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Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (Cyclopropylcarbonyl)-harnstoffen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l- (Cyclopropylcarbonyl)- harn- stoffen, die zusätzlich eine Methyl- oder Phenylgruppe in den Stellungen 1 oder 3 und eine Dihalogengruppe in Stellung 2 des Cyclopropylrestes des Ringes enthalten können.
Die Erfindung zielt darauf ab, neue l- (Cyclopropylcarbonyl)-hamstoffe der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I und pharmazeutisch verträgliche Mischungen derselben zu schaffen ; diese Verbindungen können auf Grund ihrer therapeutischen Eigenschaften von Wert sein.
Die neuen, gemäss der Erfindung erhältlichen l- (Cyclopropylcarbonyl)-harnstoffe haben die allgemeine Formel
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geschaffen, worin
R Wasserstoff, Chlor oder Brom,
R1 Wasserstoff, Methyl- oder Phenyl, R Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Chlor und n = 0 oder 1 bedeuten.
Die neuen Verbindungen, wie sie durch die allgemeine Formel I symbolisiert werden, sind bei Zimmertemperatur kristalline Feststoffe. Einige der Verbindungen sind starke Antikonvulsiva bei Metrazolmaximalschock-und Antistrychninversuchen mit Versuchstieren, und 1- (2', 2'-Dichlor-l-methylcyclopropylcarbonyl) -harnstoff (Verbindung der Formel I, worin RChlor, Rl Wasserstoff, R Methyl und n = Null bedeuten) ist beispielsweise, wie gefunden wurde, bei den vorstehend erwähnten Versuchen in höherem
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und muskelentspannenden Wirkungen sowie eine sanfte Tranquillizerwirkung auf.
Die neuen Harnstoffderivate haben niedere Toxizitäten und obgleich sie vorzugsweise oral verabreicht werden, können die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte und deren pharmazeutische Zubereitungen ebensogut auch subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der 1- (Cyclopropylcarbonyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel I, worin R, Rl, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, besteht in seinem
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Wesen darin, dass man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
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worin R, Rl, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Harnstoff zur Umsetzung bringt.
Die Reaktion kann durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, im allgemeinen in Abwesenheit von Lösungsmittel, auf ungefähr 70 - 900C bis zum Einsetzen einer exothermen Reaktion bewirkt werden. Das Erhitzen wird zweckmässig vorübergehend unterbrochen, bis die exotherme Reaktion abgelaufen ist, worauf man die Reaktion durch etwa einstündiges Erhitzen der Mischung am Wasserbad zu Ende bringen kann. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit Wasser verrührt und das Produkt abgetrennt ; die Reinigung kann durch Umkristallisation aus einem entsprechenden Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder wässerigem Äthanol, erfolgen.
Gelegentlich können strengere Bedingungen für die Reaktion des Säurechlorids der Formel II mit Harnstoff notwendig werden. So kann es notwendig werden, die Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur im Bereich von 150 bis 2000C in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Pyridin, zu erhitzen.
In solchen Fällen kann das Produkt durch Eingiessen der gekühlten Reaktionsmischung in einen Überschuss von verdünnter Mineralsäure und anschliessende Isolierung und Reinigung in der oben beschriebenen Weise erhalten werden.
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mit 45 g Natriumbicarbonat behandelt. Man gibt 1048 g gepulvertes Kaliumpermanganat portionenweise innerhalb von 4 h zu und kühlt die Mischung mässig, um die Reaktionstemperatur im Bereich von 10 bis 200C zu halten. Man rührt eine weitere Stunde, worauf man das Aceton abdestilliert, und gibt zu dem Rückstand 2,5 l Wasser, worauf man durch vorsichtige Zugabe von konz. Schwefelsäure zu der eisgekühlten Reaktionsmischung unter Rühren gegen Kongorot ansäuert.
Das Kühlen mit Eis wird fortgesetzt, während man Schwefeldioxyd in die Mischung einleitet, bis sich der Manganschlamm auflöst. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat dreimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dann dreimal mit l Öliger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässerigalkalischen Extrakte werden dann vorsichtig mit 4n-Schwefelsäure angesäuert und die freigesetzte Säure wird viermal mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird absieden gelassen. Das verbleibende Öl wird bei vermin-
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b) 2, 2-Dichlorcyc1opropancarbonsäurechlorid.
23 g der vorstehend angegebenen Säure werden mit 60 ml Thionylchlorid am Wasserbad 2 h erhitzt.
