DE1670791A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol-Derivaten - Google Patents

Description

DLe Erfindung betrifft ein Verfahren ζυχ Herstellung von $~MItroihlazol-Derivaten der allgemeinen Poriael

R⁵ R⁴

R^:

bis ΚΛ

v/orin 1 Sauerstoff oder Sö_g Iseileutet und E bis ΚΛ für sin Wasser,', toffatoin, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Arallcyl- oö.er t stehen» v;obel diese Roste ihrerseits durch Halogen

atome, )Titro-_t Alkoxy-, Cyan-, Carboxy-, Garbalkoxy- od?r

1 2

subntlt\ilert sein-können, und. R und R s wi

Ir und H zusammen einen hydroaromatischen Ring bilden können, v/elches daiitu-eh. gekennzeichnet. 1st, daß man Verbindungen der allgeweInen i'orciel

R³ H⁴

in der X und R biä IV die gleiche Bedeutung wie oben haben, entweder wit ^-substituierten 5-NitrothJazolcn dev allge- »einen forme1

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worin Y für Fluor, Chlor» Brom odoi· Jod oder für die Gruppe SO^-CIU steht, umsetzt oder nacheinander mit Chlorcyan-, Schwefelv/asserstoff, Monochlorae<3taldehyd~i3e3üihydrat und zuletzt mit einem nitrierenden Agens, vorzugsv/eise Salpetersäure f umsetzt. Die vorstehend erwähnten Kohlenwasserstoffreste können auch ungesättigt sein.

Die beiden erfindungsgeinäßen Rea.k:tioiisfolgen v/erden durai das nachstehende Reaktioiisschema veranschaulicht:

GlCH₂GH

OH

cicH₂(<_on

Es ist bereits bekannt, daß man die ifH-&ruppe enthaltende Verbindungen jait 2-substituierten ITitrothiazolen, beispielsweise mit 2-Bro]n-5-nitrothiazol, aussetzen kann £1. Schmidt u. 14, Wilhelm, Angewandte Chemie TB, (1966), Seite 8507. Allerdings führt die Reaktion je nach Beschaffenheit dea umzusetzenden sekundären Amins zn. unteraebledllchen Säid-

103813/1908 /

"Le A 10 513

produkt eil V Gemäß nachstehendem Formelßcheina

^NH

R¹ HO

kann die Umsetzung entweder zum ^-substituierten 5~Mirotliiai5ol führen oder der Angriff der sekundären Base erfolgt in 4-Stollung des 2-]3rom-5-nitrcthiaaolG, v/obei unter Lösung einer Eolilenatoff-Stickstoff-Bindung das ungesättigte Hitrothiocj^ranat entsteht. Dabei vmrde gefunden /Angew« Chem. ^r/8 (1966), Seite 8557» daß mit sterisch gehindei'ton Basen cüe Ausbeute an Ringöffnungsprodukt bedeutend größer ist al.« mit einfachen sekundären Aminen. So ergab z. B. Dicyclohexyj.eia-la praktisch nur das entsprechende Thiocyanat, während rait arain nur 2-Dimethylainino-5-nitrcthiaaol erhalten wurde.

Nach diesen Ergebnissen war es nicht zu erwarten, daß stark raumerfülleiide heterocyclische Basen mit 2-subotituiertcn 5-Nitrothiaaolen ohne Öffnung des Thiasolrings zu den entsprechenden in 2-Stellung heterocyclisch substituierten 5-Nitrothiazolen reagieren mirden.

E3 ist daher als überraschend zu bezeichnen, daß man die 3rfindungsgemäßen 5-Hitrothiazol~i)erivate in glatter Reaktion

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Le A 10 513 ■ -3- . BADORlQtNAt¹ \

und guten Au ab out en erhält, \rumi man die gon^nuten heterocycliochon Basen in einem inerten organineben- lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base, bei 2eraperatüren von -50 bio +30O⁰C, vorzugsweise bei +50 bis 150⁰Os bei Drucken von 1 bia 100 Atm., vorzugov/eisu bei Hormaldruclc, mit 2-Gubstituierten 5-Niti'othiaaolen umsetzt.

AIa heterocyclische Basen finden beispielov/eiee Verwendung?

Tetrahydro-Ί ,4~thia^indioxid 3-M3thyl-tetrah.ydro~1,4-tliiazindioxid 2-M9thyl-tetrahydro-1,4-thiaüiiidioxid 3~Ä'thj^rl~tetrab.ydro~1,4-thiaiiindi oxid 2,3-Mmethyl~tGtrahydro~1,4-thia«lndioxid 3-n-Prox)3^rl-tetrahj^lro~1,4~thiasindioxid 3~n~Butyl~tctrahydro-1,4-thia2J.ndiox.id 3~Phenyl-tetrahydrO"1,4~thiaziiidioxid J-Gyclohcxyl-tetrah^'-dro-i, 4-thiazindioxid 3,5-Dliae fchyl-tetrahydro~1,4--thiajsin.di.oxid 2, 5-jJimethyl-tetr-ahydro-1,4-thiazindioxid 2,3. Jj-Trimethyl-tetrahydr0-1 , 4~thia2;indioxid 2,3,6-Tri!3otliyl-te trahydro-1,4-thiazindioxid 2,3 f 5 j 6~l'etramethyl-tetrahydro-1,4-thias;indioxid 2,3-Tetrame.thylen-tetrahydro-i, 4-thiazindioxid 2,5-516-3i3-tetramethylen-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Methoxy-methyl-tetrah5^rdro-1,4-thiazinclioxid 3-Äthoxy-raethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid

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Ie Λ 10 513 - 4 -

hydiO-i , 4-thiasind.ioxiü 3~n--03utoxy--wothyl-~tetrahydro™1,4-tliiai5indioxid 1670731

inotliyl-'bo trahydro~1,4-thiaKiiiöioxid y~äthoxy) -mo'bliyl~te-traliydro-~1 _f 4--tliiazindico:id 3~Phenoxy-methyl-tetrahydro--1,4-th.iasindioxid 3-He tho: zy-ine thy I- 5-ias thyl~te trabydrο ~ 1,4-thia ζ ind i axi d 3,5-BiS"(mt::thox3'-~meth.y3.)--tetrahydrO"-1,4-thi.aKindioxid 3~ (Metliylsulf onyl-me thyl) -te trahydro~1,4-thia^indiox.ld 3~(n-Butylfjnlfonyl-mothyl)-tetraliydro-1 ,4-thiasIiidioxid 3-(lM-Ietliylanilino~i:).«th3'-i)-tetxⁱahydro~1, 4*-thiazindJ.ox:ld und Mor;,)holin.

