AT253509B

AT253509B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidincarbonsäureestern

Info

Publication number: AT253509B
Application number: AT464565A
Authority: AT
Original assignee: Eprova Ag
Priority date: 1963-05-03
Filing date: 1964-04-15
Publication date: 1967-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidincarbonsäureestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, spasmolytisch wirkenden Estern von Piperidin-carbonsäuren der allgemeinen Formel :
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worin R einen geradkettigen oder vorzugsweise verzweigten Alkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7-10 Kohlenstoffatomen, R. Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest, und Y Wasserstoff, ein Halogenatom, oder einen niedrigen Alkylrest darstellen, sowie von deren ungiftigen Säureadditionssalzen, oder deren quaternären Ammoniumsalzen, welche durch Vereinigung mit niedrigmolekularen Alkylestern von starken Säuren, vor allem der Chlor-, Bromund Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure und von Alkylsulfonsäuren, gebildet sind.

Die bevorzugt hergestellten Verbindungen sind die Isonipecotinsäure- und Nipecotinsäure-Derivate der Formel 1.

Die Herstellung erfolgt durch Umsetzung aus einer Pyridincarbonsäure bereiteten reaktiven Derivates einer Piperidin-carbonsäure, vorzugsweise von Nipecotinsäure oder Isonipecotinsäure oder einem N-AlkylDerivat derselben mit einem Alkohol der allgemeinen Formel :
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worin R und Y wie oben definiert sind, oder Umsetzung eines Salzes einer Piperidin-carbonsäure oder einem N-Alkyl-Derivat derselben mit einem reaktiven Derivat, beispielsweise einem Halogenwasserstoffsäureester eines Alkohols der allgemeinen Formel II, und gegebenenfalls nachfolgender Einführung eines niedrigen Alkylrestes R an das Ringstickstoffatom durch reduktive Alkylierung mit einem niedrigen gesättigten aliphatischen Aldehyd und einem Reduktionsmittel,

beispielsweise mit Formaldehyd/Ameisensäure oder einem Aldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel
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in der Ri einen niederen Alkylrest bedeutet, und Überführung des so erhaltenen Produktes der Formel I in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder eines seiner quaternären Ammoniumsalze durch Umsatz mit niedrig-molekularen Alkylestern von starken Säuren, wie der Chloi-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, der Schwefelsäure oder einer Alkylsulfonsäure.

Beispiele für Ester starker Säuren, welche zur Bildung quaternärer Ammoniumsalze herangezogen werden, sind : Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methansulfonsäuremethylester, Äthylbromid, Äthyljodid, Propylbromid.

Dieses Herstellungsverfahren ist allgemein anwendbar. Die Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Halogenatom bedeutet, lassen sich vorteilhaft auf diesem Weg herstellen, da bei diesem Verfahren Reduktionsprozesse nach erfolgter Einführung des Halogenatoms vermeidbar sind. Reduktionsprozesse würden das Halogenatom gegen Wasserstoff austauschen.

Als reaktives Piperidin-carbonsäure-Derivat wird beispielsweise das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid angewandt. Als reaktiver Ester eines Alkohols der Formel III wird beispielsweise ein Halogenwasserstoffsäureester verwendet.

Die Ester der Formel I sind im allgemeinen relativ hoch siedende, im Hochvakuum destillierbare, in Wasser kaum lösliche Flüssigkeiten. Für die Bereitung fester oder wasserlöslicher Darreichungsformen werden die freien Ester daher vorzugsweise in ihre nicht giftigen Säureadditionssalze übergeführt. Gut bewährt haben sich beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Lactate und Fumarate. In fester Form isolierbar sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide und Fumarate der vorliegenden basischen Ester. Einige der sehr leicht wasserlöslichen Hydrochloride sind allerdings etwas zerfliessliche Stoffe, die sich in fester Form nicht beliebig lagern lassen.

