DE2062882C3 - N-substituierte 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-substituierte 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE2062882C3 DE2062882C3 DE2062882A DE2062882A DE2062882C3 DE 2062882 C3 DE2062882 C3 DE 2062882C3 DE 2062882 A DE2062882 A DE 2062882A DE 2062882 A DE2062882 A DE 2062882A DE 2062882 C3 DE2062882 C3 DE 2062882C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thia
- isochroman
- acid
- dioxide
- dimethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
in der
a) R1 bis R5 Wasserstoffatome darstellen und R6
und R7Ci-2-Alkylreste bedeuten, oder R6 und
R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidino- oder den Morpholinoring
bedeuten oder
b) R1, R3, R4 und R* Wasserstoffatome darstellen,
R2 einen Methylrest und R6 und R7 einen Ci-2-Alkylrest bedeuten oder
c) R', R« und R5 Wasserstoffatome und R2, R3, R6
und R7 je eine Methylgruppe bedeuten oder
d) R' und R3 Wasserstoff atome, R2, R4 und R5 je
eine Methylgruppe und R6 und R7 je eine Methylgruppe,
oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Morpholinring
darstellen oder
e) R3 ein Wasserstoffatom, R1, R2 und R4 bis R7 je
einen Methylrest darstellen
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l.i-dioxiden
der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R7 die angegebene
Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der
allgemeinen Formel
ΠΙ)
in der der Rest R1 die angegebene Bedeutung besitzt
und R8 ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen
Formel
R2 R3 R4 R6
III/
H2N-CH-CH-C-N (111)
R5 R7
in der die Reste R2 bis R7 die angegebene Bedeutung
besitzen, oder mit deren Säureadditionssalzen umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel
I erwünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in
ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in die freien Basen überführt
Die Erfindung betrifft N-substituierte 3-Carbamoyl-1-thia-isochroman-l.l-dioxide
der allgemeinen Formel I, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer
Herstellung, in der entweder
a) R1 bis R5 Wasserstoffatome und R6 und R7 Ci-r
Alkylreste bedeuten, oder R6 und R7 zusammen mit
ίο dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidino-
oder den Morpholinoring darstellen, oder
b) R1, R3, R4 und R5 je ein Wasserstoffatom, R2 einen
Methylrest und R6 und R7 einen Ci _rAlkylrest
bedeuten, oder
η c) R1, R4 und R5 je ein Wasserstoffatom und R2, R3,
R6 und R7 eine Methylgruppe darstellen, oder
d) R' und R3 je ein Wasserstoffatom, R2, R4 und R5
eine Methylgruppe und R6 und R7 eine Methylgruppe, oder R6 und R7 zusammen mit dem
linring bedeuten, oder
e) R3 ein Wasserstoffatom und R', R2 und R4 bis R7
einen Methylrest darstellen.
Vt Als Beispiele für basische Alkylgruppen der allgemeinen
Formel IV seien genannt die 3-Dimethylaminopropyl-(l)-,
3-Diäthylaminopropyl-(l)-, 3-Piperidinopropyl-{l)-, 3-Morpholinopropyl-(l)-, 4-Dimethylaminobutyl-(2)-,
4-Diäthylaminobutyl-(2)-, 4-DimethyIamino-3-methylbutyl-(2)-, 4-Dimethylamino-4-methyl-pentyl-(2)-
und die 4-Morpholino-4-methyl-pentyl-(2)-Gruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können
auch in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren wie
Vi Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure,
Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure über-
bo geführt werden.
Carbonsäureamide dieser Struktur sind bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Lediglich
Verbindungen des Ringsystems, die man auch als ö-Sultone
von 2-(/?-Hydroxyalkyl)-benzolsulfonsäuren be-
h5 zeichnen kann, haben G. R. C I e m ο und J. H. T u r η bull
[J. ehem. Soc. (London) 1947, 124-127] durch
Behandlung von O-Methyleugenol bzw. O-Acetyleugenol
mit konzentrierter Schwefelsäure erhalten.
