DE2519077C3 - 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

3-Amino-4,5,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2519077C3
DE2519077C3 DE2519077A DE2519077A DE2519077C3 DE 2519077 C3 DE2519077 C3 DE 2519077C3 DE 2519077 A DE2519077 A DE 2519077A DE 2519077 A DE2519077 A DE 2519077A DE 2519077 C3 DE2519077 C3 DE 2519077C3
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Description

R'—NH-NH,
(VIII)
R,
(N)
R'—NH-NH,
(VIII)
R.
R,
R'
Ν—Ν
(X)
10
N —NH-R' (IX)
H
C-N
/■ \
X R
25
umsetzt, in welchen Formeln R|, R2, R, R' und X die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und die erhaltene Verbindung in saurem Medium zu dem Tetrahydroindazol der allgemeinen Formel I cycüsieri.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel II
35
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VIII
in der R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem Hydrazon der allgemeinen Formel X
45
50
55
umsetzt, in der Ri, R2 und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und die erhaltene Verbindung mit einem Phosgenimoniumhalogenid der allgemeinen Formel XI
Cl
C = N
Cl
60
Cl'
(XI)
b5
in der R ie oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert und das erhaltene Produkt durch Erhitzen zu dem gewünschten Tetrahydroindazol der allgemeinen Formel I cyclisiert, das man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder, wenn das Molekül ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, in die optischen Isomeren aufspalten kann. 5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder HilfsStoffen bestehen.
mit dem Enamin der allgemeinen Formel VI oder VI' unter Bildung eines Hydrazons der allgemeinen Formel IX Die Erfindung betrifft
dazole, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen.
Bei den oben angegebenen Definitionen steht die niedrigmolekulare Alkylgvuppe für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Säureadditionssalze der beanspruchten Verbindungen ergeben sich durch die Überführung der außerhalb des Kerns stehenden Amingruppe in das Salz. Das Stickstoffatom des Pyrazolkerns ist nicht basisch genug, um unter den normalen Salzbildungsbedingung2n in das Salz überführt zu werden. Als Salze, die aus den 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydroindazolen mit einer anorganischen oder organischen Säure gebildet werden können, kann man vorzugsweise jene mit einer physiologisch verträglichen Säure nennen, wie die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Phosphorsäure, der Salpetersäure, der Schwefelsäure, der Essigsäure, der Benzoesäure, der Salicylsäure, der Trimethoxybenzoesäure, der Naphthoesäure, der Furanessigsäure, der Thiazol-5-carbonsäure oder der Nicotinsäure. Man kann die Salze auch mit Sulfonsäuren, wie der Isäthionsäure, der Methansulfonsäure, der Benzolsulfonsäure, der p-Toluolsulfonsäure oder einer Naphthalinsulfonsäure bilden. Man kann die Salze auch mit organischen Phosphorsäuren oder Phosphonsäuren herstellen, beispielsweise mit Glucose-1-phosphorsäure. Glucose-1,6-diphosphorsäure oder mit Äthylphosphorsäure.
Schließlich kann man die Salze mit therapeutisch nicht verträglichen Säuren bilden. Diese Salze können der Reinigung oder der Identifizierung dienen. Wenn das Molekül ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, können die Verbindungen in optisch aktiver Form vorliegen, so daß man entweder die Verwendungen im Verlaufe der Synthese oder die Endverbindungen in die optischen Antipoden aufspalten kann. Weiterhin ist es möglich, eine optisch aktive Verbindung dadurch herzustellen, daß man ein bereits in die optischen Antipoden aufgespaltenes Ausgangsmaterial einsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2.
Die Erfindung betrifft ferner eine Abänderung dieses Verfahrens gemäß Anspruch 3.
