DD151448A5 - Verfahren zur herstellung von benzothiazolderivaten - Google Patents

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DD151448A5
DD151448A5 DD80220177A DD22017780A DD151448A5 DD 151448 A5 DD151448 A5 DD 151448A5 DD 80220177 A DD80220177 A DD 80220177A DD 22017780 A DD22017780 A DD 22017780A DD 151448 A5 DD151448 A5 DD 151448A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, ihrer beiden Enantiomere und des Razemats, ihrer Salze mit den physiologisch vertraeglichen Basen, anorganischen Kationen und Aminen, und ihrer Salze mit physiologisch vertraeglichen Mineral- oder organischen Saeuren und ihrer Alkylester, gekennzeichnet dadurch, dasz die Benzoesaeure oder ein reaktionsfaehiges Aequivalent, z.B. Saeurechlorid, ein entsprechender Ester oder ein entsprechender Aldehyd, mit einer Verbindung der Formel II oder einem Aequivalent dieser Verbindung wie dem entsprechenden Disulfid zur Reaktion gebracht wird und dasz die gewonnene Saeure in ein Salz oder einen Ester umgewandelt wird.

Description

-*- 2 20 1 7 7 57 216 12
Verfahren zur Herstellung von Benzothiazolderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung zweier Steraoisomerer und des Eacemats der (Phenyl-2-benzothiazo·- -6)-2-propionsäure·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus den FIKPS »n A 2 198 757 und A 2 106 462 sind bereits bestimmte technische Lösungen bekannt·
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik zu bereichern,
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Benzothiazolderivaten zu entwickeln.
Erfindungsgemäß hergestellt werden zwei Stereoisomere und das Bacemats der (Phenyl-2-benzothiazolyl-6)~2-propionsäure der Formel
HOOC-CH-UfJ N r-, (i)
und ihre Salze mit den physiologisch verträglichen Basen, alkalischen Kationen, erdalkalischen Kationen und Aminen so^io ihre Salze mit den physiologisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren, und ihre Alkylestere
- la - 2 2 O 1 7 7. 56 216 12
Die razemischen Säuren der Formel I werden durch Reaktion des Aminothiols der Formel II oder eines Äquivalents dem Bisulfid, das der Formel III entspricht
(ID
HOOC-CH
CH-COOH
(HD
mit der Benzoesäure oder einem Derivat wie dem Benzotrichlorid, einem Benzoylester oder dem Benzaldehyd hergestellt, wobei.die Eeaktion mit Benzoylchlorid zu der besten Ausbeute führt c
Während der Einwirkung des Säurechlorids auf das Aminothiol der Formel II, die vorzugsweise in Anwesenheit einer Mineral- oder organischen Säure stattfindet, entstehen insbesondere die Z^ is c he ηνβ rb indungen IV und V
HOOC-GH CH
-*- 220177
(IV)
(V)
Diese Verbindungen der Formeln IV und V werden nicht gereinigt, aber ihr Gemisch wird entweder durch die Hitzeeinwirkung oder durch Einwirkung von Säuren oder Basen zyklisierti
Bei der Einwirkung des Benzaldehyds auf das Aminothiol der !formel II, die entweder in einem trägen Lösungsmittel wie IJitrobenzol, Benzol, ... oder in einem basischen Lösungsmittel wie lyridin, Chinolin stattfindet, kann sich als Zwischenverbindung ein Benzothiazin der Formel VI bilden
(TI)
das durch Oxidation, zum Beispiel durch I1ECL-, oder Dime thyIsulf oxid das gewünschte Benzothiazol ergibt.
Die beiden Enantiomere der Säure der !formel I können getrennt werden, indem ein Salz der entsprechenden Säure mit einem chiralen Amin verwendet wird, und ganz besonders jedes der beiden Enantiomere des Phenyl-2-äthy!amins. Mach einer an und für sich bekannten Methode werden diese Salze umkristallisiert, um die beiden Diastereoisomere zu trennen.
