DE1668648B2 - 3-benzoylphenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-benzoylphenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE1668648B2 DE19681668648 DE1668648A DE1668648B2 DE 1668648 B2 DE1668648 B2 DE 1668648B2 DE 19681668648 DE19681668648 DE 19681668648 DE 1668648 A DE1668648 A DE 1668648A DE 1668648 B2 DE1668648 B2 DE 1668648B2
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Description

IO
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Methoxylrest bedeutet, sowie deren optisch aktive Isomere, wenn solche existieren können, und ihre Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der 3-Benzoylphenylessigsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) für den Fall, daß R einen Methylrest darstellt, ein 3-Benzoylphenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Benzoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel
-Λ- CH —
COOH (I)
C — COOR,
in der R' einen Methylrest darstellt, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R1 "ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Methoxylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise durch'Erhitzen in wäßrigem, organischem oder wäßrig-organischem Medium hydrolysiert und decarboxyliert und gegebenenfalls den Methoxylrest in an sich bekannter Weise in einen Hydroxylrest überführt, b) für den Fall, daß R einen Methylrest bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, ein gegebenenfalls optisch aktives Produkt der allgemeinen Formel
in der R' einen Methylrest darstellt, in an sich bekannter Weise nach einer der Methoden, die die Oxydation einer Methylengruppe zur Carbonylgruppe ohne Beeinflussung des Rests des Moleküls erlauben, oxydiert und c) für den Fall der Herstellung von Verbindungen der Formel
-Λ-
CH2COOH
55
in der R1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, die CN-Gruppe einer Verbindung der Formel
R.
CH3CN in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Methoxylrest bedeutet, sowie deren optisch aktive Isomere, wenn solche existieren können, und ihre Salze.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der 3-Benzoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I, wobei solche, in deren allgemeiner Formel R einen Methylrest darstellt, dadurch erhalten werden können, daß man ein 3-Benzoylphenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel
CN
C — COOR2 (II)
R'
in der R' einen Methylrest darstellt, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Methoxylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in wäßrigem, organischem oder wäßrig-organischem Medium hydrolysiert und decarboxyliert, und gegebenenfalls den Methoxylrest in an sich bekannter Weise in einen Hydroxylrest überführt.
Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen eines Produkts der allgemeinen Formel II in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxyd, oder einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Die 3-Benzoyiphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel II können durch Alkylierung eines 3-Benzoylphenylessigsäurederivats der allgemeinen Formel
CH-COOR2 (111)
in an sich bekannter Weise in die entsprechende in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutunger
besitzen, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel
R'—X
(IV)
in der R' einen Methylrest bedeutet und X einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom, darstellt, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumäthylat, hergestellt werden.
Es ist vorteilhaft, zuerst das Alkaliderivat eines Produkts der allgemeinen Formel III herzustellen und dieses dann mit dem reaktiven Ester der allgemeinen Formel IV umzusetzen, wobei man in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können aus 3-Benzoylphenyl-acetonitrilderivaten der allgemeinen Formel
CO
CH2 — CN
(V)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylierung von Nitrilen, die ein aktives Wasserstoffatom enthalten, hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Alkylcarbonats der allgemeinen Formel
R2-O-CO-O-R2 (VI)
in der R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumäthylat oder -amid, durchgeführt.