Die Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 und 3 werden bevorzugt wie folgt durchgeführt:
a) Man bewirkt die Bildung des Enamins der allgemeinen Formel IV in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, einem halogenierten Lö-
sungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, einem aliphatischen oder cyclischen Äther, beispielsweise Isopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem tertiären aliphatischen oder aromatischen Amin, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin.
b) Die Kondensation erfolgt in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise einer starken Mineralsäure, einer Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
c) Man kann die Kondensation des Enamins der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel V durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 1500C bewirken.
d) Man bewerkstelligt die Kondensation des Enamins der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat oder einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid.
e) Man führt die Kondensation des Enamins der allgemeinen Formel IV mit dem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel durch.
f) Die Hydrolyse des Amids der allgemeinen Formel VI oder VI' wird mit einem sauren Mittel bewirkt, beispielsweise mit einer aliphatischen Säi;re oder einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure oder durch Austauschen dieser Funktion mit einer «-Ketosäure oder einer a-Aldehydsäure.
g) Man führt die Cyclisierung des Keioamids der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure oder einer Lewis-Säure, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, durch.
h) Die Reaktion des Hydrazinderivats mit dem Enamin der allgemeinen Formel VI oder VI' wird in einem sauren organischen Medium, wie Essigsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen d-ir allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4.
Die bei dieser Verfahrensführung angewandten Phosgenimoniumhalogenide der allgemeinen Formel XI erhält man nach dem von H. G. Viehe und Z. Janousek (Angewandte Chemie 73 [1973] 581) beschriebenen Verfahren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine reduzierende Wirkung auf die Fertilität von Säugern, die insbesondere auf die antinidatorischen (d. h. die Einnistung verhindernden) Eigenschaften zurückzuführen ist. Sie t :v.uc. nur eine sehr schwache Toxizität, so daß sie eine beträchtliche terapeutische Sicherheitsmarge aufweisen und während längerer Zeitdauer ohne unerwünschte Nebeneffekte verarbeitet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel gemäß Anspruch 5, die zur Geburtenregelung bei Zuchttieren
45
50
55
60
65 und in der Humanmedizin verwendet werden.
In den verabreichten Dosierungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen frei von endokrinen Wirkungen und insbesondere von einer inhibierenden Wirkung auf die HypophysenseLretion.
Die mit dem Verabreichungsweg und der Art des behandelten Säugers variierende nützliche Dosierung erstreckt sich pro Verabreichung zwischen 1 und 50 mg, wobei die Arzneimittel ein- oder zweimal täglich gegeben werden können.
Die pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel liegen vorzugsweise in einer für die Verabreichung auf parenteralem, buccalem, rektalem oder perlingualem Weg geeigneten Form vor, beispielsweise in Form von Ampullen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Suppositorien, Granulaten oder Sublingualtabletten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls auch in Futterzubereitungen eingearbeitet werden, die an Zuchttiere, wie Rinder, Pferde, Schafe oder Ziegen, verfüttert werden.
Die der allgemeinen Formel II entsprechenden, als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyclohexanone sind bekannte Produkte, die insbesondere nach dem in der BE-PS 7 40 769 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
S-Cyclohexyl-S-methylamino^-methyM.S.e^-tetrahydroindazol und dessen saures Tartrat
Stufe A
4-Cyclohexyl-l-morpholyl-cyclohex-l-en
Man löst 54 g 4-Cyclohexyl-cyclohexanon in 90 ml Benzol, setzt 39 ml Morpholin und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zu. Man erhitzt während 3 Tagen zum Sieden am Rückfluß, wobei man die gebildete Wasser-Benzol-Mischung abdestilliert. Die Benzollösung wird anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 76,8 g eines trockenen kristallinen Rückstands, der bei 88 bis 90° C schmilzt Das rohe Produkt wird zerkleinert und dann im Vakuum getrocknet Man erhält in dieser Weise 74,3 g (Ausbeute =99,3%) 4-Cyclohexyl-lmorpholyl-cyclohex-1 -en.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt
Stufe B
4-Cyclohexyl-2-methyithiocarbamoyl-1 -morpholylcyclohex-1-en
Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 2,04 g Methylisothiocyanat und 20 ml Heptan gibt dann im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 7,1 g 4-CycIohexyl-l-morpholyl-cyclohex-l-en in 80 ml Heptan zu, spült den Tropftiichter mit 20 ml Heptan und rührt dann die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Es bildet sich ein schwacher rötlicher Niederschlag. Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden zum Rückfluß des Heptans und läßt sie dann über Nacht stehen. Anschließend trennt man die Heptanphase durch Filtration ab und engt im Vakuum ein. In dieser Weise erhält man 5,48 g eines gelben Öls. Der abfiltrierte feste Rückstand wiegt 3,6 g.