Die Salze der Säuren der Formel I können durch Einwirkung einer stöchiometrischen Menge der gewählten Säure oder
-»- 220 1 77
Base auf die Säuren der Formel I, die in einem Alkohol, einem Keton oder einem aliphatischen Äther gelöst sind, hergestellt werden« Die Ester der Säuren der Formel I können durch Einwirkung eines Alkohols oder eines HaIogenoalkans auf die Säuren der Formel I oder eines ihrer reagierenden Derivate nach den an und für sich bekannten Methoden hergestellt werden*
Die Aminothiole der Formel II können durch Abbau einer Verbindung der Formel
(VII)
in basischen.'Medium, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reduktionsmittels hergestellt werden*
Diese Aminosäuren sind neuartige chemische Produkte, die durch die Einwirkung des Broms oder des Ammoniumthioeyaiiats auf eine Verbindung der Formel
HOOC-CH--^=^^ (VIII)
CH,
die in Essigsäure gelöst ist, hergestellt werden·
Die folgenden Beispiele Teranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel I
a) Herstellung der (Amin.o~2-benzothiazalyl-6~)-2-propion-
säure« Es werden 24S7 g (Aminp-4—phenyl)-2-propionsäure, die bei-
HH 220 177
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spielsweise wie in Org. Prep. Proc. Int. S. 303 - 307
(1977) hergestellt werden, in 3OO ml Essigsäure, dann 22,8g
0 Ammoniumthiocyanat gelöst. Bei 15 C werden in diese Lösung tropfenweise 24 g in 60 ml Essigsäure gelöstes Brom gegeben, dann läßt man das Gemisch über einige Stunden hinweg unter Rühren wieder Raumtemperatur erreichen. Nun wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt, und das Restöl wird in einer sauren wäßrigen Lösung suspendiert; der Niederschlag wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird durch Zusatz einer Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von 4,5 gebracht. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und in Methanol oder Äthanol umkristallisiert und ergibt 26 g reine (Amino-2-benzothiazolyl-6)-2-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 234 0G.
b) Herstellung der (Phenyl-2-benzothiazolyl-6)-2-propionsäure unter Verwendung des Benzoylchlorids
Eine Lösung von 45 g (Amino-2-benzothiazolyl-6)-2-propionsäure in 200 ml wäßriger, 4C%iger Natriumhydroxidlösung, die 40 g Natriumsulfat, Nonahydrat enthält oder nicht enthält, wird solange unter Rückfluß gekocht, bis sich kein Ammoniak mehr entwickelt«, Es werden ungefähr 5OO 1^l Wasser in die Lösung gegeben, und bei der Temperatur von 10 0G werden dieser wäßrigen Lösung unter starkem Rühren 70 g Benzoylchlorid in einer iO%igen Lösung eines nicht mit Wasser mischbaren läösungsmittels, z. B. Benzol, zugesetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch wieder Raumtemperatur erreichen und rührt einige Stunden weiter, bevor die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase durch Zugabe von Salzsäure in konzentrierter wäßriger Lösung bis zu einem pH von 4 gesäuert wird. Der entstandene Niederschlag enthält Benzoesäure, die nichtzyklisierten Derivate vom Typ IV und V und bisweilen sogar das End-
-6- 2 2 0
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benzothiazol.
Die Zyklisierung wird an diesem Gemisch beispielsweise durch mehrere Stunden andauerndes Erhitzen des gummiartigen Feststoffs auf 120 0C oder auch folgendermaßen in saurem Medium durchgeführt?
Der Peststoff wird in einem Liter Wasser gelöst, der 70 ml einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung enthält; die Lösung wird über Entfärbungsschwarz gefiltert, dann tropfenweise in eine wäßrige 2N-Salzsäurelösung, die auf 50 0C gehalten wird, gegossen; der entstandene Niederschlag wird bei dieser Temperatur durch Filtration abgetrennt.
Die Endsäure, die in einer Menge von 45 g auf diese Weise erhalten wurde, wird in wäßrigem Isopropanol (2ϊ1) oder in einem Butanon-(2) /Cyclohexan-Gemisch (1:2) umkristallisiert, um 36 g reines, bei 160 0C schmelzendes Produkt zu ergeben. Je nach den Umkristallisierungslösungsmitteln und der Ausfällgeschwindigkeit tritt die Säure in unterschiedlichen kristallinen Formen mit zuweilen sehr eng beieinanderliegenden Schmelzpunkten aus,deren Infrarotspektren in fester Phase jedoch nicht überlagerbar sind.
Die Zyklisierung kann auch in basischem Medium erfolgen: Der gewonnene, reichlich mit Wasser gewaschene Feststoff wird in 350 ml einer 95%igen wäßrigen Ithanollösung gelöst, die 25 g Kaliumhydroxid enthält, dann wird nach einigen Stunden des Erhitzens gesäuert, das Äthanol eliminiert und das Ganze in ungefähr 1 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag der entgültigen Säure, der entsteht, wird abgetrennt und wie oben beschrieben umkristallisiert.
Beispiel 2
Herstellung der (Phenyl-2-bensothiazolyl~6-)~2-propion-
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säure unter Verwendung des Benzaldehyds 22 g (Amino-2-benzothiazolyl-6-)-2-propionsäure werden in 100 ml einer konzentrierten Natriumhydroxidlösung gelöst und das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht (Ende der Ammoniakentwicklung). Bei Raumtemperatur wird die Lösung durch Zugabe einer Salzsäurelösung auf einen pH von 4,5 gebracht, und der entstandene Niederschlag wird ausgefällt. Somit werden 16 g Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 154 0C isoliert. Dieser Feststoff und 8 g Benzaldehyd werden in 100 ml Pyridin gelöst, und das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nun wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in 100 ml Ithanol gelöst, 200 mg Eisen-III-chlorid werden zugesetzt, und die Lösung wird 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten. Der bei der Abkühlung entstandene Niederschlag wird durch Auflösung in einer basischen wäßrigen Lösung gereinigt, bevor er in einem Butanon-(2) /Cyclohexan-Gemisch (1:2) umkristallisiert wird. Man erhält das reine Endprodukt mit einer Ausbeute von 40 %.
