえばｐＨの調節に対する感受性／耐性のため生検組織（ｂｉｏｐｓｙ）を培養することにより、バッファーでの処置に関して可能性のある対象の腫瘍を評価することが、本発明の一態様である。関連する態様では、特定の種類の腫瘍が、用量および緩衝製剤の組成の関数として、処置のためのｐＨの調節および能力に対する感受性／耐性について評価される。
また、本明細書でより詳述されるように、他の疾患、障害、および病態の近くでのｐＨの上昇は、有効な処置であり得る。たとえば、肝斑および痛風の近くでｐＨを上昇させることも、有効な処置である。本発明の方法は、同様にこれら病態の処置にも有用に適用され得る。よって、本発明の別の態様は、肝斑および痛風を対象とする当該処置方法である。
本発明の態様の他の特性および利点は、例として本発明の態様の原則を例示する添付の図面と併せ、以下のより詳細な説明から明らかとなるであろう。
添付の図面は、本発明の態様を例示する。当該図面において、以下を示す。
図１は、様々な製剤および用量のレジメンにおける炭酸水素ナトリウムの局所投与の直後の尿ｐＨの経時変化を示す。 図２は、図１の製剤および用量における炭酸水素ナトリウムの製剤の投与後の時間の関数としての実験対象の一日の尿ｐＨの平均を示す。 図３は、別の局所製剤を使用した、３日にわたる尿ｐＨの経時変化を示す。 図４は、１５分で開始し、１４日間にわたり測定した標的の関節の疼痛スコアの変化（％）を示す。 図５は、１５分で開始し、１４日間にわたり測定した、０〜８の尺度での標的の関節の疼痛スコアを示す。 図６は、４つの異なる局所製剤を使用および比較した、３日間にわたる尿ｐＨの経時変化を示す。 図７は、３つの異なる局所製剤を使用および比較した、３日間にわたる尿ｐＨの経時変化を示す。 図８は、４つの異なる局所製剤を使用および比較した、３日間にわたる尿ｐＨの経時変化を示す。 図９は、３つの用量で局所的に塗布した１つの製剤を使用した、３日間にわたる尿ｐＨの経時変化を示す。 図１０は、３つの用量で局所的に塗布した１つの製剤を使用した、３日間にわたる尿ｐＨの経時変化を示す。 図１１は、３日間の尿ｐＨを示す用量反応曲線であり、ここで２００ｍＭの炭酸水素ナトリウムの対照は黄色で示され、製剤１００μｌは灰色であり、製剤１２５μｌは橙色であり、用量１５０μｌの製剤は青色である。 図１２は、２つのｐＨを調節する緩衝製剤：Ａ、Ｂ、および対照として適宜投与される２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム水溶液についての、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。 図１３は、３つのｐＨを調節する緩衝製剤：Ａ、＃２５、＃２８、＃２９、および対照として適宜投与される２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム水溶液についての、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。 図１４は、３つのｐＨを調節する緩衝製剤：＃２６および＃２７についての、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。 図１５は、４つのｐＨを調節する緩衝製剤：＃２２Ａ、＃２２Ｂ、＃２３、および＃２４についての、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。 図１６は、ＮＨＥ１の調節およびその腫瘍事象の駆動における役割を示す。 図１７は、腫瘍の代謝の微小環境の発達を示す。
本明細書中記載される実務は、特段他が記載されない限り、当業者の範囲内にある組織培養、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、および組み換えＤＮＡの従来技術を使用する。たとえばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ ｅｄｓ． （１９９９） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ａｎｄ Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ （１９９６） Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい。
たとえばｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量といった、範囲を含む全ての数字表記は、当該分野の一般的な実務にしたがい、近似値として理解されるべきである。本明細書中使用される場合、用語「約」は、状況に応じて適宜、記載される量の±１％、５％、または１０％の変分を含み得る。常に明記されてはいないが、本明細書中記載される試薬は単なる例であること、およびこのような試薬の均等物が当該分野で知られていることを理解されたい。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他の意味を明記しない限り、複数形を含む。たとえば、用語「薬学的に許容される担体（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、その混合物を含む、複数の薬学的に許容される担体を含む。他方で、「ｏｎｅ」は単数形を示す。
本明細書中使用される場合、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組成物および方法が、列挙される要素を含むが、他の列挙されていない要素を除外するものではないことを意味するように意図されている。「〜から本質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、当該組成物および／または方法の基本的な性質を変える要素を除外するが、他の列挙されていない要素を除外するものではない。よって、本明細書中定義される要素から本質的になる組成物は、微量の要素、たとえばいずれかの単離および精製の方法からの混入物、または薬学的に許容される担体、たとえばリン酸緩衝生理食塩水、保存剤などを除外するものではないが、明記されていない追加的なアミノ酸を除外する。「〜からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、微量元素である他の成分、および本明細書中記載される組成物を投与するための実質的な方法ステップを超えるものを除外する。これらの各移行句により定義される実施形態は、その中で具体的に表現されている本開示および本発明の範囲内にある。
上述のように、本発明の一態様は、固形腫瘍およびメラノーマを含む腫瘍細胞の周辺環境の緩衝化をもたらす作用物質を含む抗転移剤の、局所投与を含む非全身的な非経口投与によるがん塊の減少を含む、がんの増殖および転移を阻害するための方法である。筋肉内投与、腹腔内投与、または皮下投与などの非全身的な非経口投与では、標準的な製剤で十分である。これら製剤は、標準的な賦形剤および他の補助成分、たとえば抗酸化剤、適切な塩濃縮物などを含む。このような製剤は、たとえば、様々な種類の投与に関しての標準的な参照文献である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１３ｔｈ Ｅｄ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡで見出され得る。本明細書中使用される場合、用語「製剤」は、少なくとも１つの有効成分と、独立して活性または不活性であり得、一般的に賦形剤とも呼ばれ得る１つ以上の他の成分との組み合わせを意味する。用語「製剤」は、ヒトまたは動物への投与のための薬学的に許容される組成物を表してもよくまたは表さなくてもよく、保存または研究の目的にとって有用な中間体である組成物を含み得る。一実施形態では、ヒトまたは動物への投与は、限定するものではないが、局所投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、経皮投与、経皮的（ｔｒａｎｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、肺内投与、皮下投与、肺内投与、静脈内投与、経腸投与、または非経口投与を含み得る。本明細書中提供される方法のための有効成分の経皮投与に適した局所製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓａｎｄ Ｂ．らに対するＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１４，７５７，７０３に記載されている。適切な浸透剤は、たとえば国際特許公開公報第２０１６／１０５４９９号および同第２０１７／１２７８３４号に記載されている。
本発明の方法の患者および対象が、ヒトに加え獣医学的な対象である場合、これら対象に適した製剤も同様に適切である。このような対象として、家畜およびペット、ならびにスポーツ用動物、たとえばウマ、グレイハウンドなどが挙げられる。
一実施形態では、「医薬組成物」は、限定するものではないが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、またはｅｘ ｖｉｖｏにおける診断または治療での使用に適切な無菌組成物における、不活性または活性な担体と有効成分の組み合わせを含むように意図されている。一態様では、本医薬組成物は、エンドトキシンを実質的に含まないか、または使用される用量もしくは濃度でレシピエントに対して非毒性である。
一実施形態では、「有効量」は、限定するものではないが、所望の化学組成物、または所望の生物学的結果および／もしくは治療上の結果を得るために十分である、定義される成分の量を表す。一実施形態では、この結果は、所望のｐＨ、または化学的および／もしくは生物学的な特徴、たとえば製剤の安定性であり得る。他の実施形態では、所望の結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減もしくは寛解、または他のいずれかの望ましい生体系の変化である。所望の結果が治療上の応答である場合、有効量は、限定するものではないが、処置または軽減される特定の疾患または症状、処置される対象の年齢、性別、および体重、製剤の投与レジメン、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて変動し、これら全ては、当業者によって容易に決定され得る。所望の効果は、必ずしも治療効果ではなく、美容効果、特に本明細書中記載される皮膚の障害の処置のための美容効果でもあり得る。
一実施形態では、診断または処置の「対象」は、限定するものではないが、原核細胞または真核細胞、組織培養物、組織、またはたとえばヒトを含む哺乳類といった動物である。診断または処置に供される非ヒトの動物として、たとえば、限定するものではないが、サル、マウス、イヌ、ウサギなどのウサギ科、家畜、スポーツ用動物、およびペットが挙げられる。
一実施形態では、本明細書中使用される場合、用語「〜を処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、限定するものではないが、所望の薬理的および／または生理的作用を得ることを意味するように本明細書で使用される。この作用は、障害もしくはその兆候もしくは症状を完全にもしくは部分的に予防する観点から予防的であってもよく、かつ／または、疾患もしくは感染症の症状の寛解、もしくは障害および／もしくは当該障害を原因とする有害な作用の部分的もしくは完全な治癒の観点から治療的であってもよい。
方法
本明細書において、以下の本明細書中に記載の経皮送達用の製剤を使用する、疾患、障害、病態、もしくはそれらの症状、またはそれらに関連する病態を処置、予防、または寛解するための方法が、提供される。本明細書中提供される方法は、本明細書中記載の製剤の１つ以上を、それを必要とする対象の皮膚へ局所投与することを含み得るか、または局所投与することからなり得る。好ましいが非限定的である実施形態は、以下に記載の疾患、障害、病態、または症状を処置、予防、阻害、または寛解するための方法に関する。
がんおよび腫瘍
本明細書中提供される多くの実施形態は、がんおよび／または腫瘍を処置する様々な方法に関する。本発明に係る患者のがんを処置する方法の例示的な実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、腫瘍または腫瘍細胞の増殖の阻害または予防に有効である。
別の実施形態は、腫瘍の転移を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、腫瘍細胞またはがん細胞の転移の阻害または予防に有効である、方法を対象とする。
別の実施形態は、腫瘍細胞の脈管内浸潤を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害または予防に有効である、方法に関する。
別の実施形態は、がんの処置の方法であって、ｉ）本明細書中記載の治療薬（たとえば化学療法剤または免疫療法剤）を選択するステップと、上記治療薬を１つ以上の緩衝剤を含む製剤に製剤化するステップと、ｉｉｉ）上記製剤を、腫瘍または腫瘍細胞の増殖の阻害または予防に有効な量で局所的および／または経皮的に投与するステップとを含む、方法に関する。
別の実施形態は、がんまたは腫瘍の寛解の期間を改善、延長、または寛解を維持する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、がんまたは腫瘍の寛解期間の改善、延長、または寛解の維持に有効である、方法に関する。
他の実施形態では、患者のがんを処置する方法は、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、上記患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効であり、固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨの変化が、上記固形腫瘍またはがん細胞の増殖を阻害する。
他の実施形態では、患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変える方法が提供される。全般的に、これら実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効である。
他の実施形態では、患者の腫瘍の転移を阻害または予防する方法が提供される。全般的に、これら実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効であり、固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨの変化が、腫瘍またはがん細胞の転移を阻害または予防する。
他の実施形態では、患者の腫瘍細胞の脈管内浸潤を阻害または予防する方法が提供される。全般的に、これら実施形態は、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害または予防に有効である。
本明細書中提供される製剤は、限定するものではないが、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、膀胱がん、皮膚がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、および甲状腺がんを含む多くのがんを処置する方法で使用される。
また、本明細書中提供される製剤は、限定するものではないが、副腎皮質癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、網膜芽細胞腫、胃がん、胃腸腫瘍、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、膵島腫瘍（膵臓内分泌部）、腎臓（腎細胞）がん、喉頭がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、髄芽腫、メラノーマ、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、直腸がん、および甲状腺がんを含むがんまたは腫瘍を処置する方法で使用される。
本明細書中提供される方法の好ましい実施形態は、通常、特定のがん、固形腫瘍、またはそれらの分類に関し、本明細書中提供される実施形態に係る有効性に適した、試験され得るがんおよび腫瘍のより完全ではあるが非限定的な列挙として、以下：リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連のがん、カポジ肉腫（軟部肉腫）、エイズ関連リンパ腫（リンパ腫）、中枢神経原発リンパ腫（primary cns lymphoma）（リンパ腫）、肛門がん、星状細胞腫、異型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍、小児、中枢神経系（脳がん）、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、小児膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、小児乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫、カルチノイド腫瘍（胃腸管系）、小児カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、中枢神経系腫瘍、異型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍、小児（脳がん）、胎児性腫瘍、小児（脳がん）、胚細胞性腫瘍（小児脳がん）、中枢神経原発リンパ腫、子宮頸がん、小児子宮頸がん、胆管細胞癌、脊索腫（小児）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸がん、小児結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫（小児脳がん）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、（小児脳ＣＮＳがん）、子宮内膜がん（子宮がん）、上衣腫、食道がん、小児食道がん、感覚神経芽腫（頭頸部がん）、ユーイング肉腫（骨がん）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、小児眼内メラノーマ、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫（悪性、および骨肉腫）、胆嚢がん、胃がん、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）（軟部肉腫）、小児消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、小児中枢神経系胚細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん、妊娠性絨毛性疾患、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝細胞（肝臓）がん、組織球増殖症（ランゲルハンス細胞がん）、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん（頭頸部がん）、眼内メラノーマ、小児眼内メラノーマ、膵島腫瘍、（膵内分泌腫瘍）、カポジ肉腫（軟部肉腫）、腎臓（腎細胞）がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん（頭頸部がん）、白血病、口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）、肝臓がん、肺がん（非小細胞および小細胞）、小児肺がん、リンパ腫、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、メラノーマ、小児メラノーマ、メラノーマ（眼内の眼）、小児眼内メラノーマ、メルケル細胞がん（皮膚がん）、中皮腫、小児中皮腫、転移性がん、原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん（頭頸部がん）、ｎｕｔ遺伝子の変化を伴う正中線上の癌、口腔がん（頭頸部がん）、多発性内分泌腫瘍症候群−小児の異常ながんを参照、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、（急性ＡＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔のがん（頭頸部がん）、上咽頭がん（頭頸部がん）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん（口唇がんおよび口腔がんおよび中咽頭がん）、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、小児卵巣がん、膵がん、小児膵がん、膵内分泌腫瘍（膵島腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、小児傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、再発がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部肉腫）、小児血管腫瘍（軟部肉腫）、ユーイング肉腫（骨がん）、カポジ肉腫（軟部肉腫）、骨肉腫（骨がん）、軟部肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚がん、小児皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、胃がん、小児の胃、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、小児精巣がん、咽喉がん、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん（腎細胞がん）、尿管および腎盂（移行細胞がん、腎臓の腎細胞がん）、尿道がん、子宮がん（子宮内膜）、子宮肉腫、腟がん、小児腟がん、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍（および他の小児腎臓腫瘍）が挙げられる。
抗がん剤および免疫療法剤との共投与
別の態様では、本明細書中提供される製剤および／または化合物は、１つ以上の化学療法の化合物、たとえばアルキル化剤、抗腫瘍の性質を有する抗体および関連する作用物質、アントラサイクリン、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、細胞骨格かく乱物質（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ）（たとえばタキサン）、エポチロン、ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｃｅ）阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオシド類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、ビンカアルカロイドおよび誘導体などと併用して、動物、対象、または患者に共投与または投与される。１つ以上の本発明の製剤または組成物および１つ以上の化学療法剤の投与または共投与は、動物、対象、または患者の腫瘍またはがんの処置のために使用され得る。
一例として、アルキル化剤は、本明細書中提供される製剤と投与もしくは共投与され得るか、または本明細書中提供される製剤の一部として投与もしくは共投与され得る。共投与され得るアルキル化剤の例として、メクロレタミン、クロラムブシル、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン（ｄａｃａｒｄａｚｉｎｅ）、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシンＣ、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、およびダカルバジン、ならびにそれらの類縁体が挙げられる。たとえば、クロラムブシルの合成を記載している米国特許第３，０４６，３０１号、イホスファミドの合成を記載している同第３，７３２，３４０号、シクロホスファミドの合成に関しては同第３，０１８，３０２号、メルファランの合成を記載している同第３，０３２，５８４号、ならびにシクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン、およびカルボプラチンの臨床的態様についてはＢｒａｕｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， ”Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，” １５ｔｈ Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， ｐｐ． ５３６−５４４ （２００１）を参照されたい。ヌクレオシド類縁体の例として、限定するものではないが、フルダラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、およびそれらの類縁体が挙げられる。
別の態様では、本明細書中提供される製剤は、化学療法増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、たとえばペントスタチンの合成を記載している米国特許第３，９２３，７８５号、メトトレキサートの合成を記載している同第４，０８０，３２５号、フルオロウラシルの合成を記載している同第２，８０２，００５号、ならびにメトトレキサート、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、およびリン酸フルダラビンの臨床的態様に関してはＢｒａｕｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， ”Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，” １５ｔｈ Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， ｐｐ． ５３６−５４４ （２００１）に記載される化学療法増感剤などと共に、投与される。このような化学療法剤の調製および投与のスケジュールは、製造者の説明書により従い使用されてもよく、または熟練の実務者により経験的に決定されるように使用されてもよい。このような化学療法の調製および投与のスケジュールはまた、参照により本明細書に組み込まれているＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｅｄ．， Ｍ． Ｃ． Ｐｅｒｒｙ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， Ｍｄ． （１９９２）に記載されている。
別の態様では、本明細書中提供される製剤は、限定するものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセルなどを含むジテルペン化合物と共に、投与または共投与され得る。
別の態様では、本明細書中提供される製剤は、トポイソメラーゼＩＩを阻害する化合物または他の方法で細胞の中の核酸と相互作用する化合物と共に、投与または共投与され得る。このような化合物として、たとえば、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、およびそれらの類縁体が挙げられる。一例では、この組み合わせは、高用量の化学療法および自家幹細胞サポート（ＨＤＣ−ＡＳＣＴ）と併用して、末梢血前駆細胞（ＰＢＳＣ）の腫瘍細胞混入を低減するための処置で使用される。Ｇｅｒｏｎｉに対する米国特許第６，５８６，４２８号を参照されたい。
別の態様では、本明細書中提供される製剤は、免疫療法剤と共に、投与または共投与され得る。免疫療法は、がんを処置するための見込みのある手法となっている。Ｋｒｕｇｅｒ Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｅ ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ， Ｈｉｓｔｏｌ． Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ， ２００７， ｖ２２， ６８７−６９６。がんを処置するために使用される免疫療法の種類は、能動的、受動的、またはハイブリッド（能動的かつ受動的）と分類され得る。能動的な免疫療法は、ＴＡＡを標的化することにより腫瘍細胞を攻撃するための免疫系を対象とする。受動的な免疫療法は、既存の抗腫瘍応答を高め、チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、リンパ球、およびサイトカインの使用を含む。適切な免疫療法剤または免疫療法は、抗体もしくは改変した抗体などの生物学的作用物質もしくは生物活性物質、または、キメラ抗原受容体療法（ＣＡＲ−Ｔ）などの細胞ベースの療法であり得る。当該作用物質を生物学的作用物質、免疫療法剤、細胞ベースの治療薬、生物学的な治療薬などと分類（ｃａｔｅｇｏｒｉｚｉｎｇおよびｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇ）する際に重複が存在し得ることが理解されている。承認されている抗体の免疫療法薬の例として、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブが挙げられる。これらおよびその他が、本明細書中提供される特定の実施形態での使用に適切である。
別の態様では、製剤は、生物学的な治療薬および他の治療用の薬物と共に、投与または共投与され得る。例として、ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（Ｌｏｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）があり、これはｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞による腫瘍壊死因子のＴＮＦ−αの放出を刺激し、マクロファージ細胞の活性化を刺激すると考えられている。これは、がん細胞のアポトーシスを増大させ、膵がん、悪性メラノーマ、カポジ肉腫（ＫＳ）、肺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、および子宮頸がんを含む様々な種類のがんを処置するために、１つ以上の本発明の製剤と併用して使用され得る。別の例として、ＮＫ細胞および単球を活性化させ、ＡＤＣＣを増強すると考えられているＣｐＧ ７９０９（Ｃｏｌｅｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ）がある。インターフェロンおよびインターロイキン（たとえばＥＰＯ、トロンボポエチン）などのサイトカインは、特定の実施形態において、１つ以上の本発明の製剤と併用される有用な生物学的作用物質である。他の種類の適切な生物学的な治療薬として、ＲＮＡおよびタンパク質ベースの作用物質、たとえば酵素が挙げられる。これら治療薬およびその他もまた、本明細書中提供される製剤と併用して使用され得る。
