AT202711B

AT202711B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Morphinanen

Info

Publication number: AT202711B
Application number: AT111057A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1956-03-22
Filing date: 1957-02-19
Publication date: 1959-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Morphinanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Morphinane der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Acylrest, Reinen gegebenenfalls Hydroxy-, Alkyl-, i Alkoxy-, Alkylendioxy-, Nitro-, Amino- oder durch Alkyl- oder Acylgruppen substituierte Aminoreste tragenden aromatischen oder hydroaromatischen Ring, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest und ndie
Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen.

Das neue Verfahren besteht darin, dass man 3-Hydroxymorphinan mit einem den Rest
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nenfalls mit einem Alkylierungs- oder einem Acylierungsmittel behandelt.

Als Ausgangsmaterial kann sowohl racemisches wie auch optisch aktives 3-Hydroxy-morphinan verwendet werden, welche nach den Angaben in der belgischen Patentschrift Nr. 533, 046 hergestellt werden können.

In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 3-Hydroxy-morphinan mit einem den Rest (AI) abgebenden Säurederivat, vorzugsweise einem Säurehalogenid oder einem Säureester, in das entsprechende Säureamid übergeführt. Die zur Anwendung gelangenden Säurederivate enthalten einen gegebenenfalls Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Nitro-, Amino- oder durch Alkyl- oder Acylgruppen substituierte Aminoreste tragenden aromatischen oder hydroaromatischen Ring. Beispiele solcher Säurederivate'sind das Homoveratrumsäurechlorid, der p-Methoxy-phenyl-essigsäure-methylester und das Cyclohexen- (l)-yl-acetylchlorid. Die Umsetzung von 3-Hydroxy-morphinan mit einem Säureester erfolgt zweckmässig durch Erwärmen der beiden Reaktionskomponenten.

Die Umsetzung von 3-Hydroxymorphinan mit einem Säurehalogenid, z. B. einem Säurechlorid, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmit- tels, wie z. B. Dimethylformamid und unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Alkalicar- bonat, durchgeführt. Die erhaltenen Säureamide sind kristallisierte oder harzartige Verbindungen neutralen

Charakters. Sie sind löslich in Äther und Tetrahydrofuran, leicht löslich in Alkoholen, dagegen sehr schwer löslich in Wasser.

In der zweiten Stufe des Verfahrens werden die Säureamide durch Behandeln mit geeigneten Re- duktionsmitteln in die entsprechenden N-Aralkyl- oder N-(Cycloalkyl-alkyl)-morphinane übergeführt. Die Reduktion wird zweckmässig mit Alkalimetall-aluminium-hydriden. z. B. Lithium-aluminium-hydrid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Die gewonnenen N-substituierten 3-Hydroxy-morphinane können durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie z. B. Phenyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd in die entsprechenden N-substituierten 3-Alkoxy-morphinane übergeführt werden. Durch Behandeln mit einem Acylierungsmittel, z.

B. einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, entsteht das entsprechende N-substituierte 3-Acyloxymorphinan.

Die gegebenenfalls in 3-Stellung verätherten oder veresterten N-substituierten 3-Hydroxy-morphinane sind basische Stoffe, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Äther oder Aceton löslich, in Wasser dagegen nur sehr schwer löslich sind. Durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie z.B.Äpfelsäure,Zitronensäure oder Weinsäure, lassen sie sich in die entsprechenden Salze überführen. Diese Salze lösen sich in Wasser und niederen Alkoholen, sind aber schwer löslich in Äthern.

Sowohl die freien Basen wie ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch ihre zentralen Wirkungen auf das Nervensystem aus So besitzen sämtliche Verbindungen hustenlindernde Eigenschaften, die linksdrehenden optisch aktiven Verbindungen ausserdem noch ausgesprochene analgetische Eigenschaften. Sie sollen als Heilmittel verwendet werden.

