AT228211B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten, sowie von Säureadditionssalzen und quartären Salzen dieser Phenothiazinderivate - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten, sowie von Säureadditionssalzen und quartären Salzen dieser Phenothiazinderivate Es wurde gefunden, dass Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in welcher X Wasserstoff oder Chlor bedeutet sowie deren Säureadditionssalze und quartären Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. 



   Die durch die allgemeine Formel I definierten Phenothiazine leiten sich von den bis jetzt noch nicht beschriebenen Alkoholen der Formel II : 
 EMI1.2 
 ab. Sie können als Antihistaminica, Ganglioplegica, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen usw. verwendet werden. Ihre besondere Anwendung finden sie in der psychiatrischen Praxis als Beruhigungsmittel. 



   In der deutschen Patentschrift Nr.   1049382   sind Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 beschrieben. In obiger Formel bedeutet R Wasserstoff, einen Alkyl- bzw. Alkenyl- oder einen Benzylrest und X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom. 



     In derklasse I   kommen bei   vergleichbarer Toxizität   die neurospasmolytische und besonders die analgetische Aktivität gegenüber der Klasse III verstärkt zum Ausdruck. Es wurden beispielsweise die Verbindungen 
 EMI2.1 
 
A. Beispiel Nr. 2 der deutschen B. Verfahrensprodukt
Patentschrift Nr. 1049 382 vergleichend auf Toxizität, neurotrope und muskulotrope Spasmolyse und Analgesie geprüft. 



   Die Toxizität wurde an der weissen Maus durch intravenöse Applikation bestimmt, die spasmolytische Wirksamkeit am Duodenum des überlebenden Kaninchendarms in Tyrodelösung mit Atropin bzw. 



  Papaverin als Standard. 



   Die analgetische Aktivität wurde nach der Kaninchenzahnmethode bestimmt. Die nach Gabe des Produktes notwendige Erhöhung der Reizspannung diente als Mass für die Aktivität der getesteten Verbindung. 



   Es wurden die folgenden Zahlen erhalten : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Toxizität <SEP> A <SEP> B
<tb> o
<tb> Maus, <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 45 <SEP> mg/kg
<tb> Spasmolyse
<tb> a) <SEP> Acetylcholin
<tb> Produkt/Atropin <SEP> 162 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 34 <SEP> : <SEP> 1
<tb> b) <SEP> Bariumchlorid
<tb> Produkt/Papaverin <SEP> 0, <SEP> 87 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 1
<tb> Analgesie <SEP> Mittlere <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> Reizschwelle <SEP> in <SEP> Ufo
<tb> innerhalb <SEP> von <SEP> 90 <SEP> min
<tb> 13, <SEP> 9 <SEP> 92, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> 90 <SEP> bis <SEP> 180 <SEP> min
<tb> Kaninchenzahn
<tb> 3,8 <SEP> 37,8
<tb> 
 
Die kräftige Steigerung der analgetischen Aktivität bei B gegenüber A ist sehr bemerkenswert und überraschend. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die neuen Phenothiazinderivate können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Phenothiazins der Formel IV : 
 EMI3.1 
 in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt bzw. eines N-Metallsalzes eines solchen Phenothiazins mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel II : 
 EMI3.2 
 bzw. mit einem Salz eines solchen reaktiven Esters gewonnen werden. 



   Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel II verwendet man die Ester starker Säuren, also 
 EMI3.3 
 
B.einesAlkalioxyds oder eines Alkalihydrids durchgeführt. Hiebei kann man auch ein Metallsalz des Phenothiazins der Formel IV vorbilden und dieses dann mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel II umsetzen. Man kann selbstverständlich auch ein N-Magnesylsalz des Phenothiazins vorbilden,   z. B.   mit Hilfe von Alkylmagnesiumhaliden, und dieses N-Magnesylsalz mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel II umsetzen. Als besonders reaktionsfähig hat sich das Lithiumsalz des Phenothiazins erwiesen. Dieses kann man mit Hilfe von Lithiumamid herstellen. 