Als 2~s*i1)Stituierte 5-liitrothiazole verv:endüt man beiepieloweise:

2~l^?luor-5-nitrothlfizol

2-Chlor--5-nitrothiazol

2~I3rom-!}~n:i trothiazol

2~Jod~5«nitrothiai5ol

und 2~K(3thylsulfonyl"!5-nitrothla'5ol.

AIo inerte organiacho LösungsmittGl seien beispielav/oise angofülu't: Kohlenv/aoserstoffe, v/ie Leichtbenzin, V/aschbenain_; H'jxan, CyclohGxan, Benzol, T-oluol, Xylol; Äther_v v/.\e D.ücjopropyläthor, .Dloxaii, l'ü^raliydrofuran; chlorierte Kohlcnwafitiorstoff3, v/ie Metiiylenchlorid, ÄthyleiiohJ.orid, Chloru~ form, Tot:cachlorlcohlouato.Cf, Ohlorbenzol,oder Ketone, v/ie Aceton, Mothyläthylketon, MethylV/atylkotoii oder Cyclohexanon.

Le A 10 513 ~ 5 - _ΒΛ0

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16707S1

Als tertiäre organ j β ehe Batten seien genannt: l'riäthylarnin, Pyridin, Alkylpyr j dine _t Chinolin, L^T,lT~Diiaetnylaniliii.

Zur Druchführimg des Verfahrens wird im allgemeinen das 2~ substituierte 5-IIitrothiasol entweder in einem organischen Lösungsmittel golönt und zu dor vor^ugswei&e äquiraolekularon Menge der heterocyclischen Base, welche ebenfalls im gleichen oder einem anderen organischen Lösungsmittel gelöst int, augetrop:Ct oder in fester Form eingetragen.

Gegebenenfalls legt man zusammen mit der heterocyclischen Base 7λι:: ffeutra-lisation des gegebenenfalls freigesetzten Halogenwasserstoffα eine organische Base in mindestens stöchioiGotrischer Menge vor, sofern nicht als Säiireacceptor die zur Umsetzung gelangende stickstoffhaltige heterocyclische Base im entsprechenden Übcrachuß eingesetzt \/lrd.

Die Realctioiis"temperatur beträgt ca. -50 bis 500 G, vorzugsweise 20 bis 150°0. Tut die Umsetzung sind im allgemeinen, etwa 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden erforderlich. Eine besondere Ausführuußöiorm des ei'findungsgcHiä Verfahrens besteht in der Durchführung der Umsetzung in wäßriger loaurig in Ge£;cra--art eines Ejavilgatorü, Die Aufarbeitung erfoigt £iuf übliche V/eise, im allgemeinen durch Auf;-fällmi/j des .¹S-Nitrothiasol-Derivates mit. Waawor, wobei da^

falls zugesetzten organischen Base in Lösung goht

BAD

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Le Α.10. ^Γ'Η - 6 -

Vas don zweiten erfindungsgercäßen Reaktioncwo^ kuv KßratclJimß dor 5~lTitrothiazol-I>t;rivate betrifft, go sind die dafür formulierten Verfabrensschritte als solche ebenfalls ssum Toil bereite bekannt.

Der ernte Schritt, die Urasetaun^ der heterocyclischen Earjon mit Chlorcyan unter Reaktionsbedingungen, wie sie in Houben-Weyl, Band 8, Seite 173, im allgemeinen für die Umsetzung zwischen die KH-Gruppe enthaltenden Verbindungen und Halogencyan beschrieben werden, führt zu bisher unbekannten Cyanamiden, die farblose, kristallisierte Substanzen darstellen.

Die anschließende Anlagerung von Schwefelwasserstoff an 3iese Cyanamide in Gegenwart von Ammoniak wird, wie bereits voa O. Wallach, Per. rtsch. Chem. Ges. %2 (1899), Seite 187?-, für die Malkylcyanaraide beschrieben, vorgenommen. Als Lösungsmittel kommen außer den oben beispielsweise genannten no oh. F.ußätslicii V/asser oder ADcohole, wie a, B, Methanol, Äthanol, Isopropanol, ii-Propaiiöl, n-Butanol sc\iie Dime thy 1~ foricajflid, infrage. Die Reaktionstemperatur beträgt ca. ?0 b.^s POO⁰C, voTHU^swetss 60 bis 10O⁰C, bei Normalöruclr« SeJ-bc-tverständiich kann die ilmsetsimg zur Vexkürsung der Reaktionszeit auch in einem Autoklaven unter Aufpressen \oi* HpS und ITIi-, Vü^gsnonurien v.'siden. Me erhaltenen Thioearboxamiae sind farblose, kristallisierte, bisher unbekannte Verbindungen.

Le A 10 5Jy '^ - 7 -

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Der Polte schritt betrifft die Cyclisierung dieser Tli.locarboxaraide mittels Monochloracetaldehyd-semihy&rat. Ein derartige!¹ Ringschluß mit Chloracetaldchyd-oerailiydrat ist beispielsweise für N,Ii-Di--n-propylthioharnstoff beschrieben /1. Bouzom und J. Metzger, Bull. Soc. Chira. Prance (1963), Seite 2582/> wobei 2--Di-n~propylaminothiazol in 39 ^iger Ausbeute erhältlich war. Die entsprechende Ringschlußroaktion mittels Monochloracetaldehyd-seraihydrat ist für hier anfallende Thiocarboxamide bisher nicht bekannt geworden.