EHe erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen
im Tierversuch vielfältige pharmakodynamische Effekte. Bereits in Dosierungen von 1/20 DL» lassen
sich bei verschiedenen Tierarten sedative Wirkungen und damit auch eine Beeinflussung der motorischen
Koordinaticn nachweisen. Daneben besitzen die Verbindungen
bei Ratten und Mäusen kataleptische Wirkungen sowie gute myorelaxante Effekte. Am Hotplate-Test
und am »Vegetativen Schmerz«, ausgelöst durch intraperitoneale Gabe l%iger Essigsäure, zeigen
sie analgetische Eigenschaften. Charakteristisch ist jedoch
die antagonistische Wirkung gegenüber der durch Reserpin auslösbaren zentralen Reaktionen wie Hypothermie und Potenzierung der Äthanolnarkose. Im
Gegensatz dazu wird die Wirkung von Amphetamin synergistisch beeinflußt
Wie aus den nachfolgenden Tabellen ersichtlich ist, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I
der Erfindung im Vergleich zu Imipramin eine stärkere Umkehrwirkung gegenüber der durch Reserpin ausgelösten
Hypothermie bei gleichzeitig vorhandenem zentralsedativem und myorelaxantem Effekt.
Die Tabelle 1 gibt den Umkehreffekt verschiedener Thiaisochromane der allgemeinen Formel I auf die
durch 4 mg/kg Lv. Reserpin gesenkte Körpertemperatur
der Maus an. Die Reserpingabe erfolgte 16 Stunden
vor Präparatgabe. Die Temperaturänderung ist in "C gegenüber den Kontrolltieren angegeben.
Neben dieser Reserpinumkehrwirkung zeigen die
Verbindungen der allgemeinen Formel I starke psychotrope Wirkungen im Katalepsie- und MyorelaxietesL
Den Vergleich gegenüber Imipramin zeigt Tabelle 2.
in
mg/kg 12 3 4
Anzahl der Versuchstiere
+3,5 +0,6 +0° -03 -03 -0,8
+4,0 +3,8 +3,2 +2,0 +1,1 +1,7
+ 2,1 +2,2 +2,5 +3,9 +1,9 +3,2
+ 1,8 +1,4 +1,0 +0,7 -03 +0,2
+ 2,2 +1,6 +2,2 +2,4 +2,2 +2,4
+ 1,4 +1,6 +03 +0,4 -0,4
±0
5-(3-Dimethylaminopropyl)- 5
10.1 l-dihydro-5H-dibenz[b.f]azepin
(Imipramin)
3-[3'-Piperidinopropyl-(l ')-carbamoyl]- 5
6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid
3-[3'-MorpholinopropyI-{l')-carb- 5
amoyl]-6,7-dimetnoxy-l-thia-isochroman-M-dioxid
3-[4'-Morpholino-4'-methyl-pentyl- 5
(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thiaisochroman-1,1
-dioxid
3-[4'- Dimethylamino^'-methyl-pentyl- 5
(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thiaisochroman-1,1
-dioxid
3-[3'-Diäthylaminopropyl-{l ')-carb- 5
amoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid
3-[3'- Dimethy laminopropyl-( 1 ')-carb- 5
amoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1
-dioxid
3-[4'-Diäthylaminobutyl-(2')-carb- 5
amoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid
3-[4'-Dimethylamino-4'-methyl- 5
pentyl-{2')-carbamoyl]-3-methyl-6,7
-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid
Kataleptische und myorelaxante Wirkungen verschiedener Thia-isochroman- Derivate der allgemeinen Formel I
nach i. p.-Gabe
+ 2,1 +1,7 -03 wO,5 -0,9 +13
+ 2,3 +1,9 +0,9 +0,2 +1,4 -0,2
+ 0,3 +0,5 +0,5 +0,6 +0,3 +0,2
10
10
10
10
10
10
10
10
10
Dosis in mg/kg Katalepsie
Myorelaxie
Anzahl der Versuchstiere
5-(3-Dimethylaminopropyl)-10.11-dihydro-5H-dibenz[b.f]azepin
(Imipramin)
50 10
Fortsetzung
Dosis in mg/kg b
Katalepsie
Katalepsie
Anzahl der
Versuchstiere
Versuchstiere
3-[4'-Morpholino-4'-methy]-pentyI-(2')-carbamoyl]- 50
6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-l ,1 -dioxid
3-[4'-Dimethylamino-4'-methyl-pentyi-{2')-carb- 50
amoyij-ej-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[3'-DiäthylaminopropyI-(r)-carbamoyl]- 50
e.f-dimethoxy-i-thia-isochroinan-l.l-dioxid
3-p'-Dimethylaminopropyl-{ 1 ')-carbamoyl]- 50
ey-dimethoxy-l-thia-isochroman-Ll-dioxid
3-{4'-Diäthyiaminobutyl-(2')-carbamoyl]- 50
e^-dimethoxy-l-thia-isochroman-U-dioxid
3-[3'-PiperidinopropyI-(l')-carfaamoyi]- 50
6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
3-[3'-Morpholinopropyl-(l 'J-caitoamoyl]- 50
e^-dimethoxy-l-thia-isochroman-U-dioxid
25
100
100
15
60
50
20
100
100
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
a = Dosis in mg/kg bei subkutaner Gabe.