Beispiel l : Man löst unter Rühren 243 Gew.-Teile (-)-3-Hydroxy-morphinan in 1700 Raumteilen Dimethylformamid durch Erwärmen auf 100 C,fügt 138 Gew.-Teile getrocknetes und gepulvertes Kaliumcarbonat zu und tropft innerhalb 30 Minuten 215 Gew.-Teile HomoveratrumsäurecMotid zu. Durch zweistündiges Erwärmen auf 100-120 C wird die Umsetzung vervollständigt. Man kahlt ab, trennt durch Nutschen von anorganischen Salzen und destilliert das Lösungsmittel imVakuum ab.

Den Rückstand nimmt man in einem Gemisch von Benzol-Butanol (1 : 1) auf, wäscht die Lösung nacheinander mit 5'%iger Salz-' säure, 5o/oigem Natriumbicarbonat und Wasser und verdampft das Lösungsmittelgemisch.
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desharzartigen Säureamidsren zu einer Lösung von 40 Gew.-Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Raumteilen Dioxanund 1500 Raumteilen Äther so zugetropft, dass der Äther schwach siedet. Zum Schluss vod 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erwärmt.

Die abgekühlte Lösung wird mit 80 Raumteilen Wasser versetzt, Äther und Dioxan durch Einengen entfernt, der Rückstand wiederholt mit einem Gemisch von Benzol und Butanol (lil) ausgezogen und das Lösungsmittel verdampft. Es bleiben 400 Gew.-Teile (-)-3-Hydroxy-N-[3,4-dimethoxy-phenyläthyl]morphinan zurück. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol. schmilzt die Verbindung bei 192-194 C. Durch Lösen in Alkohol und Versetzen mit alkoholischer Salzsäure wird das Hydrochlorid
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238-2Beispiel2 :243Gew.-Teile(-)-3-Hydroxy-morphinanwerdenmit180Gew.-Teilenp-Methoxyphenyl-essigsäuremethylester während zwei Stunden auf 2000C erwärmt. Das gebildete Säureamid wird abgekühlt, in 2000 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 40 Gew.

Teilen Lithium-aluminium-hydrid in 800 Raumteilen Tetrahydrofuran getropft. Nach zweistündigem Ko- chen wird abgekühlt und nach der Arbeitsweise des Beispiels l das (-)-3-Hydroxy-N-[p-methoxy-phenyl- äthyl]-morphinan isoliert. Schmelzpunkt 154-156 C. Das daraus hergestellte Tarsat schmilzt nach dem
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yl-acetylchlorid das Säureamid hergestellt.

365 Gew.-Teile(-)-3-Hydroxy-N-[cyclohexen-(1)-yl-acetyl]-morphinan werden in 3000 Raumteilen Äther gelöst und so zu einer Lösung von 40 Gew.-Teilen Lithium-aluminium-hydiid in 800 Raumteilen Äther zugetropft, dass die Ätherlösung schwach siedet. Nach dreistümdigem Kochen xd abgekühlt, mit 80RaumteilenWasser versetzt und darauf mit 3 nSalzsäure schwach kengosauer gestellt.Beim Stehen

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[cyclBeispiel4:259Gew.-TeileTrimethylphenylammoniumchloridwerdenin350Raumteilenabsolu- tem Methanol gelöst, bei 25 C mit 266 Gew.-Teilen 31, 5%iger methylalkoholischer Kalilauge und mit
300 Raumteilen absolutem Toluol versetzt. Das abgeschiedene Kaliumchlorid wird abfiltriert und mit
50 Raumteilen absolutem Methanol nachgewaschen. Diese Methylierungslauge wird unter Rühren zu einer
Lösung von 347 Gew.-Teilen analog den Angaben von Beispiel 1 hergestelltem (-)-3-Hydroxy-N-phenyl- äthyl-morphinan (Schmelzpunkt 243-245 C aus Dimethylformamid) in 5600 Raumteilenabsolutem Toluol und 2800 Raumteilen Methanol gegeben.

