BRPI0806608A2

BRPI0806608A2 - métodos para prevenir ou reduzir o número de surtos agudos de gota utilizando inibidores xantina oxidoredutase e agentes anti-inflamatórios

Info

Publication number: BRPI0806608A2
Application number: BRPI0806608-6A
Authority: BR
Inventors: Christopher Lademacher; Patricia Mcdonald; Nancy J Ridge; Rajneesh Taneja
Original assignee: Takeda Pharmaceuticals North America Inc
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-17
Publication date: 2011-09-06
Also published as: AU2008206231A1; EP2120956A4; EP2120956A1; CA2675443A1; RU2009131454A; KR20090127870A; JP2010516691A; WO2008089296A1; US20090042887A1; CN101646440A; MX2009007680A

Abstract

'MéTODOS PARA PREVENIR OU REDUZIR O NúMERO DE SURTOS AGUDOS DE GOTA UTILIZANDO INIBIDORES XANTINA OXIDOREDUTASE E AGENTES ANTI-INFLAMATóRIOS. A presente invenção está relacionada a métodos de prevenir surtos agudos de gota em um indivíduo com necessidade disso mediante administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto inibidor da xantina oxidoredutase ou seu sal e pelo menos um fármaco anti-inflamatório não esteroidal por um período de seis meses em uma base de regularidade.

Description

"MÉTODOS PARA PREVENIR OU REDUZIR O NÚMERO DE SURTOS AGUDOS DE GOTA UTILIZANDO INIBIDORES XANTINA OXIDOREDUTASE E AGENTES ANTI- INFLAMATÓRIOS"

Informação de Pedido Relacionado

Esse pedido reivindica prioridade ao pedido U.S. 60/881,794, emitido em 19 de ja- neiro de 2007, os conteúdos do qual são aqui incorporados por referência.

Campo da Invenção

A presente invenção está relacionada a métodos de tratar indivíduos a fim de pre- venir os surtos agudos de gota ou de reduzir o número de surtos agudos de gota por um período de pelo menos seis meses em um indivíduo afligido com condições tais como hipe- ruricemia, gota, artrite gotosa aguda, doença crônica de junta gotosa, gota tofácea, nefropa- tia por ácido úrico e/ou nefrolitíase. Mais especificamente, a presente invenção envolve ad- ministrar a um indivíduo com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto inibidor da xantina oxidoredutase ou seu sal e pelo menos um agente anti-inflamatório por um período de pelo menos seis (6) meses.

Fundamentos da Invenção

Gota ou artrite gotosa é um dos mais antigos tipos conhecidos de artrite. Gota foi identificada primeiramente pelos egípcios em 2460 AC e em seguida identificada por Hipó- crates no 5° século AC que se referia a ela como a "doença da imobilidade". Mais tarde, gota foi conhecida como a "Doença dos Reis" devido à sua associação com comidas ricas e con- sumo de álcool.

Atualmente, gota é reconhecida como uma doença caracterizada por hiperuricemia e episódios recorrentes de inflamação aguda das juntas que resulta de depósito intra- articular de urato como o sal monossódico nos fluidos teciduais super-saturados. Ela está entre as causas mais comuns da artrite monoarticular aguda. De fato, se estima que a gota afete tanto quanto 5 milhões de norte-americanos, duas vezes o número daqueles afetados com artrite reumatóide. Embora seja estimado que a incidência geral de gota entre homens e mulheres seja menor que 1% (Pai, B., et al, Clin. Rheumatol, 19:21-25 (2000), Terkeltaub, R.A., N. Engl. J. Med., 349(17): 1647- 1655 (2003)), machos brancos são mais tendentes a essa doença, com uma incidência cumulativa de 8,6%. (Roubenoff, R., et al., JAMA, 266:3004-3007 (1991)). Adicionalmente ao gênero, a genética também desempenha um papel no risco da gota. Especificamente, a incidência de gota nas famílias norte-americanas varia na faixa de 6 a 18%. (Porter, R., Bull Hist. Med., 68:1-28 (1994)). Entre parentes hipe- ruricêmicos de pacientes com gota, a incidência de gota está na média de 20%. (Smyth, CJ. , Metabolism, 6:218-229(1957)).

Existe uma ampla variedade de teorias para explicar a crescente prevalência da go- ta. Estas incluem a crescente tendência a obesidade (uma estimativa de que 60% dos norte- americanos estejam acima do peso), o envelhecimento da população, o crescimento da in- cidência da síndrome metabólica e seus componentes (por exemplo, hipertensão, hiperlipi- demia, tolerância defeituosa a glicose), aumentado número de indivíduos com doença renal em estágio terminal e maior uso de medicamentos que podem diminuir a excreção do ácido úrico (por exemplo diuréticos e baixas doses de aspirina) (Bieber, J.D., Artrite Rheum., 50(8):2400-2414 (2004), St-Onge, MX., Am. J. Clin. Nutr., 78:1068-1073 (2003), Wallace, K.L., J. Rhematol., 31(8): 1582-1587 (2004), Caspi, O., Artrite Rheum., 43(1): 103-108 (2000), Hajjar, L1 JAMA, 200:199-206 (2003)). Entre os idosos (por exemplo, aqueles acima dos 65 anos), um surpreendente aumento na prevalência da gota tem sido recentemente reportado, talvez como um resultado da hiperuricemia prolongada bem como de outros fato- res inerentes ao envelhecimento (por exemplo, maior incidência da hipertensão, uso de me- dicamentos que rebaixam a excreção do ácido úrico, etc.) (Wallace, K.L., J. Rhematol., 31(8): 1582-1587 (2004)). Alterações nos padrões dietéticos também são mencionados co- mo fatores que impactam a incidência da gota. Recentes dados epidemiológicos indicam que a crescente prevalência da gota está relacionada a um maior consumo de carnes, frutos do mar e álcool, com a cerveja impondo um maior risco que aqueles de licores ou vinho. (Choi, H.K., et al, Lancet, 363(9417): 1277-1281 (2004); Choi, H.K., N. Engl. J. Med., 350(1 I): 1093-1 103 (2004)).

Como mencionado acima, a gota é caracterizada pela deposição sintomática de cristais de urato nos tecidos das juntas como um resultado da supersaturação de urato nos fluidos extracelulares, uma aberração bioquímica refletida pela hiperuricemia (níveis séricos de urato superiores a 6,8 mg/dL). Inicialmente, entretanto, os pacientes sofrem de hiperuri- cemia assintomática, significando que esses pacientes possuem elevados níveis séricos de urato no sangue por um período de time antes de terem o seu primeiro ataque de gota. Um ataque agudo de gota é manifestado por uma artrite altamente inflamatória que é freqüen- temente acompanhada por intenso inchaço, vermelhidão e quentura ao redor de uma junta provocado pelo movimento dos cristais de urato monossódico para dentro ou para fora da célula. Adicionalmente, calafrios, uma febre de baixo grau e uma elevada contagem de célu- las brancas pode ocorrer, imitando uma infecção. Esses ataques agudos de gota também são referidos como "surtos agudos de gota". Após um ataque inicial, um paciente pode pas- sar por um período de meses ou anos sem ou entre ataques de gota. Após um número de anos de ataques gotosos, os pacientes podem desenvolver uma artrite crônica que resulta na destruição e deformidade de ossos e cartilagens. Os cristais de urato se depositam den- tro e ao redor da junta provocando desse modo um processo inflamatório destrutivo crônico.

A recuperação de longo prazo dos níveis séricos de urato para < 6,0 mg/dL exige tipicamente o uso de um agente anti-hiperuricêmico. A terapia de rebaixamento dos níveis de urato é recomendada para indivíduos que sofrem de gota e uma ou mais das seguintes condições: artrite gotosa aguda, doença crônica de junta gotosa, gota tofácea, nefropatia por ácido úrico e/ou nefrolitíase (cálculos renais). Entretanto, os indivíduos que são tratados com agentes anti-hiperuricêmicos podem também experimentar um ou mais ataques agudos de gota ou surtos agudos de gota após o início de seus tratamentos com agentes anti- hiperuricêmicos. Durante um ataque agudo de gota ou surto agudo de gota, os indivíduos tipicamente recebem terapia adicional, tal como um ou mais agentes anti-inflamatórios tal como colchicina ou um fármaco anti-inflamatório não esteroidal ("NSAID"). Embora muitos agentes anti-inflamatórios sejam conhecidos como sendo úteis para tratar ataques ou surtos agudos da gota, existe uma necessidade na arte para prevenir esses ataques ou surtos a- gudos da gota bem como reduzir o número de ataques ou surtos agudos da gota que um indivíduo experimenta durante o tratamento para restaurar os níveis séricos normais de ura- to em um indivíduo.