Der Überschuss an Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei 22,3 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden, die einen Kp 10 mm = 54 - 550C, (nD 21, 5 = 1, 4910) aufweist. c) 1- (2', 2'-dichlorcyclopropancarbonyl)-harnstoff.
Eine innige Mischung aus 6,9 g des vorstehend genannten Säurechlorids und 9,6 g Harnstoff wird am Wasserbad auf 800C erhitzt, bis eine exotherme Reaktion einsetzt, worauf das Erhitzen für kurze Zeit unterbrochen wird. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Mischung während 1 h am Wasserbad zu Ende gebracht. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser verrührt und schliesslich wird das Reaktionsprodukt (6,0 g) abgetrennt. Es weist nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen F. von 184 bis 1850C auf.
Beispiel 2 : 1- (2', 2'¯Dibromcyclopropancarbonyl)-harnstoff. a) 2, 2-Dibromcyc1opropancarbonsäure.
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bicarbonat behandelt, rasch gerührt und mit 227 g pulverförmigem Kaliumpermanganat, das innerhalb 3 - 4 h portionenweise zugegeben wird, versetzt. Die Temperatur der Mischung wird durch äussere Kühlung auf 15 - 200C eingestellt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, worauf sie mit 1 l Wasser verdünnt und vorsichtig mit 4n-Schwefelsäure angesäuert wird. Das Mangandioxyd wird durch eine Schicht Filtrierhilfsmittel ("Hyflo") abfiltriert und der entstehende Filterkuchen mit zweimal 500 ml Äther extrahiert.
Das ursprüngliche Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Entfernung des Acetons eingeengt und der wässerige Anteil wird mit dreimal 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit piger Natriumcarbonatlösung extrahiert, bis sie säurefrei sind, worauf die Ätherschicht verworfen wird. Die wässerig-alkalische Schicht wird mit 4n-Schwefelsäure angesäuert, wobei das Reaktionsprodukt als Öl anfällt, das sich beim Rühren verfestigt. Man erhält 47,7 g mit einem F. von 94 bis 96 C.
Eine aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) umkristallisierte Probe hat einen F. von 950C. b) 2, 2-Dibromcyclopropancarbonsäurechlorid.
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Eine Mischung aus 9, 0 g des vorstehend genannten Säurechlorids und 8,4 g Harnstoff wird am Wasserbad erhitzt, bis eine exotherme Reaktion einsetzt, worauf 1 h auf 90-100 C erhitzt wird. Der gekühlte Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrührt, worauf das Reaktionsprodukt abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es fällt in einer Menge von 10,0 g an und hat nach Umkristallisation aus Methanol einen F. von 193 C.
Beispiel 3 : 1- (2', 2'-Dichlor-l'-methylcyclopropancarbonyl)-harnstoff.
Eine Mischung aus 12,0 g Harnstoff und 9, 37 g 2, 2-Dichlor-l-methylcyclopropancarbonsäure- chlorid wird auf 800C erhitzt, wobei eine exotherme Reaktion auftritt ; dann wird 1 h auf 90 - 950C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit Wasser verrührt, wobei 10, 4 g des Reaktionsproduktes erhalten werden, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es hat nach Umkristallisation aus wäs- serigem Äthanol einen F. von 168 bis 170 C.
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Beispiel 2a) angegebenen Verfahrensweise hergestellt. Man erhält sie in 42%iger Ausbeute : sie zeigt nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 80-100 C) einen F. von 115 bis 117 C. b) 2, 2-Dibrom-l-methylcyclopropancarbonsäurechlorid.
Die vorstehend angegebene Säure wird mit einem Überschuss von Thionylchlorid 4 h am Wasserbad erhitzt, wie dies in Beispiel 2b) für die Herstellung von 2,2-Dibromcyclopropancarbonsäurechlorid ange-
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Eine Mischung aus 13, 0 g des vorstehend genannten Säurechlorids und U, 3 g Harnstoff wird auf 800C erhitzt, worauf eine exotherme Reaktion vor sich geht und das Erhitzen unterbrochen wird. Die Reaktion wird dann durch einstündiges Erhitzen der Mischung auf 90 - 1000C vervollständigt, worauf abgekühlt und mit Wasser verrührt wird. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 13,25 g desselben, die nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen F. von 188 bis 189 C aufweisen.
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sam unter Rühren zu einer Lösung von 14,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther in einem solchen Masse zugesetzt, dass der Äther unter Rückflusskühlung mässig siedet.
