DE949232C - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsaeureester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsäureester Es ist bekannt, daß man basische Ester von Carbonsäuren erhält, wenn man die freien Säuren oder ihre funktionellen Säurederivate mit Aminoalkoholen oder deren Derivaten, die unter Esterbildung mit den Säuren oder Säurederivaten reagieren, umsetzt.
• Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch sehr wertvolle basische Ester erhält, wenn man als Carbonsänren wenigstens durch einen Cyclooktylrest substituierte Essigsäuren oder ihre funktionellen Säurederivate verwendet.
• Neben Cyclooktylessigsäure selbst, die man beispielsweise nach bekannten Verfahren (vgl. Helv. Chim. Acta, Bd. =q., 1934 S. 13I9: und J. Am. Chem. Soc., Bd. 7o, 1948- S. 3I82) erhält oder zweckmäßiger aus den leicht zugänglichen Cyclooktylcyanessigsäureestern durch Verseifung und Decarboxylierung der als Zwischenprodukt erhaltenen Cyclooktylmalonsäure (F. = 222 bis 223,5°) herstellen kann, sind vor allem die durch Alkyl-, Cycloallcyl-, Aralkyl- oder Arylgiuppen substituierten Abkömmlinge dieser Säure geeignet. Einige Vertreter dieser Säuren, die man, wie die Cyclooktylessigsäure, auch in Form ihrer funktionellen Säurederivate, wie ihrer Halogenide, Ester oder Salze, insbesondere ihrer Alkalisalze, verwenden kann, sind beispielsweise Cyclooktylmethylessigsäure, CyclooktyläthyIessigsäure, CycIooktylcyclohexylessigsäure, Cyclooktylbenzylessigsäure und Cyclooktylphenyl essigsäure, wobei der aromatische Kern weitere Substituenten, wie Halogen, Alkyl- oder Alkoxygiuppen, enthalten kann. Man erhält diese Abkömmlinge der Cyclooktylessigsäure beispielsweise aus Cyclooktylcyanessigsäureestern durch Alkylierung und nachfolgende Verseifung und Kohlendioxydabspaltung. Cyclooktylphenylessigsäure läßt sich z. B. auch vorteilhafterweise aus Benzylcyanid und Cyclooktylhalogeniden und Verseifung des erhaltenen Cyclooktylphenylacetonitrüs (Kp.o,3 = 151 bis i53°) herstellen.
• Geeignete Aminoalkohole sind z. B. die freien oder am Stickstoff mono- oder disubstituierten Verbindungen, wie die N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl , N-Butyl-, N, N-Dimethyl-, N, N-Diäthyl-, N, N-Dipropyl , N, N-Dibutyl-, N, N-Methylpropyl-, N, N-Methylbutyl , N, N-Methylphenyl und N, N-Äthyl phenylverbindungen des Oxyäthylamins, Oxypropylamins und Oxybutylamins. Auch ringförmige Aminoalkohole, wie die N-Oxyäthyl-, N-Oxypropyl- und N-Oxybutylverbindungen des Pyrrolidins, Piperidins, Morpholins oder Hexamethylenimins sind geeignet. Statt der Aminoalkohole kann man-auch ihre Derivate, z. B. ihre Alkoholate oder die entsprechenden Ualogenalkylamine, verwenden, soweit diese mit den Säuren oder Säurederivaten unter Esterbildung reagieren.
• Die Umsetzung der Ausgangsstoffe kann man in üblicher Weise durchführen, beispielsweise indem man auf die Salze, insbesondere die Alkuhsalze der Cyclooktylessigsäuren, Halogenalkylamine oder ihre Hydrohalogenide, vorteiihafterweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie Äthylalkohol, Isopropanol oder Essigsäureäthylester, und Halogenwasserstoff bindenden Stoffen, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder -carbonat, einwirken läßt. Nach weiteren Ausführungsformen kann man z. B. die Cyclooktylessigsäurehalogemde mit den Aminoalkoholen oder ihren AlkohoIaten, zweckmäßig in Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol, Toluol oder Xylol, und gegebenenfalls unter Zugabe von Halogenwasserstoff bindenden Stoffen umsetzen. Man kann ferner auch Ester der Cyclooktylessigsäuren und niedermolekularen aliphatischen Alkoholen mit Aminoalkoholen umestern.
• Die basischen Ester der wenigstens einen Cyclooktylrest enthaltenden Essigsäuren sind therapeutisch wertvolle Verbindungen. Sie lassen sich insbesondere in Form ihrer wasserlöslichen Salze oder ihrer quaternären Ammoniumverbindungen als Spasmolytika verwenden. Gegenüber anderen bekannten Spasmolytika, z. B. den an Stelle des Cyclooktylrestes durch eine Cyclohexylgruppe substituierten oder den Diphenylessigsäureestern, haben die neuen Verbindungen den Vorteil, daß sie bei etwa gleicher spasmolytischer Wirksamkeit und Toxizität zugleich starke lokalanästhetische Wirkungen hervorrufen, welche die -bekannten entsprechend gebauten Verbindungen nicht oder nur in sehr geringem Maße besitzen. Diese überlegene Wirksamkeit geht klar aus den Ergebnissen der durchgeführten Vergleichsversuche hervor, die in der nachstehend aufgeführten Tabelle zusammengestellt wurden.
• Die Bestimmung der lokalanästhetischen Wirkung wurde nach der Methode von Bülbring und-Wajda (J. Pharmacol., Bd. 85, 1945, S. 78) an Meerschweinchen durchgeführt. Die in der Tabelle angegebenen Zahlenwerte bezeichnen jene Konzentration in Prozent, bezogen auf das Gewicht des Veisuchstieres, die bei intrakutaner Injektion eine Empfindungslosigkeit von etwa 30 Minuten bewirkt.
• Die in der Spalte »Spasmolytische Wirkung« angeführten Zahlenwerte wurden am isolierten Meerschweinchendarm nach der Methode von Magnus ermittelt.Die Zahlen geben die Menge Substanz in y j e cm3 an, die erforderlich ist, um den durch Injektion von Carbaminoylcholinchlorid, bekannt unter dem Handelsnamen »Doryl«, Histamin oder Bariumchlorid erzeugten Krampfzustand zu lösen.
• Die in der Spalte »Toxizität« aufgenommenen Werte bezeichnen die Menge Substanz in mg je kg Lebendgewicht des Versuchstieres, die notwendig ist, um jeweils die Hälfte aller mit der Substanzmenge injizierten Tiere zu töten (= LD 50).. Als Versuchstiere dienten dabei Ratten. Die Injektion erfolgte interperitoneal.