Sumário da Presente Invenção

Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um método de preve- nir um ou mais surtos agudos de gota em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo em uma base de regularidade e por um período de pelo menos seis meses, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um agente anti-inflamatório. Em uma outra modalidade, a pre- sente invenção está relacionada a um método de prevenir um ou mais surtos agudos de gota em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo em uma base de regularidade e por um período de pelo menos seis meses, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti-inflamatório e uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um segundo composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido segundo composto compreende a fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R1 e R2 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxi- la, um grupo COOH, um não substituído ou substituído grupo alquila C1-C10, um não substi- tuído ou substituído grupo alcoxila C1-C10, uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, um grupo fenilsulfinila ou um grupo ciano (-CN);

em que R3 e R4 são cada um independentemente um hidrogênio ou A, B, C ou D como mostrado adiante: <formula>formula see original document page 5</formula>

em que T conecta A, B, C ou D ao anel aromático mostrado acima at R1, R2, R3 ou R4.

em que R5 e R6 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxi- la, um grupo COOH, um não substituído ou substituído grupo alquila C1-C10, um não substi- tuído ou substituído grupo alcoxila C1-C10, uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, COO-Glicoronida ou COO-Sulfato;

em que R7 e R8 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxi- Ia1 um grupo COOH, um não substituído ou substituído grupo alquila C1-C10, um não substi- tuído ou substituído grupo alcoxila C1-C10, uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, COO-Glicoronida ou COO-Sulfato;

em que Rg é um grupo piridila não substituído ou um grupo piridila substituído; e em que R10 é um hidrogênio ou um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo pivaloiloxila e em cada caso, R10 se liga a um dos átomos de ni- trogênio no anel 1,2,4-triazol mostrado acima.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção está relacionada a um méto- do de prevenir um ou mais surtos agudos de gota em um indivíduo, o método compreen- dendo a etapa de administrar ao indivíduo em uma base de regularidade e por um período de pelo menos seis meses uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um a- gente anti-inflamatório e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido segundo composto compre- ende a fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que R11 e R12 são cada um independentemente um hidrogênio, um substituído ou não substituído grupo alquila inferior, uma substituída ou não substituída fenila, ou R11 e R12 podem juntos formar um anel de quatro a oito carbonos juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles estão anexados;

em que R13 é um hidrogênio ou um substituído ou não substituído grupo alquila inferior;

em que R14 é um ou dois radicais selecionados a partir de um grupo que compre- ende um hidrogênio, um halogênio, um grupo nitro, uma substituída ou não substituída alqui- la inferior, uma substituída ou não substituída fenila, -ORi6 e -SO2NR17Ri7', em que R16 é um hidrogênio, uma substituída ou não substituída alquila inferior, uma alquila inferior fenil- substituída, um carboximetil ou éster desses mencionados, um hidroxietil ou éter desses mencionados, ou uma alila; R17 e R17· são cada um independentemente um hidrogênio ou uma substituída ou não substituída alquila inferior;

em que R15 é um hidrogênio ou farmaceuticamente ativo grupo formador de éster

em que A é um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a cinco átomos de carbono; em que B é um halogênio, um oxigênio, ou a etilenoditio;

em que Y é um oxigênio, um enxofre, um nitrogênio ou um nitrogênio substituído;

em que Z é um oxigênio, um nitrogênio ou um nitrogênio substituído; e a linha pontilhada se refere a um ou outro de uma ligação simples, uma ligação du- pla, ou duas ligações simples.

Um indivíduo que está sendo tratado segundo os métodos da invenção pode ter uma ou mais das seguintes condições: hiperuricemia, gota, artrite gotosa aguda, doença crônica de junta gotosa, gota tofácea, nefropatia por ácido úrico, ou nefrolitíase.

O agente anti-inflamatório usado nos métodos acima pode ser colchicina ou um ou mais fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ("NSAIDs"). NSAIDs usados para tratar indivíduos segundo os métodos da invenção podem ser selecionado a partir do grupo que compreende: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina magnésio, difunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, cetorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, ácido tiaprofênico, ácido mefenâmico, ácido maclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados e misturas desses mencionados.

Adicionalmente, os métodos da presente invenção podem adicionalmente compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor da bomba próton ("PPI"). O PPI pode ser lansoprazol, ilaprazol, omeprazol, tenatoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol, Ieminoprazol ou nepaprazol ou uma base livre, um ácido livre, um sal, um hidrato, um éster, uma amida, um enantiômero, um isômero, um tautômero, um polimorfo, uma prodroga ou qualquer derivado desses mencionados.

Os surtos agudos de gota em um indivíduo que está sendo tratado de acordo com os métodos da presente invenção podem ser impedidas por um período de time de pelo menos seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, doze meses, treze meses, quatorze meses, quinze meses, dezesseis meses, dezessete meses, dezoito meses, dezenove meses, vinte meses, vinte e um meses, vinte e dois meses, vinte e três meses e vinte e quatro meses.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção está relacionada a um kit farmacêutico. O kit farmacêutico da presente invenção compreende como ingredientes ati- vos uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um inibidor xantina oxido- redutase; e (2) pelo menos um agente anti-inflamatório. Opcionalmente, o kit pode também adicionalmente compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor da bomba próton ("PPI"). No kit da presente invenção, o pelo menos um inibidor xan- tina oxidoredutase e o pelo menos um agente anti-inflamatório pode cada um ser provido como formas de dosagem independentes, separadas (tal como, mas não limitado a, pelo menos duas (2) formas de dosagem). Alternativamente, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase e o pelo menos um agente anti-inflamatório pode ser combinado numa forma de dosagem unificada, única. Em ainda uma outra modalidade alternativa, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase, o pelo menos um agente anti-inflamatório e pelo menos um PPI pode cada um ser provido como formas de dosagem independentes, separadas (tal co- mo, mas não limitado a, pelo menos três (3) formas de dosagem). Em ainda uma outra al- ternativa, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase, o pelo menos um agente anti- inflamatório e pelo menos um PPI podem estar combinados em uma forma de dosagem úni- ca, unificada. Em ainda uma alternativa adicional, o pelo menos um inibidor xantina oxidore- dutase e pelo menos um PPI podem estar combinados em uma forma de dosagem única, unificada e o pelo menos um agente anti-inflamatório pode ser provido como uma forma de dosagem independente, separada. Em ainda uma outra alternativa, o pelo menos um agente anti-inflamatório e o pelo menos um PPI podem estar combinados em uma forma de dosa- gem unificada, única, e o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase pode ser provido como uma forma de dosagem independente, separada.

O pelo menos um agente anti-inflamatório usado no kit acima pode ser colchicina ou um ou mais fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ("NSAIDs"). O NSAID usado no kit da presente invenção pode ser selecionado a partir do grupo que compreende: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina magnésio, difunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, cetorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, acde tiaprofênico, ácido mefenâmico, ácido maclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados e misturas desses mencionados. O PPI que podem ser usados no kit da presente invenção podem ser lansoprazol, ilaprazol, omeprazol, tenatoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol, Ieminoprazol ou nepaprazol ou uma base livre, um ácido livre, um sal, um hidrato, um éster, uma amida, um enantiômero, um isômero, um tautômero, um polimorfo, uma prodroga ou qualquer derivado desses mencionados.

Breve Descrição da Figura

A Figura 1 proporciona uma visão detalhada esquemática do estudo descrito no Exemplo 1.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

Os termos "administrar", "administrando", "administrado" ou "administração" se refe- rem a qualquer modo de prover um fármaco (tal como, um inibidor xantina oxidoredutase, um agente anti-inflamatório, um PPI ou qualquer combinação desses) a um indivíduo ou paciente. Rotas de administração podem ser conseguidas através de quaisquer meios co- nhecidos por aqueles usualmente versados na técnica. Tais meios incluem, mas não estão limitados a, oral, bucal, intravenoso, subcutâneo, intramuscular, por inalação e semelhantes.

Como usado aqui, o termo "alopurinol" se refere a 3,5,7,8-tetrazabiciclo[4.3.0]nona- 3,5,9-trien-2-ona.

Como usado aqui, o termo "agente(s) anti-inflamatório(s)" se refere a colchicina, um ou mais fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ("NSAIDs") ou qualquer combinação desses.

Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" inclui frações ou compos- tos que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato os tecidos de humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são compatíveis com uma razoável relação de risco/benefício.

Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal, preferivelmente um mamífero, incluindo um humano ou não humano. Os termos paciente e indivíduo podem ser usados aqui de modo intercambiável .

Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade profilaticamente e- ficaz" de um ou mais fármacos (ou seja, pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase ou de um seu sal, pelo menos um agente anti-inflamatório, pelo menos um inibidor da bomba pró- ton ou qualquer combinação desses) se referem a uma quantidade não tóxica mas suficien- te de um ou mais fármacos para proporcionar o desejado efeito de prevenir surtos agudos de gota ou de reduzir o número de surtos agudos de gota em um indivíduo por pelo menos seis (6) meses. Em outras palavras, esses termos significam uma quantidade suficiente de, por exemplo, uma ou mais composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto inibidor da xantina oxidoredutase, pelo menos um agente anti-inflamatório e opcionalmente, pelo menos um PPI1 necessário para prevenir surtos agudos de gota ou reduzir o número de surtos agudos de gota em um indivíduo, a uma razoável relação benefício/risco aplicável a qualquer tratamento médico. Como com outras substâncias farmacêuticas, será entendido que a utilização total diária de uma ou mais composições farmacêuticas da presente inven- ção será decidida pelo médico atendente do paciente dentro do escopo do critério de julga- mento médico. O nível de dosagem específico terapeuticamente eficaz ou profilaticamente eficaz para qualquer paciente em particular irá depender de uma variedade de fatores inclu- indo o distúrbio que está sendo tratado e da gravidade do distúrbio; atividade do composto específico empregado; da composição específica empregada; da idade, peso corporal, saú- de geral, sexo, dieta do paciente; tempo de administração, rota de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou concomitantes com o específico composto empregado; e outros fatores conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica das condutas médicas. Por exem- plo, está inserido na prática da técnica começar com doses de fármaco em níveis mais bai- xos que os exigidos para conseguir o desejado efeito terapêutico e gradualmente aumentar a dosagem até que seja conseguido o efeito desejado.

Consequentemente, a quantidade de fármaco que é "eficaz" ou "profilática" irá vari- ar de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e das condições gerais do indivíduo, do fármaco ou fármacos em particular, e semelhantes. Desse modo, nem sempre é possível especificar uma precisa "quantidade terapeuticamente eficaz" ou a "quantidade profilatica- mente eficaz". Entretanto, a apropriada "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade profilaticamente eficaz" em qualquer caso individual pode ser determinada por aqueles usu- almente versados na técnica.

