DE1445722C

DE1445722C - Carbonsaurepiperazide

Info

Publication number: DE1445722C
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr 6000 Frankfurt Schwanheim Lammler Georg Dr 6000 Frank fürt Niederrad Hohorst Wilhelm Dr 6230 Frankfurt Unterhederbach Weber Helmut Dr 6000 Frankfurt Schorr
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Luaus & Brumng, 6000 Frankfurt
Publication date: 1971-12-23

Description

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurepiperazide der allgemeinen Formel I

R₁

R₂-C-CH₂-CO-N
R,

N-R₄

in der R₁, R₂ und R₃ gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylreste und R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, einen /?-Hydroxyäthyl-, /3-Methoxyäthyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeuten, und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II

R,

R, — C — CH,

COOH

oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III

HN

N-R₄

(III)

umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung, in der R₄ einen Benzylrest darstellt, oder deren Hydrochlorid katalytisch hydriert und/oder eine erhaltene Verbindung, worin R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und/oder erhaltene Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.

Als Halogenatome in den Resten R₁ bis R₃ kommen insbesondere Chloratome in Betracht.

Als Reste R₄ seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isoamyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und Phenyläthylgruppe.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig in Gegenwart einer wasserbindenden Substanz, beispielsweise eines Carbodiimide, wie, Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen. Vorteilhaft führt man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durch. Als solche kommen vor allem aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie aliphatische oder aromatische Äther in Frage. Beispielsweise seien Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril genannt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist jedoch bei Raumtemperatur zu arbeiten. Der gebildete Harnstoff kristallisiert in den meisten Fällen aus dem Reaktionsgemisch aus und wird abfiltriert. Das Piperazid kann dann durch Einengen des Filtrats gewonnen werden.

Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren eignen sich besonders Säurechloride, doch können mit gleichem Erfolg auch andere Derivate, wie Carbonsäurefluoride, Carbonsäurebromide, Carbonsäureanhydride, gemischte Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, Carbonsäureester, Carbonsäureazide und Carbonsäureimidazolide eingesetzt werden.

Bei Anwendung von Säurechloriden können diese z. B. in Gegenwart eines Lösungsmittels mit dem Piperazin der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. Geeignet hierfür sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol oder Toluol; Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Anisol, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ester, wie Äthyl- oder Butylacetat; Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; Amide, wie Dimethylformamid oder Nitrile, wie Acetonitril. Die Reaktion kann sowohl bei niedriger als auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur und führt dann die Umsetzung durch Erwärmen, z. B. bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, zu Ende. Setzt man die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen ein, so entstehen die Hydrochloride der Piperazide, die bei geeigneter Wahl des Lösungsmittels oft in kristalliner Form ausfallen und abfiltriert werden können. Findet eine Kristallisation statt, so isoliert man das Reaktionsprodukt zweckmäßigerweise in Form des freien Piperazids. Es ist auch möglich, den während der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff durch ein säurebindendes Mittel abzufangen. Geeignet sind hierfür beispielsweise anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, oder auch ein Überschuß des an der Reaktion beteiligten Piperazins. In diesen Fällen entstehen die freien Carbonsäurepiperazide, die meist in Lösung bleiben und daraus in üblicher Weise, z. B. durch Eindampfen der Lösung, gewonnen werden können. Wird das Piperazin in Form eines Salzes eingesetzt, so setzt man das säurebindende Agens in solcher Menge zu, daß es aus dem Piperazinsalz die Base frei macht. In analoger Weise können auch die oben-,» genannten Carbonsäurebromide oderirfluoride, Carbonsäureanhydride, gemischten Kohlensäurehalbesteranhydride, Carbonsäureazide und Carbonsäureimidazolide mit Piperazinen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden.

Aus den Estern der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II und niedrigen aliphatischen Alkoholen lassen sich die Piperazide durch Erhitzen mit dem Piperazin der allgemeinen Formel III gewinnen, das man dabei vorteilhaft im Überschuß einsetzt. Zweckmäßig ist es, im geschlossenen System zu arbeiten, da für die Umsetzung Temperaturen von 180 bis 250° C vorteilhaft sind. In manchen Fällen ist es günstig, Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. Alkohole, offenkettige oder cyclische Äther oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe zu verwenden. Aus dem Reaktionsgemisch lassen sich die Carbonsäurepiperazide bzw. ihre Salze in üblicher Weise isolieren.

