DE2341753A1

DE2341753A1 - Neue thiazolderivate

Info

Publication number: DE2341753A1
Application number: DE19732341753
Authority: DE
Inventors: Yoichi Hara; Toshihiko Hibino; Shigeru Okano; Etsuro Sato; Yoshio Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-08-17
Filing date: 1973-08-17
Publication date: 1974-02-21
Also published as: GB1435139A; DE2341753C2; CA991640A; DK149893C; CH581640A5; US3932400A; NL179733B; NL7311248A; SE421615B; FR2196162B1; DK149893B; ZA741280B; NL179733C; FR2196162A1; AU5928173A

Description

Die Erfindung betrifft neue Thiazolderivate der Formel I

R.

R,

OK R-, ? ι '·>

S - CHo - CK - CH₀ - H -

(D

worin FL und Rp jeweils für Wasserstoff» niederes Alkyl, CyIoalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatiscnen Ring, der Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder diese Kombination enthält» stehen, und R, und R^ jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, sowi'3 Salze dieser Verbindungen und die Herstellung dieser Verbindungen.

409808/118"

Dr Müller-Bofi

33 Braunschweig, Am Börgerp.rk 6 Telefon (0531) 73«r

9*nte Zw

Dr. Manltz · Dr. Deuf·" · Dlpi.-'ns. Flmtermli

8 München 22, Robert-Kocft-SirtB« \ Telefon (0«11) 283645. Telex5-22066 möp«; i!MH* B«y*r. Volkibenken, München. Kit· -Nr.*!2? ?»tteb«eie: M

7 SluH3irt-B<äJS Cwntta», M«rk!»tr«e· Teiefon (0711» S»7ar<

Unter ""niederes Alkyl" ist Cj-C^-Alkyl (beispielsweise Methyl-, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek»-Butyl oder tert.-Butyl) zu verstehen, wobei Methyl, Äthyl, Isopropyl und tert.-Butyl bevorzugt sind.

Unter dem Begriff "gegebenenfalls substituiertes Aryl" sollen Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl sowie substituiertes Naphthyl verstanden werden, wobei als Substituenten des substituierten Phenyl und Naphthyl C^-C^-Alkyl (Beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl;" Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl),-C.-C--Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy), Hydroxyl, C-*-C,--Alkenyl (beispielsweise Propenyl oder Butenyl), ■-■ _ C^-C^-Alkenyloxy (beispielsweise Propenyl- oxy.pder Butenyloxy), * .. Halogen (beispielsweise Jod, Chlor, Brom oder Fluor), Cyano, Amino, Nitro, Aryloxy (beispielsweise Phenoxy oder Naphthoxy) sowie Acylamino (beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Benzamido) erwähnt seien.

Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst C,-Cg-Cycloalkyl, wobei Cyclohexyl bevorzugt ist.

Unter den Begriff "gegebenenfalls substituierter heteroaromatischer Ring" fallen 5- und 6-gliedrige Ringe, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder diese Kombinationen enthalten, sowie Ringe, die durch die Kondensation derartiger Ringe mit deir Benzolring gebildet werden, wobei vorzugsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyi_f Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazo-IyI, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Benzoiraiaazo-IyI, Indolyl und Chinolyl in Frage kommen. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl und Pyridyl sind, am meisten· bevorzugt» Als Substituenten dieser heteroaromatischen Ringe seien niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Phenyl,. Acylamino, eine Gruppe der Formel

c - υ

Il

(worin Y für Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder nie deres Alkenyloxy steht) sowie eine Gruppe der Formel

- C - N ii t

0 R₆

(worin R₅ und Rg jeweils Wasserstoff, Amino, niederes Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und, zusammengenommen mit benachbartem Stickstoff, eine heterocyclische

erwannt.