特定の実施形態で特定のがんの処置に使用される生物学的な治療薬の別の例として、血管新生阻害剤がある。よって、本発明の製剤はまた、抗腫瘍効果を増大させるために、血管新生阻害剤と組み合わせられ得る。血管新生（Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｓｉｓ）は、新規の血管の増殖である。これらプロセスは、腫瘍を、増殖および転移させる。血管新生を阻害することは転移の予防を促し、腫瘍細胞の拡散を止めることができる。血管新生阻害剤として、限定するものではないが、アンジオスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン、血小板第４因子、軟骨由来の阻害剤（ＣＤＩ）、レチノイド、インターロイキン−１２、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、２、および３（ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、およびＴＩＭＰ−３）、ならびに血管新生のシグナル伝達カスケードを遮断するタンパク質、たとえば抗−ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）およびＩＦＮ−αが挙げられる。血管新生阻害剤は、たとえば、肺がんおよび乳がんなどの固形腫瘍のがんといった様々な種類のがんと戦うために本発明のＡＤＣＣおよび／または補体結合もしくは化学療法物質がコンジュゲートする抗原結合（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ）を媒介できる抗原結合構築物を含む腫瘍に特異的な構築物と共に、投与または共投与され得る。生物学的な治療薬の他の例として、Ｅ−カドヘリンの阻害剤および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤が挙げられる。既知の阻害剤として、エルロチニブ、抗インテグリン薬剤（シレンギチド）、カリポリド、エニポリド、およびアミロライドが挙げられる。
別の態様では、本発明の製剤は、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、強直性脊椎炎、および様々な炎症性疾患のプロセスの処置のための疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲ剤）と共に、投与または共投与され得る。このような処置では、本発明の構築物、たとえば抗原結合構築物は、一般に、アザチオプリン、シクロスポリン、金、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、ペニシラミン（ｐｅｎｉｃａｌｌａｍｉｎｅ）、スルファサラジンなどの化合物と併用して投与される。
別の態様では、本明細書中提供される製剤は、腫瘍を外科的に除去するための姑息手術（非根治的な手術）と共に使用され得る。この態様では、１つ以上の本発明の製剤が、外科手術の間に除去されなかったいずれかのがん細胞を殺滅することにより転移および再発の可能性を下げるため、腫瘍の外科的摘出の前および後に投与され得る。
本明細書中記載される他の疾患、病態、および障害は、本明細書中提供される製剤および方法で処置され得る。
痛風、高尿酸血症、炎症性関節炎、および関連する炎症性障害
痛風は、赤く、圧痛があり、熱を帯び腫脹した関節の再発する発作を特徴とする炎症性関節炎の形態である。通常、疼痛は、１２時間より早く急速に出現する。この事例のおよそ半分で、母趾の付け根にある関節が冒される。また痛風は、痛風結節、腎結石、または高尿酸性腎症をもたらす。痛風は、持続的な高い血中尿酸値によるものである。これは、食事および遺伝的な要因の組み合わせにより発症する。高い値で尿酸は結晶化し、この結晶が、関節、腱、および周辺組織に蓄積し、痛風の発作をもたらす。痛風は、定期的に、肉もしくは魚介類を摂食するか、ビールを飲むか、または過体重である者で一般に発症する。痛風の診断は、関節液または関節の外側の沈着物の中での結晶の存在により確認され得る。血中尿酸値は、発作の間正常であり得る。痛風に関連する障害および病態として、たとえば変形性関節症、関節リウマチ、および乾癬性関節炎が挙げられる。
別の態様では、対象の異常な組織内の尿酸値を特徴とする病態を処置するか、寛解するか、または予防する方法が提供される。本発明の方法は、対象の尿酸値の調節を含み得る。よって、患者の異常な尿酸値に関連する疾患または障害を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む医薬製剤の有効量を、異常な尿酸値を有しそれを必要とする患者へ局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、上記患者の異常な尿酸値の症状の処置または低減に有効である、方法が提供される。
本明細書中提供される特定の実施形態は、痛風および関連する障害を処置する方法を対象とする。本発明に係る痛風および関連する障害を処置する方法は、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、痛風を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み得、上記投与は、上記患者の痛風の症状の処置または低減に有効である。
一部の実施形態は、痛風を処置または寛解する方法であって、約３０％〜３５％の炭酸水素ナトリウムと、任意選択で少なくとも約０．５％のメントールとを含む製剤の有効量を、痛風を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、上記患者の痛風の症状の処置または低減に有効である、方法に関する。
一部の実施形態は、痛風を処置または寛解する方法であって、約３０％〜３５％の炭酸水素ナトリウムと、任意選択で少なくとも約０．５％のメントールとを含む製剤の有効量を、痛風を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、上記患者の痛風の症状の処置または低減に有効である、方法に関する。
一実施形態では、痛風を処置または寛解する方法であって、約３３％の炭酸水素ナトリウムと、約０．５％のメントールとを含む製剤の有効量を、痛風を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、上記患者の痛風の症状の処置または低減に有効である、方法が提供される。
一部の実施形態では、対象における痛風に関連する病態障害または高い血中尿酸値により直接影響を受けるかもしくは悪化する病態障害が処置され、これには、たとえば、再発性の痛風の発作、痛風関節炎、高尿酸血症、痛風に関連する心血管障害（たとえば高血圧、心血管疾患、冠動脈心疾患）、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎結石、腎不全、関節炎、炎症性関節疾患、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、および乾癬性関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシスが含まれる。
特定の実施形態では、本発明に係る痛風および関連する障害を処置する方法はまた、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、痛風または関連する障害を有しそれを必要とする患者へ局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、上記患者の痛風の症状の処置または低減に有効であり、この方法はさらに、別の薬剤、治療薬または処置の投与または共投与を行うことを含む。これら実施形態に適切な治療薬として、たとえば、一般的な疼痛および炎症のための薬剤（たとえばコルヒチン）、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、経口的な尿酸低下療法（ＵＬＴ、たとえばキサンチンオキシダーゼ阻害剤、尿酸を少なくする薬剤（たとえばアロプリノール、フェブキソスタット、レシヌラド、ペグロチカーゼ、プロベネシド）を用いる）が挙げられる。一部の実施形態では、このような治療薬は、局所投与および／または経皮投与のため本明細書中提供される製剤の一部として、製剤化および投与され得る。
尿路結石および腎結石および関連する障害
腎結石（腎臓結石症、腎結石症）は、ヒトおよび動物で一般的であり、通常、膀胱、腎臓、および尿路の中で形成されるミネラルおよび塩からもたらされる硬い沈着物を含む。このような石は、多くの場合、尿が濃縮されることにより、ミネラルが結晶化され、まとめて固着される場合に形成する。また、対象が十分に水を摂取していない場合、このような石の形成と相関すると考えられている尿酸が蓄積し得る。また、対象の尿において過剰に酸性である環境は、腎結石の形成をもたらすと考えられている。これらは、疼痛がかなりひどい可能性があり、腎臓を膀胱へとつなぐ管の遮蔽などの合併症をもたらし得る。本明細書中提供される製剤の実施形態は、対象の尿路結石および腎結石の処置、阻害、寛解に有用であることが見いだされている。
よって、本明細書中提供される他の実施形態は、尿路結石および腎結石および関連する障害の方法に関する。例示的な実施形態では、本発明に係る尿路結石を寛解または処置する方法は、通常、１つ以上の緩衝剤を含む医薬製剤の有効量を、尿路結石を有しそれを必要とする対象へ局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、上記患者の尿路結石の症状の寛解、処置、または低減に有効である。
結石を含むこのような病態の例として、限定するものではないが、膀胱結石、腎結石（カルシウム、シュウ酸カルシウム、リン酸カルシウム、シスチン、リン酸マグネシウムアンモニウム、尿酸、スツルバイト）、腎結石、両側性結石疾患（ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｓｔｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、妊娠中の尿路結石症、小児結石、動物の結石（たとえば動物の尿路結石）、単腎症患者の結石、腎結石症、他の種類の結石（たとえば膀胱、尿路）、出血素因および関連する障害を有する患者、尿路結石症が挙げられ、砕石術または尿管鏡検査などの医学的または外科的な手法と併用される。
特定の実施形態では、患者は、ペット（たとえばネコ、イヌ、トリ）、農場の動物または家畜などの動物である。非限定的な好ましい実施形態では、処置される尿路結石は、膀胱または腎臓の結石であり得る。
皮膚障害
他の実施形態は、患者の皮膚の病態または障害を処置する方法に関する。これら実施形態は、通常、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、皮膚の病態または障害を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、皮膚の病態または障害の症状の寛解、処置、もしくは低減に有効である。
本明細書中特定の実施形態で処置される例示的であるが非限定的な皮膚障害は、肝斑である。肝斑は、通常、顔、頬、鼻梁、額、頤、および上唇の上にある褐色〜灰褐色の斑点などの皮膚の色素沈着の問題をもたらす一般的な皮膚の問題である。
肝斑は、経口避妊薬、妊娠、およびホルモン療法、ストレス、甲状腺疾患、ならびに日光露出により引き起こされるかまたは悪化すると考えられている。日光露出は、紫外線が色素を制御する細胞（メラニン形成細胞）に影響するため、肝斑を引き起こすと考えられている。
よって、特定の実施形態では、肝斑を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、肝斑を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与が、肝斑の症状の寛解、処置、または低減に有効である、方法が提供される。一部の実施形態では、本発明の方法は、肝斑のための別の処置（たとえば日焼け防止または日焼け止め）と併用してまたは共投与して本明細書中提供される製剤を使用する。
処置される皮膚の別の障害または病態として、皮膚の損傷がある。これら実施形態は、通常、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、皮膚損傷を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、上記投与は、皮膚の損傷または皮膚の損傷に関連する症状の寛解、処置、または低減に有効である。
他の実施形態は、皮膚を再活性化（ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｎｇ）することに
関し、よって、皮膚を再活性化する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、皮膚の再活性化を必要とする対象へ局所的および／または経皮的に投与するステップを含む方法が提供される。
特定の実施形態では、患者の皮膚におけるコラーゲンのアシル化を予防または寛解する方法が提供される。また別の実施形態は、コラーゲンのアシル化および他の要因により引き起こされる皮膚の損傷を予防または寛解するための皮膚の前処置にも関する。
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体アイソフォーム１（ＮＥＨ１）の活性の調節
正常な細胞および腫瘍性細胞（neoplastic cells）では、ｐＨのホメオスタシスの維持は、主にＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体アイソフォーム１により調節されている。Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体アイソフォーム１（ＮＥＨ１）の活性の調節不全は、腫瘍発生および転移を経た細胞の特質であり、患者の死亡率の主因である。いずれの理論にも拘束されるものではないが、酸性の腫瘍の微小環境は、化学療法薬に対する耐性の発達を促進させ、転移をもたらす細胞外マトリックスのリモデリングを促進させると考えられる。ＮＥＨ１の活性は、細胞の体積および形状の調節に重要な役割を果たすことが示されており、また、細胞の生育、増殖、分化、およびアポトーシスを促進する。これは、多くの化学療法薬に対する腫瘍細胞の多剤耐性の発達の一因であり得、また、これら腫瘍の免疫拒絶をも妨害する。弱塩基性の化学療法剤（たとえばドキソルビシン）は、恐らくは酸性のｐＨで回内され（ｐｒｏｎａｔｅｄ）、これら化学療法剤の細胞への侵入を妨げ、細胞内の分子標的に達しないようにする。
本発明の別の態様は、ＮＨＥ１活性の調節を介した腫瘍の微小環境の操作が、外科的処置後の共アジュバントの方法またはあるいは外科手術前の共ネオアジュバントの方法での化学療法による処置の戦略に役立ち得るかどうかを評価することである。
ＮＥＨ１に特異的な阻害剤の開発における問題は、哺乳類の心筋における過剰な交換輸送体の活性といった逆作用に対処する必要性により、起こる。アミロライドは、臨床的に使用されているカリウム保持性利尿薬である、ＮＨＥ阻害剤である。それ以来、他のいくつかの薬物が、ＮＨＥ１の阻害に対する選択性および効力の増加の観点から研究されており、これら阻害剤を抗がんの性質について試験することは、現在の研究の主題である。これら化合物の主な２つのファミリーは、（ｉ）ピラジン誘導体（たとえば５−（Ｎ，Ｎ−ヘキサメチレン）アミロライド）、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミロライド、５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミロライド））、および（ｉｉ）ベンゾイルグアニジン（たとえばカリポリド、エニポリド、ＨＯＥ−６９４）である。
よって、本発明の別の態様は、近年の研究はこの仮説を信用しているため、抗がん薬物（たとえば本明細書中記載される化学療法剤、免疫療法剤、生物学的作用物質）の効力を増大させるために標的として使用されるＮＨＥ１の阻害を評価することである。
また本明細書において、腫瘍のｐＨ勾配の反転を調節する様々なタンパク質を対象とする非経口的または局所的に投与されるＮＨＥ１阻害剤を使用する方法が提供される。また本発明は、その上流のアクチベーターのうちの１つ以上に対する「従来の（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ）」薬理作用物質と相乗的に組み合わせた、ＮＨＥ１を標的化する戦略をも可能にする。自身が非全身性ではない局所投与および非経口投与は、両方ともが、初回通過代謝の不十分さおよび許容不能なバイオアベイラビリティといった、経口投与での困難を克服すると企図されている。
図１６は、ＮＨＥ１の調節およびその腫瘍動態の駆動における役割を示す。全般的に、このスキームは、結果として起こる細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）のアルカリ化および細胞外ｐＨ（ＰＨｅ）の酸性化を伴う、ＮＨＥ１の活性を調節する主要な系を示している。よって、これら変化した細胞内および細胞外の環境は、より侵襲的な特徴へと進行する、一連の腫瘍細胞動態を駆動する。
図１７は、腫瘍の代謝上の微小環境の発達を例示する。全般的に、このスキームは、どのように、密集しまとまりのない腫瘍が循環上の利用能（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の低下と相互作用して、低い血清利用能、低酸素、および酸性の細胞外ｐＨから構成される腫瘍の代謝上の微小環境をもたらすかを示している。この微小環境への曝露はさらに、転移の進行を駆動する。
本発明の別の態様は、抗がん標的としてのＮＨＥ１阻害剤の使用に関する。多くの生理的プロセスおよび病理学的なプロセスにおけるＮＨＥ１の重要性により、いくつかの阻害剤が開発されている。これら阻害剤は、阻害活性を有することが見いだされた最初の化合物である、Ｋ保持性利尿薬のアミロライド（３．５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（ジアミノメチレン）ピラジンカルボキサミド）の構造の修飾の２つのグループに属する。
アミロライドの化学的足場に基づく他のＮＨＥ１阻害薬の第１のシリーズは、ＮＨＥ１に関してわずかに高い阻害活性および特異性を有していた。たとえばＨＯＥ−６９４、カリポリド（ＨＯＥ−６４２）、およびエニポリド（ＥＭＤ８５１３１）を含む、アミロライドのピラジン部分がベンゾイルグアニジンを生成するようにフェニル環または複素環のピリジンで置換されている阻害剤が、後に開発され、同様に包有されている。構造がアミロイドとは無関係である、さらなるシリーズのＮＨＥ１阻害剤化合物が存在する。このうちの１つとして、最初に見いだされたのが、効力があり、ＮＨＥ１に選択的な非グアニジン阻害剤である、ＳＬ−５９１２２７がある。Ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｔｏｍｏｄａは、ＮＨＥ１に著しく選択的であり、様々ながん細胞株においてアポトーシスを刺激する、フェノキサジン誘導体（Ｐｈｘ−１）およびＰｈｘ−３を開発した。さらに、
同様に、研究者らは、カリポリドよりも５００倍もの非常に強力な阻害活性を有し、ＮＨＥ２よりもＮＨＥ１に関してはるかに高い選択性を有し、ラットにおいて５２％の経口バイオアベイラビリティおよび１．５時間の血漿中半減期を伴うことが報告されている、近年開発された（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ）化合物９ｔと命名されたピリミジン類縁体を合成した。これはしかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにおける化合物９ｔの使用に関する報告は限られていると思われる。しかしながら、化合物９ｔおよび他のピリミジン類縁体は、特定の実施形態の範囲内にあると企図されている。
アミロライドのシリーズの阻害剤もまた、様々な実施形態で使用される。これらは、カリポリドおよびエニポリドを含む。
本発明の別の態様は、有用な作用から有害作用およびオフターゲット効果を分けるために、薬物の全身用量を最小限にすることである。重要なことに、カリポリドおよび他のいくつかのＭＨＥ阻害剤の効力は、グアニジン残基のイオン化状態に関連している。よって、酸性の腫瘍の微小環境は、これら化合物がＮＨＥ１の阻害でより効率的となるため、用量依存的な副作用の観点から結果的に好適となり得る。
特定の実施形態では、ＮＨＥ１阻害薬化合物の組み合わせが使用され得る。このような組み合わせは、（ｉ）腫瘍のｐＨ勾配の反転を調節する様々なタンパク質を対象とする阻害剤のカクテル、および（ｉｉ）その上流のアクチベーターのうちの１つ以上に対する「従来の」薬剤と組み合わせたＮＨＥ１の標的化の戦略の両方を含み得る（図１６）。
最終的に、これら戦略は、腫瘍の増殖および転移の可能性の両方を低減するために、ＰＨ動態の調節不全を制御する選択力（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒｃｅ）を操作することを対象とする、がん処置における現実のパラダイムシフトの裏付けを提示する（図１７）。
本発明の他の態様は、転移を阻害するための、プロトン輸送阻害剤および特定の増殖因子受容体の新規の「生物学的な標的」の組み合わせを含む。
他の態様は、温熱療法で腫瘍を処置することを含み、ＮＨＥ１を標的化することによるｐＨの低下ががん細胞の温度感受性を強力に高め得ることを示した研究グループが存在する。これら実施形態は、温熱療法とプロトン輸送体阻害剤の使用の併用に関する、非常に現実的であり将来的に重要な可能性を有している。
これらの理由のため、併用療法は、本明細書において、関連する経路の依存性に関してスクリーニングされた多くの腫瘍を有効に処置するために使用される。これにしたがい、腫瘍における増殖因子の比較的高い濃度およびそれらのＮＨＥ１の活性化における正の役割は、ＮＨＥ１阻害剤およびこれら増殖因子−受容体のいくつかの新規の生物学的な標的の組み合わせを介した阻害剤の局所投与のための完全なプラットフォームを表す。よって、本発明の態様は、カリポリドなどのＮＨＥ１阻害剤と、ＮＨＥ１を活性化させかつ腫瘍の進行を促進する役割を有するこれらの受容体のうちの１つ以上の阻害剤との、複数を組み合わせた療法を含む。
他の態様は、単独か、または従来の薬剤と相乗的に組み合わせた、非経口的または局所的に投与される組成物を含む。局所投与は、最も好都合な場合は経皮投与であるが、たとえば坐薬または鼻腔内の塗布による膜を通る投与をさらに含む。
他の態様は、何らかの方法での閉塞の有無にかかわらず、かつ、製剤を増強する透過手段とコンジュゲートされないかまたは当該手段により送達されないが、皮膚の透過障壁を破るための皮膚のマッサージの有無にかかわらず単にインタクトな皮膚に塗布される、作用物質および薬物の局所投与を含む。
驚くべきことに、本出願人は、相乗的に機能する２つの仮説の機構の組み合わせが、５００Ｄａ超、実際には１５０ｋＤａを超える分子量のゲスト分子の経皮薬物送達（ＴＤＤＤ）を成功させたことを発見した。これら２つの相乗的な機構は、ＳＰＰと、「経細胞」機構における細胞部分と、「細胞外」機構におけるＣＰＥとの間の異なる相互作用を含む。
別の態様では、本発明は、作用物質の経皮送達と併せて、ＳＣ透過障壁への細胞マトリックスおよび脂質マトリックスの寄与の同時かつ選択的な破壊を対象とする組成物を用いた統合的および協同的な方法を開示および提供する。各物理化学的な構成要素の形式は、別々に提示されるが、これらは、化学的な透過促進（ＣＰＥ）組成物において、協同的に関与し得る。
別の態様では、ＳＣの透過障壁の細胞の構成要素を対象とする生化学的なプロセスは、経皮薬物送達を増強するために組み合わせる、いくつかの生物学的なプロセスの相乗的な作用により促進される。一部の実施形態では、これらプロセスは、それぞれ個別に使用される。
他の実施形態は、ＴＤ−１、ならびにＴＤＲ−２、ＴＤＲ−３、およびＴＤＲ−７（アルギニンの置換が、Ｎ−４、Ｎ−５、およびＮ−７でなされている）、およびＴＤＫ−２、ＴＤＫ−３、およびＴＤＫ−７（リジンの置換が、Ｎ−２、Ｎ−３、およびＮ−７でなされている）と同定される他の陽イオン性シクロペプチドバリアントの使用を含む。また、この特許において、Ｎ−５およびＮ−６におけるビス置換ペプチドとしての陽イオン性シクロペプチドバリアントＴＤ−３４が具現化される。この環状構造およびジスルフィドで拘束する性質は、ペプチドの活性の増強に重要である。ＴＤ−１を有する環状構造の同じアミノ酸配列のＴＤＳシリーズがさらに、様々な側鎖長を有する同じ陽イオン性の基を有する３つのアミノ酸でのＮ−末端の置換を介した修飾として具現化される。この活性の増強は、側鎖長に比例することが示されており、ＴＤＳ−３＞ＴＤＳ−２＞ＴＤＳ−１と同定されている。
正確な機構は不明確ではあるが、本出願人らの研究は、皮膚の細胞成分との相互作用に関して、ＴＤ−１に特に関連した細胞膜透過ペプチド（ＣＰＰ）の著しい活性を明らかにした。ＣＰＰは、複数の疎水性脂質二重層に埋め込まれている親水性のケラチンでパックされた角質細胞を通過する経細胞経路を介して透過することにより機能する。ケラチンを多く含む角質細胞へ区分されると、これらは、ゲストのカーゴ（ｇｕｅｓｔ ｃａｒｇｏ）と相互作用することなく、あるいは脂質マトリックスを分解することなく、ペプチド−シャペロンとしての共投与において、水素結合を介して繊維状のケラチンのαヘリックスと結合する架橋を形成する。実際に、ＳＰＰは、皮膚の導電率を同時に増大させながら、脂質機構を増強する。ＴＤ−１は、皮膚に対して非細胞傷害性であり、非刺激性である。
またＣＰＰは、細胞間ジャンクションのデスモソームを迅速に破壊することによって、角質細胞間の小さなギャップを介した細胞内経路を利用することにより、局所投与からわずか３０分以内に、約３０ｎｍから約４６６ｎｍへと、正常な超微細構造的な間隔を修正することが例証されている。透過型電子顕微鏡により、この細胞間のギャップが、塗布後約１時間以内に破損個所（ｂｒｅａｃｈ）を修復する、ＳＣ透過障壁を通る高分子をエスコートする一時的なプロセスであることが明らかとなった。
ＣＰＰの共投与は、ケラチンのαヘリックスのパーセンテージの統計的に有意な増加をもたらすことが前提とされており、ＣＰＰがこれら構造タンパク質（ケラチン）を安定させることを示唆している。細胞内ケラチンは、α鎖（α−ケラチン）またはβシート（β‐ケラチン）の構造のいずれかにきつくパックされている、ジスルフィド結合により安定化される。個々の角質細胞内のケラチンフィラメント構造間のジスルフィド結合、疎水性相互作用、および水素結合による高い度合の架橋は、機構的な安定を提供し、自由な薬物輸送を防止する。
角質溶解剤は、個々のケラチンフィラメント間の３次構造および水素結合を破壊することにより、インタクトな皮膚を介した透過を促進する。角質溶解剤の投与は、ケラチンに結合される有効な薬物を放出し、バイオアベイラビリティを高める。
１つの生化学的なプロセスが、ＳＣの角質細胞が含まれるケラチンフィラメントのジスルフィド結合を妨害するために配置される。これは、チオール部分を含む還元剤により提供される。５％の濃度のチオグリコール酸（ＴＧＡ）が、好ましい実施形態である。ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｔｏｌ）（ＤＴＴ）、β−メルカプトエタノール（β−ＭＥ）、および過酸化尿素（１７．５％の濃度）などの他の作用物質も、同様に、水素結合およびジスルフィド結合に作用するように使用され得る。
さらなる角質溶解剤または酵素、たとえばプロテイナーゼＫが、約１０ｍｇ／ｍＬでケラチン基質を分解するために使用され得る。角質溶解剤の活性の最適なｐＨはおよそｐＨ８であるが、活性は、セリンプロテアーゼでは６〜１１の幅広い範囲のｐＨ値で検出される。化学的な加水分解はさらに、角質細胞が寄与する障壁の性質を損なわせるが、このプロセスは不可逆的であり、濃度に依存する。
還元剤の同時適用は、角質溶解酵素に有害作用のないことが例証されており、実際に、タンパク質分解の攻撃の増強のための基質への酵素の優先的なアクセスを可能にする。
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈは、非末端ペプチド結合を切断することにより不溶性のケラチン基質を分解する力を有する非特異的なセリンプロテアーゼである、ケラチン分解性の製品（Ｋ４５１９−５００ＵＮ）を提供する。
この特許はさらに、ケラチンを分解する細菌、ステノトロフォモナス属のＤ−１菌株から単離した２つの協同する酵素による、還元剤／角質溶解酵素の組み合わせに代わるものを具現化する。これら相乗的な酵素は、ジスルフィド結合を破壊し、同時にケラチン基質を分解する。
製剤
経皮送達用の製剤は、たとえば、２つの成分を含んでもよく、またはこれは、１つ以上の緩衝剤および浸透剤を含み得る。しかしながら、通常、浸透剤は、８５（ｗ／ｗ）％未満である。本製剤は、少なくとも１（ｗ／ｗ）％の界面活性剤を有し得る。たとえば、適切な製剤は、約１０〜５６（ｗ／ｗ）％の緩衝剤および浸透剤を含み得る。一態様では、本明細書中、対象の皮膚を介した１つ以上の緩衝剤の経皮送達用の製剤であって、約１０〜５６（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；少なくとも１（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み；上記製剤が０〜約７７（ｗ／ｗ）％の量の水を含む、製剤が開示される。
別の態様では、本明細書中、約１０〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；約１〜１５（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み；製剤が約１５〜６５（ｗ／ｗ）％の量の水を含む、製剤の炭酸塩を、対象の皮膚を介して経皮送達するための方法であって、前記製剤の炭酸塩が、前記製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量である、方法が開示される。