Beispiel 3
Das Natriumsalz der hygroskopischen (Phenyl-2-benzothiazolyl-6)-2-propionsäure wird durch Einwirkung von 0,55 g Natriumhydroxid auf 3,7 g in 100 ml Methanol gelöste Säure hergestellt. F = 270 0C Dieses Salz ist wasserlöslich.
Beispiel 4
Das Pyrrolidinsalz der (Phenyl-2-benzothiazolyl-6)-2-propionsäure wird durch Einwirkung von 1 g Amin auf 4 g in Methanol gelöste Säure hergestellt. Es schmilzt bei 142 0C. Dieses Salz ist wasserlöslich.
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Beispiel 5
Das Methansulfonat der (Phenyl-2-benzothiazolyl--6)-2-propionsäure wird durch Einwirkung von 0,1 Mol SuIfonsäure auf 0,1 Mol in 500 ml Aceton gelöste Säure hergestellt. F = 182 0C
Beispiel 6
Das Chlorhydrat der (Phenyl~2~benzothiazolyl-6)-2-propion säure wird durch Einwirkung von gasförmiger Salzsäure auf die in Benzol gelöste Säure hergestellt. Es schmilzt bei 150 0C unter Zerfall.
Herstellung des Methyl-(phenyl~2~benzothiazolyl~6)-2-propionats.
Es werden 6 g (Phenyl-2-henzothiazolyl-6)-2-propionsäure in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und nach Zugabe einiger Tröpfen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf die Hälfte eingeengt und der Ester durch Zugabe von einem Yolumen Eiswasser ausgefällt. Man erhält somit 5 g Ester, der bei 8S 0C schmilzt.
Beispiel 8 .
trennung der 2 Enantiomere der (Phenyl-2-benzothiasolyl-6) -2-propionsäure, ausgehend von ihrem razemischen Gemisch. a) rechtsdrehendes Enaatiomer (in Dimethylformamid gelöst) Es wird das Salz der Säure mit dem linksdrehenden c£- Phenyl-äthylarain in Butanon~(2) hergestellt. Durch Zugabe von 19 g Amin, das in 50 ml Butanon-(2) gelöst ist, in eine Lösung von 50 g Säure in 500 ml Butanon-(2) fallen
~$- 2 2 0 17 7
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51 g Salz aus· Dieses wird sechsmal in der Mindestmenge Batanon-(2) umkristallisiert, um 10 g Salz mit einem spezifischen Drehvermögen von (<£)p = -22,5 in Methanol (C = 2g/100 ml) zu ergeben.
Die Säure wird durch Zugeben von Salzsäure zu der wäßrigen Lösung dieses Aminsalzes freigesetzt. Der entstandene Niederschlag wird mehrmals in Isopropanol/Wasser-G-emischen (2ii) umkristallisiert, um mit 35 % Ausbeute das rechtsdrehende Enantioner zu ergeben. P = 179 ^C
b) Linksdrehendes Enantiomer ( in Dimethylformamid gelöst) Die Umkristallisierungslösungsmittel des nach (I) erhaltenen chiralen Salzes werden abgedampft, und die leicht mit linksdrehendem Enantiomer angereicherte Säure wird aus ihrem Salz freigesetzt. Man erhält somit 25 g Säure, von der 28 g Salz durch Einwirkung von 10,3 g rechtsdrehendem eC-Phenyläthylamin auf die in 540 ml Butanon-(2) gelöste Säure hergestellt werden.
Nach drei Umdristallisationen in Butanon-(2) hat das
OO λ
isolierte Salz ein Drehvermögen von (cDD =23 (C = 2 g/100 ml in Methanol).
Die Säure wird nun aus ihrem Salz befreit und mehrmals hintereinander in Isopropanol/Wasser-Gemischen (2:1) und Butanon-(2) /Cyclohexan-Gemischen (1ϊ2) umkristallisiert, um mit 25 % Ausbeute das linksdrehende Isomer mit einer optischen Eeinheit von nahe 98 % zu ergeben, (eC)i: = -81 ° in Dimethylformamid (C s 0,1 g/ml) und Schmelzpunkt 179 0C.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Derivavte sind Inhibitoren der Biosynthese der Prostaglandine und weisen schmerzstillende Eigenschaften in inhibierenden Dosen auf.