Die sauren Fumarate dieser basischen Ester kristallisieren dagegen besonders leicht, sind auch an feuchter Luft sehr beständig und zerfliessen nicht. Sie sind als solche in Wasser beschränkt löslich und geben relativ sauer reagierende Lösungen. Zur Herstellung von zu Injektionszwecken geeigneten wässerigen Lösungen werden sie zweckmässigerweise mit I Äquivalent einer ungiftigen Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, NMethylglucamin, Diäthanolamin usw. neutralisiert.

Die Ester der Piperidin-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, sowie deren quaternäre Ammoniumsalze zeichnen sich durch eine sehr ausgeprägte spasmolytische Aktivität aus.

Bei den üblichen Testversuchen in vitro, zum Beispiel am isolierten Meerschweinchendarm, erwiesen sie sich im allgemeinen den besten klinisch verwendeten Spasmolytika als mindestens gleichwertig.

Gegenüber zwei strukturell einigermassen verwandten, klinisch verwendeten Spasmolytika, dem (x-Phenyl- benzylamid der Nicotinsäure (deutsche Patentschrift Nr. 833817, USA-Patentschrift Nr. 2, 483, 250, Therapeutische Umschau 6. Nr. 7 Seite 97-100 [1949]) und dem K-Phenyl-heptamid der Nicotinsäure (vgl. Therapeutische Umschau 20. Nr. 5, Seite 213-215 [1963]) erwiesen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch in vitro als ganz wesentlich überlegen.

Die den erfindungsgemäss herstellbaren Piperidincarbonsäureestern nächstliegenden Verbindungen sind die entsprechenden Piperidincarbonsäureamide. Diese sind umfasst vom deutschen Patent Nr. 539178.

Sie zeigen jedoch, verglichen mit den direkt entsprechenden Estern, nur eine unbedeutende, heute für den praktischen Gebrauch ungenügende Aktivität. Dieser Befund ist überraschend.

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die in vitro-Aktivitäten der angezogenen Verbindungen und, wo dies sinnvoll ist, auch über deren Verträglichkeiten.

Die Ergebnisse der vitro-Prüfungen und die Toxizitätsbefunde dürfen jedoch nicht als einzig entscheidende Werte für die Beurteilung von Spasmolytika herangezogen werden. Es ist bekannt, dass sich in der Praxis oft die im vitro-Test wirksamsten Verbindungen bei der Untersuchung am lebenden Tier oder Menschen als unbrauchbar erweisen, sei es infolge Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen oder infolge Unverträglichkeitserscheinungen, die bei der Toxizitätsprüfung kaum je in Erscheinung treten.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden daher auch am lebenden Tier geprüft.

Dabei wurden die spezifischen spasmolytischen Wirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erneut bestätigt und durchwegs sehr gute Verträglichkeiten der Präparate beobachtet.

Der 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (r-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester beispielsweise verhindert bereits bei einer Dosierung von 0, 5 mg/kg bei der Katze die Darmmotilität und vermindert den Tonus.

Auf Grund der positiven Versuchsergebnisse am Tier wurde der I-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (1'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester als Spasmolytikum beim Menschen mit gutem Erfolg angewendet.

Das neue Medikament ist vorwiegend geeignet zur Bekämpfung von neurogenen Spasmen. Es übt keine oder nur eine geringe analgetische Wirkung aus. Wo eine analgetische Wirkung beobachtet wird, ist diese auf die Ausschaltung der schmerzhaften Krämpfe zurückzuführen. Damit ist jede Suchtgefahr von vorneherein ausgeschaltet.

Es hat sich gezeigt, dass die oben genannte Verbindung bereits bei einer Dosierung von zirka 5 mg eine ausgeprägte, von Nebenwirkungen völlig'freie spasmolytische Wirkung, ausübt. Mit dieser Dosierung wurde beispielsweise bei der Anwendung in der Geburtshilfe die Dauer der Eröffnungsphase im Mittel etwa halbiert, ohne dass die gesunde Wehentätigkeit beeinflusst wurde. Bei höherer Dosierung wird die Wehentätigkeit kurzzeitig beeinflusst, aber es treten keine Nebenwirkungen auf, weder bei den Müttern noch bei den Neugeborenen.