Das Verfahren besteht darin, daß man kristallines Konoeb.L.or·- acetaldehyd-semihydrat mit den heterocyclischen Thiocarboramiden in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etv.a 0 bis etv/a 20O⁰C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C, umsetzt und die beim Abkühlen aus der oalsaauren Reaktionslös'ung auskrisiallisierenden Hydrochloride des Ringiichlußproduktn auf die übliche Weise in die freien Basen überfülirt, die in glatter Reaktion und überiiißchend guten Ausbeuten erhalten werden.

Der Monochloracetaldehyd findet vorzugsweise aln Lösung in einem als Rnaktionsiiiadiuia jjifragc kommenden inerten o.i*ganisclien Lösungsmittel, beispielsweise als [30 bis 'V) j'-igo
Löfning, Yerv,^rcndung, er kann ab ca? auch in kristalliner Porin e ing e s e t ⁱz t werden.

Als Reaktioiiömedium dienen inerte organische Losiuigsmittel, die eine gewisse Löslichkeit für l-lonochloracctaldchyd aufweisen Dollo:· . Es koi.'iuen beispielsweise infragc: Ketone, wie Aceton, Moth '^T thy !keton, Diäthylkcton, Cyclohexanon, Methyl·-

109813/1908 _BAD0RIGlNAL

Lo Λ ϊ ■ 513 - 8 -

propylketon, Di-n-propylketon, Mothylisopropylketon; Eater, wie Methylacetat, Essigsäureäthylester oder Isopropylaeetat; Äther, wie Diäthylather, Diisopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, sowie Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril.

Die Reaktionskomponenten werden im allgemeinen in äquiinolekularen Mengen eingesetzt. Selbstverständlich kann jedoch auch mit einem Überschuß an einer der Komponenten Mb au etv/a 30 i* gc.-arbeitet v/erden. Die Reaktionadauer beträgt im allgemeinen etwa 1 bia etv/a 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 12 Stunden»

Die so gewonnenen Thiassol-Derivate sind farblose, kristallisierte Substanzen von bisher nicht bekannter KonstitutiDn.

Diese Verbindungen werden in der letzten Stufe der Nitrierung unterworfen. Die Nitrierung von am Aminostickstoff aliphatisch disubstituierten 2-AminQthiazolan κιι 2-Dialkylauiino-i?~n:!.trothiazo3en beschreibt E. Waletzky in US-Patent 2 547 677_f wobei in an sich bekannter Weiss in konzentrierter Schwefelsäure als Reaktionsmediura mit rauchender Salpetersäure (Dichte 1,5) bei 15 bis 40°0 umgesetzt v/ird.

Es wurde nun gefunden, d£tß sich unter diesen scharfen Reaktlonsbodingungen überraschenderweifjc auch die hier anfallenden heterocyclisch subntituierten !Ehiazola ohne eine Ringöffnung, einen Abbau durch Vereeifung oder eine andoraartige Nebenreaktion zu erleiden, in Ausbeuten bis zu 91 ^cß> dor Theorie

::_; .;;.'-..., 109813/1908

zu den erfindungsgemäßen 5-liitrothiasolderivaten in glatter Reaktion nitrieren lassen.

Zur Durchführung des Yerfahrona wird das 2-substituierte Ihiazol unter Kühlung in die 2- bis 2O~faehiaolare, vorzugswoise 1O-fachmolare, Menge konsentrierter Schwefelsäure eingetragen und anschließend in die erhaltene schwefelsaure Lösung die äquimolekulare Menge Salpetersäure, vorzugsweise konzentrierte MO, der Dichte 1,5» eingetropft, wobei eine Reakticnstemperatur unterhalb 3C⁰C, vorzugsweise unterl: alb 10⁰G, gegebenenfalls durch äußere Kühlung einzuhalten ist.

Selbstverständlich kann auch mit einem Überschuß an Salpetersäure bis zu e;;va 30 $ gearbeitet v/erden. Außer Salpetersäure können auch andere liitrierungsiEittel verwendet vxerden, wie z.· B. wasserfreie Salpetersäure in Chlorkohlenv/asserstoffen, wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, ferner AcetyInitrat, Bensoylnitrat, anorganische Nitrate, wie z. B. Kupfernitrat oder Eisen-III-nitrat, in Gegenwert von Es»^igsäureanhydrid.

Die Aufarbeitung der nitrierten Reaktionslönung erfolgt in an sich bekannter V/eise durch Eingießen in V/asser oder Aufgießen auf Eis und anschließende Neutralisation der sauren Lösiuig mit Basen. Dabei kristalliniert das liitrierungnprodukt aus, dan auf übliche Weise isoliert wird.

Die Erzeugnisse des erfindung3geraäßen Verfahrens sind neuartige, kristallisierte Verbindungen von gelber Par.be, die

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eine V/irkung auf parasitäre Infektionen, insbesondere auf pathogene Protozoen, aber auch auf parasitäre Würmer beüitsscn. Mc Wirkung auf Entamoeba histolytica, den Erregei* der tropischen Ruhr, und auf Trichononas vaginalio ioi; der bekannter sowie chemisch verwandter Heilmittel überlegen.

Die Prüfimg gegenüber E.histolytica wird an der intestinalen Infektinn der Ratte und an der Amöbenhepatitis des GoIdhamsterc durch orale Applikation, der gelösten bzw. suspendierten Verbindungen je einmal an fünf aufeinanderfolgenden Tagen vorgenommen. Zur Beurteilung des Behcuidlungoerfolgeo werden die Tiere sieben Tage ηε.οΐι der Infektion getötet und oesiert. Die info.ktionsbedingtc-n Darm- "bzw. Leberveränderungen v/erden bei behandelten und im Vergleich dazu bei unbehandelten infizierten Tieren makroskopisch und mikroskopisch kontrolliert.

Zur Testung der -TrichoiBonaden-V/irkung wird den intrape?:!.to:ocal mit Trichomonaa vaginalis infizierten lUiusen die Substanz sublaitan an fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Sieben Tago nach Infektion werden die Tiere getötet und seziert. Die Auswertung der Versuche erfolgt durch Hachweia der Trichorr.onaden bei mikrookopiacher Kontrolle der Bauclt.--hühlenflüf?üigkoit b;A·/, der kleinen sich in der Bauchhöhle gebildeton Abszesse bei den behandelten Musen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.