Como usado aqui, o termo "inibidor da bomba próton" ou "PPI" os quais são aqui usados de modo intercambiável, se refere a quaisquer agentes ativos ácidos lábeis que possuam atividade farmacológica como um inibidor de H+/K+-ATPase. Um PPI pode, se desejado, estar na forma de uma base livre, ácido livre, sal, éster, hidrato, anidrato, amida, enantiômero, isômero, tautômero, prodroga, polimorfo, derivado, ou semelhantes, contanto que a base livre, ácido livre, sal, éster, hidrato, anidrato, amida, enantiômero, isômero, tautômero, prodroga, ou qualquer outro derivado farmacologicamente adequado seja terapeuticamente ativa ou experimente conversão dentro ou fora do organismo a uma forma terapeuticamente ativa. Exemplos de PPIs que podem ser usados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, lansoprazol, ilaprazol, omeprazol, tenatoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol, Ieminoprazol ou nepaprazol ou uma base livre, ácido livre, um sal, um hidrato, um éster, uma amida, um enantiômero, um isômero, um tautômero, um polimorfo, uma prodroga ou qualquer derivado desses mencionados. Inibidores da bomba próton bem como seus sais, hidratos, ésteres, amidas, enanti- ômeros, isômeros, tautômeros, polimorfos, prodrogas e derivados podem ser preparados usando procedimentos padrões do conhecimento daqueles usualmente versados na técnica da síntese da química orgânica. Ver, por exemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-lnterscience, 1992); Leonard et al, Advanced Practical Organic Chemistry (1992); Howarth et ai., Core Organic Chemistry (1998); e Weisermel et al., Industrial Organic Chemistry (2002).

"Sais farmaceuticamente aceitáveis," ou "sais," de um inibidor da bomba próton incluem o sal de um inibidor da bomba próton preparado a partir de ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glicônico, lático, málico, tartárico, eítrico, ascórbico, glicurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, benzeno-sulfônico, pantotênico, tolueno-sulfônico, 2-hidroxietano-sulfônico, sulfanílico, cicloexilaminosulfônico, algenico, B-hidroxibutírico, galactárico, e galacturônico.

Sais de adição ácida de inibidor da bomba prótons pode ser preparado a partir das formas base livre usando metodologia convencional envolvendo a reação da base livre com um ácido adequado. Ácidos adequados para preparar sais de adição ácida incluem tanto ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvido, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido eítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano-sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, e semelhantes, bem como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes.

Um sal de adição ácida pode ser reconvertido à base livre através do tratamento com uma base adequada. Por isso, são também contemplados aqui sais de adição ácida de inibidores da bomba prótons que são sais haletos e que possam ser preparados usando os ácidos clorídrico e bromídrico. Adicionalmente, os sais de adição básica podem ser sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio. Formas salinas do inibidor da bomba prótons incluem, mas não estão limitados a, uma forma sal sódico tal como esomeprazol sódico, omeprazol sódico, rabeprazol sódico, pantoprazol sódico; ou um sal na forma magnésio tal como esomeprazol magnési ou omeprazol magnésio, descritos na Patente U.S. No. 5.900.424; um sal na forma cálcio; ou um sal na forma potássio tal como o sal potássio de esomeprazol, descrito na Patente U.S. No. 6.511.996. Outros sais de esomeprazol estão descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.738.974 e 6.369.085. Formas salinas de pantoprazol e lansoprazol são discutidas nas Patentes U.S. Nos. 4.758.579 e 4.628.098, respectivamente.

A preparação de ésteres de inibidor da bomba prótons envolve funcionalizar grupos hidroxila e/ou carboxila que possam estar presentes dentro da estrutura molecular do fárma- co. Alternativamente, os ésteres são derivados acil substituídos de grupos álcool livres, por exemplo, frações derivadas de ácidos carboxílicos de RCOOR1 onde Ri é um grupo alquila inferior. Ésteres podem ser reconvertidos aos ácidos livres, se desejado, mediante utilizar procedimentos convencionais tais como hidrogenólise ou hidrólise.

"Amidas" ou inibidor da bomba prótons podem ser preparados utilizando técnicas do conhecimento daqueles usualmente versados na técnica ou descritas na literatura perti- nente. Por exemplo, amidas podem ser preparados a partir de ésteres, utilizando adequados reagentes amina, ou eles podem ser preparados a partir de um anidrido ou um cloreto ácido através da reação com um grupo amina tal como amônia ou uma amina de alquila inferior.

"Tautômeros" de aril-imidazóis bicíclicas substituídas incluem, por exemplo, tautô- meros de omeprazol tal como aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.262.085; 6.262.086; 6.268.385; 6.312.723; 6.316.020; 6.326.384; 6.369.087; e 6.444.689.

Um exemplo de um "isômero" de um aril-imidazol bicíclico substituído é o isômero do omeprazol incluindo mas não limitado aos isômeros descritos em: Oishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923; Patente U.S. No. 6.150.380; Publicação de Patente U.S. No. 02/0156284; e Publicação PCT No. WO 02/085889.

Exemplos de "polimorfos" of inibidor da bomba prótons incluem, mas não estão limi- tados a, aqueles descritos na Publicação PCT No. WO 92/08716, e Patentes U.S. Nos. 4.045.563; 4.182.766; 4.508.905; 4.628.098; 4.636.499; 4.689.333; 4.758.579; 4.783.974 4.786.505; 4.808.596; 4.853.230; 5.026.560; 5.013.743; 5.035.899; 5.045.321; 5.045.552 5.093.132; 5.093.342; 5.433.959; 5.464.632; 5.536.735; 5.576.025; 5.599.794; 5.629.305 5.639.478; 5.690.960; 5.703.110; 5.705.517; 5.714.504; 5.731.006; 5.879.708; 5.900.424 5.948.773; 5.997.903; 6.017.560; 6.123.962; 6.147.103; 6.150.380; 6.166.213; 6.191.148 5.187.340; 6.268.385; 6.262.086; 6.262.085; 6.296.875; 6.316.020; 6.328.994; 6.326.384 6.369.085; 6.369.087; 6.380.234; 6.428.810; 6.444.689; e 6.462.0577.

Como usado aqui, o termo "fármaco anti-inflamatório não esteroidal" ou "NSAID que são aqui usados de modo intercambiável, se referem a um ou mais agentes ativos os quais quando administrados a um indivíduo apresentam um efeito analgésico, um efeito an- tipirético, um efeito anti-inflamatório ou quaisquer combinações desses efeitos mencionados. NSAIDs preferidos para uso nos métodos da presente invenção são: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina magnésio, difunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, cetorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, ácido tiaprofênico, ácido mefenâmico, ácido maclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, um inibidor de COX-2 ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados e misturas desses mencionados.

Os termos "tratar" e "tratamento" se referem à redução na gravidade e/ou freqüên- cia dos sintomas, depuração dos sintomas e/ou causas subjacentes, prevenção das ocor- rências dos sintomas e/ou suas causas subjacentes, e melhoria ou remediação dos danos. Desse modo, por exemplo, "tratar" um paciente envolve a prevenção de um distúrbio particu- lar ou evento fisiológico adverso em um indivíduo suscetível bem como o tratamento de um indivíduo clinicamente sintomático mediante inibir ou induzir a regressão de um distúrbio ou doença.

Como usado aqui, o termo "inibidor xantina oxidoredutase" se refere a qualquer composto que (1) seja um inibidor de uma xantina oxidoredutase, tal como, mas não limitado a, xantina oxidase; e (2) quimicamente não contenha um anel purina em sua estrutura (isto é, seja uma "não-purina"). A frase "inibidor xantina oxidoredutase" como definido aqui tam- bém inclui metabolitos, polimorfos, solvatos e prodrogas de tais compostos, incluindo meta- bolitos, polimorfos, solvatos e prodrogas dos compostos representativos descritos como a Fórmula I e Fórmula II adiante. Exemplos de inibidores xantina oxidoredutase incluem, mas não estão limitados a, ácido 2-[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico e compostos possuindo as seguintes Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III:

Compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R3 e R4 são cada um independentemente um hidrogênio ou A, B, C ou D como mostrado adiante:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que T conecta ou anexa A, B, C ou D ao anel aromático mostrado acima em R1, R2, R3 ou R4; em que R5 e R6 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxi- la, um grupo COOH1 um não substituído ou substituído grupo alquila C1-C10, um não substi- tuído ou substituído grupo alcoxila C1-C10, uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, COO-GIicoronida ou COO-Sulfato; em que R7 e R8 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo COOH, um não substituído ou substituído grupo alquila C1-C10, um não substituído ou substituído grupo alcoxila C1-C10, uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, COO-Glicoronida ou COO-Sulfato;

em que R9 é um grupo piridila não substituído ou um grupo piridila substituído; e em que R10 é um hidrogênio ou um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo pivaloiloxila e em cada caso, R10 se liga a um dos átomos de ni- trogênio no anel 1,2,4-triazol mostrado acima na Fórmula I. Compostos de Fórmula II:

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R11 e R12 são cada um independentemente um hidrogênio, um substituído ou não substituído grupo alquila inferior, uma substituída ou não substituída fenila (a fenila substituída nessa Fórmula II se refere a uma fenila substituída com um halogênio ou alquila inferior, e semelhantes. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, p-tolila e p- clorofenila), R11 e R12 podem juntos formar um anel de quatro a oito carbonos juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados;

em que R13 é um hidrogênio ou um substituído ou não substituído grupo alquila infe- rior;

em que R14 é um ou dois radicais selecionados a partir de um grupo que compre- ende um hidrogênio, um halogênio, um grupo nitro, um substituído ou não substituído grupo alquila inferior, uma substituída ou não substituída fenila (a fenila substituída nessa Fórmula Il se refere a uma fenila substituída com um halogênio ou grupo alquila inferior, e semelhan- tes. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, p-tolila, e p-clorofenila), -OR16 e - SO2NR17R17', em que R16 é um hidrogênio, uma substituída ou não substituída alquila inferi- or, uma alquila inferior fenil-substituída, um carboximetil ou éster desses mencionados, um hidroxietil ou éter desses mencionados, ou uma alila; R11 e R17 são cada um independente- mente um hidrogênio ou um substituído ou não substituído grupo alquila inferior;

em que R15 é um hidrogênio ou um grupo formador de éster farmaceuticamente ativo;

em que A é um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a cinco átomos de carbono;

em que B é um halogênio, um oxigênio, ou a etilenoditio; em que Y é um oxigênio, um enxofre, um nitrogênio ou um nitrogênio substituído; em que Z é um oxigênio, um nitrogênio ou um nitrogênio substituído; e a linha pontilhada se refere a um ou outro de uma ligação simples, uma ligação du- pla, ou duas ligações simples (por exemplo, quando B é etilenoditio, a linha pontilhada mos- trada na estrutura anel pode ser duas ligações simples).