b = Stabkatalepsie der Maus. Prozentzahl der Tiere, die nach Präparatgabe nicht mehr spontan am Stab laufen.
c = Myorelaxie der Maus. Prozentzahl der Tiere, die nach Präparatgabe sich an einem horizontalen Stab nicht mehr
hochziehen können,
d = Anzahl der Versuchstiere.
d = Anzahl der Versuchstiere.
Aufgrund vorgenannter Wirkungen können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als das Zentralnervensystem
beeinflussende Heilmittel angewendet werden.
Entsprechend der Erfindung werden die neuen N-substituierten 3-Carbamoyl-1 -thia-isochroman-1,1 dioxide
der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, in
der R* die obengenannte Bedeutung besitzt und R8 ein Halogenatom wie Chlor oder Brom oder eine Alkoxygruppe
bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der die Reste R2 bis R7 die angegebene Bedeutung
besitzen, oder deren Säureadditionssalzen umsetzt
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wenn ihre Salze erhalten wurden, erwünschtenfalls
in die freien Basen, oder wenn die Basen erhalten wurden, diese erwünschtenfalls mit physiologisch
verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure
in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Als Beispiele für Amine der allgemeinen Formel III seien genannt: 3-Dimethylamino-l-aminopropan, 3-Diäthylamino-1
-aminopropan, 3-Piperidino-1 -aminopropan,
3-Morpholino-l-aminopropan, 4-Dimethylamino-2-aminobutan,
4-Dimethylamino-2-amino-3-methylbutan, 4-Dimethylamino-2-amino-4-methylpentan und
4-Morpholino-2-aminn-4-mcthylpentan.
Die Umsetzung von 3-Halogencarbonyl-l-thia-isochroman-l.l-dioxid-Derivaten
der allgemeinen Formel II mit Aminen der allgemeinen Formel III oder deren Säureadditionssalzen erfolgt zweckmäßig in Gegenwart
von Halogenwasserstoffacceptoren wie zum Beispiel den zur Reaktion eingesetzten Aminen, tertiären
Aminen, Alkalicarbonaten oder Alkalilaugen und organischen Lösungsmitteln, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen
wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wieTrichloräthylen oder niedere
Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Raum- bis Siedetemperatur. Diese Reaktionen sind
auch in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur möglich.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann auf verschiedene Weise erfolgen. Aus den kalten Reaktionsgemischen,
die nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel enthalten, können, gegebenenfalls nach Zugabe
von Wasser, entweder die ungelösten Carbonsäureamide abgetrennt oder bei ausreichender Löslichkeit
mit den betreffenden Lösungsmitteln extrahiert
« und durch Einengen der getrockneten organischen Lösungen
im Vakuum bis zur Trockne gewonnen werden. Bei Verwendung von Aminen als Halogenwasserstoffacceptoren,
deren Salze in den angewandten Lösungsmitteln schwer löslich sind, kann man die Reaktionsgemische
nach beendeter Reaktion vom ausgefallenen Aminsalz durch Absaugen befreien und die rohen Carbonsäureamide
durch anschließendes Einengen de.r organischen Lösungen im Vakuum bis zur Trockne isolieren.
Aus den wäßrig-alkoholischen Reaktionsgemischen können die rohen Carbonsäureamide durch Absaugen
isoliert werden.
Die Umsetzung von 3-Carbalkoxy-l-lhia-isochroman-l,l-dioxid-Derivaten
der allgemeinen Formel II mit Aminen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel
Benzol oder Trichloräthylen erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des
betreffenden Lösungsmittels. Nach beendeter Reaktion werden die rohen Amide durch Einengen der klar-
t>5 gesaugten Reaktionslösungen im Vakuum erhalten.