Einige der Verrmchsergebnisse v/erden in nachfolgender

Tabelle angeführt.

109813/1908 __

BAD OMöW*

Le A K) 513 - 11 -

Verbindung

Applikation

iooo π

Amöbeninfektion der Ratte (ag/kg)

100

O in

in OJ

O

in in oj

1000

Amöbeninfekt des G-oldhaiss (mg/leg)

O Ln in cm

ion ters

tn ' in. oj

1000

Trichomonas vagina Infektion der Maus (zag/leg)

00 i- 052

Q in1

in OJ

σ τ—

LT in oj

ο ο O Ln tn cm

¥

S

S

S 0

O O O ο in ο in f\j T-

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005

Ο2ΙΤ-^ν6'^ϊ7 SO2

per os

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P

subcutan

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O co OO *«·«.■

O2IT-S H SO2 OH3

per os

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1908

C. \ / <ί- C2E5 ■

subcutan

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per os

W S

M ¥ V/

S

¥ ¥

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S

0

srubcutan

¥

Belgisches latent 6 32 989, Beispiel 1

per os

ε üb c ut an

Die Zeichen in der tabelle bedeuten: ¥ = Wirkung S =

ρ = iceine Wiricung

T,

"1 = Tot

a) 59,7 β {0,4 Mol) 3-Methyl~tetrahydro-1,/l-thiazin-dioxid-(1,1 werden in 400 ecm Dioxan gelöst, mit 41,9 g (0,2 Mol) 2~Brom-5--nitrothiazol in 100 ecm Dioxan versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. In der Siedehitze fällt allmählich das Hydrobrornid des 3~Methyl--tetrahydro-1,4-thiazin-dioxids aus, das nach beendeter Urasetaung durch Zugehen von 500 ml Wasser zum erkalteten Reaktionogeraisch gelöst v/ird. Man beschleunigt die anschließend einsetzende Fällung durch Eißkühlung, saugt ab, wäscht mit kaltem Äthanol nach und.trocknet im Exsikkator. Ausbeute: 39_sO g

(71 i» der Theorie) 3~Methyl~4"/5-nitro-thiasolyl-(227" tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1),

I SO

OH,

Nach Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man orange gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 223 bis 224°C.

Analyse: C₈H₁₁N₃O₄S₂ (277,3) Ber.: C 34,65 H 4,00 N 15,15 0 23,08 Gef.: C 34,74 H 4,11 N 15,13 0 23,16

b) 3-Methyl"tetrahydro--1,4-thiazin-dioxid--( 1,1) erhält man durch Umsetzung.von 3-Methyl~1,4-thioxan~dioxid-(1,1) mit Ammoniak unter Druck bei 170⁰C.

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s OH^—Clio O₂S' Jd NH₃ZH₂O · O₂S NH

CH₂-CH₂ .CH₂-CH₂

O NHZHO S

_Q: 148⁰C; Schinp: 40 bis 42°C Analyse: Ct-H₁₁NOpS (149,3)

Ber.: C 40,23 H 7,43 N 9,38 S 21,48 Gef.: C 40,13 H 7,50 N 9,39 S 21,95

Aus dem vorliegenden Racemat wurde mit Weinsäure inWasser • die linksdrehende Porm abgetrennt. /Β<7ύ ⁼ -15,2⁰C (C = 10 in Alkohol).

°) 3-Methyl-i, 4"thioxan^dioxid-_(J -I) erhält man durch

Addition von Mercaptoäthanol an Propylenoxid zum-2-Hydroxy äthyl-2'-hydroxypropyl«ulfid (3dp.₁₈: 162°C), Oxydation des Sulfids mit Y/asserstoffperoxid zum Sulfon und alkalischen Ringschluß zum 3-Methyl-thioxan-dioxid.

38,9 g (0,286 Mol) Tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid werden mit 30,0 g (0,14-3 Mol) 2-Brom-5-nitrothiasol in 300 ecm Dioxan analog Beispiel 1a zur Reaktion gebracht. Nach der Aufarbeitung durch Wasserzugabe, Absaugen des Niederschlags und Trocknen erhält man 28 g (75 $ der Theorie) 4-/5-Nitrothiazolyl-(227~tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1),

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■v_/^S02

Schineliapunkt der gelben Verbindung nach der UnifcriBtallij..atiün aus Äthanol: 262 bis 263⁰C.

Analyse: O₇H₉Ii₅O₄S₂ (263,3) Ber.i 0 31,93 H 3,44 N 15,96 0 24,31 Gef.: 0 32,18 H 3,53 IT 16,07 0 24,67

p-i el 3,

α) 21,8 g (0,1 Mol) 4-^hiaKolyl-(227-tetrahyöro-1,4-thiahindioxiä~(1,1) werden in der Kälte in 60 com (1,13 Mol) konzentrierte Schwefelsäure eingetragen und nodann ra.lt 4_t6 com (0,1 FoI) konzentrierter Salpetersäure (d = 1,5) fcoi »13 bis O⁰C nitriert, Each 1 bis 2 Stunden llachrtthrcn gießt.»oan auf 500 ecm Eie und neutralisiert mit 40 $igor ITatronlr.ugo. Der dabei entstehende gelbe Niederschlag v/ird abgcsaug-i; und getrocknet} Ausbeute: 22,5 g = 86 'ß> der !Cheorie 4-/U-3v:.trothiai5olyl-(227-tetrahydro-1 _t4-thiazin~dioxid"(1,1), Schmelzpunkt 262 bis 263⁰C (vergl. Beispiel 2).

b) 4-/^hiazolyl>--..(2)7-tetrahTaro--l_t4-"t)iiagin--a.iox,iä-(1,1) erhält man durch, Eintropfen von 43,5 g (0,25 Mol) Chloraootaldchydoemihydrat, gelöst in 50 com Aceton, in die eiedende Lc>ßung von 97»2 g (0,5 Mol) Tetrahydro-1,4~thiasin~1,1-dio.xid-4-t&iocarboxamid gemäß

ΪΛ A 10 513 - 15 -

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2 OgS_>^Jl?-CS-]ra₂ + ^O ~™> O₀S. M (i D . HCl + IL₁O

Nach 12-Bttindigem Sioden untor Rüclifluß Isoliert man aus der abgekühlten Reaktionnlösunß 117 β (92 # der Theorie) Hyarochlorid (Schmp. 186°C), daß aur Troißotzung dex* Baso in Vt'aoser gclöat und mit 40 ^iger ZTatronlauge Jieutrallsiert vdrd, wobei daa v/aDBörunlönliche 4~^5liiaz;olyl-(2j[7~tetrahydro-1,4~thiazin~dioxid~(1,1) aueiällt. liacli Trocknung und Uukristallißation aue Isopropaiiol betragt der Scluaol 138 bis 159⁰C.