Como usado aqui, o termo grupo "alquila inferior(s)" se refere a um grupo alquila C1-C7, incluindo, mas não limitado a, incluindo metila, etila, n-propila, isopropila, butila, iso- butila, sec-butila, ter-butila, pentila, isopentila, hexila, heptal e semelhantes.

Como usado aqui, o termo "alcoxila inferior" se refere àqueles grupos formados pela ligação de um grupo alquila inferior a um átomo de oxigênio, incluindo, mas não limitado a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi, hexóxi, heptoxi e semelhantes.

Como usado aqui, o termo "grupo alquiltio inferior" se refere àqueles grupos forma- dos pela ligação de uma alquila inferior a um átomo de enxofre.

Como usado aqui, o termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. Como usado aqui, o termo "piridila substituída" se refere a um grupo piridila que pode estar substi- tuído com um halogênio, um grupo ciano, uma alquila inferior, uma alcoxila inferior ou um grupo alquiltio inferior.

Como usado aqui, o termo "anel com quatro a oito carbonos" se refere a ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e semelhantes.

Como usado aqui, a frase "grupo formador de éster farmaceuticamente ativo" se re- fere a um grupo que se liga a um grupo carboxila através de uma ligação éster. Tais grupos formadores de éster podem ser selecionados a partir de grupos carboxi-protetores comu- mente usados para a preparação de substâncias farmaceuticamente ativas, especialmente prodrogas. Para o propósito da invenção, o referido grupo dever ser selecionado a partir daqueles capazes de se ligar a compostos que possuem a Fórmula Il em que R15 é hidrogê- nio através de uma ligação éster. Esteres resultantes são eficazes para aumentar a estabili- dade, solubilidade, e absorção no trato gastrintestinal das correspondentes formas não- esterificadas dos referidos compostos possuindo a Fórmula II, e também prolongar seus níveis sangüíneos ativos. Adicionalmente, a ligação éster pode ser clivada facilmente no pH dos fluidos corpóreos ou através de reações enzimáticas in vivo para proporcionar uma for- ma biologicamente ativa do composto possuindo a Fórmula II. Preferidos grupos formadores de ésteres farmaceuticamente ativos incluem, mas não estão limitados a, grupos alquilaC2- C15 1-(oxigênio substituído), por exemplo, grupos alcanoiloxialquila de cadeia linear, ramificada, provida de anéis ou parcialmente provida de anéis, tal como acetoximetila, acetoxietila, propioniloximetila, pivaloiloximetila, pivaloiloxietila, cicloexanoacetoxietila, cicloexanoecarboniloxicicloexilmetila, e semelhantes, grupos alcoxicarboniloxialquila C3 a C15, tal como etóxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxipropil, t- butoxicarboniloxietila, isopentyloxicarboniloxipropil, ciclohexiloxicarboniloxietila, ciclohexilmetóxicarboniloxietila, borniloxicarboniloxiisopropila, e semelhantes, alcoxialquilas C2 a C8, tal como metóxi metila, metóxi etila, e semelhantes, 2-oxacicloalquilas C4 a C8 tal como, tetraidropiranil, tetraidrofuranil, e semelhantes, aralquilas C2 a C12 substituídas, por exemplo, fenacila, ftalidila, e semelhantes, arila C6 a C12, por exemplo, fenila, xilila, indanila, e semelhantes, alquenila C2 a C12, por exemplo, alila, (2-oxo-1,3-dioxolil)metila, e semelhantes, e [4,5-diidro-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metila, e semelhantes.

Em R16 na Fórmula II, o termo "éster" como usado na frase "o éster de carboximeti- la" se refere a um éster de alquila inferior, tal como éster de metila ou de etila; e o termo "éter" usado na frase "o éter de hidroxietila" significa um éter que é formado pela substitui- ção do átomo de hidrogênio do grupo hidroxila no grupo hidroxietila por grupo alquila alifáti- co ou aromático, tal como benzila.

Os grupos carboxi-protetores podem estar substituídos de diversos modos. Exem- plos de substituintes incluem átomo de halogênio, grupos alquila grupos alcoxila, grupos alquiltio e grupos carboxila. Como usado aqui, o termo "o radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada" na definição de A na Fórmula Il acima se refere a metileno, etileno, propileno, metilmetileno, ou isopropileno.

Como usado aqui, o substituinte do "nitrogênio substituído" na definição de Y e Z na Fórmula II acima are hidrogênio, alquila inferior, ou acila. Como usado aqui, o termo "alquila inferior fenil-substituída" se refere a um grupo alquila inferior substituído com fenila, tal como benzila, fenetila ou fenilpropila.

Como usado aqui, o termo "prodroga" se refere a um derivado dos compostos mos- trados nas acima descritas Fórmula I e Fórmula Il que possuem grupos quimicamente ou metabolicamente cliváveis e se tornam por solvólise ou sob as condições fisiológicas com- postos que são farmaceuticamente ativos in vivo. Ácidos de ésteres ácidos carboxílicos são um exemplo de prodrogas que podem ser usadas nas formas de dosagem da presente in- venção. Prodrogas éster metílico podem ser preparados pela reação de um composto pos- suindo a fórmula acima descrita em um meio tal como metanol com um catalisador ácido ou básico de esterificação (por exemplo, NaOH, H2SO4). Prodrogas éster de etila são prepara- dos em um modo similar usando etanol em lugar de metanol.

Compostos de Fórmula III:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R16 é uma fenila ou piridila cada um opcionalmente possuindo um substitu- inte, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alcoxila C1-C8, carboxila, halogênio, hidroxila, nitro, ciano ou um grupo amino; em que R17 é um grupo ciano ou nitro;

V é um oxigênio ou enxofre; e

W é um enxofre ou NH.

Exemplos de compostos having a Fórmula I acima são: ácido 2-[3-ciano-4-(2- metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico (também conhecido como "febuxostat"), ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidróxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico, 2-[3-ciano-4-(2- hidróxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico, ácido 2-(3-ciano-4-hydroxifeníl)-4- metil-5-triazolcarboxílico, ácido 2-[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5- triazolcarboxílico, ácido 1-(3-ciano-4-(2,2-dimetilpropoxi)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, ácido 1 -3-Ciano-4-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxílico, pirazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4- (1H)-ona, sal sódico (±) de 8-[3-metóxi-4-(fenilsulfinil)fenil] ou 3-(2-metil-4-piridil)-5-ciano-4- isobutoxifenil)-1,2,4-triazol.

Compostos preferidos possuindo a Fórmula I acima são: ácido 2-[3-ciano-4-(2- metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5 -carboxílico, ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidróxi-2- metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico, ácido 2-[3-ciano-4-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico, ácido 2-(3-ciano-4-hydroxifenil)-4-metil-5- triazolcarboxílico, ácido 2-[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico.

Esses compostos preferidos foram também descobertos não terem uma influência na quantidade terapeuticamente eficaz em um indivíduo sobre a atividade de qualquer das enzimas seguintes envolvidas no metabolismo purina e pirimidina: guanina deaminase, hipoxantina-guanina fosforilbosiltransferase, nucleotídeo purina fosforilase, orotato fosforibosiltransferase ou orotidin-5-monofosfato decarboxilase (isto é, significando que ele não é "seletivo" para nenhuma dessas enzimas que estão envolvidas no metabolismo purina e pirimidina). Ensaios para a determinação da atividade para cada uma das enzimas acima descritas estão descritos em Yasuhiro Takano1 et al, Life Sciences, 76:1835-1847 (2005).

Esses compostos preferidos têm sido também referidos na literatura como inibidores seletivos não-purina, de xantina oxidase (NP/SIXO).

Exemplos de compostos possuindo a fórmula II acima são descritos na Patente U.S. No. 5.268.386 e EP 0 415 566 A1.

Exemplos de compostos que possuem a Fórmula III acima são descritos em WO 2007/004688. Com a exceção de [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-(1H)-ona pirazol, sal sódico (±) de 8- [3-metóxi-4-(fenilsulfinil)fenil], métodos para produzir o composto inibidor da xantina oxido- redutases de Formulas I e Il para uso nos métodos da presente invenção são conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 5.268.386, 5.614.520, 6.225.474, 7.074.816 e EP 0 415 566 A1 e na publicação Ishibuchi, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:879-882 (2001). Outros compostos inibidores de xantina oxidoredutase podem ser en- contrados utilizando xantina oxidoredutase e xantina em ensaios para determinar se tais compostos candidatos inibem a conversão da xantina em ácido úrico. Tais ensaios são bem conhecidos na arte.