Die nach beiden Verfahren erhaltenen Rohprodukte können durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln
wie zum Beispiel Alkohol, Isopropanol
oder Benzol leicht gereinigt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung
mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer
Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure.
Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure in die betreffenden Säureadditionssalze
übergeführt werden.
Die Hydrohalogenide der basischen Verbindungen asr allgemeinen Forme! I lassen sich auch direkt herstellen,
wenn man 3-Halogencarbonyl-l-thia-isochroman-l,l-dioxid-Derivate
der allgemeinen Formel II mit äquimolaren Mengen von Diaminen der allgemeinen Formel III in organischen Lösungsmitteln wie zum
Beispiel Benzol, Trichloräthylen oder Alkoholen umsetzt
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich zum Beispiel herstellen
durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R1 die angegebene Bedeutung
besitzt und R9 eine Carboxyl-, Carbalkoxyl-, Carbamoyl-
oder eine Carbonitrilgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, mit konzentrierter Schwefelsäure
zweckmäßig bei Raumtemperatur und anschließendem Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren
Lösungen auf etwa 70 bis 900C, wobei zunächst Verbindungen
der allgemeinen Formel V erhalten werden, in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, die dann
mit anorganischen Säurehalogeniden wie Thionylchlorid zu den Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen
Formel Il oder durch Veresterung mit Alkoholen zu den
Carbalkoxyderivaten der allgemeinen Formel Il umgesetzt
werden.
Das aus 28,8 g S-Carboxy-ey-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,l-dioxid
und 60 g Thionylchlorid erhaltene S-Chlorcarbonyl-ej-dimethoxy-l-thia-isochroman-U-dioxid
wird unter Wasserkühlung und Rühren einem Gemisch von 15,9 g 4-Dimethylamino-2-amino-4-methylpentan,
250 ml Trichloräthylen und 41,5 g Pottasche zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt
Anschließend werden dem Reaktionsgemisch 100 ml Trichloräthylen, 100 ml Wasser und 250 ml halbkonzentrierte
Natronlauge zugesetzt Nach dem Ausrühren trennt man die Trichloräthylenschicht ab, extrahiert die
wäßrig-alaklische Schicht mit Trichloräthylen und trocknet die vereinigten Trichloräthylenextrakte über
Natriumsulfat Aus der vom Natriumsulfat befreiten Trichloräthylenlösung wird das Lösungsmittel im Vakuum
bei einer Badtemperatur von maximal 80° C abdestilliert, der kristalline Rückstand mit Äther ausgewaschen
und aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält 33,2 g = 80,1% der Theorie 3-[4'-Dimethylamino-4'-methyl-pentyI-(2')-carbamoyf|-6,7-dimethoxy-1
-thiaisochroman-U-dioxid vom F. 160 bis 162°C
Analyse für Ci9H30N2OgS;
Molgewicht: 414,5:
Molgewicht: 414,5:
gefunden: C 54,94, H 737, N 630, S 7,71.
Nitrat: C19H30N2O6S - HNO3 477,5; F. 189 bis 195°C
Salicylat: Ci9H30N2O6S · HOC6H4CO2H 552,7; F. 17i
bis 178° C
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Carboxy ej-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid kann wie
folgt hergestellt werden: 293,4 g <x-ChIor-/?-(3,4-dimeth
oxyphenyl)-propionsäurenitril werden bei Raumtempe ratur unter Eiswasserkühlung und Rühren in 293,4 m
konzentrierter Schwefelsäure gelöst Die sirupöse Lö sung bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen
wird anschließend mit 1470 ml Wasser verdünnt unc 48 Stunden bei 900C gerührt Nach dem Erkalten de;
Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen schwach grauen Kristalle abgesaugt gründlich mit Wasser ge
waschen und getrocknet Man erhält 287 g 3-Carboxyey-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,I-dioxid,
das aus Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisieri wird. Ausbeute: 271,4 g = 72,4% der Theorie; F. 273
bis 276°C
Das aus 57,7 g S-Carboxy-öJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,l-dioxid
und 120 g Thionylchlorid analog Beispiel 1 erhaltene S-Chlorcarbonyl-öJ-dimethoxy-1-thia-isochroman-U-dioxid
wird unter Wasserkühlung und Rühren in ein Gemisch aus 26,1 g 3-DiäthyIaminopropylamin,
500 ml Benzol und einer kalten Lösung von !6Og Natriumhydroxid in 400 ml Wasser eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das ausgefallene farblose Rohprodukt
abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet (513 g; F. 145 bis 148°C). Anschließend trennt man die
benzolische Lösung von der wäßrig-alkalischen Schicht ab, extrahiert letztere mit Benzol und trocknet die vereinigten
Benzollösungen über Natriumsulfat Nach dem Abtrennen des Natriumsulfats vom Benzoiextrakt wird
das Benzol im Vakuum abdestilliert wobei weitere 22^ g Rohprodukt vom F. 144 bis 146CC erhalten werden.