Man vermischt die beiden, in einem Minimum von warmem Isopropanol gelösten Fraktionen und kristallisiert das «t-Cyclohexyl^-methylthiocarbamoyl-l-morpholino-cyclohex-1-en durch Abkühlen aus. Man trennt ab, saugt ab und trocknet.
Man kann das "S-Cyclohexyl^-methylthiocarbamoyl-1-morpholino-cyclohex-l-en auch mit Hilfe des folgenden Verfahrens herstellen:
Man löst 62,4 g 4-Cyclohexyl-l-morphoIino-cyclohex-l-en und 18,2 g Methylisothicyanat in 600 ml ChIoroform. Dann überführt man die Lösung in einen hermetisch verschlossenen Behälter und erhitzt auf 70°C.
Die orangefarbene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und man erhält 85,2 g eines gelben kristallisierten Produktes,
Durch Erhitzen und Abkühlen kristallisiert man es aus Isopropanol um. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank trennt man die Kristalle ab, saugt sie ab und spült sie mit Isopropanol und dann mit Äther. Man trocknet anschließend bei 4O0C. In dieser Weise erhält man 39, g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-1-morpholino-cyclohex-l-en, das bei 167°C schmilzt.
Die zur Analyse aus Äthanol umkristallisierte Probe des reinen Produktes schmilzt bei 174 bis 175° C.
Stufe C
S-Cyclohexyl-S-methylamino^-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
30
Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 9,67 g 4-Cyclohexyl-2-rnethylthiocarbamoyl-l-morpholino-cyclohex-l-en, 3,6 g Essigsäure und 60 ml Äthanol. Man erhält eine Suspension, die man während 15 Minuten rührt.
Dann gibt man über den Tropftrichter tropfenweise und ohne daß die Temperatur 300C übersteigt, eine Lösung von 1,52 m Methylhydrazin in 60 ml Äthanol zu. Die in dieser Weise gebildete gelborange gefärbte Hydrazonlösung wird während 3 Stunden zum Rückflußsieden des Äthanols erhitzt, bis kein Schwefelwasserstoff mehr freigesetzt wird.
Anschließend verdampft man das Äthanol zur Trockne und erhält 15,1 g des rohen Produktes. Man nimmt es mit 50 ml Äther auf, filtriert das in Äther unlösliche, aus Morpholinacetat bestehende Produkt ab und engt das Filtrat zur Trockne ein, wobei man 10,5 g eines roten Öls erhält.
Man löst das Öl in 50 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Äther. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und wäscht sie dreimal mit 50 ml Äther. Die wäßrige Lösung wird anschließend durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert
Das 5-Cyclohexyl-3-methylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol fällt aus. Man trennt den Niederschlag ab und extrahiert ihn dreimal mit Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und irn Vakuum eingeengt
Es fällt ein kristalliner Rückstand mit einem Gewicht von 5,8 g an. Der Rückstand wird durch Auflösen in warmem Hexan gereinigt Die erhaltene orangefarbene Lösung liefert beim Abkühlen Kristalle. Man trennt die Kristalle ab, saugt sie ab und SDült sie mit Heptan. Anschließend trocknet man das Produkt bei 45° C im Trockenschrank.
In dieser Weise erhält man 3,8 g (Ausbeute 51%) S-Cyclohexyl-S-methylamino^-methyM.S.e^-tetrahydroindazol mit einem Schmelzpunkt von 127° C.