Analyse: C₇H₁₀IT₂O₂S₂ (218,3)

Ber.i C 38,52 H 4,61 N 12,83 S 29,38

Gef.: C 38,67 H 4,62 Ji 12,77 S 29,05

.y5ro-1,4-thi ag.ln-1. _f 1.-d.l.oxi.d-4~.thio-carbpy_r:o-ni.ld v/ird bei

gleichspitlgem Eiiileitcm von H„S und ionmoniak in dio siedende Suspension von 160 g (1 Mol) 4-Cyano-tetrahydro~ 1,4-thiai5in-dioxid-(1,1) in 800 ocm Äthanol als farblooer

Niederschlag erhalten. Ausbeute: 138 g (71 $ der Theorie) Thiocarboxamid; Schmp. 227_f5 bis 229⁰C (aus Diinethyl- £ ormamid/V/aöser).

Analyce: C₅H₁₀N₂O₂S₂ (194,3)

Ber.: C 30,91 H 5»19 N 14,42 S 33,01

Gef.i C 31,14 H 5,44 K 14,54 S 33,15

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Le A 10 513 -16- _BAD ORiGiNAL

d) 4~Cyano~tetpahyciT*o-1 _r4~tJi% ist durch Un-

setsung von Chlorcyan mit Tetrahydro-1 ^-t zugänglich gemäß

^{S0 C1C1T} <^CnV^T ° + (^O2^H5V· * ^HC1

Zur Lösimg von 100 g (1,33 Mol) Tetrahydro-1,4~thiaisiri~dio:::iO. und 135 g (1,33 Mol) !Eriäthylarain in 1 Liter trockenem Kethylenchlorid v/erden 02 g (1,33 Mol) Chlorcyan, gelöst iv 300 cu Methylenehlorid, unter Kühlung bei einer Temperatur von maximal 11⁰C langsam sugetropft. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aur Entfernung des Triäthylvminhydrochlorids mit 2 Liter Wasser portionsweise gewaschen. Der verbleibende Rückstand beträgt nach dem Trocknen 183 {J (86 $> der Theorie) 4~Cyano~tetrahydro-1, 4-·thia,ί·;:in" dioxid~■( 1,1). Sehmp. 247 bis 249°C /aus Dimethylformamid/ H₂O (1 : 2,517.

Analyse: C₅HgN₂O₂S (160,2)

Ber.: C 37,49 H 5,04 N 17,49 S 20,02 Gef.: C 37,47 H 5,09 N 17,74 S 19,85

Beispiel 4

a) 24,6 g (0,1 Mol) 3-A'thyl~4-^^hiazo:i-y^l-(²l7-'^tötrahydro-1_l4-thiazin-dioxid-(1,1) werden in gleicher Weise wie in Beispiel 3a beschrieben nitriert. Nach dem Neutralisieren, Aboaugen und Trocknen über Ätakali erhält man 22,3 g (77 $ der Theorie) 3-Äthyl-4-£)~nitro--thiazolyl~(2l7-

tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1)

109813/1908 BAD

Lc A 10 513. - 17 -

ΐΓ SO₀ .; _; ;

■■■'·■ ^C2^H5

Schmp. 192 bis 193⁰C nach der Umkrintalllsation aus 1,2 Litern Isopropanol/HpO (9:1)

Analyse: C₉H₁₇Er₇O₄S₂ (291,4)

Ber.: C 37,10 H 4,50 N 14,42 0 21,97 S 22,01

Gef.i C 37,36 H 4,51 IX 14,41 0 22,12 S 21,80

Man suspendiert 77,9 g (0,35 Mol) 3~Äthyl~tötrahydro~1 _fA-th.iazin-1 ,i-dioxid-4-tliiocar'boxa.rtiid in 250 ecm Aceton, erhitzt zum Sieden und tropft die Lösung von 30,5 g" (0,175 Mol) Chloracctaldehyd-somihydrat in 20 ecm Aceton zu. Anschließend wird noch 90 Kimiton unter Rückfluß gskocht.

Bei der in Bespiel 3t> "beschriebenen Aufarbeitung erhält; w man 85,2 g (86 ⁰Ja der Theorie) farblos kristallisierenden Hydrochlorid (Schiap. 208⁰C) der Formel

J SO₂ . HCl C₂H₅

Naoh Lösen des Hydrochloride in Wasser und Neutralisieren mit Pottasche zieht man die freigesetzte Base mit Methylenchlorid aus, das nach dem Trocknen abdestillicrt wird. Der

109813/1908 . Le A 10 513 ' -18- ORIGINAL «NSPECTED

■η

Rückstand kriotallieiert und Vfird aus

Schmp. von 3-Äthyl-4-/^:Bhiaaolyl~(227"tetrahydro-1, 4-thiaisin*

dioxid-(1,1): 90 biß 91⁰C

Analyöe: C₉H₁₄N₂O₂S₂ (246,4)

Ber.: C 43,88 H 5,73 N 11,37 S 26,03

ßef.: C 44,01 H 5,65 N 11,03 S 25,25

^c) 3.-;Ät"tiyl-tetrahydro-1 _{? t}4»

39,8 g (0,21 Mol) 3~Athyl-4 -eyano-tetrahydro-1 _f4-thiatiiidio:cid-( 1,1) werden in 350 ecm Äthanol suspendiert laid \rie in Beispiel 3c beschrieosn mit Schwefelvraoöernte ff zum Thiocarboxamid der Formel

umge^aetat. Ausbeute: 42,6 g (91 ί> der !Theorie), Sctap. 163 Mb 164°C.