[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-(1H)-ona pirazol, sal sódico (±) de 8-[3-metóxi-4- (fenilsulfinil)fenil] é disponível da Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. (Tokyo, Japan) e está descrito nas seguintes publicações: Uematsu T., et al., "Pharmacokinetic e Pharmacodynamic Properties of a Novel Xantina oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers1 J. Pharmacology e Experimental Therapeutics, 270:453-459 (August 1994), Sato1 S., A Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor (BOF-4272). In Purine e Pirimidine Metabolism in Man, Vol. Vll1 Part A, ed. By P.A. Harkness1 pp.135-138, Plenum Press1 New York. [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-(1H)-ona pirazol, sal sódico (±) de 8-[3-metóxi-4-(fenilsulfinil)fenil] podem ser produzidos utilizando técnicas rotineiras conhecidas na arte. Descrição Detalhada da Presente invenção

Como mencionado em resumo acima, a presente invenção está relacionada a mé- todos de prevenir surtos agudos de gota ou reduzir o número de surtos agudos de gota por um período de pelo menos seis (6) meses em indivíduos com necessidade disso. Especifi- camente, foi descoberto que a administração de uma classe de compostos conhecidos co- mo inibidores xantina oxidoredutase com um ou mais agentes anti-inflamatórios em uma base de regularidade por pelo menos seis (6) meses previne surtos agudos de gota ou re- duz o número de surtos agudos de gota experimentada ou sofrida por um indivíduo durante o referido período de tratamento (ou seja, pelo menos seis (6) meses). Indivíduos que estão sendo tratados com um ou mais inibidores xantina oxidoredutase podem também experi- mentar um ou mais ataques agudos de gota ou surtos agudos de gota após o início de seus tratamentos com os referidos inibidores.

Pelo fato dos inibidores xantina oxidoredutase da presente invenção serem eficazes em reduzir os níveis séricos de urato, esses compostos podem ser usados para tratar indiví- duos que sofrem de hiperuricemia, gota, artrite gotosa aguda, doença gotosa crônica, gota tofácea, nefropatia por ácido úrico, e/ou nefrolitíase. Tais tratamentos envolvem a adminis- tração de quantidades suficientes de pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase para reduzir os níveis séricos de urato em um indivíduo para < 6,0 mg/dL durante um período prolongado, preferível mente por pelo menos seis meses, mais preferivelmente por pelo me- nos um ano, ainda mais preferivelmente por pelo menos dois anos, e ainda mais preferivel- mente por mais de 30 meses e além.

Foi descoberto que a administração de pelo menos um inibidor xantina oxidoredu- tase e pelo menos um agente anti-inflamatório por um período de pelo menos seis (6) me- ses a um indivíduo que sofre de hiperuricemia, gota, artrite gotosa aguda, doença gotosa crônica, gota tofácea, nefropatia por ácido úrico, e/ou nefrolitíase é útil para prevenir surtos agudos de gota ou reduzir o número de surtos agudos de gota experimentado pelo indivíduo durante o período de tratamento de (6) meses. A presente invenção também contempla que os métodos aqui descritos podem ser também usados para prevenir surtos agudos de gota ou reduzir o número de surtos agudos de gota em um indivíduo que está sendo tratado se- gundo os métodos aqui descritos por um período de tempo mais prolongado que (6) meses, ou seja, um período de tempo de pelo menos sete meses, oito meses, nove meses, dez me- ses, onze meses, doze meses, treze meses, quatorze meses, quinze meses, dezesseis me- ses, dezessete meses, dezoito meses, dezenove meses, vinte meses, vinte e um meses, vinte e dois meses, vinte e três meses ou vinte e quatro meses.

Em um aspecto, o um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agen- tes anti-inflamatórios usados nos métodos da presente invenção podem ser aplicados e ad- ministrados a um indivíduo como formulações ou formas de dosagem independentes, sepa- radas, (por exemplo, mas não limitado a, dois ou mais comprimidos ou cápsulas, tal como um primeiro comprimido ou cápsula contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um segundo comprimido ou cápsula contendo um ou mais agentes anti-inflamatórios (tal como um ou mais NSAIDs)). Se o um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agentes anti-inflamatórios são para serem administrados ao indivíduo como formula- ções farmacêuticas independentes, separadas, então as formulações podem ser adminis- trada (ou dosadas) ao indivíduo seqüencialmente, significando que duas ou mais formula- ções são administradas ao indivíduo imediatamente uma logo após a outra no mesmo dia. Alternativamente, as formulações podem ser administradas ao indivíduo de modo intermiten- te no mesmo dia ou em dias diferentes. Por exemplo, um ou mais comprimidos ou cápsulas contendo um ou mais agentes anti-inflamatórios podem ser administradas a um indivíduo em algum momento durante um dia (tal como na manhã antes ou após o desjejum) e um ou mais comprimidos ou cápsulas contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase po- dem ser administradas (dosados) ao mesmo indivíduo 5 minutos mais tarde, 10 minutos mais tarde, 15 minutos mais tarde, 20 minutos mais tarde, 30 minutos mais tarde, 45 minu- tos mais tarde, 1 hora mais tarde, 2 horas mais tarde, 3 horas mais tarde, 4 horas mais tar- de, 5 horas mais tarde, 6 horas mais tarde, 7 horas mais tarde, 8 horas mais tarde, nine ho- ras mais tarde, 10 horas mais tarde, 11 horas mais tarde, 12 horas mais tarde, 13 horas mais tarde, 14 horas mais tarde, 15 horas mais tarde, 16 horas mais tarde, 17 horas mais tarde, 18 horas mais tarde, 19 horas mais tarde, 20 horas mais tarde, 21 horas mais tarde, 22 horas mais tarde, 23 horas mais tarde, 24 horas mais tarde, 25 horas mais tarde, 36 ho- ras mais tarde, 48 horas mais tarde, 76 horas mais tarde, 96 horas mais tarde, 120 horas mais tarde, 144 horas mais tarde e 168 horas mais tarde, etc.

Em um outro aspecto, os métodos da presente invenção também contemplam que o um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agentes anti-inflamatórios po- dem ser administradas (ou dosados) como uma formulação farmacêutica ou forma de dosa- gem única, unificada. Tais formulações podem ser produzidas utilizando técnicas rotineiras conhecidas na arte. Adicionalmente, uma tal formulação pode ser opcionalmente revestida com um ou mais revestimentos entéricos. Por exemplo, uma cápsula ou comprimido pode ser preparado para conter um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agen- tes anti-inflamatórios. Alternativamente, uma formulação sólida pode ser preparada possuin- do um núcleo contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase. Esse núcleo então pode ser revestido com um ou mais agentes anti-inflamatórios.

Em ainda um outro aspecto, os métodos da presente invenção opcionalmente com- preendem administrar ao indivíduo um ou mais PPIs. O uma ou mais PPIs podem ser admi- nistradas (ou dosados) a um indivíduo como uma formulação independente separada e des- se modo podem ser administradas seqüencialmente com uma ou mais formulações conten- do um ou mais inibidores xantina oxidoredutase, uma ou mais formulações contendo o um ou mais agentes anti-inflamatórios ou com uma formulação unificada, única contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agentes anti-inflamatórios (significando que cada formulação é administrada ao indivíduo uma logo após a outra). Alternativamente, as formulações podem ser administradas ao indivíduo intermitentemente no mesmo dia ou em dias diferentes. Por exemplo, uma formulação contendo um ou mais PPIs podem ser administradas a um indivíduo 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, nine horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 36 horas, 48 horas, 76 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas e 168 horas, etc., após administração de uma ou mais outras formulações contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase, após admi- nistração de um ou mais formulações contendo um ou mais agentes anti-inflamatórios ou após administração de uma formulação unificada, única contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agentes anti-inflamatórios. Adicionalmente, qualquer combinação de administrações (dosagens) pode ser usada. Por exemplo, um indivíduo pode ser administrado com um comprimido contendo um ou mais agentes antiinflamatórios e em seguida imediatamente administrado como um comprimido contendo um ou mais PPIs. Dez horas mais tarde, o indivíduo pode ser administrado com uma cápsula contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase. A título de um outro exemplo, um indivíduo pode ser admi- nistrado com um comprimido contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e então 36 horas mais tarde ser administrado com uma cápsula única contendo um ou mais agentes anti-inflamatórios e um ou mais PPIs. Ainda a título de um outro exemplo, um indivíduo pode ser administrado com um comprimido contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase seguido imediatamente por uma cápsula contendo um ou mais agentes anti-inflamatórios e um ou mais PPIs. Em ainda still um outro aspecto, o um ou mais PPIs podem ser administradas como uma formulação farmacêutica unificada, única, juntamente com um ou mais inibidores xanti- na oxidoredutase, um ou mais NSAIDs ou um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agentes anti-inflamatórios. Tais formulações podem ser preparadas utilizando técni- cas rotineiras conhecidas na arte. Tais formulações podem também opcionalmente conter um ou mais revestimentos entéricos.

Por exemplo, uma cápsula pode ser formulada para conter um ou mais inibidores xantina oxidoredutase, um ou mais agentes anti-inflamatórios e um ou mais PPIs. Alternati- vamente, uma cápsula ou comprimido pode ser preparado contendo um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais PPIs. Em ainda uma outra alternativa, uma cápsula ou comprimido pode ser preparado contendo um ou mais agentes anti-inflamatórios e um ou mais PPIs. Formulações farmacêuticas contendo um ou mais PPIs e um ou mais agentes anti-inflamatórios bem conhecidos na arte e são descritos no Pedidos de Patentes U.S. Nos. 20020155153; 20040131676; 20040022846; 20050163847; e 2005024984.

O momento no qual o PPI é administrada a um indivíduo não é crucial. Preferivel- mente, entretanto, o PPI é administrado a um indivíduo ou antes ou após a administração de uma ou mais formulações contendo um ou mais agentes anti-inflamatórios ou juntamente com (tal como em uma formulação unificada, única) um ou mais agentes anti-inflamatórios. Adicionalmente, o um ou mais PPIs podem ser administradas ao indivíduo ao longo da ex- tensão do período de tratamento como um todo (ou seja, os pelo menos seis (6) meses) ou somente periodicamente durante o período de tratamento (tal como por 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 14 dias, 21 dias 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses 5 meses, etc.) quando o indivíduo estiver recebendo o um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agentes anti-inflamatórios.