  Spasmolytische

  Lokal- Wirkung

  an- (Meerschweinchen- Toxizität

  ästhesie intra-

  Nr. Verbindung M@- Des) peritoneai

  @@n #Do- Rist- riun#- (LD 5°)

  ryl« amin chlo-

  rid

  \ CHs Hydrochlorid 0,3 0,2 5 5 ~ 150

  i CH-COOCHB-CH#-N/

  @

  (

  I CH3 Jodmethylat 0,2 0,0051 5 > 10 ~ 75

  Spasmolytische

  Lokal- Wirkung

  an- (Meerschweinchen- Toxizität

  Nr. Verbindung ästhesie eint neal

  Meer- Darm) Ba- p

  schwein- ,)Do- Hist- rium- (LD 5o)

  chen

  ryl« !min chlo-

  rid

  C2Hb Hydrochlorid 0,5 0,2 > xo xo 300

  2

  CH-COOCH2-CH2-N\

  - C2Hr, Jodmethylat 0,2 0,005 > 10 10 ... 75

  /

  CH--COOCH2 - CH2 - N CH3 Hydrochlorid unwirksam o,2 5 > xo - 150

  3

  / C H3 Jodmethylat - 0,02 > 1o > 1o - 75

  H

  q. CH-COOCH2-CH2-N / CZHs Hydrochlorid - 0,02 5 > io .-, 150

  ,` C2H5- Jodmethylat - " 0,005 > 1o 5 - 75

  CH3 Hydrochlorid 0,5 x > xo --. 300

  5 / /CH-COOCH2-CH2-N\

  C H3 Jodmethylat - 0,05 > .xo 5 ^J 75

  / C. H. Hydrochlorid 0,2 2 - > 1o - 150

  6 \ CH-COOCH2-CH2-N

  / C2 H5 Jodmethylat - ' 0,05 > 1o > 1o - 75

  \

  Die Tabelle zeigt, daß die nach dem beanspruchten Verfahren hergestellten Verbindungen (Nr. x und 2), gleichgültig ob in Form des Hydrochlorids oder des Jodmethylats angewandt, eine lokalanästhesierende Wirkung hervorbringen, während die bisher bekannten Verbindungen (Nr. 3 bis 6), sowohl in Form der Hydrochloride als auch in Form der Jodmethylverbindungen angewandt, keine lokalanästhesierende Wirkung hervorbringen.
• Die spasmolytische Wirkung und Toxizität der neuen Verbindungen sind etwa denjenigen gleich, die man mit den bekannten Stoffen erzielt; wenn man jeweils die Hydrochloride bzw. die Jodmethylate der entsprechenden Verbindungen vergleicht. Dabei zeigen in allen Fällen die Jodmethylate eine stärkere toxische Wirkung als das entsprechende Hydrochlorid des gleichen basischen Esters.
• Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile. Beispiel x Man läßt in eine Lösung von 2o Teilen Dimethylaminoäthanol in xoo Teilen wasserfreiem Benzol unter Eiskühlung und Rühren langsam 39 Teile Cyclooktylphenylacetylchlorid einfließen und erhitzt das Umsetzungsgemisch nach dem Abklingen der Reaktionswärme noch 2 Stunden am Rückflußkühler. Dann destilliert man das Benzol unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löst man in Wasser und zieht die Lösung mit Äther aus. Die wäßrige Lösung versetzt man Init Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf. Aus der ätherischen Lösung erhält man nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdestillieren des Lösungsmittels den Cyclooktylphenylessigsäure-ß-dimethylaminoäthylester vom Kp.o,2 173 bis 174°. Die Ausbeute beträgt nach der Reinigung durch Destillation 37 Teile.
• Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in die Ätherlösung des basischen Esters erhält man das entsprechende Hydrochlorid. Es schmilzt bei 134 bis 136°. Das durch Behandeln mit Methyljodid erhältliche Cyclooktylphenylessigsäure - ß - dimethylaminoäthylesterjodmethylat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Alkohol-Äthergemisoli bei 135 bis x37°.
• Beispiel 2 Man neutralisiert unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator 38 Teile Cyclooktylphenylessigsäure mit methanolischer Natriummethylatlösung und destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab. Den festen Rückstand versetzt man mit einer Lösung von 23 Teilen Diäthylaminoäthylehlorid in Zoo Teilen Isopropylalkohol und erhitzt die Mischung unter Rühren 4 Stunden am Rückflußkühler. Nach dem Erkalten filtriert man das ausgeschiedene Natriumchlorid ab. Aus dem Filtrat destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den verbleibenden Rückstand löst man in verdünnter Salzsäure, zieht die Lösung mit wenig Äther aus und versetzt die salzsaure wäßrige Lösung bis zur alkalischen Reaktion mit Kaliumcarbonat. Den sich abscheidenden basischen Ester nimmt man in Äther auf, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und verdampft das Lösungsmittel. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 36 Teile Cyclooktylphenylessigsäure-ß-diäthylaminoäthylester als hellgelbes viskoses Öl vom Siedepunkt Kp.o,3 18o bis 181°. Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 133 bis 134°, während das Jodmethylat bei 196 bis 197° schmilzt.
• Beispiel 3 Eine Lösung von 15 Teilen N-ß-Oxyäthylpiperidin in ioo Teilen absolutem Benzol wird unter Rühren und Kühlen langsam mit 3o Teilen Cyclooktylphenylacetylchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch nach beendeter Zugabe noch 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Beim Erkalten erstarrt das Reaktionsgemisch zu einem Kristallbrei. Diesen nimmt man in Wasser auf, trennt das sich abscheidende Benzol ab und macht die wäßrige Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch. Die abgeschiedene Base nimmt man in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und verdampft den Äther nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man erhält als Rückstand 36 Teile Cyclooktylphenylessigsäure ß-piperidinoäthylester. Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 187 bis 189'; das jodmethylat schmilzt bei 168 bis 17o°.
• Beispiel 4 Man löst 34 Teile Cyclooktylessigsäure in 4oo Teilen Essigsäureäthylester, trägt in die Lösung 87 Teile wasserfreies Kaliumcarbonat und 34,2 Teile ß-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid ein und erhitzt das Gemisch unter Rühren 24 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Nach dem Erkalten löst man die festen Anteile durch Zugabe von Wasser, trennt die Essigesterschicht ab und zieht die wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester aus. Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Petroläther und filtriert die ungelösten kristallinen Nebenprodukte ab. Aus dem Filtrat erhält man durch Destillation 46 Teile CyclooktyI-essigsäure-ß-diäthylaminoäthylester als farblose viskose Flüssigkeit vom Kp.o,a 134 bis 138°.
• Der basische Ester bildet ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 103 bis 1o5°. Beispiel 5 Man löst 2 Teile Natrium in 117 Teilen Diäthylaminoäthanol, fügt 37 Teile Cyclooktylphenylessigsäureäthylester (KP-1,3 132°) zu und erhitzt das Gemisch unter Durchleiten eines Stickstoffstromes und Abdestilheren des frei werdenden Äthylalkohols auf eine Badtemperatur von 14o bis 15o°. Wenn nach etwa 4 Stunden kein Äthylalkohol mehr übergeht, destilliert man den überschüssigen Aminoalkohol unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf. Die salzsaure Lösung zieht man zur Entfernung von nicht basischen Anteilen einmal mit Äther aus. Aus der wäßrig-salzsauren Lösung macht man die Base durch Zugabe von verdünnter Natronlauge frei und nimmt sie in Fssigsäureäthylester auf. Die Essigsäureäthylesterlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und danach unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3o Teile Cyclooktylphenylessigsäure - ß - diäthylaminoäthylester vom Kp.1,3 18o bis 181°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer substituierter Essigsäureester durch Umsetzen von substituierten Essigsäuren oder ihren funktionellen Derivaten mit Aminoalkoholen oder deren Derivaten, die unter Esterbildung mit den Säuren oder Säurederivaten reagieren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäuren wenigstens durch einen Cyclooktylrest substituierte Essigsäuren oder ihre funktionellen Säurederivate verwendet.