Die katalytische Hydrierung von erhaltenen Verbindungen, worin R₄ die Benzylgruppe bedeutet, wird 'zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Besonders geeignet sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, aber auch Ester, wie Äthylacetat, Äther, wie Dioxan, oder niedrige aliphatische Carbonsäuren, wie Eisessig. Vorteilhaft ist es, die Carbonsäurepiperazide in Form der Hydrochloride umzusetzen. Als Katalysatoren

kommen dann vor allem fein verteilte Edelmetalle, wie Palladium oder Platin, in Betracht. Bringt man die freien Basen zur Umsetzung, kann man auch feinverteiltes Nickel verwenden. Die Reaktionsbedingungen werden so gewählt, daß die Hydriergeschwindigkeit nicht allzu gering ist. Es kann deshalb angezeigt sein, bei schwach erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck zu arbeiten. Oft genügen aber auch Normalbedingungen.

Wenn das basische Stickstoffatom des erfindungsgemäß erhaltenen Carbonsäurepiperazids unsubstituiert ist, kann es in geeigneter Weise noch alkyliert werden. Zu diesem Zweck setzt man die Base nach bekannten Methoden mit Alkylierungsmitteln um. In Frage kommen hierfür z. B. Alkylhalogenide, Dialkylsulfite, Alkylester von Sulfonsäuren oder Epoxyde.

Die Verfahrensprodukte sind farblose, feste Substanzen oder zähflüssige, nicht destillierbare öle. Sie bilden als einsäurige Basen mit anorganischen und organischen Säuren Salze, die meist in kristalliner Form zu erhalten sind. Je nach Art der Substituenten und der zur Salzbildung verwendeten Säure lösen sie sich in Wasser mehr oder weniger gut. Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfosäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, N-Acetylglycin, Stearinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure und Salicylsäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Verseifung von Nitrilen erhalten werden. Die Säurechloride werden aus den entsprechenden Säuren in üblicher Weise, beispielsweise durch Einwirkung vojri Thionylchlorid, gewonnen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Carbonsäurepiperazide können als solche 5 oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen Säuren als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen eine starke anthelmintische Wirksamkeit, die sich vor allem gegen verschiedene Arten von Leberegeln richtet. Besonders auffallend ist dabei ihre Wirkung gegen den kleinen Leberegel oder Lanzettegel (Dicrocoelium dendriticum). Dem Leberegelbefall der Haustiere kommt in allen Ländern eine erhebliche wirtschaftliche Bedeutung zu. Während gegen den großen Leberegel (Pasciola hepatica) zahlreiche Medikamente als wirksam bekannt sind und in der tierärztlichen Praxis in breitem Rahmen angewendet werden, gibt es gegen den kleinen Leberegel oder Lanzettegel noch kein spezifisch wirksames Chemotherapeutikum.

Chemotherapeutische Untersuchungen wurden an mit Dicrocoelium dendriticum infizierten Goldhamstern, Kaninchen, Schafen und Rindern durchgeführt, wobei die geprüften Verbindungen den Tieren einmal bzw. dreimal an aufeinanderfolgenden Tagen oral appliziert wurden. Der Behandlungserfolg wurde bei Goldhamstern durch eine mit Hilfe des Telemann-Verfahrens durchgeführte Kotuntersuchung vor der Behandlung sowie zwei weiterer Untersuchungen am 14. und 20. Tag nach der Behandlung und durch Sektion der Tiere ermittelt. Als Dosis curativa wurde bei Goldhamstern diejenige Dosis festgelegt, die den Lanzettegelbefall beseitigt. In der nachstehenden Tabelle I sind die am Goldhamster ermittelten Werte für einige der. erfindungsgemäß dargestellten Verfahrensprodukte zusammengestellt:

	R₁	R₂	R₃	R₄	-CH₃	CH₂ C₆H₅	Dosis curativa
Nr.'					-CH₃	-QH₅	mg/kg Körpergewicht,
	4-Cl-C₆H₄	QH₅	QH₅	-CH₃		per os
1	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	QH₅	-CH₃	-CH(CH₃),	3x15
2	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-QH₄	-CH₃	-QH₁₁	3x40
3	4-Cl-C₆H₄	4-Br-C₆H₄	4-Br-QH₄ .	-CH₃	— CH₂CH₂ — OCH₃	3x15
4	4-CI-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	3-F-C₆H₄	-CH₃	3x40
5	4-F-C₆H₄	4-F-C₆H₄	QH₅	H	3x20
6	4-Cl-C₆H₄	4-F-C₆H₄	4-F-C₆H₄	3 χ 50
7	4-Cl-QH₄	4-Cl-C₆H₄	QH₅	3x10
8	4-F-C₆H₄-	. 4-F-C₆H₄ .·	QH₅	3 χ 50
9	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	4-Cl^C₆H₄	3 χ 200
10	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	3x25
11	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-QH₄	4-Cl-C₆H₄	3x50
12	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-C₆H₄	3x40
13	4-Cl-C₆H₄	4-Cl-QH₄	4-Cl-QH₄	3x150
14				3x40

In Tabelle II sind die für ß,/?,/9-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure - N' - methyl - piperazid -hydrochlorid bei verschiedenen Tierarten ermittelten Werte aufgeführt. Als Kriterium der chemotherapeutischen Wirksamkeit einer Verbindung wurde im Kaninchenversuch die Eiausscheidung im Kot über einen Zeitraum von 4 Wochen bzw. die Größe des nach Sektion der Tiere nach diesem Zeitraum eventuell noch vorhandenen Lanzettgelbefalls herangezogen. Die Dosis curative entspricht bei Kaninchen, Schafen und Rindern derjenigen Dosis, nach deren Verabreichung auch noch 4 Wochen nach der Behandlung keine Lanzettgeleier mehr im Kot bzw. bei der Sektion, soweit sie auch bei Schafen und Rindern durchgeführt wurde, keine Lanzettgel mehr in den Gallengängen der Leber nachgewiesen werden konnten.

	II	1	445	722	Beis	6
5					ρ i e 1 2
Tabelle

Ergebnisse chemotherapeutischer Untersuchungen
mit /i,/^,/i-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-

N'-methylpiperazid-hydrochlorid
(parasit: Dicrocoelium dendriticum)

Tierart	Dosis curativa min. (mg/kg Körpergewicht, per os)
Goldhamster Kaninchen	1x30 3x15 1x30 1 χ 15 bis 17,5
Schaf	1 χ 12 bis 15
Rind

Beispiel 1

/3,/?,/?-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N '-methylpiperazid

50,2 g (0,1 Mol) /?,ß,/9-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid (enthält 1 Mol Kristallbenzol; Schmelzpunkt 110 bis 112° C, erhalten aus /9,/?,/S-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 185 bis 186⁰C) werden in 90 ecm Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in 30 ecm Aceton versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf 5O⁰C an. 5 Minuten nach Beendigung des Zutropfens beginnt das Hydrochlorid zu kristallisieren. Man rührt 1 Stunde nach, kühlt ab und wäscht das abgesaugte Produkt mit Aceton und Diisopropyläther nach. Die Ausbeute beträgt nach Trocknen bei 80°C 44,8 g (85,5% der Theorie). Der Schmelzpunkt des so erhaltenen β,β,β - Tris - (4 - chlorphenyl) - propionsäure - N'- methylpiperazidhydrochlorids liegt bei 265 bis 267⁰C und steigt nach einmaligem Umkristallisieren aus der 5- bis 6fachen Menge Äthanol auf 267 bis 269° C an. Durch Freisetzen mit verdünnter Natronlauge erhält man die Base, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 213 bis 215°C schmilzt.

In analoger Weise werden erhalten:

ß,ß-Bis-(4-fluorphenyl)-/9-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-methylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 253 bis 254° C (Schmelzpunkt der freien Base .133 bis 134° C) aus /J,|S-Bis-(4-fluorphenyl)-i3-(4-chlorphenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 109 bis 110⁰C und N-Methylpiperazin.

ß,ß - Bis - (4 - chlorphenyl) - β - phenylpropionsäure-N '-methylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 25O⁰C (Schmelzpunkt der freien Base 166 bis 167⁰C) aus ß,ß - Bis - (4 - chlorphenyl) - β - phenylpropionsäurechlorid (hergestellt aus /?,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-/3-phenylpropionsäure vom Schmelzpunkt 180 bis 182⁰C) und N-Methylpiperazin.