Die vereinigten Rohprodukte werden gemeinsam aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält 69 g =
86,2% der Theorie 3-[3'-Diäthylaminopropyl-(l')-carb-
amoyl]-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
vom F. 146 bis 148°C
Analyse für Ci8H28N2O6S;
Molgewicht: 400J:
Molgewicht: 400J:
Berechnet: C 53,98, H 7,05, N 7,00, S 8,01; gefunden: C 54,12, H 7,15, N 7,18, S 8,06.
äthylamino-propyI-{ 10-carbamoyiJ-6,7-dimethoxy-1 thia-isochroman-1,1-dioxid
in 60 ml Isopropanol wird unter Rühren 1 ml reine konzentrierte Salpetersäure
eingetropft Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Nitrat abgesaugt, mit Isopropanol
gewaschen und getrocknet Man erhält 4,5 g 3-[3'-Diäthvlaminopropyl-(l /)-carbamovrj-6J-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid-nitrat
Aus Methanol umkristallisiert schmilzt das Nitrat bei 186 bis 187,5° C
Analyse für C8H28N2O6S - HNO3;
Molgewicht: 463,5:
Berechnet: C 46,64, H 631, N 9,07, S 6£2;
gefunden: C 46,83, H 633, N 937, S 7,0i
Hydrochloric Ci8H28N2O6S
175° C.
175° C.
HCI 437,0; F. 170 bis
Einer 700C warmen Lösung von 3,7 g 3-[3'-Dimethylamino-propyl-(l
')-carbamoyl]-6J-dimethoxy-l -thia-
10
20
25
Zu dem analog Beispiel 1 aus 28,8 g 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-U-dioxid
und 60 g Thionylchlorid erhaltenen und in 50 ml Isopropanol suspendierten 3-ChloΓcaΓbonyl-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1
-dioxid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 14,4 g 4-Dimethylamino-2-amino-4-methylpentan
in 50 ml Isopropanol zugesetzt. Anschließend tropft man zu dem Gemisch unter Rühren eine kalte
Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser. Nach vierstündigem Rühren des Gemisches bei
Zimmertemperatur wird das feinkristalline Rohprodukt abgesaugt zuerst mit wäßrigem Isopropanol und anschließend
mil: Isopropanol gewaschen und getrocknet Das trockene Rohprodukt (363 g) wird aus Isopropanol
umkristallisiert Man erhält 32,1 g = 77,5% der Theorie 3-[4'-Dimethylamino-4'-methylpentyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-l
-thia-isochroman-1,1 -dioxid vom F. 160 bis 162° C.
Ein Gemisch aus 3,0 g S-Carbomethoxy-ej-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid,
1,6 g 4-Dimethylamino-2-amino~4-methylpentan und 20 ml Benzol wird
unter Rühren 7 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend von niclii umgesetztem Methylester (0,6 g)
abgesaugt Das Benzolfiltrat wird im Vakuum zur » Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt (33 g
vom F. 152 bis 158° C) aus Isopropanol umkristallisiert
Man erhält 2,4 g = 73% der Theorie (bezogen auf umgesetzten
Methylester) 3-[4'-DimethyIamino-4'-methyI-
pentyl-(2')-ciirbamoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochro- r.