   Die so gewonnenen 10-Pyrrolidylmethyl-phenothiazine kann man in Form ihrer Salze mit anorgani- 
 EMI3.4 
 Maleinsäure, Citronensäure, usw. 



   Die Überführung der Pyrrolidylmethyl-phenothiazine in quartäre Salze erfolgt mit Hilfe von Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oder Alkylsulfonsäurealkylestern in inerten Lösungsmitteln wie   z. B.   in Äther, Äthylacetat, usw. 



   Die Herstellung der als Zwischenprodukte verwendeten Alkohole der Formel II bzw. der reaktiven Ester derselben erfolgt nach dem folgenden Schema :
Ein Malonsäureester der Formel VII : 
 EMI3.5 
 in welcher   R'einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren   Rest darstellt und   R"Alkyl   oder Aryl, vorzugsweise aber Methyl oder Äthyl bedeutet, wird der katalytischen Hydrierung unterworfen. Dabei wird der Rest R' durch H ersetzt, gleichzeitig erfolgt   Ringschluss   zum Pyrrolidon der Formel   VIII :   
 EMI3.6 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   (R'kann sein :   Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Carbobenzoxy, usw. ). Als Katalysatoren verwendet man die üblichen wie Palladium/Kohle, Raney-Nickel, usw.

   Die hydrogenolytische Abspaltung des Restes R'erfolgt schon bei Normaldruck und Zimmertemperatur in niederen Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol. Selbstverständlich kann auch bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck hydriert werden. 



   Das so erhaltene Pyrrolidon der Formel   VIII wird   nun mit Hilfe eines für solche Fälle üblichen Reduktionsmittels,   z. B. LiAlH,   Natrium in Butanol, in das Carbinol der Formel II : 
 EMI4.1 
 übergeführt. Das letztere kann mit Halogenierungsmitteln, z. B. HBr in Methanol, Thionylchlorid in Chloroform, Phosphorhalogeniden in Tetra, usw., in eine entsprechende Halogenmethylverbindung umgewandelt werden. 



   Das Carbinol der Formel II kann aber auch in einen organischen Sulfonsäureester,   z. B.   mit Hilfe von Mesylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder einer andern tertiären Base, übergeführt werden. Solche Sulfonsäureester kondensieren ebenfalls leicht mit Phenothiazin oder einem Phenothiazinsalz. 



   Das Carbinol der Formel II kann beispielsweise auch hergestellt werden durch Umsetzen von Itaconsäureestern mit   B-Methoxyäthylamin   und Reduktion des erhaltenen   l-ss-Methoxyäthyl-pyrrolidon-2-car-   
 EMI4.2 
 zol fliessen. Die Bildung des Natriumsalzes erfolgt unter Selbsterwärmung. Das Ganze wird 1/2 h unter Turbinieren bei 80 - 900C gehalten. Alsdann gibt man 257 g   N-Benzyl-N-ss-methoxyäthyl-aminoäthyl-   chlorid in 150 cm3 Benzol in kleinen Portionen zu. Das Ganze wird 10 h unter Rückflusskochen turbiniert. 



  Nach dem Abkühlen versetzt man den Ansatz mit Eis und Wasser, trennt die Benzol/Xylolschicht ab und extrahiert die letztere mit Eiswasser und dann noch mit 2n-Salzsäure. Die vereinigten, wässerigen Auszüge werden mit Äther gewaschen und dann mit konz. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 296 g der Titelsubstanz, die unter 0, 1 mm bei   172 - 1780C   siedet. b) 1-ss-Methoxyäthyl-pyrrolidon-(2)-carbonsäure-(3)-äthylester. 



   130 g des nach a) erhaltenen Malonsäureesters werden in 350 cm3 abs. Äthanol in Gegenwart von 14 g   5%iger     Palladium/Kohle   bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Die berechnete Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb von ungefähr 70 min. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 107 g des oben bezeichneten Pyrrolidoncarbonsäureesters, der unter 0, 1 mm Hg bei   117 - 1190C   übergeht. c)   1- B- Methoxyäthyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin.   



