AT337173B - Verfahren zur herstellung von neuen isoindolinderivaten und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen isoindolinderivaten und ihren salzenInfo
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Description
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten mit analgetischer und antiinflammatorischer Wirkung. Solche Isoindolinderivate sind in der nicht vorveröffentlichten belgischen Patentschrift Nr. 774. 985 beschrieben und entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit der Bedeutung von 1 oder 2 für n und von Wasserstoff oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R2 und Rg darstellt, und können auch in Form von Salzen dieser Isoindoline der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für Ri mit physiologisch zuträglichen Basen bzw.
von Salzen dieser Isoindoline der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.3
für R1 mit physiologisch annehmbaren Säuren vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Isoindoline der allgemeinen Formel (I) bzw. von Salzen hievon ist dadurch gekennzeichnet, dass
Phthalaldehyd der Formel
EMI1.4
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung [ (I), R1 = Wasserstoff gewünschtenfalls mit einer geeigneten Base in ein physiologisch annehmbares Salz übergeführt wird bzw.
ein-oder mehrstufig in einen entsprechenden Ester [ (I), R1 = C 1-4-Alkyl oder (CH2)n-N(R2)(R3)] umgewandelt wird, welch letzterer für den Fall, dass in ihm R1 für (CH2) n-N (R2) (Rs) steht, allenfalls mit einer geeigneten Säure in ein physiologisch annehmbares Salz übergeführt wird.
Der Phthalaldehyd wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (M) vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und 140 C, vorzugsweise während einer Zeit von 1 bis 5 h, in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, umgesetzt.
Erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 können
<Desc/Clms Page number 2>
nach an sich bekannten Methoden in solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, in welcher R1 von Wasserstoff verschieden ist.
Wie bereits erwähnt, können erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von
Wasserstoff für R1 gewünschtenfalls durch Verestern in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, in welcher R1 von Wasserstoff verschieden ist, wobei das Verestern nach an sich bekannten
Methoden der organischen Chemie vorgenommen wird.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 durch Umsetzen mit SOCl2 bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 90 C, gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln, in die entsprechenden Säurechloride übergeführt werden, die sodann mit einem entsprechenden Alkohol, beispielsweise 2-Dimethylamino-äthanol, 'bei Raumtemperatur in einem unpolaren Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol od. dgl. zum entsprechenden Ester umgesetzt werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 können gewünsch- tenfalls auch in ihre Salze mit physiologisch annehmbaren anorganischen Basen, beispielsweise NaOH, Ca (OH) od. dgl., oder in ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen Basen, beispielsweise 2-Dimethylamino-äthanol od. dgl., übergeführt werden, wobei nach üblichen Methoden der organischen Che- mie vorgegangen werden kann.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Be- deutung von Wasserstoff für R1 dadurch in das entsprechende Salz mit 2-Dimethylamino-äthanol übergeführt werden, dass die miteinander umzusetzenden Stoffe im stöchiometrischen Mengenverhältnis in wässeriger
Lösung miteinander umgesetzt werden und die erhaltene Lösung sodann gefriergetrocknet wird.
Erhaltene Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung einer Gruppe
EMI2.1
für R1 können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden der organischen Chemie auch in Salze mit physiologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.
EMI2.2
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert : Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 2, 94 g (0, 022 Mol) Phthalaldehyd in 150 ml auf 100 C erhitztem Dimethylformamid wurde innerhalb 1 h eine Lösung von 3, 3 g (0, 02 Mol) p-Aminophenyl- (Q"-mefhyl)-esslg- säure in 200 ml Dimethylformamid gegeben, worauf das erhaltene Gemisch 5 h auf eine Temperatur von 100 bis 1050C erhitzt und sodann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand lieferte beim Behandeln mit Wasser mit 99%iger Ausbeute 5, 56 g 1-Oxo-2-[p-(α-methyl-carboxymethyl)- phenyl]-isoindolin mit Fp. = 213 bis 2140C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt.
1-Oxo-2- (p-carboxymethyl-phenyl)-isoindolin,
Fp. = 208 bis 209 C, Ausbeute = 95% 1-Oxo-2- [p- (α-äthyl-carboxymethyl)-phenyl]-isoindolin,
Fp. = 180 bis 182 C, Ausbeute = 90% l-Oxo-2- [p- (o'-n-propyl-carboxymethyl)-phenyl]-isoindolin,
Fp. = 160 bis 162 C, Ausbeute = 85%
EMI2.3
indolin, 6 ml HSO konzentriertem und 180 ml wasserfreiem Methanol wurde 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert ; es entstand hiebei ein Niederschlag, der mit einer Natriumbicarbonatlö- sung gewaschen wurde.
Beim Umkristallisieren aus Methylalkohol wurden mit 96%iger Ausbeute 15, 5 g 1-Oxo-2-[p-(α-methyl-carbomethoxymethyl)-phenyl]-isoindolin mit Fp. = 124 bis 1260C erhalten.
Beispiel 3 : Ein Gemisch aus 20 g (0,0714 Mol) 1-Oxo-2-[p-(α-methyl-carboxymethyl)-phenyl]-iso- indolin und 120ml SOCl2 wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt, worauf überschüssiges SOC abdestilliert, der erhaltene Rückstand im gleichen Volumen Benzol aufgenommen, die erhaltene Lösung erneut zur Trockne eingedampft, der nunmehr vorliegende Rückstand in Petroläther aufgenommen und das erhaltene Gemisch filtriert wurde. Der hiebei erhaltene Filterrückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther um-
EMI2.4
15oxymethyl)-phenyl]-isoindolins mit Fp. = 132 bis 1340C.
12 g des so hergestellten Säurechlorids wurden in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, worauf die erhal-
<Desc/Clms Page number 3>
tene Losungunter Rühren in eine Lösung von 12 ml 2-Dimethylamino-äthanol in 200 ml wasserfreiem Dioxan eingetropft wurde. Die hiebei ablaufende Reaktion war leicht exotherm. Das erhaltene Gemisch wurde zu- nächst 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen, wobei ein Niederschlag ent- stand, der abfiltriert wurde. Vom erhaltenen Filtrat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, woi rauf der erhaltene ölige Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung nach dem Waschen
EMI3.1
Claims (1)
- wurde.PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI3.3 mit der Bedeutung von 1 oder 2 für n und von Wasserstoff oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R2 und R3 darstellt, bzw. von Salzen dieser Isoindoline der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 mitphysiologisch verträglichen Basen bzw.von Salzen dieser Isoindoline der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Gruppe EMI3.4 fürRt mitphysiologischannehmbarenSäuren, dadurch gekennzeichnet, dass Phthalaldehyd der Formel EMI3.5 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.6 in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung [ (1), R1 = Wasserstoff) gewünschtenfalls mit einer geeigneten Base in ein physiologisch annehmbares Salz übergeführt wird bzw. ein- <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 wird, welch'letzterer für den Fall, dass in ihm R1 für (CH2) n-N(R2)(R3) steht, allenfalls mit einer geeigneten Säure in ein physiologisch annehmbares Salz übergeführt wird.
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