man-1,1-dioxid vom F. 160 bis 162° C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Carbomethoxy-6,7-dimethoxy-1
-thia-isochronian-1,1 -dioxid kann
wie folgt hergestellt werden:
23 g 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid
(hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) und 50 ml Methanol werden in Gegenwart von 1 bis 2
Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden zum Sieden erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird
abgesaugt und das rohe S-Carbomethoxy-e^-dimethoxy-l-thia-isochroman-lj-dioxid
(3g) aus einem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert (F. 211
bis 214°C). Ausbeute: 23 g = 92,7% der Theorie an
S-Carbomethoxy-ej-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxid.
isochroman-1,1-dioxid (hergestellt nach einem der Beispiele
1 bis 4 mit Schmelzpunkt 145 bis 147° C) in 50 ml Alkohol wird eine 60°C warme Lösung von 1,5 g
Benzoesäure in 3 ml Alkohol unter Rühren zugesetzt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch wird das ausgefallene
3-[3'-Dimethylaminopropyl-(1 ')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid-benzoat
durch Absaugen isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet Ausbeute: 4g = 80,8% der Theorie; F. 142 bis
145° C.
Analyse für C6H24N2O6S · C6H5CO2H;
Molgewicht: 494,6:
Molgewicht: 494,6:
gefunden: C 55,67, H 6,16, N 5,71, S 6,53.
Analog den Beispielen 1 bis 5 werden folgende Verbindungen bzw. deren Salze erhalten:
3-[3'-Piperidinopropyl-( 1 ')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxid
Ci9H28N2O6S 412,5;
F. 130 bis 133° C.
Dichloracetat: C19H28N2O6S · CHCl2CO2H 5413; F.
160 bis 163°C.
Benzilat: C19H28N2O6S · (C6Hs)2QOH)CO2H 640,8;
F. 169bis175°C.
3-[3'-Morpholinopropyl-( 1 ')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l-dioxid
Ct8H26N2O7S 4143;
F. 139 bis 141°C.
Maleinat: C18H26N2O7S - C2H2(CO2H)2 530,6; F. 223
bis 226° C.
3-[4'-Dimethyla!ninobutyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-i-thia-isochroman-U-dioxid
Ci7H26N2O6S
3863, F. 143 bis 145°C.
3-[4'-Diäthylaminobutyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-U-dioxid
Ci9H30N2O6S 414,5;
F. 154 bis 158°C
3-[4'-Dimethylamino-3-methyl-butyl-(2')-carbamoyl]-
6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid
Ci8H28N2O6S 4003: F. 125 bis 148°C.
Ci8H28N2O6S 4003: F. 125 bis 148°C.
3-[4'-Morpholino-4'-methyl-pentyl-(2')-carbamoyl]-
ej-dimethoxy-l-thia-isochroman-l.l -dioxid
C2IH32N2O7S 456,7; F. 166 bis 168° C
C2IH32N2O7S 456,7; F. 166 bis 168° C
3-[4'-Dimethylamino-4'-methyl-pentyl-(2')-carbamoyl]-3-methyl-6,7-dimethoxy-1
-thia-isochroman-1,1-dioxid C20H32N2O6S 428,6; F. 164 bis 166° C
(Das als Ausgangsprodukt für die letztgenannte Verbindung benötigte S-Chlorcarbonyl-S-methyl-ej-dimethoxy-1-thia-isochroman-U-dioxid
wird analog Beispiel 1 aus «-Chlor-«-methyl-/J-(3,4-dimethoxy-phenyI)-propionsäurenitril
hergestellt)
R2 R3 R4 R"
III/
—NH-CH-CH-C—N
(D
C-R8
R2 RJ R4 Rh
III/
H2N-CH-CH-C-N
I \
R5
(III)
12
CH3O
CH3O-/ ^CH
N=/
N=/
R1
,—C—R9 (IV)
Hal
C-OH
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. N-substituierte S-Carbamoyl-l-thia-isochraman-1,1-dioxide der allgemeinen FormelR3C—NH-CH-CH-C—Ni \R5R7
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD14453169 | 1969-12-22 | ||
| JP45039669A JPS4924075B1 (de) | 1969-12-22 | 1970-05-09 | |
| GB25503/70A GB1298507A (en) | 1969-12-22 | 1970-05-27 | N-substituted 3-carbamoyl-1-thia-isochroman-1,1-dioxide derivatives |
| NL7009118.A NL159100B (nl) | 1969-12-22 | 1970-06-22 | Werkwijze voor de bereiding van 1-thia-isochroman-1,1-dioxyde-derivaten en hun zuuradditiezouten. |
| BE759628 | 1970-11-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2062882A1 DE2062882A1 (de) | 1972-05-31 |
| DE2062882B2 DE2062882B2 (de) | 1979-07-05 |
| DE2062882C3 true DE2062882C3 (de) | 1980-03-06 |
Family