Der neue Stoff wurde auch bei Komplikationen im Wochenbett, bei Nierenkrämpfen usw. mit sehr gutem Erfolg angewandt. Es wurden nie, selbst nicht bei erhöhter Dosierung, auch nur die geringsten Nebenwirkungen beobachtet.

Das Medikament wurde sowohl intramuskulär, intravenös, als auch peroporal verabreicht. Die lokale und allgemeine Verträglichkeit war stets optimal.

Die Anwendung des neuen Spasmolytikums ist nicht auf die Geburtshilfe beschränkt.

Je nach Verabreichungsart und Indikation werden meistens zirka 2, 5-100 mg des Wirkstoffes verabreicht.

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/X I \c1) DBP Nr. 833817, Therap. Umschau 6. Nr. 7, Seite 97-100 (1949) 2) Therap. Umschau 20. Nr. 5, Seite 213-215 (1963) 3) Ölige Suspension

Bei intravenöser Verabreichung wird im allgemeinen die niedrigste, bei peroraler Verabreichung die höchste Dosierung angewandt.
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getragen und während etwa 2 h schwach gekocht. Nun wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand in wenig alkoholfreiem Chloroform supendiert, durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit und schliesslich im Vakuum bei 50-70 C getrocknet.

Ausbeute : quantitativ. b) 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (I'-phenyl-2'-methyl-butyl) -ester.

50 g über seinen Essigsäureester gereinigtes 1-Phenyl-2-methyl-butanol- (1), wird in eine Lösung von 75 g rohem 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid in 500-700 cm3 alkoholfreiem trockenem Chloroform eingetragen. Unter Rühren und Eiskühlung werden 100 cm3 Pyridin in die Reaktionslösung eingetropft. Danach wird noch l h auf dem Wasserbad erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in eine mit 700 cm3 Diäthyläther überschichtete Mischung aus 300 g Pottasche in 600 cm3 Wasser und 600 g zerstossenem Eis eingerührt.

Die auf diese Weise freigesetzte Esterbase wird sofort mit Äther extrahiert, vom Lösungsmittel befreit und im Vakuum destilliert. Siedepunkt : 118-119 C/0, 05 mm. Ausbeute : 70% der Theorie.
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das Brommethylat, welches alsbald kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Petroläther schmilzt die erhaltene Verbindung bei 168-170 C. Sie ist leicht löslich in Wasser.

Beispiel 3 : 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (1'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester-metho-sulfat.

2, 9 g 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (1'-phenyl-2'-methyl-butyl) -ester in 5 cm3 Äthylacetat werden mit 1, 4 g Dimethylsulfat versetzt und während 20 min leicht erwärmt. Die klare Lösung wird mit Diäthyl- äther versetzt, worauf sich das entstandene Methosulfat in Form schöner Kriställchen ausscheidet. Aus- bute : 3, 5 g, das sind 87% der Theorie. Schmelzpunkt : 79-810 C.

Das so erhaltene Methosulfat ist sehr leicht löslich in Wasser, niedrigen Alkoholen, Chloroform, Aceton, Äthylacetat, Eisessig und Benzol, dagegen wenig löslich in Äthern und Benzinen.
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Nr. 2, 428, 253) werden in 250 cm3 Benzol aufgeschlämmt und mit zirka 31 g l-Phenyl-heptanol- (l) und danach mit 40 cm Pyridin versetzt. Die Mischung wird 1-2 h zum Sieden erhitzt. Das gebildete Produkt wird hierauf analog wie im Beispiel 1 b) beschrieben, isoliert.

1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure- (1'-phenyl-heptyl)-ester siedet bei 135 C/0, 1 mm, ist unlöslich in Wasser, dagegen mischbar mit den gebräuchlichen Lösungsmittel und leicht löslich in wässeriger Salzsäure.
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a) 1- (4'-Chlorphenyl) -heptanol- (I).