Stufe D
Saures Tartrat des S-Cyclohexyl-S-methylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazols
Man suspendiert 3,75 g S-Cyclohexyl-S-methylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol in 90 ml Äther. Dann gibt man eine Lösung von 2,4 g d-Weinsäure in 20 ml Äthanol zu. Es bildet sich ein Tartrat-Niederschlag, den man abtrennt. Das ätherische Filtrat wird im Wasserbad bis zum Auftreten eines kristallinen Niederschlags eingeengt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, trennt dann die Kristalle ab, saugt sie ab, spült sie mit Äther und trocknet sie dann im Vakuum.
Man erhält in dieser Weise 4,8 g (Ausbeute = 40,3%) des sauren d-Tartrats, das bei 1520C schmilzt. Das saure Tartrat ist in Wasser löslich und ergibt eine Lösung mit einem pH-Wert von 5.
Beispiel 2
S-Cyclohexyl-S-methylamino^.S.öJ-tetrahydroindazol und dessen Hydrochlorid
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 6,44 g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-1 -morpholino-cyclohex-1 -en in
40 ml Äthanol und 2,4 g Essigsäure einerseits und 1,1 g Hydrazin in 40 ml Äthanol andererseits, 11,2g rohes S-Cyclohexyl-S-methylamino^.S.ej-tetrahydroindazol. Man suspendiert dieses Material in 100 ml Äther und gibt 100 ml einer 1 n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man trennt den Hydrochlorid-Niederschlag ab, saugt ihn ab, spült ihn mit Wasser und dann mit Äther. In dieser Weise erhält man 1,7 g 5-Cyc]ohexyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177°C, dann von 2400C und dann von 270° C. Die ätherischen Mutterlaugen werden abgetrennt, worauf die saure wäßrige Phase dreimal mit Äther extrahiert wird. Man vereinigt die Ätherphasen, stellt sie mit Kaliumcarbonat alkalisch, dekantiert den gebildeten gelben öligen Niederschlag ab und extrahiert erneut mit Äther. Die Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
In dieser Weise erhält man 2,8 g 5-Cyc!ohexyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, das man erneut durch Überführen in das Hydrochlorid reinigt Man erhält eine weitere Charge des Materials mit einem Gewicht von 2 g, as bei 174 bis 178° C schmilzt, das S-Cyclohexyl-S-methylamino-^S.ej-tetrahydroindazolhydrochlorid liegt in Form von hellgelben wasserlöslichen Kristallen vor.
Beispiel 3 S-Cyclohexyl-S-methylamino^S.öJ-tetrahydroindazol
Die Verbindung des Beispiels 2 kann auch wie folgt hergestellt werden:
Stufe A
4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-cyclohexanon
Man löst 1 g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-lmorpholino-cyclohex-1-en bei Raumtemperatur in 20 ml Äthanol. Dann gibt man zu der äthanolischen
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Lösung 2 ml 4 n-Chlorwasserstoffsäure, wodurch die äthanolische Lösung eine hellgelbe Färbung annimmt. Man rührt die Reaktionsmischung während '/2 Stunde, wobei sich die Farbe der Lösung zu orange vertieft. Anschließend setzt man 60 ml Wasser zu, wodurch ein rötlichgefärbter Niederschlag auftritt. Man löst den Niederschlag in Benzol und engt dann die benzolische Lösung zur Trockne ein. Man nimmt den rötlichen amorphen Niederschlag erneut mit Wasser und Benzol auf, dekantiert die wäßrige Phase ab, wäscht die Benzolphase bis zum Verschwinden von Chlorionen in den Waschwässern mit Wasser, trocknet dann über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein.
In dieser Weise erhält man 0,7 g 4-CycIohexyl-2-methylthiocarbamoyl-cyclohexanon, das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe einsetzt.
Stufe B
S-Cyclohexyl-S-methylamino^.S.ej-tetrahydroindazol
Man löst 0,7 g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoylcyclohexanon in 30 ml Äthanol, setzt 0,15 g Hydrazinhydrat zu und erhitzt während 30 Minuten zum Rückflußsieden des Äthanols, bis kein Schwefelwasserstoff mehr freigesetzt wird. Dann gibt man 0,3 ml Essigsäure zu und erhitzt erneut während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann engt man das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der gelbe flüssige Rückstand wird mit Äther aufgenommen, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen. Der Äther wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,6 g 5-Cyclohexy]-3-methyIamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, das man aus der minimalen Menge Isopropanol umkristailisiert.