Die 3-Benzoylphenyl-acetonitrilderivate der allgemeinen Formel V können aus 3-Halogenmethylbenzophenonen der allgemeinen Formel
CH2 — Hal (VII)
thoden der Halogenierung von Seitenketten von aromatischen Derivaten erhalten werden. Es ist besonders vorteilhaft, Brom zu verwenden und in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylenbromid, bei der Rückflußtemperatur des Gemisches und in Anwesenheit von ultraviolettem Licht zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
CH1COOH
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, können dadurch erhalten werden, daß man die CN-Gruppe- einer Verbindung der Formel
CO—/V-CH2CN
in an sich bekannter Weise in die entsprechende Säure überführt und gegebenenfalls den Methoxylrest in an sich bekannter Weise in einen Hydroxylrest überführt. Es ist vorteilhaft, ein Produkt der allgemeinen Formel V in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Anwesenheit einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, zu erhitzen. Ferner ist es bevorzugt, in einer inerten Atmosphäre, wie
beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für
welche R einen Methylrest bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man ein gegebenenfalls optisch aktives Produkt der allgemeinen Formel
-CHa-JJ^-CH-COOH (K)
R'
in der R, die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt, nach den üblichen Methoden zur Überführung eines Halogenderivats in das entsprechende Nitril hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalicyanide in einem wäßrig-organischen Medium bei der Rückflußtemperatur des Gemisches vorgenommen.
Die 3-Halogenmethyl-benzophenone der allgemeinen Formel VII können aus 3-Methylbenzophenonen der allgemeinen Formel
in der R' einen Methylrest darstellt, in an sich bekannter Weise nach einer der Methoden, die die Oxydation
so einer Methylengruppe zur Carbonylgruppe ohne Beeinflussung des Rests des Moleküls erlauben, oxydiert. Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Hilfe von Kaliumpermanganat in alkalischem Medium bei 20° C vorgenommen.
Die Produkte der allgemeinen Formel DC können durch Entschwefelung eines gegebenenfalls optisch aktiven Produkte der allgemeinen Formel
CH,
(VIII)
-CH-COOH
R'
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt,
nach den üblichen Methoden hergestellt werden, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- Vorzugsweise wird diese Entschwefelung durch Er-
oder Methoxylrest darstellt, nach den üblichen Me- hitzen in Gegenwart von Raney-Nickel in einem
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, vorgenommen.
Die optisch aktiven Produkte der allgemeinen Formel X werden durch optische Spaltung eines racemischen Produkts det allgemeinen Formel X durch Bildung eines optisch aktiven Salzes und aufeinanderfolgende Kristallisationen erhalten.
Diese optische Spaltung wird im aligemeinen mit D-a-Phenyläthylamin oder L-a-Phenyläthylamin, je nach dem Isomeren, das man erhalten will, durchgeführt.
Die Produkte der allgemeinen Formel X können durch Cyclisierung eines Diphenylsulfids der allgemeinen Formel
(XI)
Bei Verabreichung auf oralem Wege haben sie eine antünflammatorische Wirksamkeit bei Dosen zwischen 2,5 und 50 mg/kg bei Meerschweinchen und bei Dosen zwischen 0,5 und 15 mg/kg bei Ratten gezeigt. Bei Verabreichung auf intravenösem Wege haben sie eine Antibradykjninwirksamkeit bei Meerschweinchen bei Dosen zwischen 0,015 und 1 mg/kg gezeigt Zum therapeutischen Gebrauch kann man die 3-Benzoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen ίο Formel I in Form der Säuren oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, das heißt bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze mit Alkalimetallen (wie beispielsweise die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze) oder mit Erdalkalimetallen oder die Ammoniumsalze nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
R'
Beispiel 1
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Polyphosphorsäure durch Erhitzen bei einer Temperatur zwischen 80 und 1200C erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel XI können durch Umsetzung von 2-Jodbenzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel
CH-COOH
(XII)
in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels und in Anwesenheit von pulverförmigem Kupfer als Katalysator erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel XII können durch Umsetzung von Kaliumäthylxanthat mit dem Diazoniumsalz eines Amins der allgemeinen Formel
H2N-ZVf1"000" (XIII)
erhalten werden.
Die Amine der allgemeinen Formel XIII können nach der von F. Nerdel und L. Fischer, Ber. 87, 217 (1954), beschriebenen Methode erhalten werden.
Die neuen 3-Benzoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I können in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base durch Anwendung an sich bekannter Methoden übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung von einer Alkali- oder Erdalkalibase, Ammoniak oder einem Amin mit den 3-Benzoylphenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die 3-Benzoylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als antünflammatorische Mittel wirksam.
