DE2727802A1 - Sulfamoyl-arylketone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Sulfamoyl-arylketone und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
SO2NHR-
worin R Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen,
2 3
Methoxy oder A'thoxy, R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, X ein Halogenatom, Methyl oder Trifluormethyl und
4 4
Y Sauerstoff, Schwefel oder NR bedeuten, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R und X die angegebene Bedeutung besitzen und A für Halogen, Acyloxy, Hydroxy oder N^L steht, wobei R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl ist, mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel III
ILJ! (
worin R , R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Lewis-Säure oder einer Protonensäure umsetzt,
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
909816/OOOS
Il C
SO2HaI
(IV)
mit einem Amin der allgemeinen Formel V
.3
R - NH,
(V)
umsetzt, v/obei R bis R , X und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht,
c) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
VI
worin R bis R , A, X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxidationsmittel behandelt,
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII
VII
SO2NHRJ
worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze der Hydrolyse unterwirft ,
e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
1 2
worin R bis R die angegebene Bedeutung besitzen, M für
Li, Mg Hai, Cd Hai, Hg Hai oder HgOCOCH3 steht, und Y neben der angegebenen Bedeutung auch diejenige von NM besitzen kann,
909816/OOOb
mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt, worin A neben der angegebenenen Bedeutung auch für einen 2-Mercaptopyridylrest j^jj stehen kann, oder
f) Verbindungen der allgemeinen Formel IX
IX
cyclisiert
und gegebenenenfalls die nach a) - f) erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der R für Wasserstoff steht, anschließend alkyliert.
1 4
Die Alkylreste für R bis R können geradkettig oder verzweigt
Die unter a) bezeichnete Verfahrensweise wird so ausgeführt, das man Verbindungen II mit den Verbindungen III bevorzugt im molaren Verhältnis 1:1 umsetzt, wobei die Reaktionsdurchführung hinsichtlich Katalysator, Reaktionstemperatur, Reaktionsdauer, Lösungsmittel und Aufarbeitung gemäß der Vorschrift für vergleichbare Beispiele z.B. nach Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", 4. Auflage, Band 7/2 a, Seite 15-375 (1973) erfolgt.
Wenn A für Hai oder Acyloxy steht, haben sich unter den für Friedel-Crafts-Reaktionen verwendeten Lösungsmitteln neben den in der Literatur beschriebenen üblichen Lösungsmitteln u.a. halogensubstituierte Benzolderivate, wie z.B. Fluor-, Difluor-, Chloroder Dichlorbenzol als besonders geeignet erwiesen. Als Friedel-Crafts-Katalysatoren kommen bevorzugt Aluminiumchlorid, Zinn- und Titantetrachlorid zur Anwendung, wobei jedoch auch andere Katalysatoren, wie beispielsweise HF, BF3, ZnCl2/ GaCl3, J2 verwendet werden können. Insbesondere bei Anwendung von Aluminiumchlorid wie auch bei den anderen Katalysatoren muß berücksichtigt werden, daß die Sulfamoylfunktion mindestens 1 Mol AlCl3 bzw.
909816/0006 /8
Lewis-Scjure infolge Komplexbildung desaktiviert, also ein Überschuß von mindestens 2 Mol an Lewis-Säure eingesetzt wird.
Wenn A für Hydroxy steht, verwendet man bevorzugt Aluminiumchlorii, Zinkchlorid, Bortrifluorid, aber auch Fluorwasserstoff und Perchlorsäure, sowie Polyphosphorsäure oder Phosphoroxychlorid als Katalysatoren, dagegen wird POCl3 als katalysierende Lewissäure insbesondere bei Umsetzungen von III mit den Säureamid-Derivaten der Formel II, bei denen Y für -NR- steht, vorteilhaft verwendet.
Nach Verfahrensweise b) bringt man Sulfochlorid? der Formel IV mit Ammoniak oder einem Amin in an sich bekannter Weise zur Reaktion vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 4. Auflage, Band 9, (1955) Seiten 605-627.
Als Reaktionsmedien erwiesen sich polare Lösungsmittel, wie Wasser, niedere Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Mono-, Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther als besonders geeignet, wobei man die Reaktion zwischen 0 und 100° bevorzugt zwischen 10 und 500C durchführt. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 1/2 und 70 Stunden, bevorzugt bei 4 bis 14 Stunden.
Die Sulfochloride der Formel IV können in an sich bekannter Weise auf verschiedenen Wegen erhalten werden. Bevorzugt erhält man sie durch Meerwein-Reaktion (Chem. Ber. ££, 841 (1957))) aus den Aminoderivaten der Formel X
worin die Substituenten die angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel X werden beispielsweise aus Verbindungen XI
XI
/9
909816/0005
worin X und A die angegebene Bedeutung besitzen, durch eine der Verfahrensweise a) analogen Reaktion mit Verbindungen III und anschließender Reduktion der Nitroverbindung XII
XII
dargestellt.
Gemäß Verfahrensweise c) werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem Oxidationsmittel in die Verbindungen der Formel I übergeführt. Es eignen sich sowohl organische wie auch anorganische Oxidationsmittel wie beispielsweise Salze und Komplexverbindungen des Fe , Nickelperoxid, Kaliumpermanganat, Chrom-VI-verbindungen, Kupfer-II-salze, Halogen, Stickoxide wie N3O3 in situ oder NO2/ HNO3, Sauerstoff, anorganische und organische Peroxoverbindungen wie H-O2/ Benzoper- und m-Chlorbenzopersäure, N-Chlor- und N-Brom-succinimid, Dimethylsulfoxid, aliphatische Nitroverbindungen, Ketone in Gegenart eines Aluminiumalkoholates im Sinne einer Oppenauer-Oxidation. Hierbei hält man sich in Durchführung und Aufarbeitung an vergleichbare in der Literatur erwähnte Beispiele, z.B. Houben-Weyl, "Methoden der organichen Chemie", 4. Auflage, Band 4/1 b, (1975) Seite 425,465,673,901 und Band 7/2 a, (1973) Seite 677-788. Wenn A eine OH-Gruppe bedeutet, hat sich als mildes und besonders geeignetes Oxidationsmittel aktives Mangan-IV-oxid erwiesen (vgl. z.B. A.J. Fatiadi, Synthesis 1976 65; DOS 2 436 263), wobei man als Lösungsmittel vorzugsweise Acetonitril oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hethylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan verwendet und die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0° und 400C, vorzugsweise zwischen 20° und 300C, über eine Dauer von 6 bis 60 Stunden durchführt.