Beispiel 4
S-Cyclohexyl-S-phenylamino^.S.öy-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 9,2 g 4-Cyclohexyl-l-morpholino-cyclohex-l-en (das man in der Stufe A des Beispiels 1 erhalten hat) und 5 g Phenylisothiocyanat, 7,8 g 4-Cyclo-Tiexyl-2-phenylthiocarbamoyl-1 -morpholino-cyclohex-1-en, das bei 143°C schmilzt.
Durch Hydrolyse von 7 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-l-morpholino-cyclohex-l-en mit Chlorwasserstoffsäure erhält man 4,5 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon, das bei 150° C schmilzt.
Unter Anwendung der Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 2 erhält man, ausgehend von 6,9 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyI-cyclohexanon und 1,19 g Hydrazin-hydrat, 3,1 g einer ersten Charge des Produkts, das nach der Umkristallisation aus Methanol bei 167° C schmilzt
Beispiel 5
S-Cyclohexyl-S-phenylamino^-methyM.S.öJ-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 6,9 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon und 1,1 g Methyl-hydrazin, nach der Umkristallisation aus Methanol 5,8 g S-Cyclohexyl-S-phenylamino^-methyM.S.öJ-tetrahydroindazol, das bei 166 bis 1670C schmilzt
In gleicher Weise bereitet man, ausgehend von 6,9 g
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50
b0 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon und 1,70 g Allylhydrazin, 5,4 g S-Cyclohexyl-S-phenylamino-2-propenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol.
Beispiel 6 5-Isobutyl-3-phenylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 46,2 g 4-Isobutyl-cyclohexanon und 39,1 g Morpholin, nacheinander
4-Isobutyl-l-morpholinyl-cyclohex-l-en (Siedepunkt 113 bis 115°C/0,05 mm Hg), 4-Isobutyl-2-phenylthiocarbamoyl-l-morpholinylcyclohex-1-en (Schmelzpunkt 134 bis 135° C, Methanol).
4-Isobutyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon (Schmelzpunkt 121 bis 122° C) und 5-Isobutyl-3-phenylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol (Schmelzpunkt HO0C und dann 126 bis 1280C).
Beispiel 7
5-Isobutyl-3-phenylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 3 erhält man, ausgehend von 10 g 4-Isobutyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon und 1,74 g Methyl-hydrazin, 20,1 g des rohen Produktes, das nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol und schließlich aus Hexan 6,8 g (Ausbeute 70%) 5-Isobutyl-3-phenylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol mit einem Schmelzpunkt von 130° C ergibt
Beispiel 8 S-Cyclohexyl-S-allylamino^Aey-tetrahydroindazoI
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 9,2 g 4-Cyclohexyl-l-morpholinyl-cyclohex-l-en (das man gemäß der Stufe B des Beispiels 1 erhalten hat) und 3,66 g Allylisothiocyanat, nacheinander:
4-Cyclohexyl-2-allylthiocaΓbamoyl-1 -morpholinylcyclohex-1-en (flüssig) und
S-Cyclohexyl-S-allylamino^S.ö^-tetrahydroindazol (Schmelzpunkt = 163° C nach der Umkristallisation aus Äthanol).
D λ ; f τ* ; α ι α
S-Cyclohexyl-S-allylamino^-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 4,25 g 4-CycIohexyI-2-allylthiocarbamoyl-l-morpholinyl-cyclohex-l-en und 1,44 g Methylhydrazin, 5,7 g rohes S-Cyclohexyl-S-allylamino-2-methy]-4,5,6,7-tetrahydroindazol. Zur Analyse wird das Produkt über das Hydrochiorid gereinigt und aus einer Äther/lsopropanol-Mischung umkristailisiert Das Material schmilzt (unter Sublimieren) oberhalb 260°C.