Analyse: C₇H₁₄N₂O₂S₂ (221!, 3)

Ber.: C 37,82 H 6,35 N 12,60 S 28,84

Gef.: C 37,04 H 6,50 K 12,61 S 29,25

d) 3-A'thyl-»4-cyano--tetrahydro--1 _t 4~thiagin-dioxid-(1,1)

erhält man durch Umsetzung von 163,2 g (1 Mol) 3-A'thyl» tetrahydro~1,4~thiazin-dioxid-(1,1) mit 30,8 g (0,5 Mol) Chlorcyan in 1,5 Mter Methylenchlorid. Dae als Niederschlag entstehende Hydrochlorid der Ausgangeverbindung

. 109813/1908 ■

Le A 10 513 - 19 -

wird durch Absaugen- entfernt und aus dem Filtrat durch Einengen die gewünschte Cyanoverbindmig der Poria

O₂S

C₂H₅

erhalten. Ausbeute: 75,1 g (80 # der Theorie), Sohmp. 12C bis 126,5⁰C (Äthanol).

Analyse ι C₇Ii₁₂ ^IT ₂°2^S (¹⁸⁸ ν 3)

Ber.: C 44,66 H 6,45 ff 14,88 S 17,03

Gof.: C 44,74 H 6,61- Ii 14,96 S 16,66

^^'i^Zt.Ji.S.i^^ZäSS-Ü^.ilz^l^ erhält nan

duich Umsetzung von 3~A'thyl--1 ,4~thioxan-~dioxid-(1 ,1) (Scbmp. 51 bia 54⁰C) mit wäßrigem Ammoniak unter Druck

O HH_V/H₂O O₂S . NH

CH₂CH ^ " * ^CH₂-CH

Sdp._{n 7}: 176⁰C.

^ wirci durch UriiDC L-r.ung von

MercaptoUthanol mit 1 , 2-Epoxybutan κυιΐι 2~Hydroxyäl;hyl-2 '-hydroxybutylöulfid (Sdp.^p : 158°C) und anschließender
Oxydation mit V/aa.sorBtoffperoxid gefolgt von alkalischen
Ringschluß nach .folgendem Pormelochena gewonnen:

- BAD OBIQlNAL

109813/1908 ■_.

Le A 10 513 - 20 -

.OK₉-UU₉-OH

CHp-CII-GpH₁- -ι- HS-CII-GIr-OH _> $T ^{ά Δ}

p
⁰ CH

H₉O₉ O₉S ^{& ά} OiT O₀S

££ ' -CH-OH * ^Ζ ^CH₉-GH ^

CTT \sr\l

2 5

3110 g (0,14 Mol) 3"H"Bu-box3'jaotlayl-to-i;rah3^rdro-1,4-"WiIaKlVi-* dioxid"(1,1) werden mit 15,7 g (0,075 Mol) 2-Brom-5-ni"fcro~ •fchiassol durch 7~stündigci3" Kooheii unter Rückfluß in :ί70 cck Bio::an zur Reaktion gebracht, .Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ah, nimmt den Rückstand in 100 ecu Y/aßscre auf und extrahiert mit Äther, Hach dem Trocknen \md Abdampfen des Ithera bleibt 3~n~Butoxymeth3^rl-4~^5'-nit??othiazolyl-(2'lJ-be-tvähyciro~'\,4-thiazin«-dioxid-( 1₁1) Pornel

o₂sι h-41s!Lho₂
CH₂-O-C₄H₉

zurück. Schmp. 122 bia 125⁰C (aua Mothanol/Waaser)

Analyse: C₁₂II₁₉N₅O₅S₂ (349,4)

Ber.: C 41,24 H 5,40 N 12,02 S 18,39 i C 41,98 H 5,69 H 11,98 S 18,90

109813/1908

Lu A in ^f- Γ'· -Zl

t>) Das zur üms-etaung mit 2-Broi;i-5-nitrothiasol eingesetzte

wird aus 2~Hydroxyäthyl™2 '-hydroxy-S»-butory'-propyl-i mit wäßrigem AiüiBoniak "bei 170° C analag Beispiel Ib im.Ci 4c erhalten.

Analyse: OgS^Vl O₉H₁₉HO₅S (221,3)

Ber. : 0 48_S84 H 8,65 N 6,33 S 14,49 Gef..i C 48,81 H 8,87 W 6,36 S 14,85

^c) if^S^E⁰^'^ ,entsteht

durch. Oxydation des entsprechenden 2~Hydrax3^rätßyl"2 I- . buto.^rnethyl-2 ' -hydroxyäthyn sulfida mit ¥asGörsto.ff])Groxid (vg3.. ITormelschcma in DeiBpicl 4i). Sdp.Q ₀^i 150 b:,ß 155^cO.

2-H.-gdx ⁱoxyfithyl-»2 ' -hyd-roxy-3' -butoyy^proj)3^rA-'.ay-l-C.id wird durch, alkalikatalysierte Addition von Meroaptoäthancl an Glycid"but3^rlätuer analog Pormelscheina in Beispiel 4i dargestellt. Sdp._Q"₁₅: 140 bis 145°C; Sdp,_{Q Q6}: 132⁰C.

a) Man erhitzt die Lösimg von 33,5 g (0,15 Mol) 3-(2-Methoxyäthoxy)-methyl~tetrahydro-1,4-thiasiii-dioxid-( 1,1) und 15»7 g (0,075 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol in 300 ecm Dioxan 5 Stunden bei HO⁰C in Autoklaven. Der nach Abdestilli cn des LösungümittelB erhältliche Rückstand wird zxir Reir^:.-,ang

109813/1908

BAD0RK31NAL

1 : Λ 10 ·;13 - 22 -

von öligen Verunreinigungen mit Äther und anschließend zur Entfernung des Hydrobroraido der AuogangnbaBe mit Wasser "behandelt. Als Rückstand verbleibt 3-(2-Metljoxy-

o--1 _s 4-

thiiizin-dioxid-O , 1) der Porrael

OoS

2 V_^ ^s-WO₂

CH₂-O-CH₂-CH₂-OCH₃

Schiap. 125 bis 127⁰C (gelbe Kristalle aus Analys e: C _ΛΛ IL „IT,0_fß ₀ (351,4)