Zu den Verbindungen VI mit A = OH gelangt man in üblicher Weise z.B. durch Addition eines Aldehyds der allgemeinen Formel XIII
/10
909816/0005*
- ίο -
XIII 3
SO2NIIR
an Verbindungen der allgemeinen Formel III oder VIII.
Bei der Oxidation von Verbindungen VI, worin A Acyloxy bedeutet, wendet man bevorzugt Chromsäure an, vgl. Org. Synth. £2, 79 (1962) Wenn A für Halogen steht, verwendet man neben Chromsäure bzw. Natriumbichromat im sauren Medium bevorzugt Dimethylsulfoxid, die Oxide tertiärer Amine wie z.B. Pyridin-ti-oxid oder Trimethylaminoxid und aliphatische Nitroverbindungen wie z.B. 2-Nitropropan. Die Verbindungen VI, worin A für K^ steht, werden bevorzugt unter Verwendung von Peroxoverbindungen oder Dimethylsulfoxid in die Verbindungen I übergeführt, vgl. Org. Prep. Proced. Int. 8, 33 (1976), J.Am. Chem. Soc. 92, 5927 (1975)).
Man erhält die Verbindungen VI, worin A Halogen oder Acyloxy bedeutet, z.B. aus den entsprechenden Verbindungen mit A = OH durch Acylierung oder Chlorierung, wenn A eine I(rL-Gruppe bedeutet, beispielsweise aus den entsprechenden Verbindungen mit A = Halogen durch Umsetzung mit Aminen in üblicher Weise.
Gemäß Verfahrensweise d) werden Ketimine der Formel VII, die auch in Form ihrer Säureadditonssalze vorliegen können, hydrolysiert. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII bringt man die Nitrile der Formel XIV
%~~' (XIV)
SO2NHR-3
mit den Verbindungen der Formel III im Sinne einer Houben-Hoesch-Reaktion zur Umsetzung, vgl. Organic Reactions fj, 387 (1949). Dabei werden die beiden Reaktionspartner vorzugsweise im molaren Verhältnis 1:1 in einem inerten polaren und möglichst wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther,
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Tetrahydrofuran, Eisessig, Dioxan, einem Halogenbezol unter Bevorzugung von Chlorbenzol, zur Reaktion gebracht, vorteilhaft unter Verwendung von Mono-, Di- oder Triäthylenglykoldimethyl- oder diäthyläther als Lösungsmittel. In das Reaktionsgemisch leitet man über einen Zeitraum von 2 bis 20 Stunden einen trockenen Strom HCl-Gas bis zur Sättigung ein, bei Temperaturen zwischen -30° und +400C, vorteilhaft zwischen -5° und +150C Anschließend läßt man vorteilhaft das Gemisch 1 bis 3 Tage bei -5° bis +150C stehen. Es kann auch in Gegenwart einer zusätzlichen Lewis-Säure, wie insbesondere wasserfreiem Zinkoder Aluminiumchlorid gearbeitet werden.
um Verunreinigungen abzutrennen, empfiehlt es; sich, die intermediär entstehenden Ketimin-hydrochloride der; Formel VII zu isolieren, obwohl prinzipiell auch eine Hydrolyse ohne weitere Isolierungs- und Reinigungsoperationen möglich ist. Die Ketiminhydrochloride werden durch Zusatz eines weniger polaren Lösungsmittels durch Ausfällung erhalten, insbesondere durch Diisopropylather, Äther, aber auch Essigsäureniederalkylester, Aceton sowie Gemische der angegebenen Lösungsmittel mit Petroläther oder Cyclohexan.
Die Hydrolyse des Ketimin-hydrochlorides kann sowohl im alkalischen wie sauren Medium durchgeführt werden, wobei man die Verbindungen VII in Wasser oder Äthanol-Wasser-Gemischen ggf. in Gegenwart geringer Mengen an Ammoniak, Natronlauge, Calciumcarbonat, verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure erhitzt und das sich bildende Keton abfiltriert oder nach Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt mit Essigester, isoliert.
Die Ketimine der Formel VII können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit den Nitrilen der Formel XIV nach der Methode von Blaise, vgl. Houben-Weyl, 4. Aufl., Band 7/2 a, Seite 603 (1973) erhalten werden.
Als Lösungsmittel verwendet man die für metallorganische Reaktionen üblichen inerten und wasserfreien Lösungsmittel, bevorzugt Äther wie Diäthyläther, Dibutyläther, besonders vorteilhaft aber Tetrahydrofuran oder Mono-, Di-, Triäthylenglykoldimethyl- oder di-
/12
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äthyläther. Auch inerte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol sowie die Gemische der angegebenen Lösungsmittel können verwendet werden. Pro Mol XIV müssen, wenn R nicht Wasserstoff bedeutet, mindestens 2, bei R=H mindestens 3 Mol der Verbindungen VIII eingesetzt werden. Man arbeitet bevorzugt zwischen 30 und 1300C, zwischen 3 und 50 Stunden, meist wird das Reaktionsgemisch nach 10 bis 24 stündigem Rühren durch Zersetzung mit Wasser aufgearbeitet. Die dabei erhaltenen Imine, werden im sauren oder basischen Milieu in die Verbindungen der Formel I durch Hydrolyse überführt.