Em ainda um outro aspecto, os métodos da presente invenção contemplam que o um ou mais inibidores xantina oxidoredutase e um ou mais agentes anti-inflamatórios e op- cionalmente, um ou mais PPIs, são administrados ao indivíduo em uma base de regularida- de. Como usado aqui, a frase "base de regularidade" se refere a uma administração de um ou mais inibidores xantina oxidoredutase, um ou mais agentes anti-inflamatórios e, opcio- nalmente, um ou mais PPIs, no mesmo momento e numa quantidade que seja exigida para tratar o indivíduo, ou seja, reduzir o número de surtos agudos de gota experimentadas pelo indivíduo ou para prevenir o indivíduo de experimentar quaisquer surtos agudos de gota du- rante o período de tratamento de pelo menos seis (6) meses. Por exemplo, for some indiví- duos, a frase "base de regularidade" pode significar que durante o período de pelo menos seis (6) meses um indivíduo é administrado com um ou mais inibidores xantina oxidoreduta- se uma vez ou duas vezes ao dia bem como um ou mais agentes anti-inflamatórios uma vez ou duas vezes ao dia. Opcionalmente, o indivíduo pode ser também administrado com um ou mais PPIs uma vez ou duas vezes ao dia durante o período de pelo menos seis (6) me- ses de tratamento. Alternativamente, para outros indivíduos, a frase "base de regularidade" pode significar que durante o período de pelo menos seis (6) meses de tratamento que o indivíduo é administrado com um ou mais inibidores xantina oxidoredutase uma vez ou duas vezes ao dia e um ou mais agentes anti-inflamatórios uma vez ou duas vezes ao dia, dia sim dia não, ou uma vez ou duas vezes ao dia um dia na semana. Opcionalmente, o indivíduo pode ser também administrado com um ou mais PPIs uma vez ou duas vezes todos os dias, uma vez ou duas vezes a cada dia sim dia não ou uma vez ou duas vezes um dia na sema- na durante o período de pelo menos seis (6) meses. Em ainda uma outra alternativa, para outros indivíduos, a frase "base de regularidade" pode significar que durante o período de seis (6) meses, o indivíduo é administrado com um ou mais inibidores xantina oxidoredutase uma vez ou duas vezes ao dia, dia sim dia não ou uma vez ou duas vezes ao dia uma vez na semana e um ou mais agentes anti-inflamatórios uma vez ou duas vezes ao dia todos os dias.

Opcionalmente, o indivíduo pode ser também administrado com um ou mais PPIs uma vez ou duas vezes ao dia todos os dias durante o período de pelo menos seis (6) me- ses.

Composições contendo pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase, pelo menos um agente anti-inflamatório e opcionalmente, pelo menos um PPI são contempladas para uso nos métodos da presente invenção. Utilizando os excipientes e formas de dosagem descritas adiante, as formulações contendo tais composições são matéria de escolha por aqueles usualmente versados na técnica. Além disso, aqueles usualmente versados na téc- nica irão reconhecer que diversas revestimentos ou outras técnicas de separação podem ser usadas em casos onde a combinação de compostos são incompatíveis.

Compostos para uso de acordo com os métodos da presente invenção podem ser providos na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados a partir de ácidos inorgâ- nicos ou orgânicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, S. M. Berge et al. Descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 et seq. (1977). Os sais podem ser preparados in situ du- rante a separação final e purificação dos compostos ou separadamente mediante reagir uma função base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição ácida representativos incluem, mas não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camfor sulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isotianato), lactato, maleato, metano-sulfonato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenesulfonato e undecanoato. Também, grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior tal como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila; sulfatos de dialquila do tipo sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa tal como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila do tipo brometos de benzila e de fenetila e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são desse modo obtidos. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como ácido oxalico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico.

Sais de adição básica pode ser preparado in situ durante a separação e purificação final de compostos mediante reagir uma fração contendo ácido carboxílico com uma adequada base tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceu- ticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primaria, secundária ou terciá- ria. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions basea- dos em metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos tal como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e semelhantes e cátions cations quaternários não tóxicos de amônia e amina, incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, trietilamônio, dietilamônio, e etilamônio entre outros. Outras aminas organicas representativas úteis para a formação dos sais de adição básica incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e semelhantes. O pelo menos um composto inibidor da xantina oxidoredutase ou sais desses mencionados, o pelo menos um agente anti-inflamatório e opcionalmente, pelo menos um PPI podem ser formulados numa variedade de modos que é largamente uma matéria de escolha dependendo da rota de aplicação desejada. Por exemplo, formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o pelo menos um composto inibidor da xantina oxidoredutase, pelo menos um agente anti-inflamatório, pelo menos um PPI ou qualquer combinação desses podem ser misturados com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou ampliadores, tal como, mas não limitado a, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícito; b) aglutinantes, tal como, mas não limitado a, carboximetilcellulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) emoliente, tal como, mas não limitado a glicerol; d) agentes desíntegrantes, tal como, mas não limitado a, agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução, tal como, mas não limitado a, parafina; f) aceleradores de absorção, tal como, mas não limitado a, compostos quaternários de amônio; g) agentes umectantes, tal como, mas não limitado a, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes, tal como, mas não limitado a, caulim e argila bentonita; e i) lubrificantes, tal como, mas não limitado a, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas desses mencionados.

Composições sólidas de um tipo similar pode ser também empregada como cargas nas cápsulas de gelatina dura e mole preenchida, utilizando excipientes tais como Iactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.

As formas sólidas de dosagem de comprimidos, cápsulas, pílulas e grânulos pode ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros re- vestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmen- te conter agentes opacificantes e podem ser também de uma composição tal que eles libe- rem somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferivelmente, numa certa parte do trato intes- tinal, opcionalmente, em um modo controlado. Exemplos de composições de encaixe que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas.

Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente ao composto inibidor da xantina oxidoredutases, um ou mais agentes anti-inflamatórios, um ou mais PPIs ou qualquer combinação desses, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na arte tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agen- tes de solubilização e emulsificantes, tal como, mas não limitado a, álcool etílico, álcool iso- propílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular óleos de caroço de algo- dão, amendoim, milho, sementes, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurí- lico, polietileno glicóis, e ésteres de ácidos graxos de sorbitan e misturas desses menciona- dos.

As composições podem ser também aplicadas através de um cateter para aplica- ção local em um sítio alvo, por meio de um "stent" coronariano (um dispositivo tubular com- posto de uma fina malha aramada), ou por meio de um polímero biodegradável.

Composições adequadas para injeção parenteral podem compreender as fisiologi- camente aceitáveis soluções, dispositivos, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquo- sas estéreis e pós estéreis para reconstituição na forma de soluções ou dispositivos estéreis injetáveis. Exemplos de portadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem, mas não estão limitados a, água, etanol, polióis (propileno glicol, polieti- leno glicol, glicerol, e semelhantes), óleos vegetais (tal como óleo de oliva), ésteres orgâni- cos injetáveis, tal como oleato de etila, e adequadas misturas desses mencionados.

Essas composições podem também conter adjuvantes tais como agentes conser- vantes, umectantes, emulsificantes, e dispersantes. A prevenção da ação de microorganis- mos pode ser assegurada através de diversas agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida através do uso de agentes retardadores da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

Suspensões, adicionalmente aos compostos ativos (isto é, menos um composto ini- bidor da xantina oxidoredutases ou seus sais, pelo menos um agente anti-inflamatório, op- cionalmente, pelo menos um PPI e qualquer combinação desses), podem conter agentes de suspensão, como por exemplo, álcool isoestearil etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tra- gacanto, ou misturas dessas substâncias, e semelhantes.

A apropriada fluidez pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento tais como lecitina, mediante a manutenção do requerido tamanho de partícula no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do fármaco (isto é, do composto inibi- dor da xantina oxidoredutases ou seus sais, um ou mais agentes anti-inflamatórios, um ou mais PPIs ou qualquer combinação desses), é desejável frear a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser conseguido através do uso de uma sus- pensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode de- pender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção controlada de uma forma do fármaco administrado de modo parenteral é conseguida mediante dissolver ou suspender o fármaco em um veículo oleoso. Formas depósito injetáveis são produzidas mediante formar matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da relação de fármaco relativamente ao polímero e da natureza do polímero em particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações depósito injetáveis são também preparadas mediante enredar o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corpó- reos. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtragem através de um filtro de retenção bacteriana ou mediante incorporar agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que possam ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril logo antes do uso.

Formas de dosagem para administração tópica dos compostos da presente inven- ção incluem pós, borrifos, pomadas e inalantes. 0(s) composto(s) ativo(s) é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários que possam ser exigidos. Formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções de uso ocular são também contemplados como estando inseridos no escopo dessa invenção.

Será entendido que formulações usadas de acordo com a presente invenção irão geralmente compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais composto inibidor da xantina oxidoredutases, um ou mais agentes anti-inflamatórios, um ou mais PPIs ou qualquer combinação desses.

Formulações da presente invenção são administrados e dosados de acordo com a prática do critério médico, levando em conta a condição clínica do paciente individual, do local e método de administração, programação de administração, e de outros fatores conhe- cidos pela prática médica.