さらなる別の態様では、本明細書中、対象の皮膚を介して治療薬を経皮送達するための製剤であって、前記製剤が、少なくとも１つの有効な作用物質を前記対象の病態の処置に有効な量で含み、約１０〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；約１〜１５（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み；約１５〜６５（ｗ／ｗ）％の量の水を含み、前記製剤の炭酸塩が、前記治療用の製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量であり、前記製剤のアルカリ度が、治療薬の透過を高める、製剤が開示される。
一態様では、本明細書中、対象の皮膚を介して１つ以上の緩衝剤を経皮送達するための製剤であって、約１０〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；約１〜１５（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み；約１５〜６５（ｗ／ｗ）％の量の水を含み、前記製剤が、約１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含む、製剤が開示される。
別の態様では、本明細書中、約１０〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；約１〜１５（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み；約１５〜６５（ｗ／ｗ）％の量の水を含み、約１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含む製剤の炭酸塩を対象の皮膚を介して経皮送達するための方法であって、前記製剤の炭酸塩が、前記製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量であり、前記製剤が、約１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含み、前記製剤のアルカリ度が、治療薬の透過を高める、方法が開示される。
さらなる別の態様では、本明細書中、対象の皮膚を介して治療薬を経皮送達するための製剤であって、少なくとも１つの有効な作用物質を、前記対象の病態の処置に有効な量で含み、約１０〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；約１〜１５（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み；約１５〜６５（ｗ／ｗ）％の量の水を含み、前記製剤の炭酸塩が、前記製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量にあり、前記製剤が、約１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含む、製剤が開示される。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１〜２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量のメントール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量のｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）；約１０〜８０（ｗ／ｗ）％の量の水；約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸ナトリウム；約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウム；約５（ｗ／ｗ）％未満の量のエチレングリコール四酢酸；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約１２（ｗ／ｗ）％未満の量のレシチン；約１０（ｗ／ｗ）％未満の量のＣｅｔｉｏｌ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）；および約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のエタノールを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１〜２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量のメントール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量のｄｕｒａｓｏｆｔ（登録商標）；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量のｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）；約１０〜８０（ｗ／ｗ）％の量の水；約３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸ナトリウム；約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウム；約５（ｗ／ｗ）％未満の量のエチレングリコール四酢酸；約５（ｗ／ｗ）％未満の量のデカン酸ナトリウム；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油；約２（ｗ／ｗ）％未満の量の酸化亜鉛；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；および約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のエタノールを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１０〜８０（ｗ／ｗ）％の量の水；約０．５〜１６（ｗ／ｗ）％の量のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２；約１〜１０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のＣｅｔｉｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｉｍａｔｅ；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリン；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のエタノール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）；約１〜２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）；および約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１〜５（ｗ／ｗ）％の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）；約１０〜８０（ｗ／ｗ）％の量の水；約０．５〜１６（ｗ／ｗ）％の量のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２；約１〜１０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のＣｅｔｉｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｉｍａｔｅ；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリン；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のエタノール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量の水酸化ナトリウム（５０（ｗ／ｖ）％）；約２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）；および約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１０〜８０（ｗ／ｗ）％の量の水；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約１０（ｗ／ｗ）％未満の量のＣｅｔｉｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｉｍａｔｅ；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリン；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のエタノール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量の水酸化ナトリウム（５０（ｗ／ｖ）％）；および約１〜３５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１０〜４０（ｗ／ｗ）％の量の水；約０．５〜２０（ｗ／ｗ）％の量のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２；約０．５〜２０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約１０（ｗ／ｗ）％未満の量のＣｅｔｉｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｉｍａｔｅ；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリン；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のエタノール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量の水酸化ナトリウム（５０（ｗ／ｖ）％）；および約１〜３５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１０〜４０（ｗ／ｗ）％の量の水；約０．５〜２０（ｗ／ｗ）％の量のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ；約０．５〜２０（ｗ／ｗ）％の量のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２；約０．５〜２０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約１０（ｗ／ｗ）％未満の量のＣｅｔｉｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｉｍａｔｅ；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリン；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のエタノール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量の水酸化ナトリウム（５０（ｗ／ｖ）％）；および約１〜３５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約１０〜５０（ｗ／ｗ）％の量の水；約５〜３０（ｗ／ｗ）％の量のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ｇｅｌ（３０％）；約０．５〜２０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のベンジルアルコール；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のエタノール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量の水酸化ナトリウム（５０（ｗ／ｖ）％）；および約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）；約１０〜６５（ｗ／ｗ）％の量の水；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のグリセリン；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）；約５（ｗ／ｗ）％未満の量のエタノール；約５（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量の水酸化ナトリウム（５０（ｗ／ｖ）％）；および約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約２０〜８５（ｗ／ｗ）％の量のＡｖｅｅｎｏ（登録商標）および約１５〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウム（３ＤＦ）を含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約２０〜８５（ｗ／ｗ）％の量のＡｖｅｅｎｏ（登録商標）および約１５〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウム（製粉済み、＃７）を含む。
一部の実施形態では、適切な製剤は、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）；約１０〜５５（ｗ／ｗ）％の量の水；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のパルミチン酸イソプロピル；約０．２５〜５（ｗ／ｗ）％の量のステアリン酸；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のセチルアルコール；約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のアーモンド油；約０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のプロピレングリコール；約５（ｗ／ｗ）％未満の量のエタノール；約５（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコール；約０．１〜５（ｗ／ｗ）％の量の水酸化ナトリウム（５０（ｗ／ｖ）％）；および約１〜３２（ｗ／ｗ）％の量の炭酸水素ナトリウムを含む。
本発明の製剤および方法により達成される驚くべき作用は、皮膚を介した炭酸塩の送達を高める製剤の改良に部分的に起因する。一部の実施形態では、本製剤は、米国特許公開公報第２００９／００５３２９０号（’２９０）、国際特許公開公報第２０１４／２０９９１０号（’９１０）、および同第２０１７／１２７８３４号に記載される浸透剤を使用する。本発明の製剤は、非イオン性界面活性剤を含み得る。出願人は、本明細書中開示されるように浸透剤と共に送達される、本明細書中開示される粒径の炭酸塩を使用することにより、および一部の実施形態では非イオン性界面活性剤および極性ゲル化剤の組み合わせを提供することにより、結果得られる製剤の炭酸塩の透過能および炭酸塩の有効な送達レベルが増強されたことを見出した。この増強された透過レベルはまた、予想するよりも有意に少ないレシチンを使用するか、レシチンを全く使用しない場合でも達成された。この結果は、比較的等量のベンジルアルコールおよびレシチンオルガノゲル、特にレシチンオルガノゲルよりもいくらか高い濃度のベンジルアルコールが、従来技術の製剤が達成する透過レベルに寄与していたと考えられていたため、完全に予想外であった。
簡潔に述べると、上記で参照される米国およびＰＣＴの出願で記載される浸透剤は、相乗的に作用する成分の組み合わせに基づくものである。このような多くの浸透剤は、製剤の２５〜７０（ｗ／ｗ）％を提供する浸透剤に存在するレシチンオルガノゲルと、最終製剤の０．５〜２０（ｗ／ｗ）％の濃度を提供するベンジルアルコールなどのアルコールの組み合わせに基づくものである。またこれら浸透剤は、作用物質が炭酸水素ナトリウムなどのバッファーである場合に有用であるが、少ない量のレシチンオルガノゲル、たとえば炭酸水素ナトリウムが本明細書中開示されるように高濃度で存在する場合は１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンオルガノゲルが、必要とされ得る。
一部の実施形態では、緩衝成分は、腫瘍細胞の微小環境に７〜８のｐＨをもたらす、いずれかの軽度に塩基性の化合物または組み合わせである。一部の実施形態では、本製剤は、７〜１０のｐＨを有する。炭酸塩および／または炭酸水素塩に加え、このようなバッファーとして、リジンバッファー、クロロ酢酸塩バッファー、トリスバッファー（すなわちトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタンを使用するバッファー）、リン酸緩衝液、および、リジンと同様のｐＫａ値を有する非天然のアミノ酸を使用するバッファーが挙げられる。一部の実施形態では、炭酸塩および／炭酸水素塩は、本製剤の約７〜３２（ｗ／ｗ）％の量である。たとえば、このようなアミノ酸の天然の形態のエナンチオマー、またはリジンよりも長鎖もしくは短鎖の炭素鎖を有するリジンの類縁体、またはそれらの分岐型がある。またヒスチジンバッファーも使用され得る。通常、本組成物におけるバッファーの濃度は、１０〜５０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。より典型的な炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムまたはその両方の範囲は、１０〜３５重量％である。一部の実施形態では、炭酸塩は、本製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量にある。
あるいは、浸透剤の成分は、粘度および粘弾性に影響を与えるのに十分な完全な成分（ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および１つ以上の電解質、１つ以上の界面活性剤、ならびにアルコールを含む。完全な成分は、極性の液体、非極性の液体、または両親媒性の物質であり得る。
本製剤における炭酸塩のパーセンテージは、障害の処置に有用な作用を有するために、送達に必要とされる量に応じて変化する。全般的に、炭酸塩は、わずか１（ｗ／ｗ）％から最大約５０（ｗ／ｗ）％までの量で製剤に存在し得る。典型的な濃度は、１５〜３２（ｗ／ｗ）％を含み得る。必要とされる炭酸塩のパーセンテージは、投与頻度、および各適用のため投与に割り当てられる時間に応じて変化するため、炭酸塩のレベルは、幅広い範囲で変動し得る。一部の実施形態では、炭酸塩は、２００μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、炭酸塩は、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、炭酸塩は、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムであって、炭酸水素ナトリウムは、本製剤の２０（ｗ／ｗ）％未満の量で本製剤に可溶化している。一部の実施形態では、炭酸塩は、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムであって、ここで約１０μｍ未満の粒径は、対象の皮膚を介した透過を高める。一部の実施形態では、炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムは、約７０μｍ未満の粒径へと、ジェットミルを用いて製粉される。一部の実施形態では、炭酸水素ナトリウムは、７０μｍ未満の粒径分布を有する炭酸水素ナトリウム（ＵＳＰ Ｇｒａｄｅ ３ＤＦ）である。
本開示の製剤は、多くの方法で調製され得る。通常、本製剤の成分は、単純に、必要な量でまとめて混合される。しかしながら同様に、一部の例では、たとえば、炭酸塩の溶解を行い、次に担体の形態で炭酸塩の送達を補助する成分を含む別の調製物を添加することが望ましい。よって、担体におけるこれら成分の濃度は、最終的な製剤で必要とされる濃度よりもいくらか高い。よって、炭酸水素ナトリウムは、最初に水に溶解され、次に、アルコール、レシチン、ならびに任意選択で非イオン性界面活性剤および極性ゲル化剤またはイオン性界面活性の組み合わせを含む担体に添加され得る。あるいは、これら成分のうちのいくつかのサブセットが最初に混合され、次に、これに、残りの成分で同時または順次、仕上げされ得る（「ｔｏｐｐｅｄ ｏｆｆ」）。本製剤を調製する正確な方法は、炭酸塩の選択、および炭酸塩に関して望ましい残りの成分のパーセンテージに応じて変化する。一部の実施形態では、水は、本製剤の約１０〜８５（ｗ／ｗ）％、１５〜５０（ｗ／ｗ）％、または１５〜４５（ｗ／ｗ）％の量である。
浸透剤部部分は、複数の成分の混合物であり、これにより、透過促進剤の特定の濃度が、炭酸水素ナトリウムの分子量、または輸送される炭酸水素ナトリウムおよび治療薬により部分的に提供される。本製剤は、炭酸水素ナトリウムおよび／または治療薬を、局所投与から数分以内に標的部位に対して生物学的に利用可能とさせることができる。本製剤は、別のプロセスで必要とされる濃度のわずか１／１０００である最小濃度の治療薬の使用を可能にし、同時に生体活性および正の臨床転帰を可能にする。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のアルコールを含む。
本発明の１つの重要な態様は、一部の腫瘍が、この微小環境が酸性ではなく、これら腫瘍の少なくとも一部が細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を破壊する特定のタンパク質分解酵素の増加により転移を達成するため、バッファーでの処置に応答しないという前述の認識に基づくものである。このため、バッファーでの処置が企図される場合、対象の固形腫瘍の生検由来の腫瘍細胞は、好ましくは、バッファーに対する応答性を確実にするために、処置の前に培養および試験される。このような評価は、ｐＨの測定、関連するプロテアーゼのレベルの評価、およびＢａｉｌｅｙ， Ｋ．Ｍ． ｅｔ ａｌ （２０１４）（前述）に記載されるようなバッファー処置による影響を受ける浸潤アッセイを含む、いずれかの適切な手段により行われ得る。このようなアッセイのうち重要なものの１つとして、その中に記載される解糖ストレスアッセイがある。このようなアッセイにより示される、バッファーでの処置に応答がないと思われる生検した腫瘍の細胞培養物は、他の抗転移薬剤の投与から利益を受ける可能性があり、バッファーを含む本発明の組成物に当該作用物質を含めることも有用である。よって、バッファー含有組成物単独での処置は、禁忌であり得、対象は、唯一の有効な作用物質としてバッファーを投与されず、別の処置へと転用される。これは、当然、バッファーが、別の有効な作用物質を投与するために使用される製剤から必然的に除外されることを意味してはいない。
本製剤は、この成分が相乗的に作用し、個別の成分により誘導されるものよりも良好な皮膚浸透の促進を誘導する、混合物を含む。単一の促進剤の効力の限定を克服する強力な浸透促進剤を設計するために、化学物質間の相乗作用が利用され得る。本明細書中開示されるいくつかの実施形態は、３〜５つの明確に異なる浸透促進剤を利用する。
局所投与、特に経皮投与では、本製剤は、特に坐薬による投与または鼻腔内投与の事例ではあるが、同様に経皮投与の事例の場合でもある、真皮および／または細胞膜を含む膜を通る透過を促進させる、化学的な浸透剤（ＣＰＥ）およびペプチドベースの細胞透過剤（ＣＰＰ）のいずれかまたは両方を含む浸透剤を含む。バッファー以外の少なくとも１つの作用物質を含むものに特に適切な浸透剤として、上記で参照した米国特許公開公報第２００９／００５３２９０号（’２９０）、国際特許公開公報第２０１４／２０９９１０号（’９１０）、および同第２０１７／１２７８３４号に記載されるものが挙げられる。浸透剤を有する製剤に加えて、経皮送達は、透過を促進させるために皮膚の表面を機械的に破壊するか、または単純に、密閉パッチ（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｐａｔｃｈ）の下で皮膚に塗布される製剤を供給することにより、影響され得る。
あるいは、浸透剤部分は、粘度および粘弾性に影響を与えるのに十分な完全な成分および１つ以上の電解質、１つ以上の界面活性剤およびアルコールを含む。完全な成分は、極性の液体、非極性の液体、または両親媒性物質であり得る。浸透剤はさらに、チオール結合の還元、水素結合の破壊、ならびに／または、ケラチン溶解および／もしくは細胞膜透過ペプチド（場合により皮膚透過ペプチドと呼ばれる）および／もしくは浸透促進剤をもたらすことに有効なケラチン分解活性物質を含み得る。
レシチンオルガノゲルは、通常両親媒性であるゲル化成分とレシチンの組み合わせである。また適切なゲル化成分として、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。一部の実施形態では、本製剤は、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のゲル化剤を含む。シクロペンタン、シクロオクタン、ｔｒａｎｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカンなどの特定の炭化水素もまた、使用され得る。よって、重要な浸透剤はレシチンオルガノゲルであり、ここでレシチンおよび有機溶媒からもたらされる組み合わせが、浸透剤として作用する。一部の実施形態では、浸透剤部分は、レシチンオルガノゲル、アルコール、界面活性剤、および極性溶媒を含む。一部の実施形態では、レシチンオルガノゲルは、ダイズレシチンおよびパルミチン酸イソプロピルの組み合わせである。一部の実施形態では、浸透剤部分は、レシチンと、パルミチン酸イソプロピル、ウンデカン、イソドデカン、ステアリン酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせとを含む。一部の実施形態では、本製剤は、約１〜２０（ｗ／ｗ）％の量のＬｉｐｍａｘ（商標）（Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓにより販売）、または、等量のパルミチン酸イソプロピルおよびレシチンの５０／５０混合物を含む。レシチンオルガノゲルは、水和したリン脂質および適切な有機液体から構成される、透明であり、熱力学的に安定であり、粘弾性があり、生体適合可能なゲル様の相である。適切なレシチンオルガノゲルの例として、レシチンを溶解するためにパルミチン酸イソプロピルを使用する場合に形成される、パルミチン酸レシチンイソプロピルがある。レシチンのパルミチン酸イソプロピルに対する比は、５０：５０であり得る。以下の実施例に、パルミチン酸イソプロピルと組み合わせたダイズレシチンを含む製剤が例示されているが、他のレシチン、たとえばタマゴのレシチンまたは合成レシチンも、使用可能であり得る。長鎖脂肪酸の様々なエステルも、含めることができる。このようなレシチンオルガノゲルを作製するための方法は、当該分野でよく知られている。大部分の実施形態では、レシチンオルガノゲルは、約２０（ｗ／ｗ）％未満で最終的な製剤に存在する。脂肪沈着物を溶解するために使用されるこれら組成物において、脂肪の除去からの疼痛を緩和するためまたは無水組成物において、レシチンオルガノゲルの濃度は、わずか０．５（ｗ／ｗ）％、１（ｗ／ｗ）％、５（ｗ／ｗ）％、１０（ｗ／ｗ）％、または２０（ｗ／ｗ）％であり得る。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量で、キサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガム、プルラン、またはそれらの組み合わせの混合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約１〜５（ｗ／ｗ）％もしくは５〜１５（ｗ／ｗ）％の量のＳｉｌｉｇｅｌ（商標）、または等量の、キサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガム、およびプルランの混合物を含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、８（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量のカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約０．５〜１０（ｗ／ｗ）％の量のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２、または等量のカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物を含む。
一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の１２（ｗ／ｗ）％未満または１８（ｗ／ｗ）％未満の量のホスファチジルコリンを含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の１２（ｗ／ｗ）％未満または１８（ｗ／ｗ）％未満の量のリン脂質を含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、もしくは１０（ｗ／ｗ）％未満の量のＣｅｔｉｏｌ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）、または等量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のセチルアルコールを含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、約２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコールを含む。一部の実施形態では、浸透剤部分は、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または８（ｗ／ｗ）％未満の量のステアリン酸を含む。