Gemäß Verfahrensweise e) bringt man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit metallorganischen Verbindungen VIII zur Reaktion, wobei insbesondere die entsprechende Lithium- und Magnesium-organischen Verbindungen eingesetzt werden. Bei dieser Verfahrensweise kann A in den Verbindungen der Formel II auch den Mercaptopyridylrest bedeuten, vgl. Bull.Chem.Soc. Japan 4J7, 1777 (1974).
Dabei verwendet man pro Mol der Verbindungen II etwa 2 bis 2,5 Mole der Verbindung VIII1 wenn R nicht für Wasserstoff steht,und etwa 3 bis 3,5 Mole VHIjWenn R Wasserstoff bedeutet. Die Umsetzung wird in einem für metallorganische Reaktionen üblichen inerten und wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Mono-, Di- oder Triäthylenglykol-dimethyl- oder -diäthyläther durchgeführt, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -1000C und +1000C. Nach Beendigung der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte in üblicher Weise hydrolysiert, indem man beispielsweise das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen -5° und +200C unter Aufrechterhaltung eines pH-Bereiches von 6 bis 11 in eine wäßrige gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung einträgt.
Die in Verfahrensweise e) bevorzugt verwendeten Verbindungen der Formel VIII mit M = Li oder Mg Hai gewinnt man z.B. dadurch, daß man auf Halogenverbindungen der Formel XIV
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XIV
oder auf Verbindungen III das Metall M oder besonders vorteilhaft metallorganische Verbindungen R-M mit M = Mg Hal oder Li in bekannter Weise zur Einwirkung bringt. /Houben-Weyl, 4. Auflage, Band XIII/1 , (1970) Seite 93-157und Band XIII/2 a (1973}.7, Seiten 54-152.
Gemäß Verfahrensweise f) werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX unter üblichen Bedingungen cyclisiert (siehe z.B. Advances Het. Chem., Band Ή*/ Seite 338 (1975) oder Band 21» Seite 178 (1970). Die Cyclokondensation kann sowohl sauer wie alkalisch katalysiert werden; letzteres ist bevorzugt. Man arbeitet vorteilhaft mit den Alkalisalzen schwacher Säuren, beispielsweise mit dem Salz einer schwachen organischen Säure wie Natrium- oder Kaliumacetat in Eisessig als geeignetem Lösungsmittel, oder mit Natrium-bzw. Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumalkoholaten wie Äthylat oder Methylat sowie mit Metallhydroxiden z.B. NaOH oder KOH in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder niedere Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen oder Gemischen der angegebenen Lösungsmittel. Man arbeitet über 1/2 bis 12 Stunden bei Temperaturen zwischen 0° und 1400C, bevorzugt 50° bis 1000C. Bei der anschließenden Behandlung des Reaktionsproduktes
unter mit Wasser soll möglichst ein pH-Wert^ 9 eingestellt werden, um
Salzbildung der Sulfamoylfunktion zu vermeiden.
Die Ausgangsstoffe der Formel IX erhält man durch Umsetzung eines Halogenketons der Formel XV
HaI-H2C-C-/ Vx XV
wobei Hai vorzugsweise Brom oder Jod bedeutetest literaturbekann ten Verbindungen der Formel XVI
/14
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- 14 -
(xvil
worin Z vorzugsweise S oder 0 bedeutet. Dabei arbeitet man unter Verwendung der bei der Cyclokondensation beschriebenen Basen in den dort genannten Lösungsmitteln, vorteilhaft unter milderen Temperaturbedingungen zwischen -10° und +600C, vorzugsweise aber zwischen +10° und +400C. Man kann die Herstellung von IX und deren Cyclokondensation zu I auch ohne Isolierung der Verbindungen IX in einer Eintopfreaktion ablaufen lassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Forael I, bei denen R niederes Alkyl bedeutet, können auch durch Alkylierung der unsubstituierten Sulfamoylgruppe in üblicher Weise erhalten werden. Für die Alkylierungsreaktion verwendet man übliche Alkylierungsmittel der Formel R -X, worin X beispielsweise für Brom, Jod, Chlor, -0-SO2CH3, -0-SO2OR3 oder -0-SO2-/ V- CH3 steht.
Bei der Alkylierung arbeitet man in Wasser, vorzugsweise jedoch in polaren organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, in Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder einem Mono-, Di-, Triäthylenglykolmono- oder dimethyl- bzw. -äthyläther bei Temperaturen zwischen -20° und +500C, vorzugsweise zwischen +15° und +350C wobei man über einen Zeitraum von 5 bis 72 Stunden reagieren läßt. Als Base zur Säurebindung verwendet man vorzugsweise Karbonate, Alkoholate oder Hydroxide des Natriums oder Kaliums.
Die wichtigsten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in denen der Substituent X für Brom oder Chlor, bevorzugt für Chlor, steht, R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, bevorzugt Wasserstoff, bedeutet, R für Wasserstoff, Methyl, oder Äthyl steht, R1 Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy in Position 4 oder 5 des Heterocyclus, bevorzugt aber Wasserstoff bedeutet und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht.