Gruppe sind), bedeuten^/Unter "Acylamino" fallen C₂-Cg-Acylamino (beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Benzamido), während der Begriff "niederes Alkenyloxy" C,-Cc-Alkenyloxy (beispielsweise Propenyloxy, Butenyloxy oder Hexenyloxy) umfasst. Unter dem Begriff "Cycloalkyl" sind CyCg-Cycloalkylreste zu verstehen, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugt sind. Der Begriff "heterocyclische Gruppe" umfasst 5- und 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, wobei Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl sowie Thiomorpholinyl bevorzugt sind. Die anderen Begriffe "niederes Alkyl", "niederes Alkoxy", "Halogen" und "gegebenenfalls substituiertes Aryl" entsprechen den gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend dargelegt worden sind.

Hauptaufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Thiazolderivateder Formel (I).

Ferner fällt in den Rahmen der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten der Formel (I). Ausserdem werden pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die eine wirksame Menge wenigstens eines Thiazolderivats der Formel (I) sowie pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten.

409808/1182

Die Thiazolderivate der Formel (I) besitzen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise eine ß-adrenergetische Rezeptorblockierungswirkung, es handelt sich ferner um wertvolle Verbindungen, die eine schützende oder therapeutische Wirkung bezüglich Herzkrankheiten ausüben, beispielsweise gegenüber Arrhythmien, Koronarherzkrankheiten etc.

Um diese Eigenschaften zu zeigen, wurden die ß-adrenergetische Rezeptorblockierungsaktivität sowie die akute Toxizität von Thiazolderivaten der Formel (I) mit den entsprechenden Eigenschaften von Propranolol und Fraktolol verglichen. Bei den zuletzt genannten Substanzen handelt es sich um im Handel erhältliche Verbindungen, die als die v/irksamsten Verbindungen auf den geschilderten Gebieten geizen. Wie aus den folgenden Tabellen hervorgeht, besitzen die erfindungsgemässen Thiazolderivate der Formel (I) eine stärkere oaer die gleiche 3-adrenergetische Rezeptorblockierungsaktivitatj sind jedoch weniger toxisch im Vergleich zu Propranolol und Praktoiol.

Tabelle I

Verbindung-	B-adrener vitat ':-ei (Propranc	■getische . Hunden ,lol = i)	Rezeptorbicckierungsakti- mit offenem Brustkasten	DDE k
Verbindung, des Beispiels* 23	DFC		DPI 1,5	8
Verbindung des Beispiel 36				0,8
Verbindung des Beispiels35	<L		Ä	1
Propanole!	A		1	O. OR
Praktolol·'	0,	J	0.7

Bemerkung; Eine Bestimmung der 3-adrenergetischen RezeptorblockieruDgsaktivität der 'restverbindungen bei Hunden mit offenem

; 0 9 3 0 S M 1 8 2 ORIGINAL INSPECTED

Brustkasten wird wie folgt durchgeführt: Die Hunde werden mit Pentbarbitalnatrium (intravenös verabreicht mit 30 bis 40 mg/kg) anästhesiert. Die Herzgeschwindigkeit, die myokardiale Zusammenziehungskraft sowie der Blutdruck werden mit einem NIHON KODEN ■ RM-150-Polygraph aufgezeichnet. Eine depressive Wirkung der Testverbindung auf die positive chronotröpe Wirkung (DPC), die positive inotrope Wirkung (DPI) sowie eine Depressorwirkung (DDE), induziert durch Isoproterenol, das in einem Abstand von 1/4 Stunde injiziert wurde, wurde bestimmt.