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Sie besitzen auch eine die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkung und schützen gegen die kardiovaskulären Wirkungen des Endotoxinschocks.
Ihre Toxizität ist gering (DL™ bei der Maus bei oraler Verabreichung höher als 1000 mg/kg)* Da die bei den verschiedenen Versuchen gemessenen Wirkungsdosen eindeutig niedriger sind, ist der therapeutische Index dieser Verbindungen ausgezeichnet, v/odurch ihre Anwendung in der Humantherapie möglich ist.
Die anaigetische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde in Torsionsversuchen mit Phenylbenzochinon bei der Maus nachgewiesen. Somit besitzt die Säure der Formel I (razemisch) bei diesem Test eine DE1-Q (Wirkungsdosis) von 3 bis 6 mg/kg P, 0. Diese analgetische Wirkung ist zeitlich anhaltend, da eine Dosis von 12,5 mg/kg dieser Verbindung noch 24 Stunden nach der Verabreichung eine 42%ige Analgie zur Folge hat.
Darüber hinaus verringern die Verbindungen der Formel I die Thrombozytenaggregation, die in vitro durch die ADP am thrombozytenangereicherten Rattenplasma hervorgerufen wurde; so ist das Natrium-(phenyl-2-benzo'thiazolyl-6)-2»propionat in einer zehnmal geringeren Konzentration wirksam als die Acetylsalicylsäure.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die Biosynthese der Prostaglandine äußert sich in einer Schutz- *wirkung gegen die Toxizität der Arachidonsäure, die ein Präkursor dieser Biosynthese ist, So bewirken die Verbindungen der Formel I, die in einer Dosis von 0,5 mg/kg oral verabreicht werden, eine Verringerung der Mortalität der Mäuse, die eine letale Dosis Arachidonsäure erhalten haben.
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Intravenös verabreicht, sind die löslichen Salze der Verbindungen der Formel I und vor allem das Natriumsalz in den gleichen Dosen wirksam. Das rechtsdrehende Enantiomer der Säure (Beispiel 8) hat eine Wirksamkeit, die mit der des Razemats (Beispiel 1) vergleichbarrund höher als die seines linksdrehenden Homologen ist.
Schließlich üben die in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös verabreichten Verbindungen der Formel I eine Schutzwirkung beim anästhesierten Hund gegen die kardiovaskulären Auswirkungen des Endotoxinschocks von Escherichia CoIi. aus.
Die Verbindungen der Formel I können dem Mensehenlin unterschiedlichen Formen oral,.rektal oder parenteral in Wirküngsdosen und nichttoxischen Dosen zur Bekämpfung von Schmerzen, Behandlung von Hyperthermien, Dysmenorrhöen, Schockzuständen oder auch von Krankheiten verabreicht werden, bei denen die Verringerung der Thrombozytenaggregation ein wichtiger Faktor ist.
Die Einzeldosis hängt von der Formel der Verabreichung und der als Wirkstoff des Medikaments gewählten Verbindung ab. Die Lösungen zur parenteralen oder intravenösen Verabreichung werden vorzugsweise mit wäßrigen Verdünnungsmitteln hergestellt, wobei der Wirkstoff in einer in diesem Medium löslichen Form und zum Beispiel in Form eines alkalischen Kationsalzes vorliegen kann. Zum Zwecke der oralen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung in Geleekapseln oder Mischungen mit den üblichen Exzipienten gegeben werden, um Pillen, Pastillen und Tabletten daraus herzustellen, die die aktiven oder darmlöslichen Bestandteile sofort freisetzen.
•Die Tagesdosis beim Erwachsenen liegt außer in Sonderfällen zwischen 20 mg und 1 g in einer oder mehreren Gaben.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    1) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
    JT
    HOOC-CH-
    ihrer beiden Enantiomere und des Razemats, ihrer Salze mit den physiologisch verträglichen Basen, mineralischen Kationen und Aminen und ihrer Salze mit den Mineral- oder organischen physiologisch verträglichen Säuren und ihrer Alky!ester, gekennzeichnet dadurch, daß die Benzoesäure oder ein reaktionsfähiges äquivalent, wie Säurechlorid, ein entsprechender Ester oder Aldehyd, mit einer Verbindung der Formel
    NH2 *"
    HOOC-CH ^' SH
    oder einem Äquivalent dieser Verbindung wie dem entsprechenden Disulfid zur Reaktion gebracht wird und daß die gewonnene Säure gegebenenfalls in ein Salz oder einen Ester überführt wird und daß die Trennung der Enantiomere durch Umkristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Reaktion des Razemats mit einem chiralen Amin hergestellt werden, erfolgt..
DD80220177A 1979-04-03 1980-04-02 Verfahren zur herstellung von benzothiazolderivaten DD151448A5 (de)

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