/15
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Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Substanzen auch die nachfolgend aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt werden:
1 . 3-C*-Chlor-3-sulfamoylbeiizoyl)-benzo[b] furan
2 . 3-(*»-Br om-3-sulfamoy lbenzoyl)-benzo[b]furan
3. 3-(Ί-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoy1)-benzo[b]furan k . 3-(^-Chlor-3-niethylsulfamoy lbenzoyl )-2-raethylbenzo[b] furan 5· 3-(U-Brom-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan
6. 2-Methy1-3-(3-sulfamoyl-4-trifluormethylbenzoyl)-benzo [b]furan
7» 2-Äthyl-3-(^-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-5-methoxybenzo [b]furan
8. 2-Äthyl-3-(3-sulfamoyl-i*-trifluormethylbenzoyl)-benzo [b]furan
9 . 3-(^-Chlor-3-sulf ainoylbenzoyl) -2-propylbenzo[b] furan
10. 3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-isopropylbenzo[b]furan
11 . 2-Butyl-3-C»-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
12. 2-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-3-niethylbenzo[b]furan
13. 2-(Jt-Brom-3-sulfamoylbenzoyl )-benzo[b]furan
I*». 2- ( 3-Sul famoyl-'l-tri fluorine thy lbenzoyl )-benzo[b] furan
15. 3-iVtliyl-2-(i*-chlor-3-suiramoylbenzoy.l)-benzo[b] furan
16. 2-('t-Ch.lor-3-niethylsulfaiiioylbenzoyl)-3-'!*ethylbenzo[b] tliiopheii
17. 2-(fi-Chlor-3-propylsulfamoylbenzoyl)-3-methylbenzo[b] thiophen
18. 2-(Jj-Chlor-3-isopropylsulfamoylbenzoyl)-3-methylbenzo [bJthiophen
19. 2-(3-Butylsulfamoy1-4-chlorbenzoyl)-3-methylbenzo[b] thiophen
20. 3-Äthyl-2-(U-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]thiophen
21 . p-Äthyl-2-(^t-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-5-niethoxybenzo [b]thiophen
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22. 3-Methyl-2-(3-sulfamoyl-<!4-tri;fluormetirylbenzoyl)-benzo [b]thiophen
23. 3-Athy]-2-(4-chlor-3-isopropylsulfamoylbenzoyl)-benzo [b]thiophen
2k. 3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]thiophen
25« 3-(*♦ -Chior-3-sulfamoylbenzoyl)-2-rnethylbenzo[b]thiophen
26. 2-Äthyl-3-(^-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]thiophen
27. 3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-isoprx»pylbenzo[b]thiophen
28. 3-(^-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b] thiophen
29. 2-Äthyl-3-(4-chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-benzo[b] thiophen
30. 5-Chlor-3-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b] thiophen
31· 3-(^-Brom-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]thiophen
32. 2-Mc thyl-3-(3-suirainoyl-'l-tririuormetb:ylbenzoyl)-benzo [b]thiophon
33· 3-(3-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoyl)-2-methylbenzo[b] thiophon
Jk. 3-('|-Chlor-3-suiramoylbeiizoyl )-5-methoxy-3-methylbenzo [b]thiophen
35· 2-Äthyl-3-(^-brom-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]thiophen
36. 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-indol
37. 2-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-3-niethylindol
38. 2-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-1-methylindol
39. 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-1,3-dimethylindol kO. 1-Äthyl-2-(^-chlor-3-suiramoylbenzoyl)-3-methylindol kl. 3-Äthyl-2-(4-dhlor-3-suiramoylbenzoyl)-1-methylindol k2. 3-Äthyl-2-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-indol
^3. 2-(4-Brom-3-sulfamoylbenzoyl)-^3-dimethylindol kk. 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-5-methoxy-3-'nethylindol
909816/000$
**5· 5-Äthoxy-2-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-3-methylindol
46. 2-(4-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-1,3-dimethylindol
47. 2-(fi-Chlor-3-propylsulfamoylbenzoyl)-1 ,3-dimethylindol k8. 2-Äthyl-3-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-indol
k9. 1-Äthyl-3-C4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylindol
SO. 3-(4-Brom-3-sulfaraoylbenzoyl)-2-methylindol
51 · 3-(**-Broni-3-sulfamoylbenzoyl)-1 ,2-diniethylindol
52. 3-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-5-πlethoxy-2-methy^inclol
53. 5-Äthoxy-3-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-1,3-dimethylindol 5^. 3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methy1-1-propylindol
55. 3-(^-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-2-methylindol
56. 3-(4-Ch4.or-3-methylsulfamoylbenzoyl)-1 ,2-dimethylindol
57. 1,2-Dimethyl-3-(3-sulfamoyl-4-trifluoriHethylbenzoyl)-indol
58. 5-Äthoxy-3-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylindol
59. 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-7-niethoxybenzo[b]furan
60. Z-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-5-methoxybenzo[b]furan
6i . 2-Äthyl-3-C*-chlor-3-sulfanioylbenzoyl)-5-methoxybenzd [b]furan
62. 2-Äthyl-3-(U-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-7-methoxybenzo[b] furan
63· 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-6-methoxybenzo[b]furan
6k. 2-(i»-Chlor-3-niethylsulfamoylbenzoyl)-6-iBethoxybenzo [bJ furan
65. 2-(il--Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-5-inethoxybenzo[b]furan
66. 2-(4-Chlor-3-inethylsulfamoylbenzoyl)-5-o>ethoxybenzo [bJ furan
67. 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-i»-methoxybenzo[b]furan
68. 5-Äthoxy-2-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
69. 6-Äthoxy-2-(^-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
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70. 2-Äthyl-3-(i*-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-7-niethoxybenzo [b]furan
71. 2-Äthyl-3-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-6-methoxybenzo [b]furan
72. 2-Äthyl-5-äthoxy-3-(it-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo [b]furan
73. 2-Äthyl-3-(4-chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-7-methoxybenzo[b]furan
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und verursachen eine sehr gute den Harnsäurespiegel des Blutes senkende Wirkung, die insbesondere durch eine urikosurische Wirkung hervorgerufen wird.
Es ist bekannt, daß die meisten der zur Behandlung urikopathischer Krankheitsbilder verwendeten Arzneimittel über keine salidiuretische Wirkkomponente verfügen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dagegen durch eine erwünschte gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus, und sind somit den vorbekannten urikosurischen Mitteln überlegen.