Man erhitzt ein Gemisch von 30 g 3-Benzoylphenylacetonitril, 60 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 60 ecm Wasser unter Stickstoff 30 Minuten unter Rücknußbedingungen. Man setzt anschließend
180 ecm Wasser zu. Es kristallisiert ein Produkt aus. das man durch Filtrieren abtrennt. Man wäscht mit 100 ecm Wasser. Man erhält 24 g eines Produkts, das man in 150 ecm Äthyläther löst. Man extrahiert die Ätherlösung mit 200 ecm 1 η-Natronlauge. Man behandelt die basische Lösung mit 1 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 25 ecm konzentrierter Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl ab. Man extrahiert mit 450 ecm Methylenchlorid. Dann wäscht man mit 100 ecm Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 18 g eines kristallisierten weißen Rückstands vom F. = 114 bis 1150C. Man kristallisiert aus einem Gemisch von 120 ecm Benzol und 130 ecm Petroläther um und erhält so 17,3 g 3-Benzoylphenylessigsäure vom F. = 114 bis 115° C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Benzoyl-
phenylacetonitril wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 160 g 3-Brommethyl-benzophenon in 300 ecm Dioxan. Man setzt eine Lösung von 125 g Natriumcyanid in 300 ecm Wasser zu. Dann erhitzt man 3 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man behandelt anschließend mit 10 g Entfärbungskohle. Man extrahiert mit 800 ecm Methylenchlorid. Dann trocknet man die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 119 g eines braunen Öls. Man löst dieses öl in 300 ecm Methylenchlorid und Chromatographien an 450 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 41, das man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt. Man erhält 109 g 3-Benzoylphenylacetonitril in Form eines Öls.
Das 3-Brommethyl-benzophenon wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 98 g 3-Methylbenzophenon in 200 ecm Äthylenbromid. Man erhitzt unter Rückflußbedingungen und setzt innerhalb von 3 Stunden in An-
6j Wesenheit von ultraviolettem Licht eine Lösung von 79 g Brom in 60 ecm Äthylenbromid zu. Man setzt das Erhitzen unter Rückflußbedingungen 30 Minuten fort. Dann engt man unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 3-Brommethylbenzophenon in Form eines DIs in quantitativer Ausbeute.
Das 3-Methylbenzophenon wird nach E. Ador und A. A. Rilliet, Ber., 12,2298 (1879), hergestellt.
Beispiel 2
Man erhitzt ein Gemisch von 48 g Methyl-(3-benzoylphenyl)-cyanessigsäureäthylester, 125 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 125 ecm Wasser unter Stickstoff 4 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man setzt dann 180 ecm Wasser zu. Man extrahiert mit 300 ecm Äthyläther. Man extrahiert dann die Ätherlösung mit 300 ecm 1 η-Natronlauge. Man behandelt die basische Lösung mit 2 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 40 ecm konzentrierter Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl ab. Man extrahiert mit 450 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 100 ecm Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 33,8 g eines braunen Öls.
Man löst dieses öl in 100 ecm Benzol und Chromatographien an 430 g Kieselsäure. Man eluiert mit Essigsäureäthylester und gewinnt eine Fraktion von 21 1, die man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt. Man erhält 32,5 g eines kristallinen Rückstands. Man kristallisiert aus 100 ecm Acetonitril um und erhält 16,4 g eines Produkts vom F. = 94° C, das man aus einem Gemisch von 60 ecm Benzol und 200 ecm Petroläther umkristallisiert. Man erhält schließlich 13,5 g 2-{3-Benzoylphenyl)-propionsäurevomF. = 94° C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Methyl-(3-benzoyl-phenyl)-cyanessigsäureäthylester wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 131g Natriumderivat des 3-Benzoylphenylcyanessigsäureäthylesters in 21 wasserfreiem Äthanol. Man setzt 236 g Methyljodid zu und erhitzt 22 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man engt unter vermindertem Druck (10 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 900 ecm Methylenchlorid und 500 ecm Wasser auf. Man säuert mit 10 ecm 4 η-Salzsäure an. Man dekantiert die Methylenchloridlösung, wäscht sie mit 400 ecm Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man filtriert die Methylenchloridlösung über eine 1500 g Aluminiumoxyd enthaltende Kolonne. Man eluiert mit 61 Methylenchlorid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (10 mm Hg). Man erhält so 48 g Methyl-(3-benzoylphenyI)-cyanessigsäureäthylester in Form eines Öls.