レシチンオルガノゲルは、ベシクル、マイクロエマルジョン、およびミセルの系の形態であり得る。ベシクルまたはミセルなどの自己集合する構造の形態では、これらは、角質層の脂質二重層と融合することにより、カプセル化した薬物の分配を高め、要求される二重層構造の破壊を増強することができる。リン脂質ベースの浸透促進剤の例として、３次元のネットワーク構造を利用できる空間の中に固定化した外部の溶媒相を有する半固体の形成として定義されるマイクロエマルジョンベースの有機ゲルを含む。この液相におけるマイクロエマルジョンベースの有機ゲルは、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリンと、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル；シクロペンタン、シクロオクタン、ｔｒａｎｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカン、およびトリプロピルアミンのうちの少なくとも１つである有機溶媒とを特徴とする。
レシチンオルガノゲルは、ミセルまたは脈管構造の形成を補助するための追加的な成分と共に製剤化される。一手法では、オルガノゲルは、水、グリセロール、エチレングルコール、またはホルムアミドなどの極性成分、特に水と共に製剤化される。全般的に、非イオン性界面活性剤、たとえばポロクサマー水溶液が、仕上げを行うために使用される。あるいは無水組成物が、極性成分の代わりに、胆汁酸塩などの物質を使用することにより入手され得る。胆汁酸塩で製剤化する場合、本組成物のミセルの性質は、おおよそ球状の形状のベシクルの形態よりはむしろ、ベシクルは、虫のような形状（ｗｏｒｍｌｉｋｅ）にあり、より多くのゲスト分子を収容でき、表皮をより効率的に透過することができるように変更される。適切な胆汁酸塩として、デオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、コール酸などの塩が挙げられる。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０またはＳｐａｎ（登録商標）８０などの特定の界面活性剤が、代替として使用され得る。本組成物の無水形態におけるこれら成分のパーセンテージは、１（ｗ／ｗ）％〜１５（ｗ／ｗ）％の範囲にある。一部の実施形態では、胆汁酸塩の含有量の範囲は、２（ｗ／ｗ）％〜６（ｗ／ｗ）％、または１（ｗ／ｗ）％〜３．５（ｗ／ｗ）％である。これらの本質的に無水物の形態では、粉状または微粒子化した非イオン性界面活性剤部分が、仕上げを行うために、通常２０（ｗ／ｗ）％〜６０（ｗ／ｗ）％の量で使用される。胆汁酸塩の量を決定するための一手法では、％は、レシチンの（ｗ／ｗ）％を１０で除算することによって計算される。
本開示の製剤における追加的な成分は、アルコールである。ベンジルアルコールおよびエタノールが、実施例に例示されている。特に、ベンゼン環にハロ、アルキルなどの置換基を含むベンジルアルコールの誘導体がある。最終的な組成物におけるベンジルアルコールまたは他の関連するアルコールの重量パーセントは、０．５〜２０（ｗ／ｗ）％、および繰り返しになるが、介入するパーセンテージ、たとえば１（ｗ／ｗ）％、２（ｗ／ｗ）％、５（ｗ／ｗ）％、７（ｗ／ｗ）％、１０（ｗ／ｗ）％、および他の中間の重量パーセントも含まれる（ｉｎｃｌｉｔｉｄｅｄ）。ベンジルアルコールなどの浸透促進製剤に存在する芳香族基により、この分子は、極性末端（アルコール末端）および非極性末端（ベンゼン末端）を有する。これにより、作用物質が、幅広い様々な薬物および作用物質を溶解できる。アルコールの濃度は、本組成物においてレシチンオルガノゲルの濃度よりも実質的に低い。
一部の実施形態では、上述のように、製剤の性能は、非イオン性界面活性剤および極性ゲル化剤を含むことによるか、または胆汁酸塩および粉状の界面活性剤を含むことにより、さらに改善される。水系または無水物の形態の本組成物の両方において、界面活性剤、通常は非イオン性の界面活性剤が添加される。全般的に、非イオン性界面活性剤は、少なくとも２（ｗ／ｗ）％〜６０（ｗ／ｗ）％の量で存在すべきである。通常、本製剤が、界面活性剤を含む極性または水性の溶液で仕上げられる組成物では、界面活性剤の量は、比較的低く、たとえば２（ｗ／ｗ）％〜２５（ｗ／ｗ）％、または５〜１５（ｗ／ｗ）％、または７〜１２（ｗ／ｗ）％である。しかしながら、本質的に無水物であり、粉状の界面活性剤により仕上げられている胆汁酸塩を含む組成物では、通常、比較的高いパーセンテージ、たとえば２０（ｗ／ｗ）％〜６０（ｗ／ｗ）％が使用される。
一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、適切に処理される性質を提供し、これにより本製剤は、室温でゲル様またはクリームである。この作用を発揮するために、界面活性剤、通常ポロクサマーが、極性製剤において約２〜１２（ｗ／ｗ）％、好ましくは約５〜２５（ｗ／ｗ）％の量で存在する。本組成物の無水形態では、界面活性剤は、組成物を１００％にするために粉状または微粒子状の形態で添加され、これよりも多い量が使用される。極性の構成要素を含む組成物では、胆汁酸塩よりも、非イオン性界面活性剤が、組成物を１００％にするために、溶液として添加される。残存する成分が高レベルのため少量の界面活性剤溶液が必要とされる場合、より濃縮された溶液の非イオン性界面活性剤が使用される。よってたとえば、溶液中の界面活性剤のパーセントは、１０％〜４０％または２０％〜３０％であり得、この中間値は、他の成分のパーセンテージに応じて変化する。
適切な非イオン性界面活性剤として、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などのポロクサマー、ならびに親水性部分および疎水性部分の組み合わせを特徴とする他の任意の界面活性剤が挙げられる。ポロクサマーは、親水鎖である２つのポリエチレンオキシドの間に中心として疎水鎖のポリオキシプロピレンがあるトリブロックコポリマーである。他の非イオン性界面活性剤として、長鎖アルコール、ならびに親水性部分および疎水性部分のブロックが使用される親水性モノマーおよび疎水性モノマーのコポリマーが挙げられる。
一部の実施形態では、本製剤はまた、極性溶媒と共に、界面活性剤、通常は２〜２５（ｗ／ｗ）％の非イオン性界面活性剤をも含み、ここで極性溶媒は、少なくとも非イオン性界面活性剤よりモル過剰な量で存在する。これら実施形態では、通常、本組成物は、本組成物を１００％にするためにそれ自体が１０〜４０％の界面活性剤、概して非イオン性界面活性剤を含む、十分な量の極性溶液、通常、水溶液またはポリエチレングリコール溶液を有する炭酸塩に加え、上記で参照される量のレシチンオルガノゲルおよびベンジルアルコールを含む。
界面活性剤の他の例として、ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、たとえばＨａｌｌＳｔａｒ Ｃｏｍｐａｎｙが販売するＨＣＯ−６０界面活性剤；ノノキシノール；オクトキシノール；フェニルスルホナート；ポロクサマー、たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆｌ２７、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６２としてＢＡＳＦが販売するもの；ポリオレアート；Ｒｅｗｏｐａｌ（登録商標）ＨＶＩＯ、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）；オレイン酸ナトリウム；ソルビタンジラウラート；ソルビタンジオレアート；ソルビタンモノラウラート、たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｐａｎ（登録商標）２０；ソルビタンモノオレアート；ソルビタントリラウラート；ソルビタントリオレアート；ソルビタンモノパルミタート、たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｐａｎ（登録商標）４０；ソルビタンステアラート、たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｐａｎ（登録商標）８５；ポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル、たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＰ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈが販売するＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００としてのｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテル；およびポリソルベート、たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０として販売されるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０として販売されるポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０として販売されるポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０として販売されるポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５として販売されるポリオキシエチレンソルビタントリオレアートが挙げられる。非イオン性界面活性剤の重量パーセントの範囲は、３（ｗ／ｗ）％〜１５（ｗ／）％の範囲にあり、繰り返しになるが、たとえば５（ｗ／ｗ）％、７（ｗ／ｗ）％、１０（ｗ／ｗ）％、１２（ｗ／ｗ）％などの中間のパーセントを含む。一部の実施形態では、界面活性剤部分は、本製剤の約２〜２５（ｗ／ｗ）％の量の非イオン性界面活性剤と、本製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒とを含む。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤はポロクサマーであり、極性溶媒は、水、アルコール、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、界面活性剤部分は、ポロクサマー、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、５０（ｗ／ｖ）％の水酸化ナトリウム溶液、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、界面活性剤部分は、本製剤の３（ｗ／ｗ）％未満の量のグリセリンを含む。
水、グリセロール、エチレングリコール、またはホルムアミドなどの極性ゲル化剤の存在下で、多くの場合、同様にミセル構造が得られる。通常、極性の作用物質は、非イオン性界面活性剤よりもモル過剰にある。非イオン性界面活性剤／極性ゲル化剤の包有は、皮膚への直接の塗布に適している、より高い粘性およびクリーム様またはゲル様の製剤をもたらす。これは、本組成物の水性の形態に特有である。
一部の実施形態では、ゲル化剤、分散剤、および保存剤などの他の添加剤が含まれる。適切なゲル化剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロースがあり、これは一般に、約５ｃｐｓ〜約２５，０００ｃｐｓ、たとえば約１５００ｃｐｓの粘度のグレードで利用可能である。全ての粘度の測定は、特段他の記載がない限り、室温で行われると想定される。ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、本組成物の約１（ｗ／ｗ）％〜約２（ｗ／ｗ）％の範囲にあり得る。他のゲル化剤が当該分野で知られており、ヒドロキシプロピルセルロースの代わりまたはこれに加えて、使用され得る。適切な分散剤の例として、グリセリンがある。グリセリンは、通常、本組成物の約５（ｗ／ｗ）％〜約２５（ｗ／ｗ）％の濃度で含まれる。保存剤は、微生物増殖の阻害、組成物の成分の紫外線光および／または酸素により誘導される分解の阻害などに有効な濃度で含まれ得る。保存剤が含まれる場合、これは、本組成物の約０．０１（ｗ／ｗ）％〜約１．５（ｗ／ｗ）％の濃度の範囲にある。
通常、同様に本製剤に含まれ得る典型的な成分として、脂肪酸、テルペン、脂質、ならびに陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤がある。一部の実施形態では、本製剤はさらに、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量のトラネキサム酸を含む。一部の実施形態では、本製剤はさらに、本製剤の２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、１０（ｗ／ｗ）％未満、または２０（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒を含む。一部の実施形態では、本製剤はさらに、湿潤剤、乳化剤、エモリエント、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、本製剤はさらに、約２（ｗ／ｗ）％未満、５（ｗ／ｗ）％未満、または１０（ｗ／ｗ）％未満の量のエチレングリコール四酢酸を含む。一部の実施形態では、本製剤はさらに、約５（ｗ／ｗ）未満の量のアーモンド油を含む。一部の実施形態では、本製剤はさらに、約５（ｗ／ｗ）％未満の熱可塑性ポリウレタンおよびポリカーボネートの混合物を含む。一部の実施形態では、本製剤はさらに、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のホスファチジルエタノールアミンを含む。一部の実施形態では、本製剤はさらに、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のイノシトールホスファチドを含む。
一部の実施形態で使用され得る他の溶媒および関連する化合物として、アセトアミドおよび誘導体、アセトン、ｎ−アルカン（鎖長７〜１６）、アルカノール、ジオール、短鎖脂肪酸、シクロヘキシル−１，１−ジメチルエタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、エタノール／ｄ−リモネンの組み合わせ、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、エトキシジグリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ， Ｌｙｏｎ， ＦｒａｎｃｅによるＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、グリセロール、グリコール、ラウリルクロリド、リモネン Ｎ−メチルホルムアミド、２−フェニルエタノール、３−フェニル−１−プロパノール、３−フェニル−２−プロペン−１−オール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリプロピレングリコール４２５、一級アルコール（トリデカノール）、１，２−プロパンジオール、ブタンジオール、Ｃ３−Ｃ６トリオール、またはそれらの混合物、ならびにＣ１６またはＣ１８のモノ不飽和アルコール、Ｃ１６またはＣ１８の分枝状飽和アルコールおよびそれらの混合物から選択される極性脂質化合物、プロピレングリコール、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈがＳｐａｎ（登録商標）２０として販売するソルビタンモノラウラート、スクアレン、トリアセチン、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、トリメチレングリコール、ならびにキシレンが、挙げられる。
脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪エステルは、一部の実施形態で使用され得る二重層の流動化剤である。適切な脂肪アルコールの例として、脂肪性アルコール、デカノール、ラウリルアルコール（ドデカノール）、ウノレニル（ｕｎｏｌｅｎｙｌ）アルコール、ネロリドール、１−ノナノール、ｎ−オクタノール、およびオレイルアルコールが挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例として、酢酸ブチル、乳酸セチル、デシル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセタート、デシル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオナート、ジエチレングリコールオレアート、ジエチルセバカート、ジエチルスクシナート、ジイソプロピルセバカート、ドデシル Ｎ，Ｎ−ジメチ（ｄｉｍｅｔｈｙ）アミノアセタート、ドデシル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブチラート、ドデシル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオナート、ドデシル ２−（ジメチ（ｄｉｍｅｔｈｙ）アミノ）プロピオナート、Ｅ０−５−オレイルエーテル、エチルアセタート、エチルアセトアセタート、エチルプロピオナート、グリセロールモノエーテル、グリセロールモノラウラート、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノリノオレアート、イソプロピルイソステアラート、イソプロピルリノレアート、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル／脂肪酸モノグリセリドの組み合わせ、パルミチン酸イソプロピル、メチルアセタート、メチルカプラート、メチルラウラート、メチルプロピオナート、メチルバレラート、１−モノカプロイル（ｍｏｎｏｃａｐｒｏｙｌ）グリセロール、モノグリセリド（中鎖長）、ニコチン酸エステル（ベンジル）、オクチルアセタート、オクチル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセタート、オレイルオレアート、ｎ−ペンチル Ｎ−アセチルプロリナート、プロピレングリコールモノラウラート、ソルビタンジラウラート、ソルビタンジオレアート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタントリラウラート、ソルビタントリオレアート、スクロース ココナッツ脂肪エステル混合物（ｓｕｃｒｏｓｅ ｃｏｃｏｎｕｔ ｆａｔｔｙ ｅｓｔｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅｓ）、スクロースモノラウラート、スクロースモノオレアート、テトラデシル Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノアセタートが挙げられる。適切な脂肪酸の例として、アルカン酸、カプリン酸（ｃａｐｒｉｄ ａｃｉｄ）、二酸、エチルオクタデカン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、リノールエライジン酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、リノール酸、リノレン酸、ネオデカン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ペラルゴン酸、プロピオン酸、およびバクセン酸が挙げられる。適切な脂肪アルコールエーテルの例として、ａ−モノグリセリルエーテル、Ｅ０−２−オレイルエーテル、Ｅ０−５−オレイルエーテル、Ｅ０−１０−オレイルエーテル、ポリグリセロールおよびアルコールのエーテル誘導体、ならびに（１−Ｏ−ドデシル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−（２’，３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール）が挙げられる。
一部の実施形態で使用され得る完成剤（ｃｏｍｐｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の例として、β−およびγ−シクロデキストリン錯体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４）、リポソーム、ナフタレンジアミドジイミド、およびナフタレンジエステルジイミドが挙げられる。
通常０．１（ｗ／ｗ）〜２．５（ｗ／ｗ）％の濃度の１つ以上の抗酸化剤、たとえばビタミンＣ、ビタミンＥ、プロアントシアニジン、およびα−リポ酸などが包有され得る。
一部の適用では、対象における炭酸塩および／または標的化合物の透過を促進するためまたはこの性質を調節するために、本製剤のｐＨを調節することが望ましい。一部の例では、ｐＨは、適切なバッファーを提供するか、単純に塩基でｐＨを調節することにより、ｐＨ９〜１１または１０〜１１の値に調節される。
一部の適用では、特に治療薬が麻酔薬を含む場合、エピネフリンまたは別の血管収縮剤、たとえばフェニレフリンまたはエピネフリン硫酸が、安定化剤が存在する場合に本製剤に含まれ得る。他方で、エピネフリンは、アルカリのｐＨで安定ではないため、タンデム投与されるべきである。
麻酔組成物のいずれかにおいて、経皮麻酔薬にタンデムでエピネフリンを投与することが望ましいとされ得る。あるいは、鉄のキレート剤Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）などのキレート剤を伴うエピネフリンの処置は、経皮製剤中にそれを含めるために十分に、エピネフリンを安定させ得る。
一部の腫瘍は、バッファーでの処置に応答しないが、腫瘍周辺の細胞外マトリックスを攻撃するプロテアーゼレベルが高いため明らかに転移することを理解されたい。いずれの事象でも、ＥＣＭの破壊は、転移を促す。よって、本発明の組成物に任意選択で含まれている追加的な活性剤は、１つ以上の適切なプロテアーゼ阻害剤である。特に重要なものは、カテプシン、たとえばカテプシンＢの阻害剤、およびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤である。これら成分は、単独で有効であるか、またはバッファー処置に耐性のない腫瘍へのバッファーの作用を増強する。
本製剤は、賦形剤として作用するかまたは有効な抗腫瘍効果以外の目的を供給する他の成分を含み得る。たとえば、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸またはα−リポ酸、および抗細菌剤のような保存剤が、含まれ得る。治療上有効な成分および皮膚透過の主要なエフェクターである成分とは別の他の成分として、審美的な目的のために提供される成分、たとえばメントールまたは他の芳香剤、および、本組成物の物理的状態に影響を与える成分、たとえば乳化剤、例としてＤｕｒａｓｏｆｔ（登録商標）（熱可塑性ポリウレタンおよびポリカーボネートの混合物である）が挙げられる。通常、これら成分は、本組成物で非常に小さなパーセンテージで存在する。これら後者の補助的な作用物質は、治療上の成分ではなくまた、皮膚の透過に主に関与する成分でもないことを理解されたい。皮膚の透過に主に作用する成分は、上記に詳述されている。しかしながら、これら物質のいくつかは、皮膚の透過に影響を与えるいくつかの特質を有する。たとえば、メントールの透過性質を説明する、Ｋｕｎｔａ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （１９９７） ８６：１３６９−１３７３を参照されたい。
胆汁酸塩が、水性媒体での仕上げの代わりに、ベンジルアルコールおよびレシチンオルガノゲルの組み合わせに添加される実施形態では、比較的球状であるミセルは、細長く虫のような形状になることにより、表皮の角質層の優れた透過を可能にする。ミセルの虫のような形状の形態は、高分子量の治療薬の収容に特に有用である。知られているように、胆汁酸塩は、表面が両親媒性の物質（ｆａｃｉａｌ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅ）であり、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸の塩を含む。また界面活性剤は、胆汁酸塩の代わりとして有用であり、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む。
別の態様では、特定の実施形態は、限定するものではないが、投与後約３日間、投与後約７日間、投与後約１０日間、投与後約１５日間、投与後約２０日間、投与後約２５日間、投与後約３０日間、投与後約４５日間、投与後約６０日間、投与後約７５日間、または投与後約９０日間の期間にわたり、本明細書中開示され、本明細書中記載される製剤として作製される治療用化合物を放出する、徐放性薬物送達プラットフォームに関する。この実施形態の他の態様では、徐放性薬物送達プラットフォームは、限定するものではないが、投与後少なくとも３日間、投与後少なくとも７日間、投与後少なくとも１０日間、投与後少なくとも１５日間、投与後少なくとも２０日間、投与後少なくとも２５日間、投与後少なくとも３０日間、投与後少なくとも４５日間、投与後少なくとも６０日間、投与後少なくとも７５日間、または投与後少なくとも９０日間の期間にわたり、実質的に１次の放出速度で本明細書中開示される治療用化合物を放出する。
また本明細書で記載される製剤は、処置される特定の適応症にとって望ましい１超の治療用化合物、好ましくは、他のタンパク質に悪影響を与えない相補的な活性を有する治療用化合物を含み得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に使用される製剤は、無菌性であり得る。これはたとえば、限定するものではないが、製剤の調製の前もしくは後での滅菌ろ過膜を介したろ過、または限定するものではないが低温殺菌を含む当該分野で知られている他の方法により、達成され得る。
投与用のパッケージングおよび器具は、限定するものではないが、投与される物質の体積、保存条件、熟練した医療関係者が投与するかまたは患者自身のコンプライアンスであうかどうか、投与レジメン、地政学的な環境（たとえば発達途上国での極端な温度条件への曝露）、および他の実務的な検討事項などの、様々な検討事項により決定され得る。
特定の実施形態では、キットは、限定するものではないが、１つ以上の本明細書中記載の製剤を含む１つ以上のクリームまたはローションを含み得る。様々な実施形態では、キットは、エマルジョンでコーティングされたパッチとして投与されるように製剤化されている、経皮投与、局所投与、または皮下投与用の製剤の成分を含み得る。これらの実施形態および他の実施形態の全てにおいて、キットは、上記のいずれかに係る１つ以上のローション、クリーム、パッチなどを含み得、ここで各パッチは、対象への投与のための単一の剤形を含む。
任意選択で、イメージング成分を含めることができ、またパッケージングは、本製剤を使用するための文書またはウェブアクセス可能な説明書を含み得る。容器として、たとえば、バイアル、ビン、パッチ、シリンジ、あらかじめ充填されたシリンジ、チューブ、または複数のディスペンサーのパッケージングに関して当該分野でよく知られている様々な形式のいずれかを挙げることができる。
投与および用量
本明細書中提供される製剤は、任意の形態で局所投与され得る。皮膚の病態の処置のための投与では、十分な量の局所組成物が、たとえば所望の領域＋所望な領域を囲む健常な皮膚または組織の境界、可能である場合はたとえば約０．５インチの境界をカバーするために十分な量で、所望の領域および周辺の皮膚に塗布され得る。所望の領域は、一部の実施形態は、皮膚の障害を罹患した皮膚の領域であり得る。しかしながら、他の実施形態では、皮膚の所望の領域は、罹患していないかまたは健常であってもよく、たとえばいずれの障害も病態も有していない皮膚であってもよい。また、本製剤は、たとえば顔の皮膚、ならびに手、首、胸、および／または頭皮の皮膚を含む任意の皮膚の表面に塗布され得る。
がんおよび関連する障害、痛風、膀胱結石および腎結石など、皮膚障害ではない病態の処置のための投与では、通常、患者の皮膚に特定の罹患した領域は存在せず、多くの場合、本明細書中提供される製剤を、患者のいくつかの皮膚の表面または適用されるローションの量を増やすために大きな表面領域に、投与することが望ましい。
本発明の製剤の塗布において、本製剤自体は、単純に皮膚に置かれ、その表面を通して拡散され、かつ／または透過を補助するようにマッサージされる。使用される製剤の量は、通常、所望の表面領域をカバーするのに十分な量である。一部の実施形態では、製剤を一旦塗布し、適切な量の時間、すなわち５分間、１０分間、２０分間以上；一部の実施形態では、１時間または２時間そのままにした後、保護カバーが製剤の上に置かれる。この保護カバーは、単純に、水分を通さないカバーで提供される包帯を含む、包帯であり得る。これは、本質的に、皮膚への製剤の接触において固定し、場合によって起こる蒸発による製剤の歪みを予防する。本組成物は、ブラシ、シリンジ、ガーゼパッド、スポイト、またはいずれかの簡便なアプリケーターなど、塗布にとって標準的な手法を使用して、皮膚に塗布され得る。送達装置の使用を含むより複雑な塗布方法もまた、使用されてもよいが、必須ではない。インタクトな皮膚へ局所投与するための別の例では、皮膚の表面はまた、ばねシステム、レーザー出力システム、ローレンツ力により推進されるシステム、またはガスもしくは超音波を含むショック波により推進されるシステムの使用により、機械的に破壊され得、たとえばサンドペーパーもしくはその均等物を使用するか、またはマイクロニードルもしくはエレクトロポレーション装置を使用するなどの、マイクロクリスタル・ピーリング（microdermabrasion）を使用し得る。インタクトな皮膚を透過する単純な作用物質の溶液および上記に列挙した製剤は、密閉パッチ、たとえばマイクロパッチの形態の密閉パッチを使用して、塗布され得る。長期間の投与用の製剤の外部のリザーバーもまた、使用され得る。
インタクトな皮膚に局所投与するための別の例では、皮膚の表面はまた、ばねシステム、レーザー出力システム、イオントフォレシスの使用、ローレンツ力により推進されるシステム、またはガスもしくは超音波を含むショック波により推進されるシステムの使用により、機械的に破壊され得、たとえばサンドペーパーもしくはその均等物を使用するか、またはマイクロニードルもしくはエレクトロポレーション装置を使用するなどの、マイクロクリスタル・ピーリングを使用し得る。インタクトな皮膚を透過する単純な作用物質の溶液および上記に列挙した製剤は、密閉パッチ、たとえばマイクロパッチの形態の密閉パッチを使用して、塗布され得る。長期間の投与用の製剤の外部のリザーバーもまた、使用され得る。