Die urikosurische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Oxonat behandelten Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie zeigen dabei die antiurikopathische Wirksamkeit bekannter Handelspräparate des Probenecid-Typs und des Benzbromaron-Typs.
Die salidiuretische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie erreichen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate wie die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, wodurch die Präparate ebenfalls zur Behandlung hypertoner Zustände am Menschen geeignet sind. Dabei kann man sie mit einem Antihypertonikum kombinieren.
Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen
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vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i.V., s.c. und i.m.) in Frage.
Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg prorTablette.
Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks außer den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, oL -Methyldopa,ein ß-Sympatikolythikum oder Clonüin enthalten.
Außerdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z.B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K -Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z.B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u.a. in Frage.
Von therapeutischen Interesse können ebenfalls Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem anderen antihyperurikämisch wirksamen Mittel sein, das besonders über eine Hemmung der Xanthinoxidase zu einer Verstärkung der antiurikopathischen Effekte führt. Eine ggf. erwünschte Verstärkung der salidiuretischen Wirksamkeit kann durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Salidiuretikum erzielt werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert.
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Beispiel 1:
2-Äthyl-3-(^-chlor-3-suIfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
10 g gepulvertes ^-Chlor^-sulfamoylbenzoylchlorid, dargestellt aus 4-Chlor-3-sulfaraoylbenzoesäure und Thionylchlorid (Schmp. 166 C), werden in 70 ml wasserfreies Chlorbenzol eingetragen, anschließend 6,32 g 2-Äthylbenzo[b]furan zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt. Nach Zugabe von 11,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid hält man die Reaktion durch Außenkühlung auf 5 bis 10 C, rührt sodann 5 Stunden bei 15C und gießt das Gemisch in eine Suspension aus 200 g Eis und 10 ml konz. Salzsäure. Nach Extraktion mit Essigester und Waschen mit Wasser rührt man die organische Phase 6 Stunden mit einer verdünnten NaHCO„-Lösung vom pH 8,5, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält nach Verdampfen ein hellgelbes bis farbloses viskoses Öl, das unter Petroläther zur Kristallisation kommt. Farblose Kristalle, Schmp. 170 172OC (aus wenig Methanol).
Beispiel 2:
2-Äthyl-3-(3-butylsulfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 10 g 3-Butylsulfamoyl-4-chlorbenzoylchlorid und 5»1 g 2-Äthylbenzo[b]furan in Gegenwart von 9,h g Aluminiumchlorid als farbloses bis schwach gelbes viskoses Öl.
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Beispiel 3:
2-Äthyl-3-(^-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-5—raethyl-benzo[b]furan
erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 10 g Jt-Chlor-3-sulfainoylbenzoylchlorid und 6,2 g 2-Äthyl-5-methylbenzo[b]furan in Gegenwart von 11,^ g Aluminiumchlorid, Farblose Kristalle vom Schmp. 1*47 - 150° (aus Methanol).
Beispiel 4:
2-Äthyl-5-chlor-3-(^-chior-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 10 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid und 7,06 g 2-Äthyl-5-chlorbenzo[b]furan in Gegenwart von 11,^ g Aluminiumchlorid. Farblose Kristalle, Schmp. 130 - 133°C.
Beispiel 5:
3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan
erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 10,1 g ^-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid und 5,8 g 2-Methylbenzo[b]furan in Gegenwart von 11,*t g Aluminiumchloride Nach Verdampfen des Extraktionsmittels rührt man den Rückstand unter Diisopropyläther und filtriert den Feststoff ab. Farblose Kristalle, Schmp. 1830C (aus Methanol).
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909R1R /non«;
Beispiel 6:
2-Äthyl-3-(^-chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 10,7 g ^-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoylchlorid und 6,h g 2-Äthylbenzo[b]furan als amorphen Feststoff vom Erweichungspunkt 63°C.
Beispiel 7s
2-Äthyl-3-(^-brom-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
erhält man analog der in Beispiel angegebenen Vorschrift aus 10,9 g ^-Brom-3-sulfamoylbenzoylchlorid und 2-Athy!benzo [b]furan in Gegenwart von 11,7 g Aluminiumchlorid. Farblose Kristalle, Schmp. 202 - 206°C (Äther).
Beispiel 8:
2- (i»-Chlor-3-sulf amoylbenzoyl) -benzo[b] furan
a) 2-(^-Chlor-3-nitrobenzoyl)-benzo[b]furan Zu einer Natriummethylatlösung, dargestellt aus 3»13 S Natrium und 170 ml Methanol tropft man unter N?-Schutz rasch 16,6 g Salicylaldehyd, destilliert sodann das Lösungsmittel ab und schlämmt den Rückstand in 150 ml wasserfreiem Toluol auf. Zu dem Gemisch gibt man 38 S 2-Brom-4'-chlor-3'-nitroacetophenon in 100 ml Toluol unter Rührung zu und kocht anschließend 3 Stunden am Rückflußkühler. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht
9U3Ö 1 6/ÜÜQ5 /23
destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Hellgelbe Kristalle, Schmp. 132OC.
b) 2-(3-Amino-4-chlorbenzoyl)-benzo[b]furan
37 S 2-(U-Chlor-3-nitrobenzoyl)-benzo[b]furan werden unter Rührung in einer Mischung aus 500 ml 50$iger wäßriger Essigsäure, 250 ml Äthanol und 90 g gepulverter Nickel-Aluminium-Legierung (l : 1) k Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach Filtration des Metallpulvers destilliert man das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Nach Vertreiben des Lösungsmittels erhält man farblose Kristalle vom Schmp. 137°C (aus Isopropanol).
c) 2-(^-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl)-benzo[b]furan
3 g 2-(3-Amino-4-chlorbenzoyl)-benzo[t>3furan werden in 10 ml Eisessig und 5 ml H2O aufgeschlämmt und sodann mit 10 ml konz. Salzsäure versetzt. Bei 0 bis 5 C tropft man unter Rührung eine Lösung von 1 g Natriumnitrit in h ml Wasser unter die Oberfläche. Das Reaktionsgemisch wird sodann portionsweise in eine Mischung aus 2,3 g CuCl3 χ 2 H2O in 70 ml S02-gesättigte Eisessiglösung eingetragen und nach 20 Minuten Rührung das Volumen, mit Wasser verdoppelt. Man rührt ^5 Minuten nach, filtriert die Kristalle ab und trocknet. Schmp. 131 C (Zers.)