Quantidades terapeuticamente eficazes ou profilaticamente eficazes de um ou mais inibidores xantina oxidoredutase, um ou mais agentes anti-inflamatórios e opcionalmente, um ou mais PPIs para os propósitos dos métodos aqui descritos podem ser desse modo facilmente determinadas mediante tais considerações como é do conhecimento daqueles usualmente versados na técnica (tal como de acordo com as apropriadas indicações, the Physicians Desk Reference, the U.S. Pharmacopeia ("USP"), etc.). A dose diária terapeuti- camente eficaz ou quantidade profilaticamente eficaz do composto inibidor da xantina oxido- redutases é administrada a um paciente em doses únicas ou divididas na faixa de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 750 miligramas por kg de peso corporal por dia (mg/kg/dia). Mais especificamente, um paciente pode ser administrado com de a partir de cerca de 5,0 mg a cerca de 300 mg uma vez ao dia, preferivelmente de a partir de cerca de 20 mg a cerca de 240 mg uma vez ao dia e muito preferivelmente de a partir de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg uma vez ao dia do composto inibidor da xantina oxidoredutases. É preferido que o paci- ente seja administrado com de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg diariamente de febuxostat, cerca de 250 mg a cerca de 1000 mg diariamente de naproxen e opcionalmente, pelo me- nos 15 mg a cerca de 30 mg diariamente de lansoprazol. Naturalmente, será entendido por aqueles usualmente versados na técnica que outros regimes de dosagem podem ser utiliza- dos, tal como dosando mais que uma vez por dia ou mais que duas vezes ao dia, utilizando formas de dosagem com liberação prolongada, controlada ou modificada, e semelhantes a fim de conseguir o desejado resultado de reduzir ou de prevenir o número de surtos agudos de gota experimentados por um paciente durante o período de pelo menos seis (6) meses.

A presente invenção também inclui um kit farmacêutico, preferivelmente um kit far- macêutico de uso oral. O kit farmacêutico da presente invenção compreende como ingredi- entes ativos uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase; e (2) pelo menos um agente anti-inflamatório. Opcionalmente, o kit pode também adicionalmente compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um PPI. No kit da presente invenção, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase e o pelo menos um agente anti-inflamatório podem ser providos como formas de dosagem independentes, separadas (ou seja, as pelo menos duas formas de dosagem, tal como duas comprimidos, duas cápsulas, a comprimido e uma cápsula, etc.). Alternativamente, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase e o pelo menos um agente anti-inflamatório podem ser combinados em uma forma de dosagem unificada, única (tal como um comprimido único ou uma cápsula única). Em ainda uma outra alternativa, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase, o pelo menos um agente anti-inflamatório e pelo menos um PPI pode ser cada um provido como formas de dosagem independentes, separadas (ou seja, as pelo me- nos três formas de dosagem, tal como três comprimidos ou três cápsulas, um comprimido e duas cápsulas, duas comprimidos e uma cápsula, etc). Em ainda uma outra alternativa, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase, o pelo menos um agente anti-inflamatório e pelo menos um PPI podem ser combinados em uma forma de dosagem unificada, única (tal como um comprimido único ou uma cápsula única). Em ainda uma alternativa adicional, o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase e pelo menos um PPI podem ser combinados em uma forma de dosagem unificada, única (tal como um comprimido único ou uma cápsula única) e o pelo menos um agente anti-inflamatório pode ser provido como uma forma de dosagem independente, separada (tal como um comprimido único ou uma cápsula única). Em ainda uma outra alternativa, o pelo menos um agente anti-inflamatório e pelo menos um PPI podem ser combinados em uma forma de dosagem unificada, única (tal como um com- primido único ou uma cápsula única) e o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase pode ser provido como uma forma de dosagem independente, separada (tal como um comprimido único ou uma cápsula única). O kit da presente invenção pode ser usado nos métodos aqui descritos. Por exemplo, o kit pode ser usado para prevenir surtos agudos de gota em um indivíduo com necessidade desse tratamento por um período de pelo menos seis (6) meses ou to reduzir o número de surtos agudos de gota em um indivíduo com necessidade desse tratamento por um período de pelo menos seis (6) meses.

A título de exemplo, e não de limitação, serão dados agora exemplos da presente invenção.

Exemplo 1

Esse exemplo descreve um estudo em Fase 3 que é projetado para avaliar a eficá- cia e a segurança de febuxostat 40 mg administrado uma vez ao dia ("QD") versus alopuri- nol no rebaixamento dos níveis séricos de urato em indivíduos com híperuricemia associada com gota. Febuxostat 80 mg QD é também incluso nesse estudo como um grupo de trata- mento referência. A deficiência renal é freqüentemente observada em indivíduos com gota. Portanto, indivíduos que possuem deficiência renal serão também incluídos nesse estudo.

Esboço do Estudo

Este será um estudo ativo-controlado, multicentro, duplo-cego, randomizado, Fase 3 com um período de tratamento de 6 meses.

População Paciente

Aproximadamente 2.250 indivíduos com um nível sérico de urato ("sUA") > 8,0 mg/dL1 com um histórico ou presença de gota baseado nos critérios da American Rheumato- logy Association ("ARA"), serão arrolados em aproximadamente 300 localidades nos EUA.

Tratamentos

• Indivíduos irão experimentar um período eliminação de 30 dias (no dia 30 Visita de Classificação), se no momento estiverem fazendo uso de terapia de rebaixamento de urato ("ULTs"); não é necessário período de eliminação para indivíduos que não estiverem anteci- padamente em ULTs no momento do início dos testes.

• Indivíduos serão randomizados em uma relação de 1:1:1 relativamente a um dos três grupos de tratamento:

- Febuxostat 40 mg QD

- Febuxostat 80 mg QD

- Alopurinol [200 mg QD se deficiência renal (deficiência renal (definida como depu- ração estimada de creatinina > 20 e < 80 mL/min) ou 300 mg QD se função renal normal (isto é, depuração estimada de creatinina > 80 mL/min)].

• A randomization será estratificada, com base na função renal.

Profilaxia do surto agudo da Gota:

A profilaxia do surto agudo de gota, consistindo de 0,6 mg QD colchicina será pro- vida no transcurso da duração do estudo. Alternativamente, se colchicina não for tolerada pelo indivíduo, e a depuração de creatinina do indivíduo for > 50 mL/min a esse indivíduo será administrado naproxen 250 mg BID com Iansoprazol 15 mg QD. Indivíduos com uma depuração de creatinina de < 50 mL/min geralmente não devem receber naproxen. Opera- ções alternativas de tratamento serão providas para tais indivíduos com depuração de crea- tinina de < 50 mL/min.

Para aqueles indivíduos que estavam em terapia de rebaixamento dos níveis séri- cos de urato antes do início do estudo, a profilaxia do surto agudo de gota será administrada no dia-30 da Visita de Classificação (durante o dia-30 do período de eliminação) e no trans- curso da duração do estudo. O período de eliminação não será exigido para um indivíduo que não esteja antecipadamente em ULTs.

A Figura 1 proporciona um esquema detalhado do esboço do estudo.

Critério de Inclusão

• Indivíduos serão machos ou fêmeas e entre as idades de 18 a 85 anos;

• Indivíduo é definido como possuindo um ou mais dos critérios ARA para o diag- nóstico da gota;

• Indivíduos fêmeas precisam ser: -Pós menopáusicos (definido como amenorréia por pelo menos 2 anos e idade > 50 anos), ou

-Cirurgicamente estéreis (incluindo ligação tubária bilateral e/ou histerectomia), ou

-Utilizando um meio contraceptivo aceito no contexto médico e ter teste de gravi- dez negativo antes do arrolamento. Meios contraceptivos aceitos no contexto médico são contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ou sistemas intrauterinos com progestina utili- zados por > 90 dias antes do Dia-1, no transcurso do estudo e por 30 dias após a última dose ou métodos contraceptivos barreira (camisinha com espermicida ou dispositivo intrau- terino) usados durante o Período Classificatório, no transcurso do estudo e durante 30 dias após a última dose, ou da prática da abstinência continuada (quando a abstinência e des- continuada durante esse período, uma contracepção barreira precisa ser usada).

• O indivíduo precisa ter um nível sUA > 8,0 mg/dL no Dia-4 Visita Critério de Exclusão

• indivíduo tem um histórico de xantinúria;

• indivíduo recebeu terapia de rebaixamento dos níveis de urato (isto é, alopurinol, probenecid, etc.) outros que o fármaco do estudo;

• Uso prolongado de NSAIDs e inibidores COX-2, salicilatos; diuréticos triazida; lo- sartan; azatioprina; mercaptopurina; teofilina; colchicina IV; ciclosporina; ciclofosfamida; pi- razinamida; sulfametoxazol; trimetoprim;

• indivíduo tem uma sabida hipersensibilidade a febuxostat ou alopurinol ou quais- quer componentes de sua formulação; indivíduo tem uma sabida hipersensibilidade a napro- xen, qualquer outro NSAID1 aspirina, lansoprazol, ou colchicina, ou quaisquer componentes em sua formulação;

• indivíduo tem artrite reumatóide que requeira tratamento;

• indivíduo tem uma condição médica grave ou severa, que ameace a vida que possa igualmente impedi-lo de completar esse estudo;

• indivíduo consumes >14 bebidas alcoólicas/semana;

• doença hepática ativa ou doença de ulceração péptica;

• histórico de doença concomitante significativa;

• depuração estimada de creatinina do indivíduo é < 30 mL/min, onde a depuração de creatinina é calculada utilizando a fórmula de Cockcroft e Gault para o Peso Corpóreo Ideal, como provido abaixo:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Onde IBW (peso corpóreo ideal) é de 50 kg para homens e 45,5 kg para mulheres, mais 2,3 kg para cada 2,54 cm (polegada) de altura > 1,52 m (5 pés - 60 polegadas).

Eficácia Ponto Objetivado da Eficácia Primária:

O ponto objetivado da eficácia primária será a proporção de indivíduos cujos níveis de sUA seja < 6,0 mg/dL na Visita Final.

Pontos Objetivados da Eficácia Secundária

1 .A proporção de indivíduos com deficiência renal indivíduos cujos níveis séricos de urato sejam < 6,0 mg/dL.

2. A proporção de indivíduos cujos níveis séricos de urato sejam < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL e < 4,0 mg/dL, em cada visita.

3. O percentual de redução a partir da linha de referência nos níveis séricos de ura- to, em cada visita.

Embora a invenção tenha sido descrita com referência a algumas modalidades pre- sentemente preferidas, será entendido que suas modificações e variações, evidentes por aqueles usualmente versados na técnica, são pretendidas estarem inseridas no escopo da invenção.