   107 g des gemäss b) erhaltenen Pyrrolidoncarbonsäureesters werden in einer Mischung von 350 cm3 
 EMI4.3 
 bezeichneten Pyrrolidins. Dieses bildet eine farblose Flüssigkeit, die unter 12 mm bei 129 - 1320C siedet. Das neue Pyrrolidin bildet eine Reihe von leicht löslichen Salzen, worunter insbesondere das Hydrochlorid und das Sulfat sich durch Hygroskopizität auszeichnen. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 d)    1- B- Methoxyäthyl-3-chlormethyl- pyrrolidin.   



   59 g   1-B-Methoxyäthyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin   werden in 250 cm abs. Chloroform unter Eiskühlung und Turbinieren mit einer Lösung von 53 g Thionylchlorid in 50 cm3 abs. Chloroform tropfenweise versetzt. Man lässt den ganzen Ansatz langsam auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt dann vorsichtig'innerhalb von 3 h zum Sieden. Nach weiteren 3 h lässt man abkühlen und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit abs. Äther verrieben, das anfallende Kristallisat mit Äther digeriert und dann abgesaugt. Das so erhaltene Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch. Es wird deshalb für die folgend beschriebenen Umsetzungen sofort die freie Base mit Hilfe von Natronlauge bereitet. Die Base wird in Äther aufgenommen, der Äther verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

   Man erhält 56 g des unter 11 mm bei 103-1050C siedenden   l-ss-Meihoxyäthyl-3-chlormeihyl-pyrrolidin.   



    Beispiel 2 : 10- [l'-ss-Methoxyäthyl-pyrrolidyl- (3')-methyl]-phenothiazin.    



   38 g Phenothiazin werden in 130 cm3 abs. Xylol mit 4, 3 g Lithiumamid 1/2   h unter Rühren   und Luftabschluss erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung des Lithiumsalzes wird eine Lösung von 28 g 1-ss-Meth-   oxyäthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin   in 30   cnT*   abs. Xylol getropft. Man erhitzt das Ganze 45 h unter Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 cd Wasser, saugt die festen Bestandteile ab und wäscht diese mit Benzol nach. Im Filtrat wird die wässerige Schicht abgetrennt und die Xylolschicht einige Male mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumcarbonat wird die organische Schicht im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther und 150 cm3 2n-Essigsäure sehr gut geschüttelt.

   Die Ätherschicht wird ebenfalls mit 2n-Essigsäure ausgezogen, die sauren wässerigen Lösungen vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 34 g der Titelsubstanz, welche unter 0,06 mm bei   196 - 2010C   siedet. Das neue Phenothiazinderivat bildet im rohen Zustand ein leicht gelbes Öl, das sich leicht in verdünnten Mineralsäuren löst. Aus der Base kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt werden. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol/abs. Äther bei 137-1400C. 



   Beispiel3 :10-[1'-ss-Methoxyathyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin. 



   In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 40,5 g 3-Chlor-phenothiazin 4,0 g Lithiumamid und 28 g   1-8-Methoxyäthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin   in 270 cm3 Xylol nach dem Aufarbeiten, wie dort beschrieben, 33 g Titelsubstanz. Diese siedet unter 0,04 mm bei 205-2150C. Das Hydrochlorid wird mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt und aus abs. Aceton/abs. Äthanol umkristallisiert ; es schmilzt bei   166 - 1680C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten der Formel I : EMI5.1 in welcher X Wasserstoff oder Chlor darstellt sowie von Säureadditionssalzen und quartären Salzen dieser Phenothiazinderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin der Formel IV : EMI5.2 <Desc/Clms Page number 6> bzw. ein N-Metallsalz davon mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel II : EMI6.1 umsetzt und die so gewonnenen Phenothiazinderivate gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze bzw. quartären Salze überführt.