Das Natriumderivat des 3-Benzoylphenyl-cyanessigsäureäthylesters wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 170 g 3-Benzoylphenyl-acetonitril in 900 g Äthylcarbonat Man bringt innerhalb von 2 Stunden eine Nätriumäthylatlösung (hergestellt aus 17,7 g Natrium und 400 ecm wasserfreiem Äthanol) ein, wobei man das Reaktionsgemisch bei etwa 105 bis 115° C erhitzt und das Äthanol fortsdireitend abdestilliert Es fällt ein Produkt aus. Man setzt 500 ecm Toluol zu, destilliert 50 ecm Toluol ab und läßt abkühlen. Dann setzt man 600 ecm Äthyläther zu und rührt noch 1 Stunde. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 600 ecm Äthyläther. Man erhält so 131 g Natriumderivat des 3-Benzoylphenyl-cyanessigsäureäthylesters.
7 8
Beispiel 3
Man löst 10 g L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure in 200 ecm 1 η-Natronlauge. Man setzt eine Lösung von 26 g Kaliumpermanganat in 800 ecm Wasser zu. Man rührt 16 Stunden bei 20° C, säuert dann das Reaktionsgemisch mit 40 ecm konzentrierter Schwefelsäure an und setzt dann 80 ecm einer Natriumbisulfitlösung (d = 1,24) zu. Man extrahiert mit
J0 800 ecm Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit 200 ecm Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 10 g eines gelben Öls.
,5 Man löst dieses öl in 300 ecm Äthyläther und extrahiert die Ätherlösung mit 200 ecm 1 n-Natronlauge. Man säuert die wäßrige Lösung mit 20 ecm 12 n-Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl ab. Man extrahiert das öl mit 300 ecm Methylenchlorid und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 5,8 g eines gelben Öls. Man reinigt durch Kristallisation aus einem Gemisch von 17 ecm Isopropyläther und 15 ecm Petroläther (Siedebereich:
40 bis 65° C). Man erhält so 3 g L-2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure vom F. = 72°C; [a] J? = +42 ± 1°; M«6 = +90 ± 1,5°.
Die L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 17,1 g L-2-[Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure in 1 1 Äthanol. Man setzt 200 g Raney-Nickel zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man trennt das Nickel durch Filtrieren ab und wäscht es mit 250 ecm Äthanol.
Man engt die äthanolische Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 5,5 g eines gelben Öls. Man nimmt dieses öl in 200 ecm Wasser und 100 ecm 4 η-Salzsäure auf. Man extrahiert mit 400 ecm Methylenchlorid und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 4,8 g L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure in öliger Form.
Man löst das Nickel in 1 1 Wasser und 250 ecm
i2 n-Saizüäufc und 1,81 Methylenchlorid, nitriert in Anwesenheit einer Filterhilfe, dekantiert die Methylenchloridlösung und wäscht sie mit 600 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man srhält so 5,8 g L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure.
Man verwendet die beiden vereinigten Anteile in roher Form, [α]? = + 50 ± 1°;[β]1§6 = +108 ± 1,2° Die L-2-|Thäxanthonyl-(2)3-propionsäure wird au! folgende Weise hergestellt:
Man setzt 664 g L-Phenyläthylamin zu einer Suspension von 155,6giacemischer2-[Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure in 1,51 Methanol zu. Es erfolgt die Auflösung. Man behandelt mit 2 g Entfärbungskohle unc engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zui Trockne ein. Man erhält 221 g eines kristalliner Rückstands.