よって、特定の実施形態では、インタクトな皮膚を介して１つ以上の緩衝剤、治療用化合物、作用物質、薬物を投与する別の方法が提供される。非限定的な例として、これら別の方法は、以下のリスト：作用機構（ばねシステム、レーザー出力、エネルギー推進、ローレンツ力、ガス／空気で推進、ショック波（超音波を含む））に基づく方法、充填量の種類（液体、粉体、噴射物）に基づく方法、薬物送達機構（ナノパッチ、サンドペーパー（マイクロクリスタル・ピーリング）、有効なイオントフォレシス、マイクロニードル）に基づく方法、送達部位（皮内注射、筋肉内注射、および皮下注射）に基づく方法から選択され得る。他の適切な送達機構として、限定するものではないが、マイクロニードル薬物送達、たとえば３Ｍ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｇｌｉｄｅ ＳＤＩ（「着火式」薬物（“ｆｉｒｉｎｇ”ｄｒｕｇ）とは対照的なプッシュ式薬剤（ｐｕｓｈｅｓ ｄｒｕｇ））、ＭＩＴ 低圧注射器、マイクロパッチ（使い捨ての粒子挿入器具）、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）、皮膚用エレクトロポレーション装置（ＤＥＰ）、経皮内システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍ ｉｏｎｔｏ ｓｙｓｔｅｍ：ＤＥＰ）、ＴＴＳ経皮的治療システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）、膜調節システム（浅いコンパートメントに完全に封入されている薬剤リザーバー）、接着性拡散制御システム（薬剤を通さない金属プラスチックの裏張りから組み立てられたコンパートメントにおける薬剤のリザーバー）、マトリックス分散種のシステム（親水性または脂溶性ポリマーマトリックスの成形機で薬剤の固体を薬用ディスクに均一の分散することにより形成される薬剤リザーバー）、ならびにマイクロリザーバーシステム（リザーバーおよびマトリックス分散種の薬剤送達システムの組み合わせ）が挙げられる。
全般に、有効成分としてのバッファーの場合に皮膚の有効な透過のための必要条件は、がんの転移の予防に有用な別の作用物質に必要とされるものよりも限定が少ないことが見いだされている。さらに、これらの効能では、メラノーマ含む固形腫瘍、または肝斑、または痛風の位置への送達が望ましいにも関わらず、効力のある全身のｐＨの変更が、局所投与が使用される場合に透過の有効性を診断するための方法として、使用され得る。
塗布方法は、処置の性質により決定されるが、製剤自体の性質よりも重要ではない場合があり得る。塗布が皮膚領域である場合、一部の例では、クレンジングまたは剥脱により皮膚を調製することが有用であり得る。一部の例では、製剤自体を塗布する前に、皮膚のｐＨを調節することが有用である。製剤の塗布は、皮膚への単純なマッサージかまたはシリンジもしくはポンプなどの装置の使用によるものであり得る。またパッチも使用され得る。場合により、製剤の蒸発または喪失を防止するために塗布領域をカバーすることが有用である。
塗布領域が基本的に皮膚である場合、本製剤を供給した後に塗布領域を密閉し、この透過を皮膚の障壁を回復させるように行わせることが有用である。これを行うための簡便な方法として、本発明の浸透剤により提供されるエントランス経路を効率的に閉鎖する、リノール酸を含む組成物を塗布する方法がある。この塗布は、皮膚領域の上にそのまま塗り付けることにより行われるか、またはより正確に測定した量で塗布され得る。
一部の実施形態では、本開示は、局所麻酔薬を対象に経皮的に投与すること、および、２５（ｗ／ｗ）％〜７０（ｗ／ｗ）％または３０（ｗ／ｗ）％〜６０（ｗ／ｗ）％、または３０（ｗ／ｗ）％〜４０（ｗ／ｗ）％のレシチンオルガノゲルに加え有効量の麻酔薬を含む製剤であって、通常、レシチンオルガノゲルは、パルミチン酸イソプロピルまたはミリスチン酸イソプロピルおよび０．５（ｗ／ｗ）％〜２０（ｗ／ｗ）％または０．９（ｗ／ｗ）％〜２（ｗ／ｗ）％のベンジルアルコールの範囲のベンジルアルコールと組み合わせたダイズレシチンを含み、任意選択で１（ｗ／ｗ）％〜５（ｗ／ｗ）％または２（ｗ／ｗ）％〜４（ｗ／ｗ）％のメントールを含み、上記組成物が、極性溶液、通常は、１５（ｗ／ｗ）％〜５０（ｗ／ｗ）％または２０（ｗ／ｗ）％〜４０（ｗ／ｗ）％または２０（ｗ／ｗ）％〜３０（ｗ／ｗ）％のポロクサマーを含む水溶液、通常はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で仕上げされているか、またはあるいは、４（ｗ／ｗ）％〜８（ｗ／ｗ）％、通常６（ｗ／ｗ）％の範囲のデオキシコール酸またはデオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩および残りである組成物の粉状の非イオン性界面活性剤、通常Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含む無水組成物であり得る、製剤を目的とする。組成物のｐＨは、９〜１１、通常は１０〜１１に調節される。本製剤は、皮膚の所望の領域に塗布され、適切な量の時間、たとえばサラン（商標）ラップでカバーされてもよい。処置の後に、皮膚は、リノール酸を含む組成物を塗布することにより、修復され得る。
麻酔薬、脂肪除去化合物、栄養剤、片頭痛の処置のための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）作用物質、発毛調節剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ワクチン成分、組織容量増強化合物（ｔｉｓｓｕｅ ｖｏｌｕｍｅ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、抗セルライト治療物質、創傷治癒化合物、禁煙作用に有用な化合物、コラーゲン縮小を予防するための作用物質、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）などのしわを緩和する化合物、美白化合物、内出血を軽減するための化合物、てんかんを処置するためのカンナビジオールを含むカンナビノイド、脂肪分解（ａｄｉｐｏｌｙｓｉｓ）用の化合物、多汗症を処置するための化合物、にきび治療物質、医療的または美容的なタトゥーのため皮膚を着色するための色素、日焼け止め化合物、ホルモン、インスリン、鶏眼／たこの除去物質、いぼの除去物質、および、全般に経皮送達が望ましいずれかの治療用または予防用の作用物質を含む、幅広い様々な治療薬が、本製剤に使用され得る。上述のように、送達は、単純に、爪の真菌の処置もしくは発毛の調節などの局在化した皮下の位置への皮膚を通した輸送に影響を与え得るか、または、全身送達、たとえばワクチンが使用されるいくつかの例では望ましい全身送達をもたらし得る。
本発明の組成物および製剤自体に加え、本方法は、リノール酸での事後処置を使用し得る。全般的に、経皮的な処置は、実際にこの目的のため皮膚の障壁を開口するため、処置が終了した後に塗布領域を密閉することが有用である。よって、本製剤での処置の後に、塗布領域を密閉するためにリノール酸を含む組成物で皮膚を処置し得る。リノール酸の塗布は、保護層として作用するように皮膚の特性を弱めるいずれの経皮的手法にも適用可能である。実際に、大部分の経皮的処置は、少なくとも表皮を介して真皮へとおよび全身投与が達成される場合は真皮自体を介して炭酸塩を通すことを目的とするため、この作用を有する。
治療薬としての麻酔薬の投与では、局所麻酔薬は、以下：ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体および生物学的等価体のうちの１つ以上であり得る。また麻酔薬の組み合わせも使用され得る。麻酔薬は、有効量で本組成物に含まれる。麻酔薬に応じて、麻酔薬または組み合わせの量は、通常、１（ｗ／ｗ）％〜５０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。本発明の組成物は、長期間持続する、迅速な透過の緩和を提供する。処置される疼痛は、外傷性の疼痛および／または炎症性の疼痛であり得る。
一実施形態では、麻酔薬は、侵襲性の脂肪沈着物の除去に関連する疼痛を緩和するために投与される。具体的な脂肪沈着物の除去は、健康的な理由及び美容上の理由の両方のため、以前より魅力的な手法であった。使用される方法の中に、脂肪吸引、およびデオキシコール酸（ＤＣＡ）などの脂肪で細胞溶解する作用物質の注射がある。たとえば、Ｋｙｔｈｅｒａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して発行またはライセンス付与されている一連の特許は、ＤＣＡまたはその塩を含む組成物を注射することを含む、局在化した脂肪を非外科的に除去するための方法および組成物に関する。代表的な査定済みの特許は、製剤（８，３６７，６４９）；使用方法（８，８４６，０６６；７，６２２，１３０；７，７５４，２３０；８，２９８，５５６）；および合成的なＤＣＡ（７，９０２，３８７）に関する。
本発明のこの態様では、従来の侵襲的な脂肪除去技術が、疼痛を緩和する有効な作用物質−通常経皮投与を介したリドカインまたは関連する麻酔薬を投与することと併せて使用される。一部の実施形態では、侵襲的な脂肪除去手法の直前、その間、または直後に、疼痛を経ている領域に疼痛を緩和する経皮製剤が塗布される。
さらなる治療薬が、本組成物に含まれ得る。たとえば、ヒドロコルチゾンまたはヒドロコルチゾンアセタートが、０．２５（ｗ／ｗ）％〜約０．５（ｗ／ｗ）％の範囲の量で含まれ得る。メントール、フェノール、およびテルペノイド、たとえばカンファーが、冷却性の疼痛緩和のため、組み込まれ得る。たとえば、メントールは、約０．１（ｗ／ｗ）％〜約１．０（ｗ／ｗ）％の範囲の量で含まれ得る。
麻酔薬を含む組成物は、石鹸、界面活性剤、もしくは化粧品による小さな熱傷、傷口、すり傷、皮膚の刺激、炎症、および発疹に関連する疼痛およびそう痒、または上述のように、脂肪沈着物の除去に関連する疼痛の一時的な緩和に有用である。
アルカリ性ｐＨの利点として、麻酔薬がそれと結合して使用される場合の、脂肪を溶解する化合物の活性形態の高透過能および調節が挙げられる。たとえば、デオキシコール酸のｐＫａは６．５８であり、脂肪のｐＨは中性である。デオキシコール酸（ＤＣＡ）が緩衝されることなく注射される場合、プロトン化した形態と非プロトン化した形態との間でおおよそ平衡である。高いｐＨの緩衝を伴い製剤を利用することは、この均衡を、有意に非プロトン化した形態にシフトすることにより、ＤＣＡをより水溶性にし、恐らくは脂肪を乳化させる。
本製剤は、病態、疾患、障害、症状を緩和するために十分な時間、たとえば１週間、１〜１２週間以上、１〜６週間、２〜１２週間、２〜１２週間、２〜８週間、２〜６週間、２〜４週間、４〜１２週間、４〜８週間、または４〜６週間の期間の間、１週間に１回、２週間に１回、１ケ月に１回、または１日に１〜１２回、単一の１回の塗布で塗布され得る。本組成物は、たとえば、必要に応じて１日１回〜１時間ごとの頻度で、投与され得る。本明細書中記載される製剤は、１週間〜４週間、１週間〜２週間、１週間、２週間、３週間、４週間、または４週間以上の期間の間、１日あたり１回以上、局所投与され得る。一部の例では、たとえば発がんを阻害もしくは予防するため、またはがんもしくは別の疾患もしくは障害の寛解期間を改善するため、延長するため、もしくはその寛解を維持するために、無期限に処置し続けることが望ましいとされ得る。たとえば皮膚用のクリーム、ローション、または軟膏を含む製剤に適した投与は、たとえば必要に応じて、１日に１回、２回、３回、４回、または１時間ごとである。
本明細書中提供される製剤は、治療上有効な量で塗布され得る。たとえば塗布当たりの適切な量は、たとえば、約１グラム〜約５００グラム；約１グラム〜約１０グラム；約１０グラム〜約２５グラム；約１０グラム〜約５０グラム；約１０グラム〜約１００グラム；約１０グラム〜約２００グラム；約１０グラム〜約３５０グラム；約１０グラム〜約５００グラム；約２０グラム〜約５００グラム；約２０グラム〜約３５０グラム；約２０グラム〜約２００グラム；約２０グラム〜約１００グラム；約２０グラム〜約９０グラム；約２０グラム〜約８０グラム；約２０グラム〜約７０グラム；約２０グラム〜約６０グラム；約２０グラム〜約５０グラム；約３０グラム〜約１００グラム；約３０グラム〜約８０グラム；約３０グラム〜約７０グラム；または約３０グラム〜約６０グラムを含み得る。あるいは、たとえば塗布当たりの適切な量は、たとえば少なくとも５グラム；少なくとも１０グラム；少なくとも１５グラム；少なくとも２０グラム；少なくとも２５グラム；少なくとも３０グラム；少なくとも３５グラム；少なくとも４０グラム；少なくとも５０グラム；少なくとも５５グラム；少なくとも６０グラム；少なくとも６５グラム；少なくとも７０グラム；少なくとも７５グラム；少なくとも８０グラム；少なくとも８５グラム；少なくとも９０グラム；少なくとも１００グラム；またはそれ以上を含み得る。
必要に応じて、他の治療薬が、上述の組成物に提供されるものと併せて使用され得る。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主、疾患、障害、または病態の性質、および有効成分の性質に応じて変動する。
いずれかの特定の患者に特有の投与レベルは、特定の有効成分の活性；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与時間；排泄速度；可能性のある薬剤の組み合わせ；処置される特定の病態の重症度；処置される領域、および投与形態を含む、様々な要因に応じて変動することを理解されたい。当業者は、このような要因のばらつきを理解しており、また、単なる規定の実験を使用して特定の投与レベルを確立することができるであろう。
バイオアベイラビリティ、吸収速度定数、明らかな分布容積、結合していないフラクション、総クリアランス、変化しないまま排泄されたフラクション、初回通過代謝、排泄速度定数、半減期、平均滞留時間などの薬物動態パラメータが、当該分野でよく知られている方法により決定され得る。
本明細書中記載の主題に係る製剤は、たとえばチューブ、ビン（ｔｏｔｔｌｅ）、ポンプ、容器またはビン、バイアル、ジャー、パケット、またはブリスターパッケージを含む、複数回使用または単回使用のパッケージにパッケージングされた局所的な剤形であり得る。
局所製剤の１日あたり１回の量を含む単回投与のキットおよびパッケージが、調製され得る。局所製剤の単回用量、単位用量、および１日１回の使い捨ての容器もまた、提供されている。
本発明の局所製剤は、最大約５年、約３ケ月〜約５年、約３ケ月〜約４年、約３ケ月〜約３年、およびあるいは約６ケ月〜約３年の間のいずれかの期間を含む期間の間で、保存の際に安定したままである。
本明細書中記載の局所製剤は、４０℃以下の温度で、最大で少なくとも３年、安定したままである。一実施形態では、本明細書中記載される局所製剤は、４０℃以下の温度で、少なくとも２年、安定したままである。一実施形態では、本明細書中記載される製剤またはエマルジョンは、４０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも３年、４０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも２年、または３０℃以下の温度および最大７５％ＲＨの湿度で少なくとも３年、安定したままである。さらなる実施形態では、本明細書中記載の主題に係る、本明細書中記載の生体適合性組成物は、ビンのディスペンサーなどの複数回使用する容器にパッケージングされる場合に長期間安定したままであり、単回使用のパッケージングでパッケージングされる場合は、同等またはさらにはより高い安定性を呈する。
別の態様では、特定の実施形態の医薬組成物は、ｐＨを調節する組成物またはバッファー（たとえば局所製剤としての炭酸水素ナトリウム）の１日用量を含む。いずれかの所定のｐＨを調節する化合物の局所投与または経皮投与での１日用量は、化合物および動物に応じて変化し、当業者により容易に決定され得る。適切な量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇであり、より典型的には、１日用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約７００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、および約２７５ｍｇ／ｋｇ〜約３２５ｍｇ／ｋｇである。
あるいは、ｐＨを調節する組成物またはバッファー（たとえば炭酸水素ナトリウム）の局所投与または経皮投与での適切な１日用量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｇ／ｋｇ、または少なくとも約５ｇ／ｋｇである。
あるいは、対象（たとえばヒトの患者）にとってｐＨを調節する製剤またはバッファー（たとえば炭酸水素ナトリウム）の局所投与または経皮投与に適切な用量は、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約１５ｇ、少なくとも約１６ｇ、少なくとも約１７ｇ、少なくとも約１８ｇ、少なくとも約１９ｇ、少なくとも約２０ｇ、少なくとも約２１ｇ、少なくとも約２２ｇ、少なくとも約２３ｇ、少なくとも約２４ｇ、少なくとも約２５ｇ、少なくとも約２６ｇ、少なくとも約２７ｇ、少なくとも約２８ｇ、少なくとも約２９ｇ、少なくとも約３０ｇ、少なくとも約３５ｇ、少なくとも約４０ｇ、少なくとも約４５ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約６０ｇ、少なくとも約７５ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約５００ｇ、または少なくとも約１．０ｋｇである。この用量は、毎日、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、または１日に５回超、投与され得る。
別の態様において、特定の実施形態では、ｐＨを調節する組成物またはバッファー（たとえば炭酸水素ナトリウム）は、この用量が、少なくとも約０．１ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約０．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約０．７ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．１ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．２ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．３ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．４ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．６ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．７ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．８ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１．９ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約２．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約２．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約３．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約３．５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約４．０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約２５ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約５０ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約１００ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、少なくとも約５００ｎｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇ、または少なくとも約１μｍｏｌ／ｈｒ／Ｋｇを対象に摂取させるように、局所的または経皮的に投与される。
別の態様において、特定の実施形態では、ｐＨを調節する組成物またはバッファー（たとえば炭酸水素ナトリウム）は、この用量が、約１μｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約４５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約４０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約３５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約３０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約２５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約４５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約４０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約３５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約３０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約２５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約２０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約１５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約９μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約８μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約７μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約６μｇ／ｍｌ、および約１μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌの範囲の最大血漿中濃度のバッファー化合物またはｐＨを調節する化合物をもたらすように、局所的または経皮的に投与される。
別の態様において、特定の実施形態では、ｐＨを調節する組成物またはバッファー（たとえば炭酸水素ナトリウム）は、血漿中濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜約４５０μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜約４００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜約３５０μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜約３００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜約２５０μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約５５μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約６０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約６５μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約７０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約７５μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約８０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約８５μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約９０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約９５μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１１０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１２０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１３０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１４０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１５０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１６０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１７０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約１８０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約４９０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約４８０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約４７０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約４６０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約４５０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約４４０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ〜約４３０μｇ／ｍｌ、または約２００μｇ／ｍｌ〜約４００μｇ／ｍｌの範囲にあるように、局所的または経皮的に投与される。
さらなる実施形態では、ｐＨを調節する組成物またはバッファー（たとえば炭酸水素ナトリウム）は、血漿中濃度が、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．７５μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも３μｇ／ｍｌ、少なくとも４μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも６μｇ／ｍｌ、少なくとも７μｇ／ｍｌ、少なくとも８μｇ／ｍｌ、少なくとも９μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも４５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５５μｇ／ｍｌ、少なくとも６０μｇ／ｍｌ、少なくとも６５μｇ／ｍｌ、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも８０μｇ／ｍｌ、少なくとも８５μｇ／ｍｌ、少なくとも９０μｇ／ｍｌ、少なくとも９５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、または１００μｇ／ｍｌ超であるように、局所的または経皮的に投与される。
別の態様では、ｐＨを調節する化合物またはバッファー（たとえば炭酸水素ナトリウム）は、投与後１０分以内、１５分以内、２０分以内、３０分以内、４５分以内、６０分以内、７５分以内、９０分以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、１０時間以内、１２時間以内、または２４時間以内に最大血漿中濃度に達するように、局所的または経皮的に投与される。
本明細書の態様は、本明細書中記載される疾患または障害に関連する症状が、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減し、本明細書中記載される疾患または障害に関連する重症度が、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減することを開示する。本明細書の態様は、疾患または障害に関連する症状が、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、または約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、または約５０％〜約７０％、低減することを開示する。
本明細書中記載される製剤は、医薬の製造において使用することができ、従来の手法による投与によりヒトおよび他の動物を処置するために使用され得る
実験的実施例
本明細書中記載の組成物および方法は、純粋に例であることが意図されている以下の実施例を参照することにより、さらに理解されるであろう。本明細書中記載の組成物および方法は、単に単一の態様の例示として意図されている、例示的実施形態による範囲に限定されない。機能的に同等であるいずれの方法も、本発明の範囲内にある。本明細書中明確に記載されるものに加え、本明細書中記載の組成物および方法の様々な修正が、上記の説明および添付の図面から、当業者に明らかとなるであろう。このような修正は、本発明の範囲内にある。
以下の実施例は、例示するように意図されているが、本発明を限定するようには意図されていない
実施例１
緩衝剤の投与に特有の製剤
以下の組成物が調製されており、本発明の方法に有用であることが見出される。以下の表において、「ＬＩＰ」は、９６％のホスファチジルコリンを含むダイズレシチンとパルミチン酸イソプロピルの１：１のモル混合物から構成されるレシチンオルガノゲルを表し；「ＢＡ」は、ベンジルアルコールを表し；ＰＬＵ−Ｆ１２７は、界面活性剤のポロクサマーＦ１２７の顆粒を表し；ＰＬＵ−水は、脱イオン水に溶解したＰＬＵ−Ｆ１２７を表す。（あるいは、市販のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ３０％のゲルが使用され得）、Ｄｕｒａｓｏｆｔ（登録商標）は、市販の乳化剤の形態である。