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d) 2-(i»-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b J furan 3,3 g 2-(4-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl)-benzo[blfuran werden in 19 ml 25$ige wäßrige Ammoniaklösung eingetragen und nach Stehenlassen über Nacht die Flüssigkeit abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser stellt man mit -verdünnter HCl auf pH 6, rührt 3° Minuten nach und kristallisiert aus wenig Eisessig. Farblose Kristalle, Schrap. 181 C.
Beispiel 9:
3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo[b]thiophen
5,1 g gepulvertes ^-Chlor-3-sulfamoylbenzaylchlorid werden in eine Lösung aus 3 e Benzo[b]thiophen in ^O ml wasserfreiem Toluol eingetragen und anschließend unter Rührung: mit 12g Titantetrachlorid versetzt. Man rührt 15 Min. bei Raumtemperatur, erhitzt sodann etwa 15 Minuten zum Sieden, kühlt ab und gießt auf eine Wasser-Eis-Suspension. Nun extrahiert man mit 70 ml Essigester, trennt die organische Phase ab und rührt diese 5 Stunden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vom pH 8,5« Nach Abtrennen der organischen Phase und deren Trocknung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter Toluol zur Kristallisation gebracht. Schmp. 15^- 156°C.
Beispiel 10;
3-(^_Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylindol
a) 2,5 S ^-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid werden in 25ml Dichloräthan aufgeschlämmt und portionsweise unter Rührung zu einer Suspension von 2,7g Aluminiumchlorid in 25 ml Dichloräthan gegeben, wobei die Temperatur durch Außenkühlung zwischen - 10°C und O0C gehalten wird. Die erhaltene klare
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■SU
Lösung rührt man 1 Stunde bei + 5°C, erwärmt sodann auf 3O°C und gibt sodann eine Lösung von 1,3 g 2-Methylindol in 25 ml Dichloräthan zu, wobei die Temperatur zwischen 30 und kO C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird auf etwa gekühlt, sodann mit Eiswasser zersetzt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen rührt man 8 Stunden mit wäßriger Natriumbikarbonatlösung vom pH 8-9, wäscht diese mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther gerührt und der kristalline Feststoff abfiltriert. Schmp. 258 , 26O°C.
t>) 3»1 e ^-Chlor-O-^ulfamoylbenzoesäure-i^N-dimethylamid, dargestellt aus 4-Chlor-3-sulfamoylbenizoylchlorid und wäßriger Dirnethylaminlösung (Schmp. ^hJoc)t werden zusammen mit 0,8 g 2-Methylindol und 0,7 ml Phosphoroxichlorid unter Rührung und Ausschluß von Luftfeuchtigkeit über 2 Stunden auf 8O0C erhitzt. Man stellt mit 2N NaOH alkalisch, rührt k0 Stunden bei Raumtemperatur, bringt sodann auf pH 7 his 8 und filtriert die Kristalle ab. Schmp. 257 - 260°C.
c) In eine Lösung von 10 g ^-Chlor-3-sulfamoylbenzonitril, dargestellt durch Rückfluß von 4-Chlor-3-sulfamoylbenzaraid in Phosphoroxichlorid (Schmp. 199°C), und 6,06 g 2-Methylindol in 80 ml wasserfreien Diäthylenglykoldimethyläther leitet man 5 Stunden bei 15 - 20°C einen Strom Chlorwasserst off gas ein und läßt das Gemisch 72 Stunden bei 10 - 150C stehen. Durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Essigester
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scheidet sich das k'-Chlor-3'-sulfamoylphenyl-2-methyl-3-indolyl-ketonimin-hydrochlorid kristallin ab, Schtnp. 32O°C.
9 S Ketonimin-hydrochlorid werden in 1OO ml heißem Wasser gelöst, nach Zugabe von wäßrigem Ammoniak unter Rührung bei 50 - 60 C hydrolysiert und das kristalline 3-(4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoyl)-2-methylindol abfiltriert, Schmp. 252 - 257°C.
d) Zu einer Lösung von Methylmagnesiuinjodid, dargestellt aus 3,28 g Magnesiumspänen in 80 ml wasserfreiem Äther und 22,5 g Methyljodid, fügt man rasch eine Lösung von 17g 2-Methylindol in 200 ml Tetrahydrofuran und erhitzt ca. 15 Minuten zum Rückfluß. Sodann läßt man rasch eine Lösung von 15»75 g ^-Chlor-3-sulfamoylbenzoylcIalorid in 100 ml Tetrahydrofuran zufließen, erhitzt weitere 14 Stunden am Rückflußkühler, kühlt ab und gießt in eine Lösung aus 20 g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser* Nach Zugabe von 350 ml Essigester rührt man 10 Minuten, filtriert das in homogene Gemisch über eine Klärschicht, trennt sodann die organische Phase ab und trocknet nach einmaligem Waschen mit Wasser über Magnesiumsulfat, Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels suspendiert man den kristallinen Rückstand in Diisopropyläther und filtriert die Kristalle ab, Schmp. 255 - 259°C.
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e) Die nach den Methoden a) bis d) dargestellten Proben des 3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylindols zeigen identische IR-Spektren und depressionslose Mischschmelzpunkte.