Das nach der alkalischen Behandlung des Hydrochlorids erhaltene 5-Cyclohexyl-3-allylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol schmilzt (nach der Umkristallisation aus Äthanol) bei 1680C
Beispiel 10
S-Cyano-S-phenyl-S-äthylamino^-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazoI
Stufe A
NatriurrM-phenyl^-cyano^-carbomethoxycyclohex-1-en-olat
Man bereitet eine Lösung von Natriummethylat, indem man 30,4 g abgebeiztes Natrium mit 432 ml Methanol unter Kühlen der Mischung umsetzt Nach Beendigung der Reaktion setzt man tropfenweise unter Rühren 150 g Benzylcyanid und schließlich im Verlauf von 25 Minuten 223,8 g frisch destilliertes Methylacrylat zu. !5 Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht stehen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mehrfach mit Äther gewaschen und dann bei 50° C getrocknet
Man erhält in dieser Weise 179,7 g Natrium-4-cyano-4-phenyl-2-carbomethoxy-cyclohexenolat mit einem Gehalt von 99%. Das Produkt wird so, wie es ist, in der nächsten Synthesestufe eingesetzt
Stufe B
4-Phenyl-4-cyano-cyclohexanon
25
Man beschickt einen Kolben nacheinander unter einer Stickstoff atmosphäre mit 179,7 g Natrium-4-phe-
nyM-cyano^-carbomethoxy-cyclohex-1 -en-olat, 450 ml Wasser, 450 ml Essigsäure und schließlich 180 ml Chlorwasserstoffsäure. Es bildet sich eine weißliche Suspension, die man unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Ablauf von 5 Stunden ist die Freisetzung von Kohlendioxyd beendet, und man erhält eine homogene grüne Lösung. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, neutralisiert durch langsame Zugabe von 5 n-Natriumhydroxydlösung, wobei man die Temperatur des Mediums mit Hilfe eines Eisbades bei 20°C hält Das 4-Phenyl-4-cyano-cyclohexanon fällt aus. Man trennt es ab, saugt es ab und wäscht es mit Wasser. Dann nimmt man es unter Auflösen mit Benzol auf, wäscht die benzolische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise 101,3 g4-Phenyl-4-cyano-cyclohexanon, das man aus Cyclohexan umkristallisiert Man erhält 86,4 g (Ausbeute 67,5%) des reinen Produkts, das bei 115° C schmilzt.
Stufe C
4-Phenyl-4-cyano-1 -pyrrolidino-cyclohex-1 -en
50
Nach der Verfahrensweise der Siufe A des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 79,6 g 4-Phenyl-4-cyanocyclohexanon und 56,8 g Pyrrolidin, mit einer quantitativen Ausbeute 4-PhenyI-4-cyano-l-pyΓrolidiπo-cyclohex-l-en. Fp. 149-150°C
Stufe D
4-Phenyl-4-cyano-2-äthylthiocaΓbamoyl-1 -pyrrolidino-cyclohexen
Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 126 g 4-Phenyl-4-cyano-
60 1-pyrrolidino-cyclohex-1-en und 40 g Äthylisothiocyanat, nach den üblichen Reinigungen 107,25 g 4- PhenyM-cyano^-äthylthiocarbamoyl-1 -pyrrolidinocyclohex-1-en. Fp. 176-177°C.
Stufe E
5-Phenyl-5-cyano-3-äthylamino-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 97,5 g 4-Phenyl-4-cyano-
2-methylthiocarbamoyl-1 -pyrrolidino-cyclohex-1 -en und 18 g Essigsäure, unter Zugabe von 18,5 g Phenylhydrazin nach der Umkristallisation aus Isopropanol 49,78 g (Ausbeule = 61%) S-Phenyl-S-cyano-S-äthylamino-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol. Fp. 202— 2030C.