Tabelle II Akute Toxizität

Verbindung Akute Toxizität

(mg/kg)

Verbindung von Beispiel 23 46

Verbindung von Beispiel 37 * 86

Verbindung von Beispiel 35 60

Propranolol 23

Bemerkung: Zur Bestimmung der intravenösen LD₁-Q werden 10 männ liche Mäuse verwendet, wobei die "Up- und Down-Methode" zur Be rechnung der LDcq angewendet wird»

Erfindungsgemäss werden die Thiazolderivate der Formel I

^R1N _N OH

S - CH₀CHCK,,"- Ίί - R₁. ' ^

R₂

worin R^, R^, R, und R^ die verstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in der V/eise hergestellt, aass ein Aminoalkohol der

409808/1182

Formel II

X-CH₂- CH - CH₂-N- R₄ (H)

OH

worin R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und X für Halogen steht, mit einem 2-Merkaptothiazolderivat der Formel III

zur Umsetzung gebracht wird, wobei R^ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Insbesondere werden die Thiazolderivate der Formel I in der Weise hergestellt, dass ein 2-Merkaptothiazolderivat der Formel III in Gegenwart von Wasser, eines organischen Lösungsmittels (beispielsweise Alkohol oder Dioxan) oder eines Gemisches aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Wasser/Alkohol, Wasser/Dioxan) mit gleichen Molen des Aminoalkohols der Formel II umgesetzt wird.

In diesem Falle wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base ausgeführt), beispiels weise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kalium carbonat, Pyridin oder eines tertiären Amins.

Um eine Oxydation und Polymerisation des Aminoalkoholζ (II) zu vermeiden, wird diese Reaktion vorzugsweise unter einer Stickstoffgasatmosphäre bei einer Temperatur unterhalt 2 °" ausgeführt.

409808/ 1 18-

Wahlweise können die erfindungsgemässen Thiazolderivate (I) quantitativ in der V/eise hergestellt werden, dass ein 2-Merkaptctliiazolderivat (III) mit einer organischen Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in Wasser-Alkohol behandelt, das Salz gebildet und dann das Salz mit einem Aminoalkohol (II) umge-' setzt wird. Diese Methode ist besonders vorteilhaft zur Herstellung der Thiazolderivate (I) in technischem Maßstabe. Die auf diese V/eise erhaltenen Thiazolderivate sowie ihre Salze können nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Umkristallisation, erneutes Ausfällen, Säulenchromatographie oder Behandlung mit

Aktivkohle. Sie können in pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren umge\irandelt werden, beispielsweise-Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure» Phosphorsäure oder Weinsäure, wobei man auf übliche Methoden zurückgreifen kann.

Die 2-Herkaptothiazolderivate (III) können nach einer üblichen Methode hergestellt werden. Ein Beispiel-für eine derartige Methode wird nachstehend angegeben (vgl. Journal of the Organic Chemistry, 6, 764 (1941), Journal of the Chemical Society, 1945, 925, US-PS 2 186 421).

R.COCHX + H₀NCSNH,
R₂ S

(IV) · (V)

Bei der Durchführung dieser Reaktion werden Merkaptothiazolderivate (III) in der Weise hergestellt, dass die Verbindung (IV) mit gleichen Molen der Verbindung (V) zur Umsetzung gebracht wird. Ist/die Verbindung (IV) in der freien Aminforin instabil,

409808/1,18 2

dann wird diese Reaktion vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass das Salz der Verbindung (IV)(beispielsweise das Chlorwasserstoffsäuresalz) mit 2 Molen der Verbindung (V) umgesetzt wird.

Die Thiazolderivate (I)· sowie ihre Salze können in eine für die Verabreichung geeignete Form überführt werden, beispielsweise in die Form von Tabletten, Pulvern, Lösungen, Kapseln, Injektionszubereitungen oder Emulsionen, wobei man auf übliche Methoden zurückgreifen kann. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.

Die gewöhnliche Dosierung der Thiazolderivate (I) der vorliegenden Erfindung liegt zwischen 1 mg/Tag und 1000 mg/Tag»

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

2-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-phenylthiazol-Hydrochlorid

EinerLösung von 5,78 g 2-Merkapto-4-phenylthiazol in 100 ml einer 2,2 %±gen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden 7,85 g 1-Chior-3-tert.-Dutylaminopropanol in 150 ml Äthanol tropfenweise zugesetzt.

Der Reaktionslösung wird eine 10 %ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt, worauf sie mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt \tfird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei bleibt ein hellgelbes öl zurück, das durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydsäule in Chloroform gereinigt wird.