Zu einer Lösung von Hexyl-magnesium-bromid, bereitet aus 18 g Magnesium und 120 g Hexyl-bromid in 175 cm3 Diäthyläther, werden unter Rühren 84, 4 g 4-Chlor-benzaldehyd in 70 cm3 Äther getropft. Die Reaktionsmasse wird in zerstossenes Eis gerührt. Nach Neutralisation der wässerigen Phase mit Salzsäure wird der enstandene Alkohol mit Diäthyläther extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt im Vakuum destilliert. Der so erhaltene 1-(4'-Chlorphenyl)-heptanol-(1) (90 g) siedet bei 147-150 mm. b) 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[1'-(4"-chlorphenyl)-heptyl]-ester.

Zirka 30 g I-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid (Beispiel 1 a), suspendiert in 300 cm 3 Benzol, werden mit 31, 7 g 1-(4'-Chlorphenyl)-heptanol-(1) und danach tropfenweise bei 10-20 C mit 50 cm3 trockenem Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 3 h auf dem Wasserbad erwärmt.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse scharf genutscht. Das Filtrat wird durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in eine mit Diäthyläther überschichtete Mischung von 100 g Pottasche in 200 cm3 Wasser und 300 g Eis eingerührt. Die dabei frei werdende Esterbase wird sofort mit Diäthyläther extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet und verdampft. Der so erhaltene Ester - 46, 1 g (92%)-siedet unter 0, 1-0, 2 mm bei etwa 1570 C. Reinausbeute 40, 5 g, das sind 82% der Theorie. Er stellt ein leicht viskoses Öl dar, das sich in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmittel leicht löst, mit Mineralsäuren und stärkeren organischen Säuren die in Wasser löslichen Säureadditionssalze bildet, als freie Base jedoch in Wasser unlöslich ist. c) Saures Fumarat von 5 b).

20, 8 g der Base 5 b) werden in 30 cm3 Methanol gelöst, mit 6, 86 g Fumarsäure und nach vollständiger Auflösung derselben mit 300 cm3 Diäthyläther versetzt, worauf sich das gebildete saure Fumarat der Esterbase ausscheidet. Es schmilzt bei 125-126 C, ist ziemlich leicht löslich in Wasser, leicht löslich in niedrigen Alkoholen und Chloroform. Es lässt sich aus Äthylacetat umkristallisieren.

d) Hydrochlorid von 5 b).

10, 5 g der Esterbase 5 b) in 100 cm3 Diäthyläther werden mit 6 cm3 einer etwa 6 n ätherischen Salzsäure versetzt, worauf sich das Hydrochlorid zunächst als Schmiere ausscheidet, nach dem Impfen jedoch rasch kristallisiert. Ausbeute : 10, 8 g (93% der Theorie). Schmelzpunkt : 141-1430 C. Das Hydrochlorid kann aus wenig Äthyl- oder Methylacetat umkristallisiert werden. Es ist sehr leicht löslich in Wasser, niedrigen Alkoholen und Chloroform, dagegen wenig löslich in Benzinen.

Beispiel 6 : l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- [l'- (4"-tolyl)-heptyl]-ester. a) Freie Esterbase.

Zirka 30 g 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und 28, 9 1-(4'-Tolyl)-heptanol-(l) werden wie im Beispiel 5 b) beschrieben, umgesetzt. Die Reaktionsmasse wird genutscht und das Filtrat wie im Beispiel 5 b) beschrieben, aufgearbeitet, wobei jedoch nur etwa 20% der Theorie vom im Titel genannten Ester erhalten werden. Der Nutschenrückstand wird daher ebenfalls mit eiskalter Pottaschelösung behandelt und die entstandene Lösung sofort mit Diäthyläther extrahiert. Das Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei unter 0, 1-0, 2 mm bei 144 C 28, 4 g (62% der Theorie) 1-Methyl- piperidin-4-carbonsäure- [l'- (4"-tolyl)-heptyl] ester übergehen. Gesamtausbeute : 80%. b) Saures Fumarat.