Nachdem die Zugabe beendet ist (1, 5 h) wird die Mischung unter mässigem Rückfluss 1 h weiter erhitzt und dann in einem Drikold-Äthanol-Bad gekühlt. Man leitet Stickstoff in die Mischung ein, die dann vorsichtig mit Wasser behandelt wird, um den Überschuss des Lithiumaluminiumhydrids zu zersetzen ; schliesslich behandelt man mit 4n-Schwefelsäure, um die Lithiumsalze aufzulösen. Die wässerige Schicht wird mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und
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mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abdestilliert, wobei man 34,4 g des Reaktionsproduktes mit einem Kp 10 mm = 82-85oC, nD 21 = 1, 4847, erhält. b) l-Brommethyl-2, 2-dichlorcyclopropan.
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gcyclopropylcarbinol in 60 ml wasserfreiem Äther unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur unter -100C zugesetzt. Man lässt die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und kühlt dann unter 00C ab, setzt vorsichtig Wasser zu und zersetzt auf diese Weise den Überschuss an Phosphortribromid. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen und mit was-
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Eine Lösung aus 7,2 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser gibt man zu einer Lösung von 18,3 g 1-Brommethyl-2, 2-dichlorcyclopropan in 20 ml Äthanol und erhitzt die Mischung 10 h unter Rückflusskühlung. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit Chlorwasserstoff eben angesäuert und unter einem Druck von etwa 20 mm Hg zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt und die Chloroformschicht wird eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das nach Destillation bei vermindertem Druck 10 g des Reaktionsproduktes mit dem Kp 10 mm = 100 - 1040c, nD 25 = 1, 4770, liefert. d) Methyl- (2, 2-dichlorcyclopropyl) -acetat.
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unter Rückflusskühlung 4 h erhitzt, worauf man das Methanol bei einem Druck von etwa 20 mm Hg abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Äthers erhält man ein Öl, das bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 9,0 g des Reaktionsproduktes mit einem Kp 8 mm= 88-90 C, nD 20"= 1, 4640, erhält. e) (2, 2-Dichlorcyclopropyl)-essigsaure.
Eine Mischung aus 6,9 g des vorstehend genannten Esters in 10 ml Äthanol und 20 ml Wasser, das 2,0 g Natriumhydroxyd enthält, wird unter Rückflusskühlung 5 h erhitzt. Dann wird kurzzeitig unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) erhitzt, um Äthanol zu entfernen, worauf abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt wird. Zur Entfernung des nicht sauren Materials extrahiert man zweimal mit Äther und verwirft die ätherischen Extrakte. Die wässerige Schicht wird mit konz. Salzsäure angesäuert, dreimal mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen des Äthers erhält man ein Öl, das 5,3 g des Reaktionsproduktes mit dem Kp 1 mm = 110 - 1150C liefert. Nach mehreren Wochen verfestigt sich das Material und ein aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) umkristallisierter Anteil zeigt einen F. von 51 bis 52 C. f) (2, 2-Dichlorcyclopropyl)-acetylchlorid.
Eine Mischung aus 4,64 g (2, 2-Dichlorcyclopropyl)-essigsaure und 6, 0 g Thionylchlorid wird unter Rückflusskühlung 3 h erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert
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Dieses Harnstoffderivat wird durch Umsetzung von 4,15 g des vorstehend genannten Säurechlorids mit 4,8 g Harnstoff nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 c) hergestellt. Es fällt in einer Menge von 3,55 g an und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol oder aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 60-80 C) einen F. von 165 bis 166 C.
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6 : 1- (2langsam zu einer Lösung von 4Mol-ÄquivalentenDiazomethan in 100 ml Äther unter Kühlen auf 5-10 C zugegeben.
Die Mischung wird über Nacht stehengelassen, wonach man den Äther unter vermindertem
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gestelltem Silberoxyd, 5 g Natriumcarbonat und 3 g Natriumthiosulfatpentahydrat in 200 ml Wasser gegeben. Die Reaktionstemperatur wird während des Zusatzes zwischen 50 und 600C gehalten und dann 30 min auf 90-100 C erhöht. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit Äther extrahiert, um ein
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braunes, unlösliches Öl zu entfernen. Die wässerige Fraktion wird mit verdünnter Salpetersäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl wird mit 3 Anteilen Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen des Äthers und anschliessende Destillation unter vermindertem Druck erhält man 4, 8 g des Reaktionsproduktes mit dem Kp 1 mm = 105 - 115oC, das Z nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) einen F. von 108 bis 110 C zeigt. Der ursprüngliche Ätherextrakt wird eingedampft und das Öl in Dioxan aufgelöst und erneut mit 5 g Natriumcarbonat, 3 g hydratisiertemNatriumthiosulfat und 5 g Silberoxyd in 200 ml Wasser behandelt, wobei die oben angewendete Verfahrensweise angewendet wird. Auf diese Weise erhält man weitere 3,48 g des Reaktionsproduktes.