409808/1182

Das Öl wird mit einer 5 %igen alkoholischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Ein Niederschlag wird aus Azeton/Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 2-(3^l-tert.-Butylamino-2^l-hydroxypropylthio)-4-phenylthiazol-Hydrochlorid in Form eines weissen Feststoffs mit einem F. von 169 bis 174°C. ■

₂₂.2HCl Analyse, berechnet für

C 48,48, H 6,06, N 7,07, S 16,16, Cl 18,43 % Gefunden

C 48,34, H 6,15, N 6,83, S, 15,11," Cl 17,00

Gemäss Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen syntheti siert:

-N

OH

CH

SCH₂CHCH₂NHC -? CH,

(Typ I)

Beispiel
Nr. ■

CH-

CH,

Isolierte Form

Hydro chi orid

Hydro chlorid

Hydro chlorid .

freie Base

Physikalische Konstanten

F. 205-206⁰C (Azeton/Methanol)

F. 204-205⁰C (Azeton)

F. 21O-214°C (Azeton)

F. 101⁰C (Benzol-Leichtpretoleum)

Hydrochlo- F. 180-183⁰C rid (Azeton/Methanol

409808/1182

NC

H H

freie Base

Hydrochlorid

freie Base

η*⁸ 1,5936

F. 158-161⁰C (Azeton/Metha^ nol)

η²⁸ 1,6162

Hydrochlorid F. 150-153⁰C (Azeton/Methanol)

Hydrochlorid F. 178-180°C (Azeton/Methanol)

freie Base n[p 1,5968

Hydrochlorid F. 138-143°C (Azeton/Methanol)

CH-

I I

CH,

Hydrochlorid F. 169-171⁰C (Azeton/Methanol)

freie Base

η.

24,5

1,5745

Hydrochlorid F.171-174°C · (Azeton/Me thanol)

Hydrochlorid F. 176-177⁰C (Azeton/Methanol)

Hydrochlorid F. 140-143' (Azeton/. Äthanol)

A09808/1182 ORIGINAL INSPECTED

NACHteERElOHT}

19

N .

- 11 -

freie Base

^⁶ 1,5979

20

Hydrochlorid

freie Base

F.278-279⁰C (Methanol/ Viasser)

F.146-147°C

(Benzol/ Leichtpetroleum)

R.

•	R	A J a	C M	OH t SCH₂CHCH₂	CH₃ KI-IC - CH,	(Typ II)
				CH, 3
Beispiel Nr.	^Ra		^Rc	Isolierte Form
23	H	^Rb	H	Pikrat	Physikali sche Konstan ten
24	CH₃	H	H	Hydrochlorid	F.153-154°C' (CHCl₃)
25	H	H	CH₃	freie Base	F.123-124°C (Azeton)
26	Br	H	H	Hydrochlorid	ηψ 1.6030
27	CH₃	CH₃	H	Hydrochlorid	F.176-177°C (Azeton/ Methanol)
28	CH₃CH₂ r r	CH₃	H	Hydrochlorid	F. 229-230⁰C (Azeton/ Methanol)
Η'	F.148-149°C Azeton/ Methanol)

409808/1-182

29 CH^CHCH₉-

HydroChlorid

freie Base

F.145-146°C (Chloroform/ Methanol)

n|p 1,5966

Br

Hydrochlorid

F.173-173,5⁰C (Azeton/ Methanol)

32	I
33	CN
34	H
35	NO

CN

Hydrochlorid
freie Base
Hydrochlorid
Hydrochlorid

F.165-166°C (Azeton/ Methanol)

n<?¹'⁵ 1,6009

F.160-161⁰C (Azeton/ Methanol)

F.236-237°C (Azeton/ Methanol)

NO,

Hydrochlorid

F. 174-175°C (Azeton/ Methanol

Beispiel

2-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-(5'-carbamoyl-2'-thienyl)-thiazol

Einer Lösung von 3,2 g 2-Merkapto-4-(5^!-carbamoyl-2'--thienyl)-thiazol in 20 ml einer 0,3 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden 12,64 g i-Chlor-3-tert.-butylaminopropanol in 20 ml Methanol zugesetzt, wobei die Temperatur auf 20⁰C gehalten wird.

Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und dann im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft. A09808/1 182

Die zurückbleibende Lösung, die mit 100 ml Wasser versetzt worden ist, wird mit Chloroform extrahiert.

Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 4,8 g eines Rückstandes erhalten werden, welcher aus Chloroform/Leichtpetroleum umkristallisiert wird. Man erhält 2-(3^f-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-(5'-carbamoyl-2'-thienyl)-thiazol in Form von Nadeln mit einem F. von 148 bis 149°C

Analyse, berechnet für

C 48,52, H 5,66, N 11,32, S 25,88 % Gefunden

C 48,31, H 5,42, N 11,15, S 25 % Gemäss Beispiel 37 werden folgende Verbindungen synthetisiert

	Beispiel Nr.	I !	Il	R	• N OH CH, Il ' '	(Typ III)
	38	\ S^		CH₃NH	/^SCh₂CHCH₂NHC - CH₃
RCO	39			CH₃(CH₂)₃NH	CH₃
	Isolierte Form	Physikalische Konstanten
Hydrochiorid	F.142-144°C (Azeton/Methanol
Hydrochlorid	F.106-108°C (Azeton/Methanol

409808/1182

N-

0 N-

H₂NNH-

)₂N-

NH -

-O-

CH,-

- 14 Hydrochlorid

Hydrochlorid Hydrochlorid

freie Base

Hydrochlorid freie Base

F. 163-165°C (Azeton/Methanol)

F. 165-166°C (Azeton/Methanol)

F. 178-179⁰C (Azeton/Methanol)

F. 202-207⁰C '(Azeton/Methanol)

F. 152-153°C (Azeton/Methanol)

F. 140-141⁰C (Leichtpetroleum/ Benzol)

F. 251-252°C (Azeton/Methanol)

n?⁵ 1,6032

Beispiel

2- (3' -tert. -Butylamino-2' -hydroxypropylthio) -4- ( 5' -äthoxycarbonyl-2'-thienyl)-thiazol-Hydrochlorid

1,0g einer Lösung von 2-(3·-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-(5^f-tert.-butoxycarbonyl-2'-thienyl)-thiazol in 50 ml einer 3 % H₂SO^ enthaltenden Äthanollösung wird während einer Zeitspanne von 3»5 Stunden am Rückfluss gekocht.

Nach einem Abkühlen wird die Lösung mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft, der mit Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird mit einer gesättigten wässrigen NaHCO^-Lösung ge-

409808/1182

waschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der in das Hydrochloridsalz überführt wird, das anschliessend aus Azeton umkristallisiert wird. Dabei erhält man 0,3 g 2-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-(5'-äthoxycarbony1-2'-thienyl)-thiazol-HydroChlorid, F. 118-119°C.

G₁₇H₂₅O₃N₂S₃Cl

Analyse, berechnet für

C 46,73, H 5,72, H 6,41, S 21,99, Cl 8,13 % Gefunden

C 46,73, H 5,61, N. 6,46, S 21,78, Cl-8,42 %

Die folgenden zwei Ester werden gemäss Beispiel 48 hergestellt.

ROOC

Beispiel

49
50

CH,

CH, SCH_OCHCH_OI\IHC -

Isolierte Form

Hydrochlorid

CH₂CH=CH₂- Hydrochlorid

.(Typ IV)

Physikalische Konstanten

F. 124-126°C (Azeton)

F. 135-136⁰C (Azeton)

Beispiel 51

2-(3'-tert.-Butylamino-2-hydroxypropylthio)-4-(5'-carboxy )-2'-thienyl)-thiazol-Hydrochlorid

Eine Lösung von 0,34 g 2-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropyl-

409808/1182

thio)-4-(5'-tert.-butoxycarbonyl-2'-thienyl)-thiazol-Hydrochlorid in 20 ml einer 5 %igen methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten stehen gelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Eine Umkristallisation des Rückstands aus Azeton liefert 2-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-(5'-carboxy-2'-thienyl) ■ thiazol-Hydrochlorid in Form von Nadeln mit einem F. von 251 bis 252°C.