以下の表において、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムは、そのまま供給された。ｐＨ８．１のトリスバッファーを使用した。リン酸塩「バッファー」は、ＮａＨ２ＰＯ４として提供した。これらのパーセンテージは、（ｗｔ／ｗｔ）、すなわち重量パーセンテージである。
表１．炭酸水素塩製剤
Figure 2020534285
表２．炭酸塩製剤
Figure 2020534285
表３．トリス製剤
Figure 2020534285
表４．リン酸塩製剤
Figure 2020534285
表５．炭酸塩、ＴＲＩＳ、リン酸塩の組み合わせの製剤
Figure 2020534285
表６−別のバッファー
Figure 2020534285
表７．無水物の製剤
Figure 2020534285
実施例２
炭酸水素塩の局所投与
５週齢、雄性のＮＣＲヌードマウス２４匹を、この試験に使用し、それぞれ６匹のマウスの４つのグループに分けた。局所組成物を、連続して８日間、１日３回、合計２４回、各マウスの背中に尻から肩へと塗布した。対照のグループに、炭酸水素ナトリウム水溶液を口から投与した。これらグループは、以下の通りである。
Figure 2020534285
経皮製剤は、以下のような製剤：ＬＩＰ−３０．０％、ＥｔＯＨ−１．５％、ＢＡ−１．０％、メントール−０．５％、炭酸水素ナトリウム−３３．５％、ＰＬＵ−Ｆ１２７−１０．１％、ＰＬＵ−水−２３．５％；すなわち表１の製剤ＩＢをもたらすように浸透剤を含む。対照のグループにおける炭酸水素ナトリウムの濃度は２００ｍＭであり、食物摂取は自由であった。経皮製剤における炭酸水素ナトリウムの濃度は、３３．５（ｗｔ／ｗｔ）％であった。
尿サンプルを、第１の薬物塗布の１時間後、３時間後、および６時間後に回収し、その後ｐＨを決定するために４℃で保存した。２〜１２日目に、１日２回−第１の塗布の前および最後の塗布から１５時間後に、尿を回収した。マウスを、８日目に最後の薬剤塗布から１時間後に屠殺し、背中の皮膚を回収し、吸水性の優れた紙の上に載置した。
このプロトコルを開始する前に、投与を伴わないｐＨのベースラインを設定するために、尿ｐＨを、０９００で７匹のマウス、１３００で５匹のマウス、および１６３０で４匹のマウスにおいて、１日のうち３つの時点で測定した。尿ｐＨは、全体平均値が５．５７であり、この期間変動しなかった。
図１に示されるように、全てのグループは、最初の６時間の処置にわたり、尿ｐＨの増加を示した。最も有意な増加は、２２０マイクロリットルの製剤を投与したグループ３で起こった。
試験は、２週間（月曜−金曜）行われるように設計されたが、グループ２のメンバー（１，１１０マイクロリットル）は、皮膚刺激作用を発症したため、８日目後に終了した；これは、３０マイクロリットルを投与した低い用量のグループ、すなわちグループ２でも示された。
図２は、８日間の試験工程にわたる尿ｐＨの値を示す。いくつかばらつきがあるが、最も高い用量を投与されたグループ（グループ４）は、試験工程にわたり高いｐＨを維持することができた。
この試験を、表８に示される結果を用い、表６の製剤２５、２８、および２９を使用して、かつ、図３に示される結果を用い、表７の製剤を使用して、反復した。
表８：１日目における２つの回収時点および全体での平均の尿ｐＨ
Figure 2020534285
示されるように、経皮投与は、経口投与よりも有効であった。
実施例３．ヒトにおける経皮的吸収
１８〜６０歳の健常なヒトの対象を、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、およびクロスオーバーで、設計した試験に登録した。無作為化グループあたり、０．６ｋｇ／体重の表９の製剤を、尿の希釈を制御するため１５分目、１時間１５分目、２時間１５分目、３時間１５分目に、対象の以下：足首から大腿の上部までの脚；手首から肩までの腕（三角筋を含む）に塗布したか、または体重１ｋｇあたり０．１３オンス（１４０ポンドの対象では約８オンスに相当）の水を飲ませた。
表９
Figure 2020534285
塗布の開始時間から１時間ごとの間隔で（１時間後、２時間後、３時間後、および４時間後に）、対象は１０〜２０ｍｌ（およそ大さじ１杯）の尿を回収し、ｐＨを決定した。この結果を表１０に示す。
表１０．各処置および時点での尿ｐＨ値の平均
Figure 2020534285
有害作用は示されず、経皮投与は経口投与よりも優れていた。
実施例４．ヒトにおける痛風の処置
急性痛風フレアに関連する疼痛を低減するための局所的なアルカリ化処置の効力および安全性の無作為化、二重盲検、プラセボ対照の試験を行い、経皮送達系における炭酸水素ナトリウムおよびメントールの局所的塗布が、急性痛風フレアに関連する疼痛を有効かつ安全に低減できるかどうか、および解消までの時間が短縮されるかどうかを決定した。
痛風の病歴を有し、診療所で３６時間以内に開始した痛風の発作を有すると提示され、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）をすでに処方されており、１８歳超である４０名の対象を用い、２０名のグループへの無作為化した。
使用される製剤を、表１１に示す。
表１１．痛風の製剤
Figure 2020534285
対象に、１日に３回、各罹患した関節の肢全体に、対照またはアクティブなクリーム１０ｍｌを塗布した。同定した後、「標的の関節」および最大２つの追加的な関節を、経過観察した。
対象は、１１ポイントの尺度（０〜１０、「疼痛なし」は０、「可能な限りの最悪の疼痛」は１０）を使用して測定して、関節痛を報告した。アクティブなグループ（２名の対象）での標的関節における疼痛の低減は、３０分後および２４時間後の両方で−３．０ポイントであり、４日目および６日目で−３．５ポイントであった。対照のグループの対象は３０分目および２日目に低減を示さず、２４時間後および４日目および６日目ではわずか−１ポイントであった。アクティブなグループでの二次的な関節（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｊｏｉｎｔ）における疼痛の最大低減は、−２ポイントであったが、対して対照グループでの疼痛の低減は、それより小さいか低減しなかった。
アクティブな生成物の使用に関連する疼痛の低減は、生成物の塗布後早くも１５分程度で観察された。
経過観察の試験を行った。この試験は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、および並行群間の設計であった。安定した薬物療法レジメンにおいて、痛風の臨床的診断、尿酸＞６．８ｍｇ／ｄｌの病歴を伴い、急性痛風発作の開始から３６時間以内に診療所で提示されており、コルヒチンを処方されている、１８歳超の女性および男性の４０名の対象が、含まれた。試験に重要な除外基準は、ステージ３超の腎疾患、結節性痛風、および／または他の疼痛薬物療法（たとえばＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｉｄ））の最近／並列の開始を含んでいた。
対象を無作為化して、プラセボのローションまたは炭酸水素ナトリウムの経皮用ローション（３３％の炭酸水素ナトリウムおよび０．５％のメントール）を投与し、最大３つの罹患した関節（標的関節および最大２つの他の関節）の肢全体に塗布するように指示した。転帰の測定は、数字を格付けする尺度（０〜１０）を使用する疼痛、解消までの時間（５０％の疼痛の低減として定義）、運動の範囲、および処置に対する満足度を含んでいた。時点は、ベースライン、１５分および３０分、ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、および１４日であった。
このデータを、５名の対照および４名のアクティブな対象で解析した。図４は、標的関節における経時的な疼痛スコアの低減（％）を示す。同様の効果が、他の関与する関節でも観察された。疼痛の解消は、３名の対照の対象によっては達成されなかったが、解消した２名では、平均７日であった。アクティブなグループの全ての対象は、平均３．２５日で解消した。最後の時点で回収された運動の改善の範囲は、対照では５０％、およびアクティブな対象では１００％であった。対象の満足度は、対照では６７％が「どちらでもない（ｎｅｕｔｒａｌ）」と報告し、３３％が「満足した」と報告し、アクティブな対象では、６７％が「非常に満足した」と報告し、３３％が「どちらでもない」と報告した。処置に関連する有害な事象は報告されなかった。このデータは、本明細書中提供されるローション形態の炭酸水素ナトリウムの局所的経皮送達が、早くも１５分程度で安全かつ有意に疼痛を低減し、および急性痛風発作の解消速度を低減し得ることを示している。図５は、１５分目で開始し、１４日間にわたり測定した、０から８までの標的関節の疼痛スコアを示す。
「標的関節」と同定された複数の関節の主観的な疼痛スコアを、有効性を測定するための処置に応答させて、患者から回収した。標的関節は、疼痛のレベル、従来の痛風と同様の疼痛の経験などの特徴により同定される。標的関節は、左足首、左中足指節の関節、左母趾、右膝、左の第１ＭＴＰ、右の第１ＭＴＰ、左の第４ＭＴ関節、右手首、左肘、左手の指節間関節、左膝、右足、右手首、右の第４ＴＭＴ、および左の第１ＭＴＰを含み、これら関節の疼痛を、患者の処置に応答して測定した。
Figure 2020534285
表１２−痛風関節痛の測定
０．５％のメントールを含む経皮的緩衝製剤または対照製剤（バッファーまたはメントールを含まないが同じ基剤）を用いて標的関節が位置する肢全体を処置した後、疼痛スコア（０〜１０の尺度、０は疼痛なし、１０は可能な限りの最悪の疼痛）を、指定の時点で患者から回収した。
Figure 2020534285
表１３−痛風関節痛の測定。表１３は、表１３と同じデータを表し、各時点でのベースラインからの変化（％）を加算する。
実施例５−ヒトにおける肝斑の処置
無作為化、二重盲検の試験を、単独、または肝斑を改善するための皮膚のターンオーバー剤を伴う、経皮送達系におけるトラネキサム酸を評価して行い、肝斑の改善に関して制御するための、１）トラネキサム酸（ＴＡ）、２）ＴＡおよび５％のグリコール酸（ＧＡ）、ならびに３）レチノイン酸（ＲＡ）と併用して使用されるＴＡの効力および安全性を評価した。対照を含む全ての製剤は、アルカリ性である。使用される製剤を、表１４に示す。
表１４−肝斑の製剤
Figure 2020534285
中度から重度の肝斑を有する１８〜６５歳の女性３６名を、それぞれ１２名のグループに分け、対象の肝斑の部位に、１日２回製剤を塗布した。このグループは以下の通りである：グループ１：対照；グループ２：トラネキサム酸（ＴＡ）６％の製剤；グループ３：ＴＡ６％＋グリコール酸５％（ＧＡ）の併用製剤；グループ４：ＴＡ６％の製剤およびレチノイン酸（Ｒｅｔｉｎｉｏｉｃ Ａｃｉｄ）０．２５％（ＲＡ）（別々の生成物、ＴＡを塗布した直後にＲＡが塗布される）。
転帰の測定は、標準化した２Ｄの写真撮影（５つの図面−正面、４５度および９０度）により行われ、ベースラインと比較した盲検の改善に関するＩＧＡ（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）；ベースラインと比較した対象の改善の自己評価、およびＶＩＳＩＡシステムでの写真撮影（１つの部位）を含んでいた。同様に、有害事象を評価した。
経過観察は、３日間の電話での呼び出し、ならびに２週目、４週目、８週目、および１２週目の診療訪問によるものであった。対照を含むこれらグループの全てにおいて、対象の５０％〜６５％は、独立した評価および自己評価の両方により、３０日後に色素の低減を示した。この結果は、全般に、グループ２と比較してグループ３および４で改善され−３０日目に、独立した評価は、グループ２の５０％が改善し、グループ３および４ではそれぞれ対象の６０％および６５％が改善した（自己評価の結果は、全て約６０％でほとんど差異を示さなかった）。
実施例６−選択した製剤を使用する炭酸塩の局所投与
このシリーズの試験の目的は、異なる経皮化合物を比較して、どの化合物、用量、濃度の組み合わせが、皮膚の刺激レベル最小でありながら最も多い尿を誘導するかを決定することであった。以下に、処置に関する有効性および副作用、特に皮膚の刺激からの忍容性の観点により、様々な製剤を決定および比較するいくつかの実験からのデータおよび結果を提示する。
最初の試験では、６週齢の雌性のＳＣＩＤマウス２４匹を、この試験に使用し、それぞれ６匹のマウスである４つのグループに分けた。マウスの背中を、除毛化合物で処置した後、局所製剤を塗布した。次に、局所製剤を、各マウスの背中へと、尻から肩にかけて、連続して３日間１日当たり３回の５０μｌの用量、合計１５０μｌの用量で、塗布した。尿のサンプルを１日に２回（１回は午前中であり２回目は午後）回収し、その後ｐＨを決定するため４℃で保存した。試験１からの経皮製剤は、以下のような製剤を含む：グループＡ：１５．８％の炭酸水素ナトリウム水溶液；グループＢ、２９％のリジン水溶液；グループＣ、９．３％のリン酸ナトリウム水溶液；グループＤ、２３．４％のトリス水溶液（表１５参照）。１５匹のマウス由来の投与前の尿ｐＨは、５．９７±０．０６（平均値±ＳＥＭ）であった。コホートグループＡ〜Ｄ由来の経皮製剤を、表１５に示す。
表１５−試験される緩衝製剤
Figure 2020534285
全てのコホートのグループにおいて、製剤は、迅速かつ簡便に吸収した。製剤Ａは、初日の後に重篤な皮膚の刺激をもたらし、グループＡのコホートのマウスにおいて３日目の終わりまでに痂皮形成をもたらした（不図示）。しかしながら、製剤Ａは、表１５において試験されたもののうち、投与から２日後に尿ｐＨを有意に増加させた唯一の製剤であり、概日周期の変動（ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｒａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）は、２日目までに明らかとなった（図６参照）。
第２の試験では、上記の試験のバリエーションが、製剤Ａを除外して行われ、ここではより多い用量（１００μｌ／投与、１日に３回）の作用を試験するために、より多い用量をマウスに投与した。これらコホートのマウスの用量／日の合計は、３００μｌ／日であった。製剤Ａは、尿ｐＨの増大に有効であるが、マウスに重篤な皮膚の刺激および不耐性をもたらしたため、さらなる試験から除外された。試験２由来の経皮製剤は、以下の製剤を含んでいた：グループＢ、２９％のリジン水溶液、グループＣ、９．３％のリン酸ナトリウム水溶液；グループＤ、２３．４％のトリス水溶液（表１６を参照）。
表１６−試験した緩衝製剤
Figure 2020534285
１０匹のマウスからの投与前の尿ｐＨは、５．５８±０．０４（平均値±ＳＥＭ）であった。経皮的作用物質は、全てのコホートグループ（Ａ〜Ｄ）で、迅速かつ簡便に吸収された。いずれのコホートでも、皮膚の刺激は観察されなかった。図７に例示されるように、この結果は、化合物ＣおよびＤが、様々な間隔で尿ｐＨを増大させたことを示している。化合物Ｃで処置されたマウスでは、１日目の２回目に回収された尿が、ｐＨが最も高かった（図７）。化合物Ｄで処置されたマウスでは、２日目の２回目に回収された尿が、ｐＨが最も高かった（図７）。
次に、第３の試験では、上記試験ＩＩのバリエーションを、より高い用量（１００μｌ／用量、１日に３回）の作用を試験するために、より高い総用量／日で行った。これらコホートのマウスにおける用量／日の合計は、３００μｌ／日であった。製剤Ａは、尿ｐＨの増加に有効ではあるが、マウスに重篤な皮膚の刺激および不耐性をもたらしたため、さらなる試験から除外した。試験２由来の経皮製剤は、以下のような製剤を含んでいた：グループＢ、２９％のリジン水溶液；グループＣ、９．３％のリン酸ナトリウム水溶液、；グループＤ、２３．４％のトリス水溶液（表１６参照）。１０匹のマウス由来の投与前の尿は、５．５８±０．０４（平均値±ＳＥＭ）であった。経皮的作用物質は、全てのコホートグループ（Ｂ、Ｃ、Ｄ）において、迅速かつ簡便に吸収された。いずれのコホートにおいても、皮膚の刺激は観察されなかった。この結果を、図７に示す。ここで、化合物ＣおよびＤは、様々な間隔で尿ｐＨを増加させたことが観察できた。化合物Ｃで処置されたマウスでは、１日目の２回目に回収された尿が、ｐＨが最も高かった（図７）。化合物Ｄで処置されたマウスでは、２日目の２回目に回収された尿が、ｐＨが最も高かった（図７）。
表１７−試験した緩衝製剤
Figure 2020534285
第４の試験では、上記の第２の試験のバリエーションを行い、ここで表１７に示す製剤を、合計３００μｌ／日の用量でマウスに投与した。４匹のマウスからの投与前の尿の値は、５．７３±０．０２（平均値±ＳＥＭ）であった。図８に示すうように、全ての化合物は、尿ｐＨを有意に増大させることができた。尿ｐＨの増加は、尿の２回目の回収の後、試験日の終わりまで観察された。化合物Ｆ（改変した透過促進剤を含む、７．５％の炭酸ナトリウム）は、一貫して最も高い尿ｐＨを誘導した（図８）。
第５の試験では、化合物Ｆ（選択された透過促進剤を含む、７．５％の炭酸ナトリウム）を、以下の通り３つの用量：１５０μＬ／日、２００μＬ／日、および３００μＬ／日のコホートで試験した。１つのグループは、陽性対照として２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム飲料水で処置した。この試験で使用した製剤を、表１８に示す。
表１８−試験した緩衝製剤
Figure 2020534285
６匹のマウスからの投与前の尿は、５．６±０．０３（平均値±ＳＥＭ）であった。ｐＨの測定結果を、図８に示し、これは同様に、１５０μＬ／日の用量での化合物Ｆの応答が、３００μＬ／日での応答と類似していたことを示す（図８）。
別の試験では、３つの用量の化合物Ｆ（選択された透過促進剤を含む、７．５％の炭酸ナトリウム）を、３つのコホート、３０μＬ／日、７５μＬ／日、および１５０μＬ／日で試験した。１つのグループを、陽性対照として２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム飲料水で処置した。試験した製剤を、表１９に示す。
表１９−試験した緩衝製剤
Figure 2020534285
３匹のマウス由来の投与前の尿ｐＨは、５．５７±０．０６（平均値±ＳＥＭ）であった。図９に示されるように、尿ｐＨ値は、このラウンドの試験において、全てのグループで低い傾向があった。高い尿ｐＨレベルは、１５０μＬ／日のコホートで観察され、炭酸水素ナトリウム水の陽性対照グループと最も類似していた（図９）。
別の試験では、３つの用量の化合物Ｆ（７．５％の炭酸ナトリウム）を、１００μＬ／日、１２５μＬ／日、および１５０μＬ／日の用量の３つのコホートで試験した。１つのグループを、陽性対照として２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム飲料水で処置した。試験した製剤を表２０に示し、用量反応曲線の結果を、図１０に示す。表１９および２０の製剤で言及される選択された透過促進剤に関しては、これらは、０．１１％のジエタノールアミン、１．９４％カプリン酸ナトリウム、および０．２０％ラウリル硫酸ナトリウムであった。０．３０％の量のＥＤＴＡもまた、表１９および２０の製剤に添加された。他の透過促進剤および異なる量の透過促進剤が、他の実施形態で適切である。
表２０−試験した緩衝製剤
Figure 2020534285
図１０は、３日間の尿ｐＨを示す用量反応曲線であり、２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム対照、１００μｌの製剤、１２５μｌの製剤、および１５０μｌの製剤を示している。
図１１は、２つのｐＨ調節緩衝製剤：Ａ、Ｂ、および対照として自由に投与される２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム水溶液について、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。これらｐＨを調節する緩衝化合物を、表２１に提示する。
表２１−試験される製剤の組成（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｓｔｕｄｙ）
Figure 2020534285
図１２は、３つのｐＨを調節する緩衝製剤：Ａ、＃２５、＃２８、＃２９、および対照として自由に投与される２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム水溶液について、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。これらｐＨを調節する緩衝化合物を、表２０に提示する。
表２０−試験される製剤の組成
Figure 2020534285
図１３は、ｐＨを調節する緩衝製剤：＃２５、＃２８、および＃２９、ならびに対照（ＳＢ、２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム水溶液）について、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。
図１４は、ｐＨを調節する緩衝製剤：＃２２Ａ、＃２２Ｂ、＃２３、および＃２４について、３日間にわたり測定した尿ｐＨを示す。
実施例６で報告された試験からのデータおよび結果は、以下のようにまとめることができる。１５０μＬ／日の、２９．０％のリジン ＨＣＬ、９．３％のリン酸三ナトリウム、および２３．４％のＴＲＩＳの製剤は、尿ｐＨを有意に上昇させなかった。９．３％のリン酸三ナトリウムおよび２３．４％のＴＲＩＳの用量を２倍にすること（３００μＬ／日）は、尿ｐＨを有意に上昇させなかった。２９．９％のリジンの用量を２倍にすること（３００μＬ／日）は、尿ＰＨに影響を与えなかった。試験した炭酸ナトリウムの製剤全ては、一貫して尿ｐＨを増加させた。１５．８％の炭酸ナトリウムの製剤は、尿ｐＨの上昇に非常に有効ではあったが、３日以内の発赤および痂皮形成を特徴とする皮膚の刺激をもたらした。７．５％の炭酸ナトリウムの製剤（選択された透過促進剤を含む）は、１５．８％と同様の転帰を達成したが、皮膚の刺激はなかった。７．５％の炭酸ナトリウムの製剤（改変した透過促進剤を含む）は、７．５％の炭酸ナトリウムよりも尿ｐＨの増加に大きな影響を有すると思われた。７．５％の炭酸ナトリウムを含む製剤（選択された透過促進剤を含む）により誘導される尿ｐＨの変化は、用量依存的であると思われる。１５０μＬ／日より多い７．５％の炭酸ナトリウム（選択された透過促進剤を含む）の用量は、尿ｐＨの増加に全く有効ではなかった。７．５％の炭酸ナトリウム（本明細書中記載される選択された透過促進剤を含む）の１５０μＬ／日の用量は、低い用量よりも尿ｐＨの上昇に最適であった。尿ｐＨは、日中、塗布後に増加した後、一晩のうちにベースラインのレベルに戻った。
実施例７−ＣＰＥ製剤
これは、相乗的な組成物としてＮＨＥ１アイソフォーム阻害剤に適切な緩衝剤を含むかまたは含まない、選択されたシステインカテプシンプロテアーゼ阻害剤が添加され得る、細胞外マトリックスに関する統合し協同的なＣＰＥ製剤の一例である。
１．セチルトリメチルアンモニウムブロミド（約２．０％〜約１０．０％）
２．コール酸ナトリウム：レシチン（純度９６％）：ミリスチン酸イソプロピル（当モル１：１：１（約１０％〜約４０％）
３．クエン酸ナトリウム（＃２の透明度／粘度の増加（ｉｎｃｒ． ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）に対して用量設定）
４．ベンジルアルコール（約２．０％〜約３０．０％）
５．シス−パルミトレイン酸（約２０．０％〜約３０％のＢＡ）
６．メチルピロリドン（０．４％）／ドデシルピリジニウム（１．１％）（約０．５％〜約５．０％）
７．Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７（十分に、１００％）
実施例８
透過を促進させる製剤
これは、適切な緩衝剤を含むかまたは含まない、選択されたシステインカテプシンプロテアーゼ阻害剤と、相乗的な組成物としてＮＨＥ１アイソフォーム阻害剤とが添加され得る、ＳＣ透過性障壁の細胞成分を対象とする製剤の例である。
１．ＴＤ−１として同定されている、ＡＣＳＳＳＰＳＫＨＣＧ［アラニン−システイン−セリン−セリン−セリン−プロリン−セリン−リジン−ヒスチジン−システイン−グリシン］
２．チオグリコール酸（ＴＧＡ）（約２．０％〜約７．０％の濃度）（他の還元剤で置換され得る）
３．プロテイナーゼＫ（約５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ）
実施例９．有害事象を伴うことなく弱いベースの化学療法剤の有効性を増大させるための局所緩衝剤の使用
この実施例では、本発明の製剤と併用したドキソルビシンが、緩衝療法（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ）を経口的に行う場合に観察される有害事象を伴うことなく細胞傷害性を高めるそれらの特性について、試験される。
最初に、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験が行われ、これは薬剤の取り込みおよび細胞傷害性の有意な増加を示した。実験は、９６ウェルプレートで対数期まで増殖させたＭＣＦ−７細胞を使用して行い、ウェルあたり０．２０８μＣiの１４Ｃドキソルビシンを含む培地と、ｐＨ６．８または７．４のいずれかで交換した。培地のｐＨを、大気中５％の二酸化炭素と平衡であるように調節した炭酸水素塩濃度と組み合わせた非揮発性のバッファー（１０ｍＭのＭＥＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１０ｍＭのＴＲＩＣＩＮＥ）を使用して緩衝した。２４時間後、通常の増殖培地交換を行い、その後細胞を７２時間増殖させた後、細胞数を決定するため細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、６．８から７．４のｐＨの上昇は、２．２５倍の細胞傷害性の増強、および２．５６倍の細胞内ドキソルビシン濃度の増加をもたらした。
ｉｎ ｖｉｖｏの試験が行われ、本発明の緩衝製剤と併用したドキソルビシンは、ドキソルビシン単独での処置と比較して有意な腫瘍増殖速度の低下を、緩衝療法が経口的に行われる場合に観察される有害事象を伴うことなく、示した。この実験では、ＭＣＦ−７腫瘍を、６週齢、雌性のＳＣＩＤマウスの乳腺脂肪体で、５０〜２００ｍｍ３の大きさに増殖させ、腫瘍の大きさによって６つのグループに強制的に無作為化した：
グループＡおよびＢ：対照
グループＣおよびＤ：２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム飲料水（自由に）
グループＥおよびＦ：以下の下記の表２１の製剤の５０μｌ×３回の投与、およそ８時間ごと（１日の総用量１５０μｌ）
表２１
Figure 2020534285
炭酸水素塩の処置の開始を、１日目と指定した。３日目、７日目、および１１日目に、確立したプロトコルにしたがい、グループＢ、Ｄ、およびＦの動物に、１．６ｍｇ ｋｇ−１ドキソルビシンを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、グループＡ、Ｃ、およびＥ（それぞれｎ＝１０）の動物に、同じ体積の生理食塩水を注射した。１５日目に、グループＣおよびＤの動物の投与を、正常な飲料水に戻し、グループＥおよびＦの動物の投与を中断し、局所的塗布を、１日に３回行った。
腫瘍容積および動物の体重を、２日ごとにモニタリングした。ドキソルビシンは、腫瘍増殖速度に有意な効果を有した（グループＢの増殖速度は、評価期間にわたり約３０％減少した）。この効果は、経口投与または局所投与によるものかに関わらず、炭酸水素塩と共投与した動物で大きかった（ここでグループＤおよびグループＦの両方が、５５％の増殖速度の低減を観察した）。この実施形態では、炭酸水素塩単独（グループＣおよびＥ）は、単独で増殖速度に有意な作用を有さなかった。転移の阻害を含む、増殖速度以外の発がんの可能性を増大させる他の腫瘍の特徴が、同様に他のパラメータにより測定される。本発明者らの実験では、本明細書中開示される異なる実施形態は、異なる腫瘍の特徴（たとえば増殖速度、容積、転移、ｐＨ微小環境など）で差次的な作用を有し得る。
腫瘍容積に加え、グループＤの動物は、肛門分泌物（ａｎａｌ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）を呈しており、これは、経口投与される際のＧＩ菅でのドキソルビシンの細胞傷害性の増大を示唆している。この有害事象は、ドキソルビシンを局所投与した動物では観察されなかった（グループＦ）。
実施例１０−メラノーマにおける免疫療法の有効性を増大させるための、局所緩衝剤の使用
この実験では、本出願人らは、メラノーマに関する免疫療法の効力に及ぼす本発明の製剤の効果を試験した。酸性度の高い腫瘍の微小環境は、抗腫瘍免疫の有効性を鈍化し得ることが理解されている。
３日間にわたり、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、以下に詳述される本発明の製剤において３３％の炭酸水素ナトリウムを、５０μｌ×３回の用量、およそ８時間ごとに（１日の総用量１５０μｌ）、投与した。４日目に、マウスに腫瘍注入を行い、実験が終了するまで炭酸水素ナトリウムを局所的に投与し続けた。対照のマウスには、以下の表２２に詳述されるプラセボの局所クリームを投与した。
表２２
Figure 2020534285
合計１×１０５個のＢ１６メラノーマ腫瘍細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの左側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。４日目に、マウスに、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体を腹腔内注射し、実験が終了するまで、３日ごとに抗体を投与し続けた。腫瘍が直径１．５ｃｍを超えるか、壊死が現れるか、または運動を妨げた際に、マウスを人道的に安楽死させた。腫瘍を回収し、重量を測定した。
局所的な炭酸水素ナトリウムは、Ｂ１６メラノーマにおいてＣＴＬＡ４療法を改善し、腫瘍の大きさの平均を、対照のアームの約８００ｍｍ３からアクティブなアームにおいて約５５０ｍｍ３へ減少させ、腫瘍の重量を、対照のアームの平均約７７５ｍｇからアクティブなアームにおいて平均約４００ｍｇへと減少させた。
局所的な炭酸水素ナトリウムは、Ｂ１６メラノーマにおいてＰＤ１療法を改善し、腫瘍の大きさの平均を、対照の約２５０ｍｍ2からアクティブなアームにおいて約１５０ｍｍ2へ減少させ、腫瘍の重量を、対照のアームの平均約６５０ｍｇからアクティブなアームにおいて平均約３２５ｍｇへと減少させた。