β -[A- Chlorphenyl) - ß,ß - diphenyl - propionsäure-N'-methylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 150° C (Zersetzung) aus /i-(4-Chlorphenyl)-/J,/?-diphenyl-propionsäurechlorid (hergestellt aus /?-(4-Chlorphenyl)-/3,/?-diphenyl-propionsäure vom Schmelzpunkt 183 bis 185⁰C) und N-Methylpiperazin.

/?,/?,/9-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-(/?-methoxyäthyl)-piperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 bis 222⁰C (aus Alkohol) aus /9,£/S-Tris-(4-chlorphenyl) - propionsäurechlorid und N'-(/<-Methoxyäthyl)-piperazin.

/;,/^:i-Bis-(4-chlorphenyl)-/)'-(3-fluorphenyl)-propionsäure-N'-methylpiperazid

60 g /y,/)-Bis-(4-chlorphenyl)-/^-(3-fluorphenyl)-propionsäurechlorid (aus /i,/}-Bis-(4-chlorphenyl)-/5-(3-fluorphenyl)-propionsäure erhalten) werden in 50 ecm Benzol gelöst und tropfenweise mit 15 g N-Methylpiperazin versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, behandelt mit verdünnter Natronlauge oder Sodalösung und wäscht die abgetrennte Benzolschicht mit Wasser. Die nach Einengen der Benzolphase erhaltene freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 157 bis 158°C. Mit methanolischer Salzsäure und Äther wird das /3,/?-Bis-(4-chlorphenyl)- ß- (3 - fluorphenyl) - propionsäure - N' - methylpiperazidhydrochlorid in 75%iger Ausbeute erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol—Äther bei 239 bis 240° C schmilzt.

In analoger Weise erhält man:

β,β,/S-Triphenyl-propionsäure-N'-methylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 253 bis 254⁰C (aus Methanol—Diisopropyläther) aus /J,ß,/?-Triphenylpropionsäurechlorid (Schmelzpunkt 13O⁰C) und N-Methylpiperazin.

/?,/9-Bis-(4-bromphenyl)-/5-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-methylpiperazidmaleinat vom Schmelzpunkt 216⁰C (Zersetzung aus Äthanol—Wasser; Schmelzpunkt der freien Base 216 bis 219⁰C) aus ß,ß-Bis-(4 - bromphenyl) - β -[A- chlorphenyl) - propionsäurechlorid (Schmelzpunkt 108 bis 110⁰C, hergestellt aus ß,ß - Bis - (4 - bromphenyl) - β - [A - chlorphenyl) - propionsäure vom Schmelzpunkt 206 bis 208⁰C) und N-Methylpiperazin.

β - (3 - Chlorphenyl) - ß,ß - diphenyl - propionsäure-N'-methylpiperazidmaleinat vom Schmelzpunkt 190 bis 191°C (aus Methanol—Äther) aus /3-(3-Chlorphenyl) - ß,ß - diphenyl - propionsäurechlorid (erhalten aus /3-(3-Chlorphenyl)-/},/?-diphenyl-propionsäure vom Schmelzpunkt 115⁰C) und N-Methylpiperazin.

ß,ß - Bis - (4 - fluorphenyl) - β - phenyl - propionsäure-N'-methylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 258 bis 26O⁰C (aus Äthanol—Äther) aus 0,0-Bis-(4 - fluorphenyl) - β - phenyl - propionsäurechlorid (Schmelzpunkt 103 bis 105⁰C, erhalten aus β,β-Ό\- (4-fluorphenyl)-/?-phenyl-propionsäure vom Schmelzpunkt 162° C) und N-Methylpiperazin.

β - (3 - Chlorphenyl) - ß,ß - diphenyl - propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 157° C (Zersetzung) (aus Alkohol — Äther) aus β - (3 - Chlorphenyl) - ß,ß - diphenyl - propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin.

/3,/3-Bis-(4-bromphenyl)-/5-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 238 bis 24O⁰C (aus /S,/3-Bis-(4-bromphenyl)-/?-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin. _μν

β,β,β - Tris - (4 - chlorphenyl) - propionsäure - N' -'athylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 230 bis 232° C (Schmelzpunkt der freien Base 17O⁰C) aus β,β,β - Tris - (4 - chlorphenyl) - propionsäurechlorid und N-Äthylpiperazin.

/3,/J,/?-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-(/?-hydroxyäthyl)-piperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 166° C (Zersetzung aus Äthanol—Diisopropyläther) aus β,β,β - Tris - (4 - chlorphenyl) - propionsäurechlorid und N-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazin.