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Säure mit 20 ml Thionylchlorid unter Anwendung der Verfahrensweise, wie sie in den obigen Beispielen beschrieben ist, erhalten.
Sie hat einen Kp 4 mm von 76 bis 780C (nD = 1, 4888). c) 1- (2', 2'-Dichlor-l'-methylcyclopropylacetyl)-harnstoff.
Dieses Produkt wird in 78% figer Ausbeute durch Umsetzung von 6,0 g des vorstehend genannten Säurechlorids mit 7,2 g Harnstoff, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, erhalten. Es zeigt nach Umkristallisation aus 95%obigem Äthanol einen F. von 204 bis 206 C.
Beispiel 7 : trans-l- (2', 2'-Dichlor-3'-phenylcyclopropancarbonyl)-harnstoff. a) trans-2, 2-Dichlor-3-phenylcyclopropancarbonsäuremethylester.
40,5 g trans-Zimtsäuremethylester werden unter Rühren auf 130-l40 C erhitzt und portionenweise mit 92,7 g Natriumtrichloracetat behandelt, welches in einem solchen Ausmass zugegeben wird, dass ein übermässiges Schäumen vermieden wird. Man setzt das Erhitzen nach Beendigung der Zugabe noch 45 min fort, worauf die Mischung abgekühlt und mit Wasser verrührt wird. Die Mischung wird mit 2 Anteilen Chloroform extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das verbleibende Öl wird zweimal bei vermindertem Druck fraktioniert, wobei man 33,4 g des Reaktionsproduktes mit dem Kp zo mm = 102 - 1080C erhält. Es zeigt nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40-600C) einen F. von 65 bis 66 C. b) trans-2, 2-Dichlor-3-phenylcyclopropancarbonsäure.
38,0 g des vorstehend genannten Methylesters werden in 90 ml Dioxan gelöst und mit 90 ml konz.
Salzsäure behandelt, worauf die Mischung unter Rückflusskühlung 3 h erhitzt wird. Sie wird dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 35,8 g der rohen Säure erhält, die für die direkte Umwandlung in das Säurechlorid geeignet ist. Eine Probe der Säure zeigt nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) einen F. von 110 bis 112 C. c) trans-2, 2-Dichlor-3-phenylcyclopropancarbonsäurechlorid.
Diese Verbindung wird in 92% figer Ausbeute durch Umsetzung von 26,5 g der vorstehend genannten rohen Säure mit 40 ml Thionylchlorid nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
Sie zeigt einen Kp 1 mm von 115 bis 120 C (nD 24 = 1, 5605). d) trans-1- (2', 2'-Dichlor-3'-phenylcyclopropancarbonyl)-harnstoff.
Dieses Harnstoffderivat wird in 70% figer Ausbeute durch Erhitzen von 5 g des vorstehend genannten Säurechlorids mit 5 g Harnstoff unter Anwendung der in Beispiel 1 c) angegebenen Verfahrensweise bergestellt. Es zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen F. von 199 bis 200 C.
Beispiel 8 : 1- (2', 2'-Dichlor-l'-phenylcyclopropancarbonyl)-harnstoff.
Eine Mischung aus 7, 5 g 2, 2-Dichlor-1-phenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid und 7, 2 g Harnstoff wird mit 5 ml Pyridin 10 min auf 150 C und dann 5 min auf 1900C erhitzt. Sie wird dann abgekühlt, mit Wasser verrührt und mit 2n-Salzsäure eben angesäuert. Das Rohmaterial wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird in einer Ausbeute von 3, 85 g erhalten und zeigt nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol einen F. von 188 bis 1900C.
Beispiel 9 : Cyclopropancarbonylharnstoff.
Eine innige Mischung aus 10, 45 gCyc1opropancarbonsäurechlorid und 24 g Harnstoff wird am Wasserbad erhitzt, wobei eine exotherme Reaktion vor sich geht ; das Erhitzen wird eine Zeit lang unterbrochen. Schliesslich wird die Mischung 1 h auf 90-1000C erhitzt, gekühlt und mit 60 ml Wasser verrieben. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt und durch zweimalige Umkristallisation aus wässerigem Äthanol gereinigt. Man erhält 7,5 g mit dem F. von 219 bis 220 C.