Beispiel 11:
3_(i4_Chlor-3-niethylsulfamoylbenzoyl)-2-methylindol
erhält man analog der in Beispiel 10 a) angegebenen Vorschrift aus 2,68 g ^-Chlor-3-methylsulfanioylbenzoylchlorid und 1,3 g 2-Methylindol in Gegenwart von 2,7 g Aluminiumchlorid in Dichloräthan. Farblose Kristalle, Schmp. 2k6°C.
Beispiel 12:
3-(U-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2,5-dimethylindol
erhält man analog der in Beispiel 10a) angegebenen Vorschrift aus 10g U-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid und 7»8 g 2,5-Dimethylindol in Dichloräthan in Gegenwart von 12g Aluminiumchlorid. Schmp. 248 - 25O°C.
Beispiel 13:
3-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-1,2-dimethylindol
erhält man analog der in Beispiel 10a) angegebenen Vorschrift aus 10 g 4-Ch4-or-3-sulfamoylbenzoylchlorid und 6,53 S 1,2-Dimethylindol in Dichloräthan in Gegenwart von 12 g
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Aluminiumchlorid. Nach Behandeln mit Isopropanol erhält man Kristalle vom Schmp. 2^7 - 2k9°C.
Beispiel 1h:
Z-(h-ChIor-3-suJfamoylbenzoyl)-benzo[b]furan
a) 8 g ^-Chlor-3-sulfamoylbenzonitril und 12g Nickel-Aluminium-Legierung (i : 1) werden in 120 ml "J^foigcr wäßriger Ameisensäure 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht, sodann heiß abfiltriert und das unumgesetzte Metallpulver mehrfach mit heißein Methanol michgewaschen. Nach dem Einengen versetzt man mit Wasser und filtriert den kristallinen 4-Chlor-3-sulfamoylbenzaldehyd (Schmp. 162 - 164°C) ab.
b) 6 g (0,03 Mol) 2-Brombenzo[b]furan werden in 20 ml Diäthyläther gelöst und auf einmal zu einer auf - 70 C abgekühlten Lösung von 0,033 Mol ii-Butyllithium in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt etwa 5 Minuten nach vmd gibt nun in kleinen Portionen eine Mischung von 2,2 g (0,01 Mol) ^-Chlor-3-sulfamoylbenzaldehyd in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, wobei das Reaktionsgemisch bei - 4o bis - 70 C gehalten wird. Man rührt 20 Min. bei - 40 C rührt sodann 30 Stunden bei Zimmertemperatur und 6 weitere Stunden bei + 50 C und behandelt das Gemisch anschließend unter Eiskühlung mit 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Der Niederschlag wird abfiltriert, mehrfach mit
909816/000 K
Essigester gewaschen, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Farblose Kristalle, Zersetzungspunkt 1^8 C.
c) 1,69 g (0,05 Mol) Ji-Chlor^-sulfarnoylphenyl^ '-benzo[b] furanyl-carbinol werden in ^O ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 6 g aktivem Mangandioxid 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert das anorganische Material ab, wäscht einmal mit Acetonitril nach, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Eisessig um. Farblose Kristalle, Schmp. 170 - 172OC.
Il) Zu einer wie unter I b) dargestellten Lösung von 2-Benzo[b]furyllithium in Tetrahydrofuran fügt man eine Mischung aus 2,16 g it-Chloi"-3-sulfi\moylbenzonitril in 50 ml absol. Tetrahydrofuran und erhitzt unter Stickstoffschutz und guter Rührung- 18 Stunden am Rückflußkühler. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit 2N HCl sauer gestellt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert das Öl mit 100 ml Essigester, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein schwach gelbes Öl, das in 20$iger wäßrigem HOH 20 Minuten bei Raumtemperatur
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gerührt und sodann in eine gute gerührte, gesättigte, wässrige Arnmoniumchloridlösung getropft. Man saujt ab und kristallisiert aus wenig Eisessig um. Farblose Kristalle, Schmp. 167 - 17O°C.
Hl) h g 2-Drom-'t '-chlor-3 '-sulf amoylacetophenon werden zusanmien mit 1,63 g Salizylaldehyd in Gegenwart von 2,9 g unter wasserfreien Bedinglangen gemahlenen Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Rührung und unter Ausschluß von Feuchtigkeit in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf 80 C gehalten. Nach dem Abkühlen gießt man in ein Gemisch aus Eiswasser und überschüssiger Salzsäure, extrahiert mit Essigester und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdostillieren des Lösungsmittels bringt man unter Diisopropylälher und unter Isopropnnol zur Kristallisation, Schmp. 152- 156 C. Umkristal!isation aus Eisessig nach Klärung mit Aktivkohle liefert farblose Kristalle vom Schmp. 167 - 170°C.
Beispiel 1 5ί
2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-3-methyl-benzo[b]thiophen
erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 2,5 g ^-Chlor-3-sulfanioylbenzoylchlorid, 1,6 g 3-Methylbenzo[b]thiophen und 3 S Aluminiumchlorid in 50 ml Chlorbenzol Farblose Kristalle, Schmp. 210 C.
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Beispiel 16:
2-(l»-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-3-methylindol
erhält man analog der in Beispiel 10a angegebenen Vorschrift aus 10,0 g i»-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid, 5»1 g 3-Methyl- indol in Gegenwart von 10,4 g Aluminiumchlorid. Farblose Kristalle aus Isopropanol, Schmp. 205 C.