: C 37,58 H 4,89 N 11,96 0 27,32 S 18,25

Ge::.: C 38,21 H 5,10 N 11,92 0 28,17 S 17,14

b) 3-('2~Methoyy-;ithoxYj_-aethy3.-;teJ.irah

durch Umsetzung von 2«Hydroxyätiiyl~2^f-hydro;ry-

3'-(2~iaethoxy~äthoxy)--propyl-siilfon mit wäßr'igom. AffiJi-ojji&lL unter Druck bei 170⁰C erhalten:

CH₀-CH₉-OH CH₂-CH

^{2 2} OS^ ^ά

₀S NH_{7 2}

² ^CH₂-CIt-OH —^> ² ^ CH₂-CH

CH₀-O-CH₉-CHp-O-CH.

Sdp. _{0 06}": 165 bis 1725C.. Analys e: CgH₁ ^JO₄S (223,3)

Ber.: C 43,0.3 _r H. 7,.6S N. 6,?7 S 14,36

Gef. : C 43,17 H 7,85 NC,·) S 14,10

10 9 8 13/ 190 8 _BAD

I'ß A 10513 - 23 -

c + d) Das au diesem Ringschluß verwendete ^zlitf^'^Iiilii^-tLr.E.lr.

IlYA^ISY^^^ wurde nicht

isoliert, sondern man setzte dan Oxydationaprodvürü des Sulfids in die Reaktion ein, das durch Addition von Mercaptoätbanol an 1,2-Ej)OXy-?"-(2 '-methoxy-äthozy)-· ■propan (Sdp.^i 80 bis 01⁰C) erhalten wurde:

CH₀-CH-CHo-O-CI-I₀-CH₉-OGH, /CH₀-CH₀-OH

\^ C. f C. C-C. J . ti <- ^-

-CH- OH CH₂-O-CH₂-CH₂-0-CH₇

O + HS-CJI₂-CH₂-OH ^CH₂-CH-OH

Beispiel 7

a) V/erden 17,0 g (0,1 Mol) 4-Z'ihia2olyl-(2_i)_7-tetrahyr.j-o-1,4-oxazin in gleicher V/eise v/ie in Beispiel 3 -betuhrie· ben nitriert, so erhält thpjl nach der üblichen Auferbe"itVLüg 19,5 g (91 i» der Iheorie) leuchtend gelbes 4-/H-Nitro-thiazolyl~(227"-tetrahydro-1,4-oxaain vom Sohiap. 148 bis 149⁰C.

Analyse: C₇H₉F₇O₅S (215,2)

* Ber.: C 39,06 H 4,22 IT 19,52 S 14,90

Gef.: 0 39,07 114,62 N 19,59 S 14,75

b) Das für die ITi trie rung eingesetzte 4-/ThIaEoIyI--(2 V/-morpholin erhält man aus 146 g (1 Mol) 4-Morpholiu-thiocarboxamid und 87 g (0,5 Mol) Chloracetaldehyd-seraihydrat

in siedendem Aceton (350 ecm):

109813/1908 _BAOORieiNAL .

I,e A lOjyi - 24 -

/-\ ClCII₂-CH^ FjL/~"\)

\ ₂^ FjL/\

Aus dem acetonunlöslicliGn, rait 2 Molekülen Wasser kristallisierenden Hydrochlorid (Schmp.: 181 bis 184°0) läßt sich die Base aus wäßriger Lösung in üblicher Weiße freioetzeiL und mit Ither ausziehen. Die Aiisbeute beträgt 128 g (81 ^c/> der. I'heorie) 4--/5MaZoIyI-(227-morpholin; Sdp. 137 Ms 13Ö°C/ 12 Torr; Schinp. 31 bis 32,5°C

Analyse: C₇H₁₀Ii₂OS (170,2)

Ber.: C 49,39 . H 5,92 H 16,45 0 9,39 S 18,87 Ge:c.: C 49,64 H 6,06 N 16,36 O 9,43 S 18,63

Beispiel 8

In eine Lösung von 43,5 g (0,5 Mol) Morpliolin in 500 con Dloxan werden bei 0⁰C 42 g (0,2 Mol) 2-Brora-5~nitrotliia2ol eingetragen und anschließend 3 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 com Wasfser verdünnt, abgoßaugt und aus Alkohol umkristallisiert.

Auabeuto: 29,0 g zitronengelbe Kristalle (69 fi der Theorie) vom Sohniolapunlct 146°C.

Analyse: 0,,H₉IT₃OyS (215,?-)

Ber.: C 39,06 H 4,22 N 19,52 S 14,90

Gef.: C 33,17 114,33 N 19,68 S 15,25

^ ,109813/1908 _badO*iq«<M.

Le A 10 513 - 25 -

a) 25,2 Q (0,1 Mol) 3~4iel;byl»4-_//^:tMaKOl3ri-.{2)_7.--tetraby('lro--1,4-thia«in~dio:> :id--(1,1) werden in 120 con korizciitriertor Schwöitöl säure gelöst und bei nsaxiraal 5⁰C mit 4*6 cca 95 $igcr Salpetersäure nitriert. Ha oh 2 1/2 Stunden iiird auf Eis gegossen und der entstehende Niederschlag oliae vorherige Neutralisation der Lösung abfiltriert, gewaDclien. und getroclmet. Man erhält 23,4 g (84 ^ der !Dheorie) 3-Methyl-4-/5-ni tro-thiazolyl- (2^7-t e trahy dro-1,4-tMaiaiii-dioxid-(1,1); Sohmp.: 222 Ms 224⁰C (vgl. Beispiel 1a).

' Analyse: C₈H₁₁Ii₅O₄S₂ (277,5)

Ber.: S 25,1 . .