Man kristallisiert viermal aus 800, 650, 480 um 380 ecm Methanol um. Man erhält 89,8,51,8,31,6 un< 24,4 g kristallines Produkt
Das Drehvermögen der 2-|Thiaxanthonyl-(2)] propionsäuren, die diesen kristallinen Fraktionen entsprechen, beträgt: [σ]!Ρ = -43,1, -54$, -72 - 75 ± 1,5°. Man erhält so 24,4 g des Salzes de
L-Phenyläthylamins und der D-2-[Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure.
Man rührt 29,1 g dieses Salzes mit 500 ecm destilliertem Wasser, 50 ecm 12 η-Salzsäure und 2 1 Essigsäureäthylester. Es findet eine Auflösung statt. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit 400 ecm destilliertem Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält so 20,6 gD-2-[Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure vom F. = 192°C;[a]'0*s = -73 ± 1,5°.
Die Mutterlaugen der Kristallisation in Methanol werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 206,1 g eines Produkts, das man in 41 Wasser, 8 1 Essigsäureäthylester und 200 ecm 12 η-Salzsäure löst. Man trennt die wäßrige Schicht ab und trocknet die organische Schicht über wasserfrcicin Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bis auf ein Volumen von 500 ecm ein. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit 200 ecm Essigsäureäthylester gewaschen. Man erhält so 110,1 g 2-[Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure, die an L-Isomerem angereichert ist.
Man bringt 47 g D-Phenyläthylamin in eine Suspension von 110,1 g der angereicherten Säure in 1 1 Methanol ein Es erfolgt eine Auflösung. Man behandelt mit 2 g Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Das erhaltene Produkt wird dreimal aus 700, 400 und 400 ecm Methanol umkristallisiert. Man erhält 52,5, 31,1 und 24,7 g kristallines Produkt.
Das Drehvermögen der 2-[Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäuren, die diesen kristallinen Fraktionen entsprechen, beträgt: [α] ? = +52, +64 und +71 ± 1,5°. Man erhält somit 24,7 g des Salzes von D-Phenyläthylamin und L-2-[Thiaxanthonyl-(2)]-propionsäure.
Man rührt 24,4 g dieses Salzes mit 200 ecm Wasser, 30 ecm 12n-Salzsäure und 1,51 Essigsäureäthylester. Es findet eine Auflösung statt. Man trennt die organische Schicht ab und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 17,1g L - 2 - [Thiaxanthonyl - (2)] - propionsäure vom F. = 192°C;[a]?' = +71 ± 1,5°.
Die 2-[Tniaxanthoriyl-{2)]-propions3ure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch von 221 g 2-[4-(2-Carboxyphenylthio)-phenyl]-propionsäure und 2 kg PoIyphosphorsäure 4 Stunden bei 1000C. Man läßt abkühlen und gießt unter Rühren in 51 Wasser und 2 kg Eis ein. Man extrahiert mit 81 Essigsäureäthylester, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, behandelt mit 15 g Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bis auf ein Volumen von etwa 11 ein. Es fällt ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 120 ecm Essigsäureäthylester. Man erhält so 155 g 2-rThiaxanthonyl-(2)]-propionsäure vom F. = 1910C.
Die 2-|;4-(2-Carboxyphenylthio)-phenyl]-propionsäure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch von 156 g 2-(4-MercaptophenylVpropionsäure, 213 g 2-Jodbenzoesäure, 2 g Kupferpulver, 1175 ecm einer äthanolischen 1^2 n-Kaliumäthylatlösung und 1,51 Äthanol 31Z2 Stunden unter Rückfiußbedingungen. Man engtunter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 21 destilliertem Wasser auf. Man behandelt mit 20 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert mit 350 ecm 12 n-Salz&äure an. Man extrahiert mit 2 1 Essigsäureäthylester und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 350 g eines kristallinen Rückstands.
