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Verfahren zur Herstellung der neuen α[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neue : < x- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]- - propionsäure der Formel
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worin Y ein Litlúmn- oder Natriumatom oder die Gruppe der Formel-Mg-Hal ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Kohlendioxyd umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die erhaltene freie Säure kann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden ba- sischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.
Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze. kommen vor allem
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Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, in Betracht. Aus den Salzen lässt sich die freie Säure in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses isoliert und wieder in die freie Verbindung überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neue Verbindung kann, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optischer Antipode oder als Racemat vorliegen.
Erhaltenes Racemat lässt sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen der freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Base und Trenmng der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche, optisch aktive Base ist z. B. die D-und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht
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men, Salben, oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze, zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer gut verrührten Suspension von 3g Magnesiumspänen in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 0, 3 ml Äthylbromid hinzu. Wenn die Grignard-Reaktion gestartet ist, versetzt man mit einer Lösung von 26, 5 g 1-Brom-l- [p- (l-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, darauf achten, dass die Temperatur 609 nicht übersteigt. Man lässt noch während 1 h nachreagieren, kühlt auf Zimmertemperatur ab und giesst die Reaktionslösung in eine Lösung von Trockeneis in Äther. Man lässt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen, stellt mit 4n-Salzsäure sauer und trennt die organische Phase von der wässerigen Lösung ab.
Die organische Phase wird nun dreimal mit In-Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die alkalische wässerige Lösung abgetrennt und nach dem Ansäuern mit 2n-Salzsäure mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristalli sation des Rückstandes ausÄther-Petroläther erhält man die cx- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl] -propion- säure der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 106 bis 108 .
Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom-l- [p- (l-cyclohexenyl)-phenyl]- - thankann folgendermassen hergestellt werden :
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Eine gut verrührt Suspension von 9, 8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit
Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 min auf 600, kühlt dann auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit
35 g Cyclohexanon.
Nachdem man während 1 h auf 50 bis 600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2- [p- (11- -Hydroxy-1'-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 117 bis 118 erhält.
Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konz. Salzsäure und
50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 h auf 800. Nachdem man mit Wasser versetzt hat bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese lie- fern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p- (1-Cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 76 bis 770.
Zu einer auf 50 abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionenweise 50 g p- (l-Cyclohexenyl)-acetophenon. Man rührt dann noch während 2 h bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxy-1- [p- (l-Cy- clohexenyl)-phenyl]-äfhan vom F. 60 bis 620.
Eine Lösung von 20,2 g 1-Hydroxy-1-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 200 ml absolutem Benzol wird unter Rühren mit 43 g Phosphorpentabromid versetzt. Nach 4 h wird im Vakuum am Rotationsverdampfer eingedampft, dreimal mit absolutem Toluol versetzt und jedes Mal im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Bromid kann direkt für die oben beschriebene Grignard- Reaktion eingesetzt werden.
Beispiel 2: Eine heisse Lösung von 50g α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in 1 850 ml Äthanol wird mit einer heissen Lösung von 63,9 g Cinchonidin in 1850 ml Äthanol versetzt. Man lässt langsam abkühlen und filtriert nach 16 h die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angereicherten (+)-α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nach dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure. Dabei werden die Kristalle jeweils aus 4% iger äfhanolischer Lösung umkristallisiert, während die Mutterlauge, die vorwiegend das Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, durch Eindampfen auf 2/3 ihres Volumens zur Kristallisation gebracht werden.
Die Mittelfraktionen werden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.
Das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säurewird in Äther aufgeschlemmt und mit 2n-Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die (+)-α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phe-
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In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure mit (-) -a-Phenylä1hylaminanStellevonCincho- nidin erhalten werden.
Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit 2n-Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Äthanol mit der berechneten Menge (+)-α-Phenyläthylamin umgesetzt und das so erhaltene Salz fraktioniert kristallisiert. Aus den reinen Fraktionen lässt sich die (-)- < x- [p- (1-Cyclo- hexenyl)-phenyl]-propionsäure, F. 101 bis 1020, [a]ZO = -530, isolieren.
Durch Erwärmen einer zuigen Lösung eines Antipoden in 2n-Natronlauge während 16h auf 100 erhält man eine partielle Racemisierung. So fällt die optische Drehung des (-) Antipoden von-530 auf - 240 ab.
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