Claims

1. Método de prevenir um ou mais surtos agudos de gota em um indivíduo com ne- cessidade disso, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de: administrar ao indivíduo em uma base de regularidade e por um período de pelo menos seis meses, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor xan- tina oxidoredutase ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuti- camente eficaz de pelo menos um agente anti-inflamatório.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor xantina oxidoredutase é selecionado a partir do grupo que compreende: ácido 2-[3- ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico, ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidróxi-2- metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico, 2-[3-ciano-4-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)fenil]-4- metil-5-triazolcarboxílico, ácido 2-(3-ciano-4-hydroxifenil)-4-metil-5-triazolcarboxílico, ácido 2-[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico, ácido 1 -(3-ciano-4-(2,2- dimetilpropoxi)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, ácido 1 -3-Ciano-4-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1 H- pirazol-4-carboxílico, pirazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-(1H)-ona, sal sódico (±) de 8-[3-metóxi-4- (fenilsulfinil)fenil], 3-(2-metil-4-piridil)-5-ciano-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol e um sal farmaceuticamente aceitável desses mencionados.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem hiperuricemia, gota, artrite gotosa aguda, doença crônica de junta gotosa, gota tofácea, nefropatia por ácido úrico, ou nefrolitíase.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-inflamatório é colchicina ou um agente anti-inflamatório não esteroidal ("NSAID").

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o NSAID é selecionado a partir do grupo que compreende: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina magnésio, difunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, cetorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, ácido tiaprofênico, ácido mefenâmico, ácido maclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, um inibidor de COX- -2 ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados e misturas desses menciona- dos.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o NSAID é naproxen.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor da bomba próton ("PPI").

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol, ilaprazol, omeprazol, tenatoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol, Ieminoprazol ou nepaprazol ou uma base livre, um ácido livre, um sal, um hidrato, um éster, uma amida, um enantiômero, um isômero, um tautômero, um polimorfo, uma prodroga ou qualquer derivado desses mencionados.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol.

10. Método de prevenir um ou mais surtos agudos de gota em um indivíduo com necessidade disso, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende etapa de: administrar ao indivíduo em uma base de regularidade e por um período de pelo menos seis meses, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um fármaco anti-inflamatório não esteroidal ("NSAID") e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido segundo composto compreende a fórmula: <formula>formula see original document page 31</formula> em que R1 e R2 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxi- la, um grupo COOH, um não substituído ou substituído grupo alquila C1-Ci0, um não substi- tuído ou substituído grupo alcoxila Ci-Ci0l uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, um grupo fenilsulfinila ou um grupo ciano (-CN); em que R3 e R4 são cada um independentemente um hidrogênio ou A, B, C ou D como mostrado adiante: <formula>formula see original document page 31</formula> em que T conecta ou anexa A, B, C ou D ao anel aromático mostrado acima em R1, R2, R3 ou R4; em que R5 e R6 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxi- la, um grupo COOH, um não substituído ou substituído grupo alquila C1-C10, um não substi- tuído ou substituído grupo alcoxila C1-C10, uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, COO-GIicoronida ou COO-Sulfato; em que R7 e R8 são cada um independentemente um hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo COOH, um não substituído ou substituído grupo alquila C1-C10, um não substituído ou substituído grupo alcoxila C1-C10, uma não substituída ou substituída hidroxialcoxila, COO-Glicoronida ou COO-Sulfato; em que Rg é um grupo piridila não substituído ou um grupo piridila substituído; e em que R10 é um hidrogênio ou um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo pivaloiloxila e em cada caso, R10 se liga a um dos átomos de ni- trogênio no anel 1,2,4-triazol mostrado acima.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidróxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5- triazolcarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é ácido 2-[3-ciano-4-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5- triazolcarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

14. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é ácido 2-(3-ciano-4-hydroxifenil)-4-metil-5-triazolcarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

15. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é ácido 2-[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-triazolcarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

16. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é ácido 1-3-cíano-4-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-(1H)-ona pirazol, sal sódico (±) de 8-[3-metóxi- - 4-(fenilsulfinil)fenil],

18. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo composto é 3-(2-metil-4-piridil)-5-ciano-4-isobutoxifenil)-l,2,4-triazol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

19. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem hiperuricemia, gota, artrite gotosa aguda, doença crônica de junta gotosa, gota tofácea, nefropatia por ácido úrico, ou neftolitíase.

20. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-inflamatório é colchicina ou um agente anti-inflamatório não esteroidal ("NSAID").

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o NSAID é selecionado a partir do grupo que compreende: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina magnésio, difunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, cetorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, ácido tiaprofênico, ácido mefenâmico, ácido maclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumíracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, um inibidor de COX- -2 ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados e misturas desses menciona- dos.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o NSAID é naproxen.

23. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreender a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor da bomba próton ("PPI").

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol, ilaprazol, omeprazol, tenatoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol, Ieminoprazol ou nepaprazol ou uma base livre, um ácido livre, um sal, um hidrato, um éster, uma amida, um enantiômero, um isômero, um tautômero, um polimorfo, uma prodroga ou qualquer derivado desses mencionados.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol.

26. Método de prevenir um ou mais surtos agudos de gota em um indivíduo com necessidade disso, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de: administrar ao indivíduo em uma base de regularidade e por um período de pelo menos seis meses, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um fármaco anti-inflamatório não esteroidal ("NSAID") e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido segundo composto compreende a fórmula: <formula>formula see original document page 33</formula> em que R11 e R12 são cada um independentemente um hidrogênio, um substituído ou não substituído grupo alquila inferior, uma substituída ou não substituída fenila, ou R11 e R12 podem juntos formar um anel de quatro a oito carbonos juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles estão anexados; em que Ri3 é um hidrogênio ou um substituído ou não substituído grupo alquila infe- rior; em que Ri4 é um ou dois radicais selecionados a partir de um grupo que compre- ende um hidrogênio, um halogênio, um grupo nitro, um substituído ou não substituído grupo alquila inferior, uma substituída ou não substituída fenila, -OR16 e -SO2NR17R17', em que R16 é um hidrogênio, um substituído ou não substituído grupo alquila inferior, uma alquila inferior fenil-substituída, um carboximetil ou éster desses mencionados, um hidroxietil ou éter desses mencionados, ou uma alila; R17 e R17' são cada um independentemente um hidrogênio ou uma substituída ou não substituída alquila inferior; em que R15 é um hidrogênio ou um grupo formador de éster farmaceuticamente ati- vo; em que A é um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a cinco átomos de carbono; em que B é um halogênio, um oxigênio, ou a etilenoditio; em que Y é um oxigênio, um enxofre, um nitrogênio ou um nitrogênio substituído; em que Z é um oxigênio, um nitrogênio ou um nitrogênio substituído; e a linha pontilhada se refere a um ou outro de uma ligação simples, uma ligação du- pla, ou duas ligações simples.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem hiperuricemia, gota, artrite gotosa aguda, doença crônica de junta gotosa, gota tofácea, nefropatia por ácido úrico, ou neftolitíase.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-inflamatório é colchicina ou um agente anti-inflamatório não esteroidal ("NSAID").

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o NSAID é selecionado a partir do grupo que compreende: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina magnésio, difunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, cetorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, ácido tiaprofênico, ácido mefenâmico, ácido maclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, um inibidor de COX- -2 ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados e misturas desses menciona- dos.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o NSAID é naproxen.

31. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO por adicionalmente compreender a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade te rape uti ca mente eficaz de pelo menos um inibidor da bomba próton ("PPI").

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol, ilaprazol, omeprazol, tenatoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol, Ieminoprazol ou nepaprazol ou uma base livre, um ácido livre, um sal, um hidrato, um éster, uma amida, um enantiômero, um isômero, um tautômero, um polimorfo, uma prodroga ou qualquer derivado desses mencionados.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol.

34. Kit farmacêutico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende como ingredientes ativos uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase; e (2) pelo menos um agente anti-inflamatório.

35. Kit, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o kit adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor da bomba próton ("PPI").

36. Kit, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase e o pelo menos um agente anti-inflamatório são cada um providos como formas de dosagem independentes, separadas.

37. Kit, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase e o pelo menos um agente anti-inflamatório estão combinados em uma forma de dosagem unificada, única.

38. Kit, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase, o pelo menos um agente anti-inflamatório e pelo menos um PPI são cada um providos como formas de dosagem independentes, separadas.

39. Kit, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase, o pelo menos um agente anti-inflamatório e o pelo menos um PPI estão combinados em uma forma de dosagem unificada, única.

40. Kit, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase e o pelo menos um PPI estão combinados em uma forma de dosagem unificada, única e o pelo menos um agente anti-inflamatório é provido como uma forma de dosagem independente, separada.

41. Kit, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-inflamatório e o pelo menos um PPI estão combinados em uma forma de dosagem unificada, única e o pelo menos um inibidor xantina oxidoredutase é provido como uma forma de dosagem independente, separada.

42. Kit1 de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-inflamatório é colchicina ou um NSAID.

43. Kit, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que NSAID é selecionado a partir do grupo que compreende: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina magnésio, difunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolac, cetorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, ácido tiaprofênico, ácido mefenâmico, ácido maclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, um inibidor de COX- -2 ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses mencionados e misturas desses menciona- dos.

44. Kit, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o NSAID é naproxen.

45. Kit, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol, ilaprazol, omeprazol, tenatoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol, Ieminoprazol ou nepaprazol ou uma base livre, um ácido livre, um sal, um hidrato, um éster, uma amida, um enantiômero, um isômero, um tautômero, um polimorfo, uma prodroga ou qualquer derivado desses mencionados.

46. Kit, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o PPI é lansoprazol.