実施例１１−膵腫瘍における免疫療法の有効性を増大させるための局所的緩衝剤の使用
この実験では、本出願人らは、膵腫瘍に関する免疫療法の効力に及ぼす本発明の製剤の効果を試験した。酸性度の高い腫瘍の微小環境は、抗腫瘍免疫の有効性を鈍化させ得ることが理解されている。
３日間にわたり、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、以下に詳述される本発明の製剤において３３％の炭酸水素ナトリウムを、５０μｌ×３回の用量、およそ８時間ごと（１日の総用量１５０μｌ）で投与した。４日目に、マウスに腫瘍注入を行い、実験が終了するまで炭酸水素ナトリウムを局所的に投与し続けた。対照のマウスには、以下の表２３に詳述されるプラセボの局所クリームを投与した。
表２３
Figure 2020534285
合計１×１０５個のＰａｎｃ０２膵腫瘍細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの左側腹部に皮下注射した。４日目に、マウスに抗ＰＤ１抗体２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射し、実験が終了するまで３日ごとに抗体を投与し続けた。腫瘍が直径１．５ｃｍを超えるか、壊死が現れるか、または運動を妨げた際に、マウスを人道的に安楽死させた。腫瘍を回収し、重量を測定した。
局所的な炭酸水素ナトリウムは、Ｐａｎｃ０２においてＰＤ１療法を改善させ、腫瘍の重量を、対照のアームの平均約６５０ｍｇからアクティブなアームにおいて平均約３００ｍｇ（ｇｉｎ）まで減少させた。
実施例１２−原発性腫瘍の転移を減少させ、転移性乳がんの生存率を増大させるための局所的緩衝剤の使用
この実験では、本発明の製剤でのバッファーの局所的な塗布を、転移性乳がんのマウスモデルにおいて、細胞外の酸性度を緩衝し、転移の拡散を阻害し、全生存率を増大させる特性について試験した。本発明の局所製剤を、「処置なし」の対照および陽性対照としての経口送達されたバッファーと比較した。
ｉｎ ｖｉｖｏでの試験を、以下のように行った：６週齢、雌性の、Ｎｃｒマウス７２匹に、乳腺脂肪体に、５×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ｅＧＦＰ細胞を注射して、同所性の「原発性」腫瘍をもたらした。次に、腫瘍の播種後の翌日に、マウスを以下にまとめた５つの処置グループに無作為化した。
処置グループは、
グループＡ：未処置の対照
グループＢ：２００ｍＭの炭酸水素ナトリウム飲料水（自由に摂取）
グループＣ：以下に詳述の製剤を、１日に５０μｌ×３回（１日の総用量１５０μＬ）
グループＤ：以下に詳述の製剤を、１日に５０μｌ×３回（１日の総用量１５０μＬ）
グループＥ：以下に詳述の製剤を、１日に５０μｌ×３回（１日の総用量１５０μＬ）
であった。
この実施形態の製剤は、以下の表２４に示す通りである。
表２４
Figure 2020534285
Figure 2020534285
処置グループＣ、Ｄ、およびＥにおける経皮的作用物質の塗布は、１２０日間に、１日に３回行われた。乳腺脂肪体における原発性腫瘍の容積を週に２回測定し、（幅）２×（長さ）／２として外形寸法を直交して測定することから計算した。腫瘍が３５０〜５００ｍｍ３に達した際、原発性腫瘍の外科的切除を行った。腫瘍負荷が過剰となった（原発性、腹腔内、またはリンパ節＞２０００ｍｍ３）か、またはマウスが瀕死状態に進行した際に、頚椎脱臼によりマウスを安楽死させた。生存率のデータは、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線として表した。
生存率の実験の終了後、腫瘍の転移を、肉眼での剖検により同定した。全ての腫瘍組織は、１０％の中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）で固定した。緑色蛍光（ＧＦＰ）の腫瘍を、４７０ｎｍ／４０ｎｍの励起フィルターを使用して検出し、実装されているデジタルカメラを使用して撮像した。肺全体の画像データを、「ｍａｇｉｃ ｗａｎｄ」ツールを使用しＡｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ５．０で解析して、肺の領域および緑色蛍光の腫瘍病変を選択した。選択した画像の画素は、ＩｍａｇｅＪを使用して測定した。
原発性腫瘍の増殖速度は、全てのアクティブなグループ、グループＢ、Ｃ、Ｄ、およびＥで同じであることが観察された。これは、経口投与された緩衝療法での早期の知見と一致している。
バッファー、グループＢ、Ｃ、Ｄ、およびＥで処置された全てのグループにおいて、転移率の有意差が観察された。さらに、局所的に塗布されたバッファーグループ、グループＣ、Ｄ、およびＥは、経口的に投与されたグループＢと比較して転移率が低いことが例証された。以下の通りである：
未処置のグループＡでは、転移率は、以下の通りであった：
消化器系：３６％
腸間膜：１４％
リンパ節：６４％
肺：７９％
経口的に処置したグループＢでは、転移率は以下の通りであった：
グループＡの転移率：
消化器系：０％
腸間膜：０％
リンパ節：２７％
肺：８％
局所的に処置したグループでは、グループＣ、Ｄ、およびＥの転移率は、全てが低く、以下の範囲内にあった：
グループＡの転移率：
消化器系：０％
腸間膜：０％
リンパ節：５〜２７％
肺：３〜８％
バッファー、グループＢ、Ｃ、およびＥで処置した全てのグループにおいて、生存率の有意差が観察された。さらに、局所的に塗布したバッファーグループ、グループＣ、Ｄ、およびＥは、経口投与したグループＢと比較して低い転移率を示した。以下の通りである：
１２０日まで生存するマウス（％）
グループＡ：２０％
グループＢ：６０％
グループＣ〜Ｇ：６０〜７０％
実施例１３−本発明の製剤を用いた原発性腫瘍の増殖、ｐＨ、および自然転移の処置
原発性腫瘍の増殖に及ぼす本明細書中提供される様々な製剤の効果を試験するために、ルシフェラーゼを発現する前立腺がん細胞の、ＰＣ３Ｍ−ｌｕｃを、雄性のＳＣＩＤマウスの右側腹部へと皮下投与する。全ての動物の適切な皮膚部分の体毛を除去して、特定の製剤を一定の方向へ塗布する。注射の４日前に、動物の半分を、異なる量の選択した製剤で処置する。
動物を、バイオルミネセンスを介して毎週イメージングする。代表的な動物由来の画像を、動物の両コホートにおいて、原発性腫瘍の成長の指標として採用する。これにより、原発性腫瘍対時間のバイオルミネセンスのプロットが、確立され得る。
また腫瘍のｐＨを、安楽死の直前（原発性腫瘍の注射から２９日後）に採取し、その後すぐに腫瘍を回収した。各動物の腫瘍のｐＨの平均を、各処置グループの中で平均化し（ｔａｐｖｓＩＥＰＡ）；この誤差は、各グループの腫瘍ｐＨの平均間の標準誤差として計算され得る。
また、原発性腫瘍の壊死が、本明細書中参照により組み込まれている、Ｈａｓｈｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ． Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ （２０１１）， ２８：８４１−８４９； ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１０５８５−０１１−９４１５−７にまとめられているように、Ｈ＆Ｅ染色により試験され、領域で計測され得る
方法
腫瘍細胞での播種の３日前に、４〜６週齢、雄性のＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅマウス（Ｈａｒｌａｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）を、実験コホートグループに入れる。動物の体重を測定し、１週間に２回記録し、各動物の全般的な健康状態を、実験の中の時間的なエンドポイントを確保するために記録した。
細胞培養および播種。ＰＣ３Ｍ細胞（−Ｌｕｃ６クローン）は、Ｃａｌｉｐｅｒ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， ＭＡ）から得たものから利用可能である。この細胞を、１０％のウシ胎児血清、１％のペニシリン ストレプトマイシン、１％の非必須アミノ酸、１％のピルビン酸ナトリウム、および１％のＭＥＭビタミンを補充したＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地を使用して培養する。マウスへの播種のための調製において、細胞を、トリプシン処理し、無菌性のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回すすいだ後、２００μｌのＰＢＳ中５×１０６個の細胞の濃度で再懸濁することができる。原発性腫瘍の注射のため、動物を、注射部位から体毛を除去することにより調製し、ＰＢＳ中５×１０６個の細胞を含む２００μｌを、各マウスの右側腹部へと皮下注射した。実験的な転移のため、次に、ＰＢＳ中５×１０６個の細胞を含む２００μｌを、各マウスの尾静脈に、直接かつゆっくりと（１分間にわたり）注射した。両方の調製において、注射の直後に、細胞分布を、生物発光イメージングにより検証した。
生物発光イメージング。動物を、イソフルランで安楽死させ、１５ｍｇ／ｍｌ（１５０μｇ／ｇ体重の用量をもたらす）の、ＰＢＳで調製した無菌性ｄ−ルシフェリン基質を、体重１ｇ当たり１０μｌで腹腔内注射した。５分後、マウスを、Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ， ＩＶＩＳ−２００（Ｃａｌｉｐｅｒ； Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， ＭＡ）の温度調節された遮光性のチャンバーに移した。最初に写真の画像を取得し、生物発光画像を、これら画像の上に重ねることができる。生物発光画像は、ルシフェラーゼを発現する細胞から発せられ、組織を介して伝達される光子を測定することにより取得する。生物発光画像を取得するための露光時間は、非彩度（ｎｏｎ−ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）を確保するため、通常０．５ｓ（腫瘍画像全体）から最大２分（肺の転移）までの範囲にあり、露光時間の差異は、光子の計数よりは、光子の束の合計／秒としてデータを表すことにより、補正される。画像は、ＬｉｖｉｎｇＩｍａｇｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃａｌｉｐｅｒ； Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， ＭＡ）を使用して解析され得る。
壊死の計測。各動物の皮下腫瘍の中心部分（約５ｍｍ）を、パラフィンブロックで固定した後、組織学的検査用のヘマトキシリンおよびエオジンで動物あたり４μｍ厚の断面のサンプルを染色する。組織学的検査のスライドは、Ｂａｓｌｅｒのトライリニアアレイ（Ｂａｓｌｅｒ ｔｒｉ−ｌｉｎｅａｒ−ａｒｒａｙ）を介してスライド当たり２分の速度で、２０×／０．８ＮＡの対物レンズ（２００倍）を備えたＡｐｅｒｉｏ（商標）（Ｖｉｓｔａ， ＣＡ）ＳｃａｎＳｃｏｐｅ ＸＴを用いてスキャンすることができる。画像解析は、以下の最適化した閾値［色彩値（Ｈｕｅ ｖａｌｕｅ）＝０．２；色彩幅（Ｈｕｅ ｗｉｄｔｈ）＝０．６；彩度閾値（ｃｏｌｏｒ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）＝０．０５；ＩＷＰ（Ｈｉｇｈ）＝２１０；Ｉｗｐ（Ｌｏｗ）＝Ｉｐ（Ｈｉｇｈ）＝１６０；Ｉｐ（ｌｏｗ）＝Ｉｓｐ（Ｈｉｇｈ）＝８０；Ｉｓｐ（Ｌｏｗ）＝０］にしたがい、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐｉｘｅｌ Ｃｏｕｎｔ ｖ９と連動する、Ａｐｅｒｉｏ Ｇｅｎｉｅ（登録商標）ｖ１によりカスタマイズされたアルゴリズムを使用して、行うことができる。このアルゴリズムを、スライドのデジタル画像全体に適用して、非壊死性組織における画素の数で除算された、上記に定義された色および強度の仕様を満たす画素の数を検出することにより、壊死のパーセンテージを決定する。
磁気共鳴のイメージングおよび分光測定。ＭＲの画像およびスペクトルは、７Ｔの場の強度で作動する３０ｃｍの水平で明確なボアを備えるＶａｒｉａｎ ＭＲイメージング分光器ＡＳＲ３１０（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）で得ることができる。参照のため、Ｄ２ＯにおけるＩＥＰＡの高分解能スペクトルは、９．４Ｔの場の強度で作動する５４ｍｍの垂直なボアを備えるＶａｒｉａｎ 核磁気共鳴分光器で得ることができる。ｉｎ ｖｉｖｏでの分光イメージングでは、イメージングの前に、未処置のマウスに３日間ＩＥＰＡを飲ませた。この動物を、イソフルランを使用して鎮静させ、７Ｔ Ｖａｒｉａｎ ＭＲＩのボアへ挿入するための動物用のゆりかごに載置し、連続温風送風機（Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｔｏｎｙｂｒｏｏｋ， ＮＹ）を使用して、温め続けた。温度は、ＭＲに適合可能な動物のモニタリングシステム（Ｍｏｄｅｌ １０２５， Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ． Ｓｔｏｎｙ Ｂｒｏｏｋ， ＮＹ．）と併用した光ファイバー直腸内温度計を使用して、測定され得る。ＳＣＯＵＴ画像を撮影して、位置を検証し、解剖学的な同定のためＴ２で重み付けした画像を、ｆａｓｔ ｓｐｉｎ ｅｃｈｏ（ＦＳＥＭＳ）プラスシーケンスを使用して、ＦＯＶ＝４０×８０（ｍｍ）、１５の冠状切片、厚さ１ｍｍ、ギャップなし、ＴＲ＝２４５０ｓ、実効ＴＥ＝７２ｍｓで、脂肪抑制をオンにして、入手した。スペクトルは、８．５分の収集では、膀胱における２×２×２．５ｍｍ３のボクセルでの励起エコー（ＳＴＥＡＭ）の局在シーケンスを使用し、２５６の平均（フリップ角 ９０度、ＴＥ ９．４４、ＴＭ ８．０１、およびＴＲ ２０００）を用いて得ることができる。画像およびスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶｎｍｒｊソフトウェアまたはＭＡＴＬＡＢ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ， Ｉｎｃ， Ｎａｔｉｃｋ， ＭＡ）を使用して処理した。
ｐＨの電極測定。動物を、イソフルランを使用して鎮静させ、実験期間の間適切な体温を維持するため暖かい表面に載置することができる。針状の微小電極および参照電極は両方とも、Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ， Ｉｎｃ．，（Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＮＨ）から入手することができる。浅く小さな（＜５ｍｍ）切込みを、通常、別の（非腫瘍）部位で作製し、１ｍｍの参照電極を、その中に皮下的に載置した。針状の微小電極（ＯＤ０．８ｍｍ、斜めの末端を有する）を、最大１．３ｃｍまで腫瘍の中心に挿入し、ｐＨの読み取りが安定するまで、最大１分間所定の場所に保持した。この針は、各位置で１回回転され、ｐＨの電極に同じ深度で再度読み取らせ、位置あたり２回の独立した測定を行った。ｐＨは、通常、３つの位置で測定され、１つは腫瘍の中心／コアの近くであり、１つは、腫瘍の中央の領域であり、１つは腫瘍の端であった；これら値は、各動物の平均値を報告するために、平均値化される。ｐＨが原発性腫瘍で測定された後、動物は、（原発性腫瘍細胞の皮下注射から２９日後に）安楽死させられる。ｐＨを各動物で測定する前および後に、ｐＨの電極を使用して、標準的なｐＨ７のバッファー溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）を測定した。
実施例１４−ＣＢ５７／ＢＬマウスにおけるシンジェニックなメラノーマの増殖についての本発明の製剤の使用
この実験では、本発明に係るいくつかの製剤は、シンジェニックなメラノーマのマウスモデルにおける腫瘍増殖に及ぼす有効性について、評価される。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験。マウスのＢ１６Ｆ１０およびヒトのＡ３７５のメラノーマ細胞株は、ＡＴＣＣ（Ｍｉｌａｎ， Ｉｔａｌｙ）から入手可能である；Ｍｅｌ５０１、Ｍｅ３０９６６、およびＷＭ７９３のヒトメラノーマ細胞もまた、市販されている。細胞を、５０００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種する。この細胞を、ｐＨ７．４で１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地に維持する。
ｉｎ ｖｉｖｏにおける試験、約５×１０５個のＢ１６Ｆ１０メラノーマ細胞を、対象の動物の右側腹部に皮下注射する。腫瘍を、１週間に２回カリパスで測定し、１週間に１回、マウスの重量を測定した。マウスを、対照グループと、本明細書中提供される様々な製剤の異なる用量を投与する処置グループとに分ける。マウスは、動物の健全な状態に責任のある獣医師により週に２回確認され、体重の減少、水分および食物消費の減少、覆われている体毛の不十分さ、活動レベルの減少および腫瘍の潰瘍化などの忍容の徴候についてモニタリングされる。エンドポイントは、正確な研究実務のガイドラインによる最大１２００ｍｍ３の腫瘍容積、および不十分なクオリティオブライフの徴候であった。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＭＲＩ誘導３１Ｐ ＭＲＳ。右側腹部に移植されたシンジェニックなメラノーマ腫瘍Ｂ１６Ｆ１０を担持するＣＢ５７／ＢＬマウスのグループを、ＭＲＩ試験に供した。腫瘍容積が８００ｍｍ３に達した後、マウスに、２００μｌの水に可溶化した４または８ｇ／ｌの製剤を、単回の非毒性の用量で、強制的に投与した。４．７Ｔで作動する小動物用のＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ２００／１８３ ＭＲＩ／ＭＲＳシステムを使用することにより、マウスのＭＲＩ／ＭＲＳ解析を行う。動物に、１１／分のＯ２において、２．５％のセボフルランで麻酔をかけることができる。麻酔の手続きを行う間、ＥＣＧ、ＰＯ２、およびＰＣＯ２は、ＩＳＳガイドラインおよび現在の文献により、規定通りモニタリングされる。フィードバック制御された水循環性の加熱ゆりかごにより、温度は、３７．５＋０．５度に維持される。腫瘍の細胞外ｐＨ（ｐＨｅ）の値は、外来細胞不透過の３１Ｐレポーター３−ＡＰＰの共鳴と、α―ＡＴＰの共鳴との間の化学シフトの差から測定する。
３−ＡＰＰのプローブ（１２８ｍｇ／ｋｇ）を、ＭＲＩ／ＭＲＳ解析の直前に腹腔内投与する。関心体積（ＶＯＩ）を磁場均一度調整し位置決めするための、ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ １Ｈ ｃｏｉｌ（ＲＡＰＩＤ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ， Ｒｉｍｐａｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）と組み合わせて腫瘍の表面に適合するように特に設計されたｔｈｒｅｅ ｔｕｒｎ ３１Ｐ ｓｕｒｆａｃｅ ｃｏｉｌが、使用され得る。Ｔ１により重み付けした勾配−エコーの複数の切片が連続する画像（ＴＲ／ＴＥ＝４００／３．５ｍｓｅｃ、α ７０°、厚さ＝１ｍｍ、８つの平均、１９の切片、マトリックス １２８×１２８、ＦＯＶ＝０．２×０．２ｍｍ２の平面解像度に対応する３×３ｃｍ２）を取得し、腫瘍を局在化する。１Ｈの局在化したスペクトルを、腫瘍の中のシグナルの解像度を上げるために磁場の均一性を最適化する（１Ｈ ＰＲＥＳＳ， ＴＲ／ＴＥ ＝ ２，０００／２３ ｍｓｅｃ）ために使用する。３１Ｐの局在化したスペクトルを、ｐｕｌｓｅ−ａｃｑｕｉｒｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ＴＲ＝３，０００ｍｓ、α＝２５°、２５６ ａｖｅｒａｇｅｓ）を用いて、製剤投与前および製剤投与から最大１．５時間後に、腫瘍から取得する。
統計解析。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方における処置グループ間の差異は、一元配置分散分析およびボンフェローニのｔ検定により解析され得る。データは、ｉｎ ｖｉｖｏでの実験では、平均値±ＳＤおよびＳＥとして表され得、報告されるｐ値は、両側である。Ｐ値＜０．０５は、全般的に、統計的に有意とみなされる。統計解析は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔ ２００６ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて行われ得る。
実施例１５−共投与の処置および併用療法
この実験では、より徹底的な、いくつかの異なる化学療法剤、免疫療法剤、および生物学的製剤の試験を行う。様々な生物学的製剤、化学療法剤、および免疫療法剤を、それらのがんを処置し、転移を低減し、発がんを低減し、寛解を維持する特性について本発明の製剤と併用して、ならびに本明細書中記載のがんおよび腫瘍に関連する他の方法と併用して、試験する。方法は、原発性腫瘍の増殖に及ぼす効果を試験するためにさらに追加される特定の生物学的製剤、化学療法剤、および免疫療法剤を用いて、上記の実施例９〜１１に従い行われる。
インターフェロンおよびインターロイキンなどの、サイトカインである生物学的製剤が試験される。
また、アルキル化剤、アントラサイクリン、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、タキサンおよび関連する化合物、細胞骨格かく乱物質、エポチロン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオシド類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、ならびにビンカアルカロイドおよびその誘導体などの化学療法剤が試験される。試験される化学療法剤として、アントラサイクリン、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、タキサン、および本明細書中記載される他の作用物質が挙げられる。
抗体および細胞ベースの手法を含む免疫療法剤が試験される。試験される免疫療法剤として、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、および本明細書中記載される他の作用物質が挙げられる。
関連する実験では、遺伝子発現を改変するためのｉｎ ｖｉｖｏにおける手法が、がん、転移を低減し、発がんを阻害または予防し、免疫応答を高めるなどの特性について、本発明の製剤と併用して試験される。試験される手法の１つは、がんの処置または予防、発がんの予防、寛解の維持などの本明細書中記載されるがんを処置する様々な態様について、本発明の特定の局所製剤と併用して、本明細書中記載される選択した標的遺伝子の遺伝子および遺伝子発現を改変するためならびにこの療法を使用するためにＣＲＩＳＰＲを利用する。標的をスクリーニングし、ＣＲＩＳＰを行うのに適切な方法は、参照により本明細書中に組み込まれている、２０１７年１１月１７日に出願された表題「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． １５／５７５，３２５に記載されている。
また本明細書の態様は、以下のように記載され得る。
１．患者のがんに関連する増殖性障害を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者へ投与するステップを含み、前記投与が、ｉ）腫瘍もしくは腫瘍細胞の増殖の阻害もしくは予防、ｉｉ）腫瘍もしくはがん細胞の転移の阻害もしくは予防、ｉｉｉ）発がんの阻害もしくは予防、ｉｖ）腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害もしくは予防、またはｖ）がんもしくは腫瘍の寛解期間の改善もしくは延長、もしくは寛解の維持に有効である、
方法。
２．前記増殖性障害を処置することにより、腫瘍または腫瘍細胞の増殖を阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
３．前記増殖性障害を処置することにより、腫瘍またはがん細胞の転移を阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
４．前記増殖性障害を処置することにより、発がんを阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
５．前記増殖性障害を処置することにより、腫瘍細胞の脈管内浸潤を阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
６．前記増殖性を処置することにより、がんまたは腫瘍の寛解期間を改善もしくは延長するか、または寛解を維持する、請求項１に記載の方法。
７．患者のがんを処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者へ投与するステップを含み、前記投与が、腫瘍または腫瘍細胞の増殖の阻害または予防に有効である、方法。
８．腫瘍の転移を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者へ投与するステップを含み、前記投与が、腫瘍またはがん細胞の転移の阻害または予防に有効である、方法。
９．前記対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤が、約１０〜５６（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；少なくとも１（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み、前記製剤が、０（ｗ／ｗ）％〜７０（ｗ／ｗ）％の量の水を含み、前記製剤が、任意選択で、約１２（ｗ／ｗ）％未満の量のレシチンを含む、請求項１に記載の方法。
１０．前記対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤が、約１０〜５６（ｗ／ｗ）％の量の、少なくとも１つの炭酸塩、リジン、トリス、リン酸緩衝液、および／または２−イミダゾール−１−イル−３−エトキシカルボニルプロピオン酸（ＩＥＰＡ）、またはそれらの組み合わせを含む緩衝剤；および約４４〜９０（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分を含み、前記浸透剤部分が、約８５（ｗ／ｗ）％未満の量の水を含み、前記製剤が、約１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含む、請求項１に記載の方法。
１１．化学療法剤または免疫療法剤が、前記１つ以上の緩衝剤を含む製剤と共投与される、請求項１０に記載の方法。
１２．前記投与が、前記患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効である、請求項１０に記載の方法。
１３．前記化学療法剤または免疫療法剤が、アルキル化剤、抗体および関連する結合タンパク質、アントラサイクリン、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、タキサンおよび関連する化合物、細胞骨格かく乱物質、エポチロン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオシド類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、ならびにビンカアルカロイドおよびその誘導体から選択される、請求項１１に記載の方法。
１４．前記化学療法剤または免疫療法剤が、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブから選択される免疫療法剤である、請求項１３に記載の方法。
１５．前記製剤の約７〜５６（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む、請求項１０に記載の方法。
１６．前記製剤における炭酸塩が、前記製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項９または１５に記載の方法。
１７．前記製剤における炭酸塩が、２００μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである、請求項９または１５に記載の方法。
１８．前記製剤における浸透剤成分が、前記製剤の約１８〜４２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項９または１５に記載の方法。
１９．前記製剤における水が、前記製剤の約１５〜４２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項９または１５に記載の方法。
２０．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のアルコールを含む、請求項９または１５に記載の方法。
２１．前記製剤における浸透剤部分が、レシチンオルガノゲル、アルコール、界面活性剤、および極性溶媒を含む、請求項９または１５に記載の方法。
２２．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のレシチンオルガノゲルを含む、請求項９または１５に記載の方法。
２３．前記製剤におけるレシチンオルガノゲルが、ダイズレシチンおよびパルミチン酸イソプロピルの組み合わせである、請求項２２に記載の方法。
２４．前記製剤における浸透剤部分が、レシチンと、パルミチン酸イソプロピル、ウンデカン、イソドデカン、ステアリン酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせとを含む、請求項９または１５に記載の方法。
２５．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の、キサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガム、プルラン、またはそれらの組み合わせの混合物を含む、請求項９または１５に記載の方法。
２６．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の８（ｗ／ｗ）％未満の量の、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物を含む、請求項９または１５に記載の方法。