ID=27507731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2062882A Expired DE2062882C3 (de) | 1969-12-22 | 1970-12-21 | N-substituierte 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4924075B1 (de) |
| AT (1) | AT301566B (de) |
| BE (1) | BE759628A (de) |
| BG (1) | BG20184A1 (de) |
| CH (1) | CH548410A (de) |
| CS (1) | CS168101B1 (de) |
| DE (1) | DE2062882C3 (de) |
| DK (1) | DK128929B (de) |
| FI (1) | FI50878C (de) |
| FR (1) | FR2081391B1 (de) |
| GB (1) | GB1298507A (de) |
| NL (1) | NL159100B (de) |
| SE (1) | SE377124B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD103243A1 (de) * | 1972-08-30 | 1974-01-12 |
-
1970
- 1970-05-09 JP JP45039669A patent/JPS4924075B1/ja active Pending
- 1970-05-27 GB GB25503/70A patent/GB1298507A/en not_active Expired
- 1970-06-22 NL NL7009118.A patent/NL159100B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-04 AT AT09912/70A patent/AT301566B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-09 DK DK566870AA patent/DK128929B/da unknown
- 1970-11-30 BE BE759628D patent/BE759628A/xx unknown
- 1970-12-03 FI FI703254A patent/FI50878C/fi active
- 1970-12-08 CS CS8260A patent/CS168101B1/cs unknown
- 1970-12-16 BG BG16330A patent/BG20184A1/xx unknown
- 1970-12-16 FR FR7045474A patent/FR2081391B1/fr not_active Expired
- 1970-12-16 SE SE7017065*1A patent/SE377124B/xx unknown
- 1970-12-17 CH CH1871970A patent/CH548410A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-21 DE DE2062882A patent/DE2062882C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL159100B (nl) | 1979-01-15 |
| SE377124B (de) | 1975-06-23 |
| FI50878C (fi) | 1976-08-10 |
| CH548410A (de) | 1974-04-30 |
| NL7009118A (de) | 1971-12-24 |
| DK128929B (da) | 1974-07-29 |
| FR2081391B1 (de) | 1974-11-15 |
| DE2062882B2 (de) | 1979-07-05 |
| AT301566B (de) | 1972-08-15 |
| GB1298507A (en) | 1972-12-06 |
| DE2062882A1 (de) | 1972-05-31 |
| CS168101B1 (de) | 1976-05-28 |
| FR2081391A1 (de) | 1971-12-03 |
| BG20184A1 (de) | 1975-11-05 |
| FI50878B (de) | 1976-04-30 |
| JPS4924075B1 (de) | 1974-06-20 |
| BE759628A (fr) | 1971-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1595915C3 (de) | Pyrrolidinderivate | |
| DE1470296B2 (de) | l,2-Dihydro-l,2,4-benzotriazine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1135461B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen | |
| DE2855703A1 (de) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE2062882C3 (de) | N-substituierte 3-Carbamoyll-thia-isochroman-l,l-dioxide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH623307A5 (de) | ||
| DE1695812C3 (de) | Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE2051962A1 (de) | Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung | |
| DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE1670612A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzisothiazoldioxyden | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| DE2433863B2 (de) | 1-Amidino-3-phenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen | |
| DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| DE2745280C2 (de) | 3-Cyano-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2903917C2 (de) | ||
| DE2167258C2 (de) | s-Triazolyl-benzophenon-Derivate | |
| DE2457979A1 (de) | 2-n-aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2235114A1 (de) | Neue dioxocincarboxamidderivate | |
| DE949232C (de) | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester | |
| DE1795153A1 (de) | Neue N-substituierte Piperidinspiroverbindungen,ihre Verwendung und Herstellung | |
| AT256834B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen und ihren Salzen | |
| AT250342B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-pyrazolons-(5) | |
| DE1217958B (de) | Verfahren zur Herstellung von 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo[b, f]-[1, 4] thiazocinen | |
| DE1493513A1 (de) | Neue Anthranilsaeurederivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8330 | Complete disclaimer |