Man reinigt durch Umkristallisation aus einem Gemisch von 600 ecm Acetonitril und 600 ecm Essigsäure. Man erhält so 130 g 2-[4-(2-Carboxyphenylthioj-phenyll-propionsäure^vom F. = 191° C.
Man engt die Mutterlaugen zur Trockne ein und erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus 400 ecm Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 44,9 g 2 - [4 - (2 - Carboxyphenylthio) - phenyl] - propionsäure vom F. = 19O0C.
is Die 2-(4-Mercaptophenyl)-propionsäure wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 122 g 2-(4-Aminophenyl)-propionsäure in 130 ecm 12 η-Salzsäure und 400 ecm Wasser. Man kühlt auf 0°C ab und setzt innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 55 g Natriumnitrit in 200 ecm Wasser zu. Man hält die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes bei O0C.
Man löst 128 g Kaliumäthylxanthat in 500 ecm Wasser, setzt 600 ecm Essigsäureäthylester zu, erhitzt das Gemisch bei 55° C und setzt innerhalb von einer Stunde die Lösung des Diazoniumsalzes ?u.
Man kühlt ab, trennt den Essigsäureäthylester ab und extrahiert die wäßrige Lösung erneut mit 1 1 Essigsäureäthylester. Man wäscht mit 500 ecm Wasser.
trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 180 g eines roten Öls.
Man löst dieses öl in 1 1 Äthanol, setzt 152 g Kaliumhydroxyd in Lösung in 500 ecm Wasser zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückflußbedingungen. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. nimmt den Rückstand in 500 ecm Wasser auf und behandelt mit 5 g Entfärbungskohle. Man setzt 200 ecm 12 η-Salzsäure zu. Es bildet sich ein öl.
Man extrahiert mit 700 ecm Methylenchlorid, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein Man erhält 95 g eines braunen Öls, das man durch Destillation unter vermindertem Druck reinigt. Man
erhält so 45.3 ε 2-(4-Mercaptophenyl)-propionsäure (Kp.?5 = 1600C).
Die 2-{4-Aminophenyl)-propionsäure wird nach F. Nerdel und L. Fischer, Ber.. 87. 217 (1954), hergestellt.
Beispiel 4
Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 1,75 g D,L-2-<3-Benzylphenyl>-propionsäure in Lösung in 34,5 ecm 0,1 η-Natronlauge und 15 ecm destillier tem Wasser und 4,62 g Kaliumpermanganat in Lösuni in 50 ecm destilliertem Wasser aus. Man erhält se 0,73 g D,L-2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure von F. = 860C.
3,3 g D,L-2-(3-Benzylphenyl)-propionsäure in Forn
eines Öls werden durch Einwirkung von 46 g Raney
Nickel auf 4,6 g D,L-2-[ThiaxanthonyH2)]-propion
säure in 178 ecm 0,1 η-Natronlauge unter Östünüigen
Erhitzen unter Rückfluß erhalten.
Beispiel 5
Man erhitzt ein Gemisch von 198 g 3-Benzoyl 2-methoxyphenylacetonitriL 600 ecm konzentrierte Schwefelsäure und 600 ecm Wasser 1 Stunde unt«
i 668
Rückflußbedingungen. Man setzt anschließend 1,5 1 Wasser zu und extrahiert mit 21 Äthyläther. Man extrahiert die Ätherlösung mit 1,5 1 4 n-Natronlauge. Man behandelt die Lösung des Natriumderivats mit 50 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 11 η-Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl ab. Man extrahiert mit 21 Methylenchlorid. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 107 g eines gelben Öls, das aus einem Gemisch von 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure und 3-Benzoyl-2-methoxyphenylessigsäure besteht.
Man erhitzt 20 g des obigen Gemisches mit 200 ecm wäßriger 48%iger Bromwasserstoffsäure in 200 ecm Essigsäure 2 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man setzt 300 ecm Wasser zu. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert. Man wäscht mit 300 ecm Wasser. Man erhält 17 g eines Produkts, das man aus 110 ecm Benzol umkristallisiert. Man erhält so 13,5 g 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure vom F. = 154° C.