２７．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の１２（ｗ／ｗ）％未満の量のホスファチジルコリンを含む、請求項９または１５に記載の方法。
２８．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の１２（ｗ／ｗ）％未満の量のリン脂質を含む、請求項９または１５に記載の方法。
２９．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む、請求項９または１５に記載の方法。
３０．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の約５（ｗ／ｗ）％未満の量のセチルアルコールを含む、請求項９または１５に記載の方法。
３１．前記製剤における浸透剤部分が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコールを含む、請求項９または１５に記載の方法。
３２．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のステアリン酸を含む、請求項９または１５に記載の方法。
３３．前記製剤が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のゲル化剤を含む、請求項９または１５に記載の方法。
３４．前記製剤における界面活性剤部分が、前記製剤の約２〜２５（ｗ／ｗ）％の量の非イオン性界面活性剤；および前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒を含む、請求項９または１５に記載の方法。
３５．前記製剤における非イオン性界面活性剤が、ポロクサマーであり、前記極性溶媒が、水、アルコール、またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の方法。
３６．前記製剤における界面活性剤部分が、ポロクサマー、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、５０（ｗ／ｗ）％の水酸化ナトリウム溶液、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３４に記載の方法。
３７．前記製剤における界面活性剤部分が、前記製剤の３（ｗ／ｗ）％未満の量のグリセリンを含む、請求項９または１５に記載の方法。
３８．前記炭酸塩が、前記製剤において、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである、請求項９または１５に記載の方法。
３９．前記製剤における炭酸塩が、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムであり、前記炭酸水素ナトリウムが、前記製剤の２０（ｗ／ｗ）％未満の量で前記製剤に可溶化している、請求項９または１５に記載の方法。
４０．前記製剤における炭酸塩が、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムであり、約１０μｍ未満の粒径が、前記対象の皮膚を介した透過を高めている、請求項９または１５に記載の方法。
４１．前記製剤が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のトラネキサム酸をさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４２．前記製剤が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒をさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４３．前記製剤が、湿潤剤、乳化剤、エモリエント、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４４．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のエチレングリコール四酢酸をさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４５．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のアーモンド油をさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４６．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量の、熱可塑性のポリウレタンおよびポリカーボネートの混合物をさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４７．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のホスファチジルエタノールアミンをさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４８．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のイノシトールホスファチドをさらに含む、請求項９または１５に記載の方法。
４９．腫瘍細胞の脈管内浸潤を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、前記投与が、腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害または予防に有効である、方法。
５０．がんまたは腫瘍の寛解期間を改善、延長、または寛解を維持する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、前記投与が、がんまたは腫瘍の寛解期間の改善もしくは延長、または寛解の維持に有効である、方法。
５１．がんを処置する方法であって、ｉ）化学療法剤または免疫療法剤を含む治療薬を選択するステップと、ｉｉ）前記治療薬を適切な製剤に製剤化するステップと、ｉｉｉ）前記治療薬を含む製剤を投与するステップと、ｉｖ）ステップｉｉｉ）の前、間、または後に、１つ以上の緩衝剤を含む経皮送達用の製剤を、腫瘍または腫瘍細胞の増殖の阻害または予防に有効な量で、局所的および／または経皮的に投与するステップとを含む、方法。
５２．患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変える方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、前記投与が、前記患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効である、方法。
５３．患者の尿酸値の異常に関連する疾患または障害を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む医薬製剤の有効量を、尿酸値の異常を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、前記投与が、前記患者の尿酸値の異常である症状の処置または低減に有効である、方法。
５４．前記疾患または障害が、以下：痛風、再発性の痛風の発作、痛風の予防、痛風関節炎、高尿酸血症、痛風に関連する心血管障害、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、炎症性関節疾患、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、変形性関節症、関節リウマチ、および乾癬性関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシスのうちの１つ以上を含む、請求項５３に記載の方法。
５５．前記疾患または障害が、痛風または痛風の予防である、請求項５４に記載の方法。
５６．前記疾患または障害が、尿路結石症、腎結石、または膀胱結石を含む、請求項５４に記載の方法。
５７．前記対象が尿路結石または腎結石で処置される動物である、請求項５６に記載の方法。
５８．患者の尿路結石を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む医薬製剤の有効量を、それを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、前記投与が、尿路結石の症状、大きさ、または重症度の寛解、処置、または低減に有効である、方法。
５９．前記患者が動物である、請求項５８に記載の方法。
６０．前記動物が、ネコまたはイヌである、請求項５９に記載の方法。
６１．尿路結石が、膀胱結石または腎結石である、請求項５８に記載の方法。
６２．対象の皮膚障害を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む製剤の有効量を、皮膚障害を有しそれを必要とする患者に局所的および／または経皮的に投与するステップを含み、前記投与が、前記患者の皮膚障害の症状の処置または低減に有効である、方法。
６３．前記皮膚障害が、肝斑であり、前記投与が、前記患者の肝斑の症状の処置または低減に有効である、請求項６２に記載の方法。
６４．前記皮膚障害が、早期老化であり、前記方法が、前記患者の皮膚におけるコラーゲンのアシル化を予防または阻害する、請求項６３に記載の方法。
６５．肝斑を処置する方法であって、日焼け止めのローションまたはクリームと共に、１つ以上の緩衝剤を投与するステップを含む、方法。
６６．前記経皮送達用の製剤が、約１０〜４５（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；約１〜１５（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み、前記製剤が、約１５〜６５（ｗ／ｗ）％の量の水を含み、前記製剤が、約１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
６７．前記投与が、前記対象に提供される製剤と前記対象の皮膚を直接接触させることにより、局所的に行われる、請求項６５に記載の方法。
６８．前記製剤を塗布する前に、前記患者の皮膚を、アブレーション、テープストリッピング、マイクロクリスタル・ピーリング、またはマイクロニードリングにより前処理する、請求項６６に記載の方法。
６９．医療製剤キットであって、緩衝剤を含む製剤を局所的および／または経皮的に投与するためのローションと、医療の専門家のための量および使用に関する説明書を含む投与指示書とを含む、キット。
７０．前記製剤における炭酸塩が、前記製剤の約７〜３２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項５８に記載の方法。
７１．前記製剤における炭酸塩が、前記製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項６５に記載の方法。
７２．前記製剤における浸透剤成分が、前記製剤の約１８〜４２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項６５に記載の方法。
７３．前記製剤における水が、前記製剤の約１５〜４２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項６５に記載の方法。
７４．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のアルコールを含む、請求項６５に記載の方法。
７５．前記製剤における浸透剤部分が、レシチンオルガノゲル、アルコール、界面活性剤、および極性溶媒を含む、請求項６５に記載の方法。
７６．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のレシチンオルガノゲルを含む、請求項６５に記載の方法。
７７．前記製剤におけるレシチンオルガノゲルが、ダイズレシチンおよびパルミチン酸イソプロピルの組み合わせである、請求項１８に記載の方法。
７８．前記製剤における浸透剤部分が、レシチンと、パルミチン酸イソプロピル、ウンデカン、イソドデカン、ステアリン酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせとを含む、請求項６５に記載の方法。
７９．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の、キサンタンガム、レシチン、スクレロチウムガム、プルラン、またはそれらの組み合わせの混合物を含む、請求項６５に記載の方法。
８０．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の８（ｗ／ｗ）％未満の量の、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物を含む、請求項６５に記載の方法。
８１．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の１２（ｗ／ｗ）％未満の量のホスファチジルコリンを含む、請求項６５に記載の方法。
８２．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の１２（ｗ／ｗ）％未満の量のリン脂質を含む、請求項６５に記載の方法。
８３．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のトリデカンおよびウンデカンの混合物を含む、請求項６５に記載の方法。
８４．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のセチルアルコールを含む、請求項６５に記載の方法。
８５．前記製剤における浸透剤部分が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のベンジルアルコールを含む、請求項６５に記載の方法。
８６．前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のステアリン酸を含む、請求項６５に記載の方法。
８７．前記製剤が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のゲル化剤を含む、請求項６５に記載の方法。
８８．前記製剤における界面活性剤部分が、前記製剤の約２〜２５（ｗ／ｗ）％の量の非イオン性界面活性剤；および前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒を含む、請求項６５に記載の方法。
８９．前記製剤における非イオン性界面活性剤がポロクサマーであり、前記極性溶媒が、水、アルコール、またはそれらの組み合わせである、請求項８１に記載の方法。
９０．前記製剤における界面活性剤部分が、ポロクサマー、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、５０（ｗ／ｖ）％の水酸化ナトリウム溶液、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８１に記載の方法。
９１．前記製剤における界面活性剤部分が、前記製剤の３（ｗ／ｗ）％未満の量のグリセリンを含む、請求項６５に記載の方法。
９２．前記製剤における炭酸塩が、２００μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである、請求項６５に記載の方法。
９３．炭酸塩が、前記製剤において、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである、請求項６５に記載の方法。
９４．前記製剤における炭酸塩が、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムであり、前記炭酸水素ナトリウムは、前記製剤の２０（ｗ／ｗ）％未満の量で前記製剤に可溶化されている、請求項６５に記載の方法。
９５．前記製剤における炭酸塩が、７０μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムであり、約１０μｍ未満の粒径が、前記対象の皮膚を介した透過を高める、請求項６５に記載の方法。
９６．前記製剤が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のトラネキサム酸をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
９７．前記製剤が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量の極性溶媒をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
９８．前記製剤が、湿潤剤、乳化剤、エモリエント、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
９９．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のエチレングリコール四酢酸をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
１００．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のアーモンド油をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
１０１．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量の、熱可塑性のポリウレタンおよびポリカーボネートの混合物をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
１０２．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のホスファチジルエタノールアミンをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
１０３．前記製剤が、約５（ｗ／ｗ）％未満の量のイノシトールホスファチドをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
１０４．がんまたはがんに関連する増殖性障害を処置するための製剤を評価する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤を投与するステップを含み、前記投与が、ｉ）腫瘍もしくはがん細胞の転移の阻害もしくは予防、ｉｉ）腫瘍もしくは腫瘍細胞の増殖の阻害もしくは予防、ｉｉｉ）発がんの阻害もしくは予防、ｉｖ）腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害もしくは予防、またはｖ）がんもしくは腫瘍の寛解期間の改善もしくは延長、もしくは寛解の維持に対する有効性について、評価される、方法。
本発明を行うため本発明者らに知られているベストモードを含む本発明の特定の実施形態が、本明細書に記載されている。当然、これら記載された実施形態のバリエーションが、上記の説明を読むことにより当業者に明らかとなるであろう。本発明者は、当業者が、このようなバリエーションを適宜使用することを予想しており、本発明者らは、本発明が、本明細書中具体的に記載されるもの以外の他の形式で行われることを意図している。よって本発明は、適用法により許容される限り、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正および均等物を含む。さらに、可能な全てのバリエーションにおける上述の実施形態のいずれの組み合わせもが、本明細書中特段の記載のない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、本発明により包有されている。
本発明の別の実施形態、構成要素、またはステップのグループ分けは、限定と解釈すべきではない。各グループのメンバーは、個別に、または本明細書中開示される他のグループのメンバーとのいずれかの組み合わせで、表されてもよく請求されてもよい。あるグループの１つ以上のメンバーが、簡便性および／または特許可能性の理由のため、グループに含まれてもよく、グループから削除されてもよいことが予想される。このようないずれかの包有または削除が行われる場合、本明細書は、修正されたグループを含むとみなされ、よって添付の特許請求の範囲に使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たしている。
特段他が記載されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、性質、用語などを表す全ての数字は、全ての例において、用語「約」により修飾されていると理解すべきである。本明細書中使用される場合、用語「約」は、実際に定量化された特徴、項目、量、パラメータ、性質、または用語は、記載の特徴、項目、量、パラメータ、性質、または用語の値の±１０％超および未満の範囲を含むことを意味する。よって、矛盾する記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数学的パラメータは、変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定する試みとしてではなく、各数字の記載は、少なくとも、報告される有効数字の観点から、通常の丸め技術を適用することにより、解釈されるべきである。本発明の幅広い範囲を記載する数字の範囲および値が近似値であるにも関わらず、特定の実施例に記載される数字の範囲および値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数字の範囲または値も、それぞれの試験測定で見いだされる標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を本質的に含んでいる。本明細書中の数字の値の範囲の記載は、単に、当該範囲内にある別々の各数値を個別に記載する簡潔な方法として作用するように意図されている。本明細書中特段の記載がない限り、各数字の範囲の個別の値は、本明細書中個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれている。
本発明を説明する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および同様の指示対象は、本明細書中特段の記載がない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方を包有すると解釈すべきである。本明細書中記載される全ての方法は、本明細書中特段の記載がない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書中提供されるあらゆる例または例示的な言語（たとえば「ｓｕｃｈ ａｓ」）の使用は、単に本発明を良好に例示するように意図されており、他で請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書の言語は、本発明の実務に重要な請求されていない構成要素を表すと解釈すべきではない。
本明細書中開示される特定の実施形態は、言語からなることまたは言語から本質的になることを使用して、さらに特許請求の範囲で限定され得る。特許請求の範囲で使用される場合、提出されるか補正ごとに追加されるかどうかに関わらず、移行句「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求の範囲で記述されていない全ての構成要素、ステップ、または成分を排除する。移行句「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、特許請求の範囲を、記述されている物質またはステップ、および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しない物質またはステップに限定する。よって請求される本発明の実施形態は、本明細書に本質的にまたは明らかに記載されており、有効である。
本明細書において記載および同定される全ての特許、特許公報、および他の刊行物は、たとえば本発明と併用して使用され得る当該刊行物に記載の組成物および方法を説明および開示する目的のため、その全体が参照により本明細書中に個別かつ明示的に組み込まれている。これら刊行物は、単に、本出願の出願日より前のこれらが開示されているため、提供されている。これに関して、従来の発明の性質によるかまたは他のいずれかの理由のため本発明者らが当該開示に先行する権限を有さないとの承認として解釈されるべきではない。これら文書の日付に関する記述および内容に関する表現は、全て本出願人が入手可能な情報に基づくものであり、これら文書の日付または内容の正確性に関するいずれの承認をも構成するものではない。

Claims (20)

  1. 患者のがんに関連する増殖性障害を処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者へ投与するステップを含み、前記投与が、ｉ）腫瘍もしくは腫瘍細胞の増殖の阻害もしくは予防、ｉｉ）腫瘍もしくはがん細胞の転移の阻害もしくは予防、ｉｉｉ）発がんの阻害もしくは予防、ｉｖ）腫瘍細胞の脈管内浸潤の阻害もしくは予防、またはｖ）がんもしくは腫瘍の寛解期間の改善もしくは延長、もしくは寛解の維持に有効である、
    方法。
  2. 前記増殖性障害を処置することにより、腫瘍または腫瘍細胞の増殖を阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記増殖性障害を処置することにより、腫瘍またはがん細胞の転移を阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記増殖性障害を処置することにより、発がんを阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
  5. 前記増殖性障害を処置することにより、腫瘍細胞の脈管内浸潤を阻害または予防する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記増殖性を処置することにより、がんまたは腫瘍の寛解期間を改善もしくは延長するか、または寛解を維持する、請求項１に記載の方法。
  7. 患者のがんを処置する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者へ投与するステップを含み、前記投与が、腫瘍または腫瘍細胞の増殖の阻害または予防に有効である、方法。
  8. 腫瘍の転移を予防する方法であって、１つ以上の緩衝剤を含む対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤の有効量を、それを必要とする患者へ投与するステップを含み、前記投与が、腫瘍またはがん細胞の転移の阻害または予防に有効である、方法。
  9. 前記対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤が、約１０〜５６（ｗ／ｗ）％の量の炭酸塩を含む緩衝剤；約５〜５５（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分；少なくとも１（ｗ／ｗ）％の量の界面活性剤部分を含み、前記製剤が、０（ｗ／ｗ）％〜７０（ｗ／ｗ）％の量の水を含み、前記製剤が、任意選択で、約１２（ｗ／ｗ）％未満の量のレシチンを含む、請求項１に記載の方法。
  10. 前記対象の皮膚を介した経皮送達用の製剤が、約１０〜５６（ｗ／ｗ）％の量の、少なくとも１つの炭酸塩、リジン、トリス、リン酸緩衝液、および／または２−イミダゾール−１−イル−３−エトキシカルボニルプロピオン酸（ＩＥＰＡ）、またはそれらの組み合わせを含む緩衝剤；および約４４〜９０（ｗ／ｗ）％の量の浸透剤部分を含み、前記浸透剤部分が、約８５（ｗ／ｗ）％未満の量の水を含み、前記製剤が、約１２（ｗ／ｗ）％未満のレシチンを含む、請求項１に記載の方法。
  11. 化学療法剤または免疫療法剤が、前記１つ以上の緩衝剤を含む製剤と共投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記投与が、前記患者の固形腫瘍またはがん細胞に近位の組織または微小環境のｐＨを変えるのに有効である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記化学療法剤または免疫療法剤が、アルキル化剤、抗体および関連する結合タンパク質、アントラサイクリン、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、タキサンおよび関連する化合物、細胞骨格かく乱物質、エポチロン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオシド類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、ならびにビンカアルカロイドおよびその誘導体から選択される、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記化学療法剤または免疫療法剤が、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブから選択される免疫療法剤である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記製剤の約７〜５６（ｗ／ｗ）％の量で炭酸塩を含む、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記製剤における炭酸塩が、前記製剤の約１５〜３２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記製剤における炭酸塩が、２００μｍ未満の粒径に製粉された炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記製剤における浸透剤成分が、前記製剤の約１８〜４２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記製剤における水が、前記製剤の約１５〜４２（ｗ／ｗ）％の量である、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記製剤における浸透剤部分が、前記製剤の５（ｗ／ｗ）％未満の量のアルコールを含む、請求項１５に記載の方法。
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