Beispiel 17:
3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan
a) 3-C*-Chlor-3-nitrobenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan
ktk g it-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid und 2,6 g 2-Methylbenzo[b]furan werden in 50 ml Chlorbenzol gelöst, auf 0 C gekühlt, und nach Zugabe von k g wasserfreiem Aluminiumchlorid 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur gießt man auf Eiswasser, extrahiert mit mehrfach Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und rührt intensiv mit einer wäßrigen NaHCO_-Lösung (pH 8-9) bis zum Verschwinden der geringen Anteile an 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid. Man trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt den Rückstand unter Äther zur Kristallisation. Schmp. 122°C.
b) 3-(3-Amino-4-chlorbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan
erhält man analog der in Beispiel 8 b) angegebenen Vorschrift aus 3,2 g 3-(4-Chlor-3-nitrobenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan mit 9)6 g Nickel-Aluminium-Legierung (i : i). Schmp. 1O3°C
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c) 3-(^-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan erhält man analog der in Beispiel 8 c) angegebenen Vorschrift aus 3-(3-Amino-^-chlorbenzoyl)-2-methylbenzo[b] furan. Farblose Kristalle, Schmp. 1380C.
d) 3-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan erhält man durch Umsetzung von 2,3 g 3-(^-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan, in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 10 ml wasserfreiem Ammoniak. Nach dem Stehenlassen über Nacht destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und filtriert ab. Farblose Kristalle aus venig Äthanol, Schmp. 180 183°C.
Beispiel 18:
2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-7-methoxybenzo[b]furan
a) 2-(4-Chlor-3-nitrobenzoyl)-7-niethoxybenzo[b]furan
2 g KOH werden in 50 ml Methanol gelöst, versetzt sodann mit einer Lösung aus 5»** 6 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd und anschließend mit einer Suspension aus 10g 2-Bromk'-chlor-3'-nitroacetophenon in 75 ml Methanol. Man kocht 6 Stunden am Rückflußkühler, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und saugt die Kristalle ab. Schmp. 136 C (aus Essigester).
b) 2-(3-Amino-^-chlorbenzoyl)-7-nie thoxybenzo[ b]furan erhält man analog der in Beispiel 8b) angegebenen Vorschrift aus 2,2 g 2-(4-Chlor-3-nitrobenzoyl)-7-methoxy-
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benzo[b]furan und 6,6 g Nickel-Aluminiuun-Legierung (1 : 1). Farblose Kristalle, Schmp. 180 C (aus Äthanol).
c) 2-(U-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl)-7-methoxybenzo[b]furan erhält man analog der in Beispiel 8 c) angegebenen Vor schrift aus 2-(3-Amino-^-chlorbenzoyl)-7-niethoxybenzo[b] furan. Schmp. 1*»3 - i45°C.
d) 2-(^-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-7-methoacybenzo[b]furan erhält man analog der in Beispiel 8 d Eingegebenen Vor schrift aus 2-(4-Chlor-3-chlorsulfonyUbenzoyl)-7-methoxy-benzo[b]furan und 25$iger wäßriger Aaeoniaklösung. Schmp. 167 - 171°C
Beispiel 19:
3-(U-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-2-methyl-benzo[b]furan erhält man durch Behandlung von 4,5 g 3-(**-Chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]furan mit einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 30 ml 40#iger wäßriger Methylaminlösung über 12 Stunden bei Raumtemperatur, anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels, Zugabe von Wasser und Filtration der Kristalle. Schmp. 146°C.
Beispiel 20:
3-(U-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo[b]thiophen
erhält man analog der in Beispiel 10a) angegebenen Vorschrift aus 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid und 2-Methylbenzo[b] thlophen in Dichloräthan in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
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Claims (13)

Sulfamoyl-Ary!ketone und Verfahren zu ihrer Herstellung PATENTANSPRÜCHE:
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
SO2NHR-
worin R Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen,
2 3 Methoxy oder fithoxy, R und R gleich oder verschieden
sein können und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4
C-Atomen, X ein Halogenatom, Methyl oder Trifluormethyl
4 4
und Y Sauerstoff, Schwefel oder NR bedeuten, wobei R
für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen steht.
2. 2-Äthyl-3-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo LbJ furan
3. 3-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo (Vj furan
4. 3-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylindol
5. 3-(4-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoyl)-2-methylindol
6. 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-benzo/VJf uran
7. 2-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-7-methoxy-benzo /~b_7furan
8. 3-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2-methylbenzo /~b_7thiophen
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HOE 77/F 128
9. 2- (-i-Chlor-S-sulfamoylbenzoyl) -3-methylbenzo / b_/thiophen
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H)
SO2NHR-
worin R und X die angegebene Bedeutung besit 2En und A für Halogen, Acyloxy, Hydroxy oder NR« steht und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl bedeutet, mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel III,
1 2
worin R , R und Y die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Protonensäure umsetzt,
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
SO2HaI
(IV)
worin R1, r2, χ und Y die angegebene Bedeutung besitzen
und Hai für Halogen steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R - NH,
(V)
worin R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI)
/3
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HOE 77/F
worin R bis R , A, X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxidationsmittel behandelt,
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII
(VII)
1 3
worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze der Hydrolyse unterwirft,
e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
1 2
worin R bis R die angegebene Bedeutung besitzen, M für Li, MgHaI, CdHaI, HgHaI oder HgOCOCH3 steht, und Y neben der angegebenen Bedeutung auch diejenige von NM besitzen kann,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt, worin A neben der angegebenen Bedeutung auch für einen 2-Mercaptopyridylrest rfl stehen kann, oder
f) Verbindungen der allgemeinen Formel IX
(IX)
CsO
SO2NHR-
cyclisiert
und gegebenenfalls die nach a) bis f) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, anschließend alkyliert.
11. Pharmazeutische Präparate mit urikosurischer, hypourikämischer und salidiuretischer Wirkung bestehend aus
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" 4 " HOE 77/F 128
bzw. enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
12. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit urikosurischer, hypourikämischer und salidiuretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Senkung des Harnsäurespiegels des Blutes und zur Bekämpfung des Bluthochdruckes .
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