Das 2-Methoxy-3-benzoylphenyl-acetonitril wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 509 g 3-Brommethyl-2-methoxybenzophenon in 1 1 Dioxan. Man setzt eine Lösung von 246 g Natriumcyanid in 11 Wasser zu. Man erhitzt 2V2 Stunden unter Rückflußbedingungen. Man extrahiert mit 2,5 1 Äthyläther. Man trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 410 g eines braunen Öls. Man reinigt dieses öl durch Destillation unter vermindertem Druck. Man erhält so 198 g 2-Methoxy-3-benzoylphenyl-acetonitril (Kp.o,5 = 197° C).
Das 3-Bromrnethyl-2-methoxybenzophenon wird auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 377 g 2-Methoxy-3-methylbenzophenon in 1 1 Äthylenbromid. Man erhitzt unter Rückflußbedingungen und läßt innerhalb von I1 4 Stunden 26 Ί g Brom in Anwesenheit von ultraviolettem Licht zufließen. Man setzt das Erhitzen unter Rückfluß 30 Minuten fort. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so in quantitativer Ausbeute 3-Brommethyi-2-meihoxyben2o- 4S phenon, das in roher Form verwendet wird.
Das 2-Methoxy-3-methylbenzophenon kann nach H. Richtzenhain und P. Nippus. Ber., 82, 408 0949), hergestellt werden.
5°
Beispiel 6
7,1 g Methyl - (3 - benzoyl - 2 - methoxy - phenyl) -cyanessigsäureäthylester werden mit 16 cm3 konz. Schwefelsäure und 16 cm3 Wasser unter Rückflußbedingungen gekocht Anschließend wird mit 100 cm3 Wasser versetzt und mit 90 cm3 Äthyläther extrahiert Die ätherischen Extrakte werden mit 25 cm3 Wasser gewaschen und dann ihrerseits mit 60 cm3 2 n-Sodalösung extrahiert Die alkalischen Extrakte werden mit 11 η-Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene öl mit 70 cm3 Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt Man erhält 4,2 g eines Öls, welches sich aus 2-(3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-propionsaure und 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure zusammensetzt
4,1 g der obigen Mischung von 2-(3-Benzoyl-2-methoxyphenyl)-propionsäure und 2-{3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-propionsäure werden mit 41 cm3 Essigsäure und 41 cm3 einer 48%igen wäßrigen Lösung von Bromwasserstoff 6 Stunden unter Rückflußbedingungen gekocht. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, fügt 19 cm3 Methanol und 19 cm3 4 n-Sodalösung zu und kocht 45 Minuten unter Rückflußbedingungen. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man einen Niederschlag, der mit 50 cm3 Wasser aufgenommen wird. Diese sodahaltige Lösung wird mit 30 cm3 Äthyläther gewaschen und anschließend mit 12 η-Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Man erhält 3,3 g eines Produktes, welches sich aus 10 cm3 Isopropyläther Umkristallisieren läßt. Auf diese Weise erhält man 2,6 g eines Produktes vom F. = 1060C.
Auf dieselbe Weise entstehen 0,7 g eines Produktes vom F. = 1080C.
Die beiden Produkte werden vereinigt (insgesamt 3,3 g) und aus 9 cm3 Isopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,2 g 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyl)-2-propionsäure vom F. = 111 bis 112°C.
Der Methyl -(3 -benzoyl - 2 - methoxy - phenyl)-cyan -essigsäureäthylester wird auf folgende Weise hergestellt:
17 g (3 - Benzoyl - 2 - methoxyphenyl) - cyanessigsäureäthylester werden in 73 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst; dazu fügt man eine Natriumäthylatlösung (hergestellt aus 1,23 g Natrium und 50 cm3 wasserfreiem Äthanol) sowie 30 g Methyljodid und kocht 10 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand mit 100 cm3 Wasser und 180 cm3 Methylenchlorid versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen, mit 2 g Aktivkohle behandelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man 17,2 g eines öligen Niederschlags, der durch Umkristallisieren aus 50 cm3 Isopropyläther gereinigt wird. Man erhält so 11.1 R Methyl-(3-benzoyl-2 - methoxy - phenyl) - cyanessigsäureäthylester vom F. = 85 bis 860C.