Beispiel 3

/2,/i,/f-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N '-isopropylpiperazid

2.1 g/?,/?,/?-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure werden in 50 ecm Benzol gelöst und bei 60° C tropfenweise mit 5 g Triäthylamin und 6,4 g N-lsopropylpiperazin (Kp. 169 bis 171°C) versetzt. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, versetzt nach dem Abkühlen mit Wasser und Natronlauge, wäscht die abgetrennte Benzolphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie ein. Mit alkoholischer Salzsäure wird in 77%iger Ausbeute kristallines β,β,β-Ίχ'κ-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-isopropylpiperazidhydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol—Äther bei 240 bis 242° C schmilzt.

In analoger Weise erhält man:

/3,/i,/i-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-cyclohexylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 289 bis 291 ° C aus /S,ft/3-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und N - Cyclohexylpiperazin (Kp. 114 bis 115° C; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 283° C (Zersetzung).

ß,/?-Bis-(4-fluorphenyl)-/J-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 224° C aus /i,/i-Bis-(4-fluorphenyl)-/?-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin.

Beispiel 4

/?,/i,/i-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-butylpiperazid

6,45 g N-Butylpiperazindihydrochlorid werden in 50 ecm Benzol suspendiert und mit 9 g Triäthylamin versetzt. Man gibt dann 12,6 g in Benzol gelöstes /i,/3,/?-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid zu und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und die Benzolschicht abgetrennt. Man wäscht die benzolische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt sie ein. Mit mehthanolischer Salzsäure wird kristallines /?,/J,/i-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-butylpiperazidhydrochlorid ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Alkohol— Äther bei 221 bis 222⁰C schmilzt. Ausbeute 69%.

In analoger Weise erhält man:

/3,ft/3-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-propylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 277 bis 28O⁰C (aus Methanol—Äther) aus /?,/?,/?-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und N-Propylpiperazindihydrochlorid.

. β,β,β - Tris - (4.- chlorphenyl) - propionsäure - N' - isobutylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 281 bis 282⁰C (aus Methanol—Äther) aus ß,ß,ß-Tns-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und N-Isobutylpiperazindihydrochlorid (Schmelzpunkt 245° C (Zersetzung).

Beispiel 5

a) /?-(4-chlorphenyl)-/?,/?-diphenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazid

41 g /?-(4-Chlorphenyl)-/9,ß-diphenyl-propionsäurechlorid werden in 70 ecm Aceton gelöst und tropfenweise mit 20,4 g N-Benzylpiperazin versetzt; dabei tritt Erwärmung auf 50° C ein. Man erwärmt noch 1 Stunde unter Rückfluß, schüttelt nach dem Abkühlen und Einengen mit verdünnter Natronlauge und Chloroform und engt die organische Phase ein. Die Base kristallisiert nicht. Durch Ansäuern mit methanolischer Salzsäure und Zugabe von Äther wird kristallines β -(4 -Chlorphenyl) -/ί,/ί-diphenyl -propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid erhalten, das aus Alkohol—Äther umkristallisiert bei 168 bis 170° C schmilzt; Ausbeute 78%.

b) /?-(4-Chlorphenyl)-/},/?-diphenyl-propionsäurepiperazid

30 g /3-(4-Chlorphenyl)-/J,/?-diphenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid werden in 450 ecm Isopropylalkohol mit Palladium bei'6O⁰C hydriert; nach einer Stunde ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man saugt vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und setzt mit Natronlauge die Base frei.

Diese wird mit Äther und methanolischer Salzsäure bis zum Neutralpunkt versetzt. Das sich nach längerer Zeit abscheidende kristalline /?-(4-Chlorphenyl)-/i,//-diphenyl - propionsäurepiperazidhydrochloriddihydrat schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat— Petroläther bei 154°C (Zersetzung), Ausbeute 78%.