14, 9 g der Esterbase 6 a) in 20 cm3 Methanol werden mit 5, 22 g Fumarsäure versetzt. Nach Eintritt vollständiger Auflösung wird das gebildete saure Fumarat durch Zusatz von 200 cm3 Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Es schmilzt bei 125-1260 C, ist wenig löslich in Wasser, löslich in niedrigen Alkoholen und Chloroform, wenig löslich in Äthern und Benzinen. Es lässt sich aus Äthylacetat umkristallisieren. c) Hydrochlorid.
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umkristallisiert. Ausbeute : 8 g, das sind 86% der Theorie.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 134-135 0 C ; es ist leicht löslich in Wasser, niedrigen Alkoholen, Chloroform und Eisessig, dagegen kaum löslich in Benzinen.

Beispiel 7 : l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (l'-phenyl-heptyl)-ester.

26, 2 g I-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und 23 g l-Phenyl-heptanol- (l) werden
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1Hydrochlorid : 10 g der obigen Base in 50 cm3 Diäthyläther werden mit 7 cm3 zirka 5 n ätherischer Salzsäure versetzt. Das gebildete Hydrochlorid scheidet sich als Öl aus, das beim Reiben mit dem Glasstab bald kristallisiert. Es wird umkristallisiert durch Lösen in heissem Äthylacetat, versetzen mit Petroläther und Kratzen mit dem Glasstab, wonach das Produkt rasch auskristallisiert. Schmelzpunkt : 128-1300 C.

Das Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser, niedrigen Alkoholen, Aceton und Chloroform, dagegen nur wenig löslich in Äthern und Benzinen.
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8 : l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure- (l', 2'-diphenyl-äthyl)-ester.26, 4 g (0, 133 Mol) l-Methyl-piperidin-3-carbonsäurechlorid-hydrochlorid in kleinen Portionen eingetragen. Anschliessend wird noch einige Stunden unter Rückflusskochen gerührt. Nach dem Abkühlen werden 100 cm3 2 n Salzsäure zugesetzt, das Xylol abgetrennt, die wässerige Phase vorsichtig, unter Vermeidung eines Überschusses von Natriumhydroxyd alkalisiert und die freie Esterbase sofort mit Äther extrahiert.

Nach Trocknen der Ätherphase und Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure- (r, 2'-diphenyläthyl)-ester unter 0, 01 nun bei 160-165 C übergeht.

Beispiel 9 : 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure- (1', 2-diphenyläthyl)-esterbrommethylat.

3, 2 g der Esterbase von Beispiel 8 in 10 cm3 Äthylacetat werden mit 10 cm3 einer 20% igen Lösung von Methylbromid in Äthylacetat versetzt und über Nacht stehen gelassen. Danach wird das ausgeschiedene Produkt abgenutscht und aus Acetonitril umkristallisiert. Das so erhaltene Brommethylat schmilzt bei 202-203 C. Es ist gut löslich in Wasser.
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10 : 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure- (1'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester.0, 1 mm bei 135-137 C.

Das Hydrochlorid dieser Esterbase schmilzt bei 106-110 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidincarbons ureestern der allgemeinen Formel : EMI6.1 worin R einen geradkettigen oder vorzugsweise verzweigten Alkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7-10 Kohlenstoffatomen, RI. Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest, und Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedrigen Alkylrest darstellen, sowie von deren ungiftigen Säureadditionssalzen, oder deren quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Derivat einer Piperidin-carbonsäure oder ein N-Alkylderivat derselben mit einem Alkohol der allgemeinen Formel :

EMI6.2 worin R und Y wie oben definiert sind, umsetzt oder ein Salz einer Piperidin-carbonsäure oder ein NAlkylderivat davon mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der Formel II umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der Formel I am Ringstickstoff alkyliert durch reduktive Alkylierung mit einem niedrigen, gesättigten aliphatischen Aldehyd und einem Reduktionsmittel oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel EMI6.3 in der Ri einen niederen Alkylrest bedeutet und das erhaltene Produkt der Formel I in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit einem niedrigmolekulaien Alkylester einer starken Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure in eines seiner EMI6.4 3.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Derivat der-ethyl piperidin-4-carbonsäure, vorzugsweise dessen Säurechlorid, mit 1-Phenyl-2-methylbutanol- (1) umsetzt.