Beispiel 11
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
a) Untersuchung der toxischen Dosis
Die an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht zwischen 20 und 22 g auf buccalem Wege in wachsenden Dosierungen verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 — 10 führen bei einer Dosis von 2 g/kg zu keinerlei toxischen Phänomenen.
b) Nachweis der empfängnisverhütenden Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 — 10 wurden nach der von G.W. Duncan und Kollegen (»Proc. Soc. Exp. Biol. Med.«, 112 (1963) S. 439 bis 442) beschriebenen Methode untersucht
Gemäß dieser Methode werden Gruppen von 4 weiblichen Mäusen in Käfige eingebracht. Jede Gruppe von
4 Mäusen erhält am ersten Tag der Woche die erste Dosis der zu untersuchenden Verbindung auf buccalem Wege. 12 Stunden später werden die Gruppen der weiblichen Mäuse in einen Käfig mit männlichen Mäusen überführt, wo die Kohabitation im Verlaufe von
5 Tagen erfolgt. Die weiblichen Mäuse werden dann in ihre ursprünglichen Käfige zurückgebracht
Das Produkt wird vom zweiten Tag der Untersuchung bis zum auf das Ende der Kohabitation folgenden Tag verabreicht. Die Begattungspfropfen werden für jede tägliche Dosis gezählt Die Tiere werden während der gesamten Periode der sexuellen Aktivität und während der darauf folgenden Woche bei einer Temperatur zwischen 20 und 220C gehalten. Anschließend werden die Tiere getötet und die Uteri entnommen. Die Abwesenheit von Embryonen ist der Beweis für die empfängnisverhütende Wirkung.
Da die Verabreichungsdauer des Wirkstoffs sich über den Zyklus der östrogenaktivität hinaus erstreckt und die Verabreichung des Wirkstoffs vor, während und nach der Begattungsdauer erfolgt, erlaubt diese Methode, unterschiedliche Mechanismen der empfängnisverhütenden Wirkung anzuwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bei Dosierungen von 10 bis 25 mg/kg untersucht Die höchste Dosis erlaubt eine vollständige Unterdrückung der Nidation.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydroindazole der allgemeinen Formel 1
NH-R
(D
R,
(II)
HN
(III)
in der A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, Phenylgrjppen oder gemeinsam den Alkylenrest eines Stickstoffheterocyclus, der zusätzlich ein weiteres Hydroatom enthalten kann, bedeuten, zu einem Enamin der allgemeinen Formel IV
(IV)
R-N=C=X
(V)
in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebenen Be-
10
in der
Rt eine Cyclohexylgruppe, eine Isobutylgruppe oder eine Phenylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe, R' ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare
Alkylgrüppe oder eine Phenylgruppe und
R eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Allylgruppe
bedeuten, wobei für den Fall, daß R2 ein Wasserstoffatom ist, Ri eine Cyclohexylgruppe oder eine Isobutylgruppe darstellt und für den Fall, daß R2 eine Cyanogruppe ist, Ri eine Phenylgruppe darstellt, und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und deren optisch aktive Isomeren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in der 4-Stellung substituiertes Cyclohexanon der allgemeinen Formel II
35
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel III
50
■55
kondensiert, in der Ri, R2, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man
entweder mit einem Isocyanat oder einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V
65 deutungen besitzt, in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Lewis-Säure zu einem Amid der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der Ri, R2, R, A, B und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel V
R—N —COHaI
(V)
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem Amid der allgemeinen Formel VI'
(Vi')
in der Ri, R2, R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, die Enaminfunktion in saurem Medium unter Bildung eines oc-K.etoamids der allgemeinen Formel VlI
R.
(VIl)
C-N
hydrolysiert, in der Ri, R2, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und diese Verbindung in saurem Medium mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VIII
R' — NH-NH2
(VIII)
in der R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Bildung eines Tetrahydroindazols der allgemeinen Formel 1
NH-R
(D
cyclisiert, in der Ri, R2, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführen, oder, wenn das Molekül ein asymmetisches Kohlenstoffatom aufweist, durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäuire oder Phosphorsäure in die optisch aktiven Isomeren aufspalten kann.
3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrazin der allgemeinen Formel VIII
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