Der (3-Benzoyl-2-methoxyphenylH:yanessigsäureäthylester kann folgendermaßen hergestellt werden:
58,8 g l-Methoxy-S-benzoylphenyl-acetonitril werden in 14! cm3 Diäthylcarbonat und 187 cm3 Toluol gelöst Zu der Lösung fügt man im Verlauf von einer Stunde eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 5$ g Natrium und 92 cm3 wasserfreiem Äthanol, wobei die Reaktionslösung auf 1100C erhitzt wird und das Äthanol fortschreitend abdestilliert- Beim Abkühlen fällt ein Produkt aus. Dann setzt man 400 cm3 Äthyläther zu und rührt noch IV2 Stunden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 400 cm3 Äthyläther gewaschen. Man erhält so 57,7 g eines natriumhaltigen Derivats des S-Benzoyl^-methoxyphenyl-cyanessigsäureäthylesters.
Dieses natriumhaltige Derivat wird mit 750 cm3 Wasser und 250 cm3 konzentrierter Salzsäure versetzt Man extrahiert mit 500 cm3 Methylenchlorid; die Methylenchloridextrakte werden mit 200 cm3 Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Einengen zur
«f
Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man 39,6 g eines braunen Öls, das unter vermindertem Druck destilliert wird. Die Fraktion vom Kp-o.35 = 190° C kristallisiert beim Abkühlen. Man erhält so 17,2 g S-Benzoyl^-methoxyphenyl-cyanessigsäureäthylester.
Der S-Benzoyl-I-methoxyphenyl-cyanessigsäureäthylester kann durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt werden. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 87° C.
Die folgenden Versuchsergebnisse zeigen die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der als antiinnammatorisch wirksam bekannten N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure (Mefenaminsäure):
Substanz
von Beispiel
Nr. 		Carrageen-
Abszeß
der Ratte
DC50 mg/kg
p.o. 		Antibradykinin-
Aktivität beim
Meerschwein
chen
DC50 mg/kg i.v. 		Akute Toxizität
(Maus)
DLi0 mg/kg ρ. ο
1
2,5
4		 8
1,5
2		 0,025
0,025
0,007		 über 900
360
zwischen 30C
und 900
Carrageen- Antibradykinin- Akute Toxizität
Substanz Abszeß Aktivität beim (Maus)
von Beispiel der Ratte Meerschwein DL50 mg/kg p.o
Nr. DC50 mg/kg chen
p.o. DC51, mg/kg i.v. bei 900
6 10 0,09 zwischen 300
7 2 0,015 und 900
N-(2,3-Xylyl)-
anthranil- 525
säure 105 0,1
Dabei wurde der Carrageen-Abszeß bei der Ratte durch subcutane Injektion einer Carrageenin-Lösung hervorgerufen; als DC50 eines Produkts wurde die Gesamtdosis pro Kilogramm ermittelt, die bei 50% der Tiere eine Verminderung des Gewichts der Geschwüre um mindestens 30% bewirkte.
Zur Bestimmung der Antibradykinin-Aktivität beim Meerschweinchen wurde die Dosis DC50 ermittelt, die bei 50% der mit Urethan narkotisierten Tiere den durch Bradykiningabe auf intravenösem Wege erzeugten Bronchospasmus um mindestens 50% vermindert.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 3-Benzoylphenylee<!igsäurederivate der allgemeinen Formel
    -COOH
    Säure überfuhrt und gegebenenfalls den Methoxylrest in an sich bekannter Weise in einen Hydroxyl· lest überführt.
    3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren der 3-Benzoylphenylessigsäurederivate nach Anspruch 1, in reiner Form oder zusammen mit üblichen Trägerstoffen.
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