Beispiel 6

a) /?,/?,/3-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N '-benzylpiperazid

85 g /i,/?,/i-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid werden in 250 ecm Benzol gelöst und in der Siedehitze mit 36 g N-Benzylpiperazin versetzt. Es wird 2 Stunden bei 70° C nachgerührt, nach dem Erkalten mit 500 ecm 2 η-Natronlauge behandelt, mit Wasser gewaschen und die Benzolschicht eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure versetzt; ß,ß,ß-Tns-(4 - chlorphenyl) - propionsäure -N'.- benzylpiperazidhydrochlorid kristallisiert aus, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 240 bis 242°C schmilzt; Ausbeute 86%.

b) /?,/3,/J-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepiperazid

30 g β,β,β - Tris - (4 - chlorphenyl) - propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid werden in 250 ecm Isopropylalkohol an Palladium-Kohle bei 50⁰C hydriert. Nach 5 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert, engt ein und setzt mit 2 η-Natronlauge die Base frei, die in Äther aufgenommen wird. Der nach Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand kristallisiert und schmilzt nach Umkristallisation aus Essigester—Petroläther bei 167 bis 169° C. Durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und Äther erhält man hieraus in 58%iger Ausbeute das /?,/?,/3-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepiperazidhydrochloridtetrahydraf'-'vom Schmelzpunkt 94° C.

c) /?,/?,/?-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N '-(/?-hydroxyäthyl)-piperazid

9 g /3,/3,/3-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepiperazid werden mit 400 ecm Äthylenoxid in 100 ecm Benzol 5 Stunden im Autoklav auf 12O⁰C erhitzt. Der nach Abdampfen verbleibende Rückstand wird in Äther gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Man erhält in 59%iger Ausbeute ß,ß,ß-Tns-(4 - chlorphenyl) - propionsäure - N'.- {ß - hydroxyäthyl)-piperazidhydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Alkohol—Äther bei 167⁰C (Zersetzung) schmilzt.

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d) 11,8 g /i',/i,/i-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepiperazid werden mit 2 g Äthylenchlorhydrin, 1,4 g Kaliumhydroxyd und 50 ecm Benzol 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung eingeengt. Zu der ölig ausfallenden Base wird methanolische Salzsäure zugesetzt; man erhält in 63%iger Ausbeute kristallines ß,ß,ß-Tns-(4 - chlorphenyl) - propionsäure - N' - (ß' - hydroxyäthyl)-piperazidhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Alkohol—Diisopropyläther bei 165 bis 166° C (Zersetzung) schmilzt.

Analog werden erhalten:

ß,ß - Bis - (4 - fluorphenyl) - ß- phenyl - propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 bis 194° C (aus Methanol—Äther) aus /S,/3-Bis-(4- fluorphenyl)-ß- phenyl - propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin. Durch Hydrierung hieraus /ϊ,/3-Bis-(4 - fluorphenyl) - β - phenyl - propionsäurepiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 250° C (aus Essigester—Petroläther).

ß,ß - Bis - (4 - chlorphenyl) - β - phenyl - propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C (aus Methanol—Äther) aus /?,/3-Bis-(4 - chlorphenyl) - β - phenyl - propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin. Hieraus durch Hydrierung ß,ß-Bis-(4 - chlorphenyl) - β - phenyl - propionsäurepiperazidmaleinat vom Schmelzpunkt 169 bis 170° C (aus Alkohol—Äther).

β,β,β - Triphenylpropionsäure - N' - benzylpiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 229 bis 231⁰C (aus Alkohol) aus /3,^,/9-Triphenyl-propionsäurechlorid und N - Benzylpiperazin. Hieraus durch Hydrierung β,β,β - Triphenyl - propionsäurepiperazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 230 bis 232° C (aus Alkohol).

Beispiel 7

/?,/3,/3-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N '-methylpiperazid

8,4 g /3,/3,/S-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäuremethylester (hergestellt aus /?,/?,/?-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und Methanol, Schmelzpunkt 147 bis 149° C) werden mit 12 ecm Methylpiperazin im Einschlußrohr 12 Stunden auf 220° C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und nimmt das ausgeschiedene öl mit Äthylacetat auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Das zurück-

bleibende Produkt wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 4 g /?,/?,/?-Tris-(4-chIorphenyl) - propionsäure - N' - methylpiperazid vom Schmelzpunkt 212 bis 214°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Carbonsäurepiperazide der allgemeinen Formel I,

C — CH₂ — CO — N

N-R₄ (I)

in der R₁, R₂ und R₃ jeweils gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylreste und R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, einen jS-Hydroxyäthyl-, /3-Methoxyäthyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeuten, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurepiperaziden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II

COOH

(Π)

HN

N-R₄

(III)