Gef.: S 22,8

5-Methy3-4-/thiazolyl»(2)7~tetra)iyd??o--1,4--

erhält man durch Umsetzung von 41,7 g (0,2 Mol) 3-Mothyltetrahyaro-1,4™thiaain-1,1-dioxid~4-thiocarBos:aiaid mit 17,5 g (0,1 Mol) Chloracotaldehyd-semiiiydrat in Cregenwait von 500 ecm Aceton als Realctionsmedium "bei Siedetemperatur, woloei zunächst das Hydrochlorid des CycliBionm.gsprodu)iteß (Schmp.: 195 bis 20O⁰C) entsteht, aus dem mit Pottasche in wäßriger Lösimg die Base .freigesetzt wird, die man mit Methylcnchlorid auszieht.

109813/1-908

Le Λ 10 513 -26-

Ausbeute: 40,9 g (GB <ji dor ÜChoorie) dor Verbindung

Schiap.: 115 bis 117°C (aus Isopropanol)

Analyse:

Bor.:
Gei.:

(232,3)

N 12,06 Ii 12,00

^c) .3-Hetbyl-tοi-rahydrο~ 1 _i}n4~tliiap;in···

r~\ a

O₉S N-C-ITII₉ 2 \/

CH

ist erhältlich beim Einleiten von Schv/efelv/asßerstoff unc". AmjDonialc in eine siedende LöDung von 3-Kethyl-4~cyano~ tetrahydro-1,4~thiai?indioxid-(1,1) in Methanol; Sclimp.: 155 bis 157⁰C

Analyse:

₁2^N2°2^S2

^²⁰⁸ *

Ber.: 0 34,6 H 5,8 S 30,8 Go£.: C 35,0 H 5,7 S 29,9

Io Λ 10 513

109813/1908

-27-

_BAD0R1G1NAU

O₀S H-CIf

²M

öclinip.: 159 Ms 162⁰C (ana Methanol),

ist in SOj 5 i&L{jer Ausbeute Kijßänglicli clurcli Ums et sung von ■ 2 Mol gemäß Beispiel. 1b zugänglichem 'jMfethyl-tötrahydrotliip_tsin-dio >:id-(1,1) mit 1 Hol Chlorcyan, in Methylcachloricl als Lösungsmittel} in welchem das als JTö"benproöukt anfallende Hydrochlorid der Ausgangsbase ausfällt und durch Filtration entferiit werden

Analyse: C₆H₁₀IT₂O₂S (174,2)

Ber.: C 41,4 H 5,8 0 18,4 S 18,5

Gef.: C 41,7 H 5,8 O 18,9 S 18,5

BADORIQINAt -28-109813/1908

Beispiel 10

β) Sao' is Esißpicl 2

Auslsouto G/'-fesliGa, ^CBiI isiiii 104 g (0_P!3 Hol) 2-ifetIiylöiü.f(

aiii

ixi 500 oca piedeaciom Diosaa su?? t^eitpji^g

"b) S-'Kotiiylüulfmiyl^ij-nitx'O'tihiQK^X ^i^d exiöltong wenn aan £a dio ltün\2Xiß von 170 g (O^ü Hol) S3 fSigeiB-lialJidtutEEe-elayXoiiif'Ä.ii (Boot Ifetrl'tiacn^Xfa'a uad ITiitsiiisiehlorM) la 1 Jfitor liaessr 105 ^ (0_f5 Hol) 2«Sa?osi«iJ-a.t'i;3:ⁱotliicii?ol in fostör fom ciatrUs-fe -o;^a eine-Ifölfes · Stusido auf 70°0 OEv/gLsaii· Beim Brkaltßs schoiöot sich CitXB SaIfon in ifeüAloisesi KriötallßeJb^Xfr^a 'ab·

Ausbeute? 79 _s5 S (77 ^cß> 602? 5!äsöi?ls) do»

P.f 119-«122*0 (iiuo

ö H ■ ■ ff

ίϊοΐΜ 23_f1 ^- 1*9 ?5 13,2 ^

Gof.t 23,2 # 2,2 9δ - /14,0'JS

10981371908 Ie A 10 513 »29-

Dao gemäß' Beispiel 1 a herstellbare 3-Methyl-4/!?-nitro--' thiazolyl-^JT-tet^hydro-i ,4-thiaxin-dioxid-( 1 ,1. } wird ebenfalls erhalten, wenn man 29,9 g (0,2 Mol) 3-Metbyltetrahydro-1 ,/c-thiazin-dioxid-C 1 ,1) , 41,9 g (0,2 Mol) 2-Brom-5-nitrothiazol, 12,4 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat und 1 ß 3-Benzyl-4-hydroxy~b:Lphenyl-poly.glykolä-tlTer in 750 ecm \Yasser_ einträgt und 5 Stunden auf 50 - 60⁰C erwärmt und das beim Abkühlen auökriatallisierende Endprodukt a if übliche Weise isoliert.

Le A 10 513 - · -30-

.109 813/ 1.9 0 8

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herßtel3.ung Ton S-lfitrothiiiaol-Derivaten, dadurch, gekennzeichnet, daß isan heterocyclische Basen der allgemeinen Formel

R⁵ /■

im \

in dor X Sauerstoff- oder SOg/bedjiutetjuncl Jl^^KtB-R^ für ein Wasserstoff atom, einen. Alley I-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oclex^ Arylreot stehen, v/obei diese lleöte ihrc3:se.ii'G diixch Halogenatome j Hitro-, Alkoxy-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder

1 ^ Sulfongruppen substituiert soln können, und Il und R" oov/ie

3 4

R und R zusaiarden einen hydroaromatischen Ring bildan

köinieii,

a) mit 2-nubotituierteii 5-Hitrothiasolen der allgemeinen Formel ~

TlL

C.

in der Y Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder die

bedeutet, oder

b) nacheinander mit Chlorcyan, Schwefelwasserstoff,

Honochloracetaldehyd-semihydrat und einem nitrierenden Agens umsetzt.

Neue Untertagen <αλ 71 ♦*&* a νγ. ι

109813/1908

Le A 10 5j2

2. 5-Hitrothiaaol-I)erivate der allgemeinen Porniol

ν? κ*'

in der X und R bis R die oben angehobene Bedeutung haben.

BAD ORIGINAL

10 9 8 13/1908 Le K 10 515 . -32-'