Das Lösungsgemisch wird langsam so erwärmt, dass zuerst Methanol, dann ein Gemisch von MethanolToluol abdestilliert. Wenn die Temperatur von 100-110 C erreicht ist und nur Toluol abdestilliert, ist die
Reaktion beendet. Die Reaktionslösung wird nach dem Abkühlen mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand bei 11 mm Hg vom Di- methylanilin (Siedepunkt 70-90 C) befreit und weiter im Hochvakuum destilliert. Das (-)-3-Methoxy-N- phenyläthyl-morphinan siedet bei 179 C/0, 006 mm.
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an Essigsäureanhydrid befreit, der Rückstand in Benzol gelöst, mit eiskalter 1 n Sodalösung und Eiswasser gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und das (-)-3Acetoxy-N-phenyläthyl-morphinan im Hochvakuum destilliert.

Siedepunkt 0,001 mm 1740C. Das Hydro- chlorid kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasser aus Alkohol-Äther und schmilzt bei 186-187 C.
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2 (e=l, 1236se : Schmelzpunkt 218-220 C.

(-)-3-Hydroxy-N-[m-methoxy-phenyläthyl]-morphinan-hydrochloridvomSchmelzpunkt168-170 C;
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= -69, 10t (c = 3 in Äthanol).

Beipsiel6 :ManlöstunterRühren243Gew.-Teile(-)-3-Hydroxy-morphinanin1000Raumteilen Dimethylformamid durch Erwärmen auf 1200, fügt 138 Gew.-Teile pulverisiertes, wasserfreies Kalium- karbonat zu und versetzt nun langsam mit 304 Gew.-Teilen N-Carbobenzyloxy-p-amino-phenylessig- säure-chlorid. Durch zweistündiges Erwärmen auf 100-1200 wird die Umsetzung vervollständigt. Man kühlt ab, trennt durch Nutschen von anorganischen Salzen und destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab.

Der Rückstand wird nun in einem Gemisch von Benzol und Butanol (1 : 1) aufgenommen und nacheinander

mit Sigem Natriumbikarbonat, Wasser, 5%iger Salzsäure, wiederum mit Wasser gewaschen und zuletzt vom Lösungsmittel befreit.
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dampfen der Brornwasserstoff-Eisessiglösung im Vakuum wird der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Äther ausgezogen. Durch Abdestillieren des Äthers werden 180 Gew.-Teile des basischen Amids gewonnen, die in 2000 Raumteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst werden. Unter Rühren wird diese Lösung portionenweise mit 40 Gew.-Teilen Lithium-aluminium-hydrid versetzt, wobei eine lebhafte Reaktion einsetzt. Zum Schluss wird noch 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erwärmt.

Um den Überschuss an Lithium-aluminiumhydrid zu zerstören, wird das Reaktionsprodukt tropfenweise mit Wasser versetzt und dann die Tetrahydrofuranlösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Die freie Base. gewinnt man indem man den Rückstand in verdünnter Salzsäure löst, die saure Lösung mit Ammoniak neutralisiert und die abgeschiedene Base in Äther aufnimmt. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers kristallisiert das (-)-3-Hydroxy-N-(p-amino-phenyl-äthyl)-morphinan beim Anfeuchten des Rückstandes mit Aceton.
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= -103, {) OPATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von substituierten Morphinanen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Acylrest, R einen gegebenenfalls Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Nitro-, Amino- oder durch Alkyl- oder Acylgruppen substituierte Aminoreste tragenden aromatischen oder hydroaromatischen Ring, 1\ Wasserstoff oder einen Alkylrest und n die
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handelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Hydroxy-morphinan mit einem Säureester erwärmt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Hydroxy-mm : phinan mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines säurebindenden Stoffes umgesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetallaluminiumhydrides durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung (-)- 3-Hydroxy-morphinan verwendet wird.