Analyse, berechnet für

C 44,06, H 5,14 N 6,85, S 23,50, Cl 8,69 % Gefunden

C 43,88, H 5,32, N 6,90, S 22,85, Cl 8,43

4 09808/ 1 1 8.2

Claims

Patentansprüche

1.JThiazolderivate der Formel (I)
^R

■Ν ?^Η *4

_R ^₃/- S-CH₂-CH-CH₂-N-R₃ (I)

worin R^ und R₂ jeweils für Ifasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Ringe, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder diese Kombinationen enthalten, stehen, und R, und R^ jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und Salze davon.

2. Neue Thiazolderivate der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. und R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl mit einer Gruppe, ausgewählt aus C₁-C₄-AIkVl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Amino, C,-C,--Alkenyl, C^-Cc-Alkenyloxy, Nitro, Aryloxy und Acylamino, an dem Benzolring, substituiertes Naphthyl mit einer Gruppe, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, Nitro, Aryloxy und Acylamino, an dem Ring oder gegebenenfalls für substituierte 5- und 6-gliedrige heteroaromatische Ringe, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder diese Kombinationen enthalten, wobei eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Phenyl, Acylamino, eine Gruppe der Formel

- C - Y

I!

0
(worin Y Hydroxyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes

409808/1182

Alkenyl oxy ist) und.

C-N-Rp

Il t

O R,-

(worin R₁- und Rg Wasserstoff, Amino, niederes Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, eine heterocyclische Gruppe bedeuten), an dem Ring sitzen oder diese Ringe mit einem Benzolring kondensiert sein können, stehen, und R, und R^ jeweils Wasserstoff oder C₁-C^-Alkyl bedeuten.

3. Thiazolderivate der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Wasserstoff, C₁-C^-Alkyl, C»-Cg-Cycloalkyl, Naphthyl, Phenyl, substituiertes Phenyl mit einer Gruppe, ausgewählt aus C₁-C.-Alkyl, C.-C/-Alkoxy, Hydroxy, C₃-C₅-Alkenyl, C^-C^-Alkenyloxy, Halogen, Cyano, Amino, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl sowie C₂-CQrAcylamino, an dem Benzolring oder substituiertes Ilaphthyl mit einer Gruppe, ausgewählt aus C^-C--Alkyl, C₁-C--Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, Nitro und Cp-Cg-Acylamino, an dem Ring steht, und Wasserstoff bedeutet.

4. Thiazolderivate der Formel (I)

,J- S - CH₂ - CH - CH₂ - N - Rj Rp

worin R₁ und R₂ für Wasserstoff, Methyl, Cyclohexyl, Naphthyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einer Gruppe, ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Allyloxy, Hydroxy, Fluor, Brom und Cyano, stehen, und R, und R* jeweils Wasserstoff oder tert.-Butyl sind.

409808/1182

- 19 - ' ■ ]'nachqere!OHt|

5. Thiazolderivate der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder diese Kombination enthält, ist, und eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C^-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Amino, Nitro, Cyano, Phenyl, Cp-Cg-Acylamino, einer Gruppe der Formel

- C - Y

Il

(worin Y für Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C^-Alkoxy oder C^-Cr-Alkenyloxy steht) und einer"Gruppe der Formel

-C-N-R.

Il I *

O R₆

(worin R- und R₆ jeweils Wasserstoff, Amino, C₁-C--Alkyl, C^-C/r-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl ist und zusammen mit demhenach barten/ ~ eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden kann), an dem Ring, ist, und R₂ für Wasserstoff steht.

6. Thiazolderivate der Formel (I)

OH R₄ t ι^H

- S - CH₀ - CII - CH₀ - N - R_v R₂

worin R₁ eine gegebenenfalls substituierte Furylgruppe ist, R₂ Wasserstoff bedeutet und R, und R^ jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl sind.

7. Thiazolderivate der Formel (I) gemä'ss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Furyl oder eine C₁ -C^-Alkylfurylgruppe steht.

8. Thiazolderivate der Formel (I)

— N S- C H₂ OH CH₂ -N- R _vSjJL - CH - R₂

worin R. eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolylgruppe ist, R₂ Wasserstoff bedeutet und R, und R^ die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

9. Thiazolderivate der Formel (i) gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Pyrrolyl oder C₁-C. -Alkylpyrrolyl steht.

10. Thiazolderivate der Formel (I)

^Ri f ^?H *⁴

J)- S - CH₂ - CH - CH₂- N-R, R₂

dadurch gekennzeichnet, dass R^ für eine gegebenenfalls substituierte Thienylgruppe steht, R₂ Wasserstoff ist, und R^ und R^ jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

11. Thiazolderivate der Formel (I) gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Thienyl oder substituiertes Thienyl mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C₁-C--Alkyl, Phenyl, Brom, Jod, Nitro, einer Gruppe der Formel

- C - Y

409803/1182

(worin Y eine Cj-C^-Alkoxygruppe, Methyl oder Propenyloxy ist) oder einer Gruppe der Formel

Il I

0 R₆

worin R,- und Rg jeweils Wasserstoff, C,.-C^-Alkyl, Amino oder Cyclohexyl bedeuten und zusammen mit dem benachbarten Stickstoff Morpholinyl, Piperidyl oder Pyrrolidinyl bilden), steht.

12. Thiazolderivate der Formel (I)

OH ^R4

ι ι

S - CH₀ - CH - CH₀ - N - R, R₂

worin R^ für eine gegebenenfalls substituierte Thiazolylgruppe steht, R₂ Wasserstoff bedeutet, und R₃ und R^ jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen.

13. Thiazolderivate der Formel (I) gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ und R^ jeweils für tert.-Butyl stehen.

14. Thiazolderivate der Formel

SCH₂ - CH - CH₂NH - C - CH₃

CH₃

15. Thiazolderivate der Formel

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OH t

SCH₂ - CH CH, ι Λ

- C - CH₇

ι -J CH,

16. Thiazolderivate der Formel

CH₃OC

OH

CH, C- CH,

17. Thiazolderivate der Formel

S>

H₂NOC

OH SCH₂CHCH₂NH CH, t 2

C - CH, 1 J

18. Thiazolderivat der Formel

IIOOC

_N

OH ,Nil - C - CH,

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19. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel (I

R₁ ·

¹ N ?^H *4

S-CH₂-CH-CH₂-N-R₃ (I) ^lx2

worin R₁ und R₂ jeweils für Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Ringe, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder diese Kombinationen enthalten, stehen, und R₃ und R^ jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminoalkohol der Formel (II)

X - CH₂ - CH - CH₂ - N - R₄ (II)

OH

worin R₃ und R# die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen ist, mit einem 2-Merkaptothiazolderivat der Formel (III)

^R1 _n

Ii I I C*τι * *

Il U on (ill)

R₂ ^S

worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Umsetzung gebracht wird.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Wasser, eines organischen Lösungsmittels oder einer Mischung aus V/asser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt wird.

4 098 08/TTST

^c'-^c-' Verfahren noch Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, das: die Reaktion unter stickstoff durchgeführt v.^rird.

~-'. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur unterhaib 2^°C durchgeführt wird.

Γ·'--. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ν,·οπϊ.'-^ΐ·.Γ.3 einem Thiazolderivat der Formel (I) gemäss Anspruch i sowie an einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

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