NO800946L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzothiazolderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte ved fremstilling av de to stereoisomere og racematet av 2-(2-fenyl-6-benzo-thiazolyl)-propionsyre med formelen:

og deres salter med i fysiologisk henseende akseptable baser, alkalimetallkationer, jordalkalimetallkationer og aminer, foruten deres salter med uorganiske og organiske, i fysiologisk henseende akseptable syrer, deres alkylestere og de .forbindelser som metabolisk danner denne syre i det menneske-lige legeme.

De racemiske syrer av formel (I) fremstilles ved omsetning av aminothiol av formelen (II) eller en med denne ekvivalent forbindelse, såsom disulfidet svarende til formel

(III) :

med benzoesyre eller et derivat av denne, såsom benzoylklorid, en benzoylester eller benzaldehyd, idet reaksjonen med benzoylklorid gir det beste utbytte.

Under reaksjonen mellom syrekloridet og aminothiolen av formel (II), som fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, er det typisk at der." dannes mellomprodukter (IV) og (V):

Disse forbindelser av formler (IV) og (V) isoleres ikke, men. blandingen av de to forbindelser underkastes ringslutning enten ved innvirkning av varme eller ved innvirkning av syrer eller baser.

Under reaksjonen mellom benzaldehydet og aminothiolen

•av formel (II), som utføres enten i et inert oppløsningsmiddel, såsom nitrobenzen, benzen, og lignende, eller i et basisk oppløsningsmiddel, såsom pyridin eller kinolin, kan der som mellomprodukt dannes et benzothiazin av formelen (VI)

som ved oxydasjon, f.eks. med FeCl^eller dimethylsulfoxyd, vil gi det ønskede benzothiazol.

De to enantiomere av syren av formel (I) kan separeres ved anvendelse av et salt av den tilsvarende syre med et chiralamin. Dette gjelder spesielt hver av de to enantiomere av 2-fenyl-ethylamin. I henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte omkrystalliseres så disse salter for å skille de to diastereoisomere fra hverandre.

Saltene av syrene av formel (I) kan fremstilles ved at man lar en støkiometrisk mengde av den valgte syre eller base innvirke på syrene av formel (I) i oppløsning i en alkohol, et keton eller en alifatisk ether.

Esterne av syrene av formel (I) kan fremstilles ved innvirkning av en alkohol eller et halogenalkan på syren av formel (I) eller et reaktivt derivat av denne, i.henhold til. i og for seg kjente metoder.

Aminothiolene av formel (II) kan fremstilles ved spaltning, i et basisk medium, i nærvær eller fravær av et reduk-sjonsmiddel, av en forbindelse med formelen:

De omtalte aminosyrer er nye forbindelser, som kan fremstilles ved innvirkning av brom og åmmoniumthiocyanat på en forbindelse av formelen:

i eddiksyreoppløsning.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I).

Eksempel 1

a) Fremstilling av 2-( 2- amino- 6- benzothiazolyl)- propionsyre 24,7 g 2-(4-amino-fenyl)-propionsyre, fremstilt f.eks.

som beskrevet i Org. Prep. Proe. Int. sider 303-307 (1977)., oppløses i 300 ml eddiksyre, hvoretter det tilsettes 22,8 g åmmoniumthiocyanat. 24. g brom oppløst i 60 ml eddiksyre settes dråpevis til denne oppløsning ved 15°C, hvoretter blandingen tillates å oppvarmes til romtemperatur i løpet av flere timer., samtidig som den omrøres. Oppløsningsmidlet fjernes så under redusert trykk, og den gjenværende olje opp-slemmes i en sur vandig oppløsning. Den erholdte utfeining fjernes, og den vandige fases pH innstilles på 4,5 ved tilsetning av en natriumhydroxydoppløsning. Den erholdte utfelning frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol eller ethanol, hvorved det fåes 26 g 2-(2-fenyl-6-benzothiazolyl)-

propionsyre (ren) med smeltepunkt 234°C.

b) Fremstilling av 2-(2-f enyl-6-benzothiazolyl)-propionsyre

med benzoylklorid

En oppløsning av 45 g 2-(2-amino-6-benzothiazolyl^propionsyre i 200 ml 40%<1>ig vandig natriumhydroxydoppløsning, som, om ønskes, kan inneholde 40 g natriumsulfid-nonahydrat oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen inntil utviklingen av ammoniakk er opphørt. Omtrent 500 ml vann tilsettes oppløs-ningen, hvoretter det ved en temperatur på 10°C langsomt tilsettes 70 g benzoylklorid i 10%'ig oppløsning i et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel, såsom benzen. Under denne tilsetning foretas kraftig omrøring. Etter fullført tilsetning tillates reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur,

og omrøringen fortsettes i flere timer, hvoretter den organiske fase fraskilles og den vandige fase surgjøres til pH 4 ved tilsetning av en konsentrert vandig saltsyreoppløsning. Den erholdte utfeining består av benzoesyre, de ikke-ringsluttede derivater av typene (IV) og (V) og, enkelte ganger, en viss mengde av det som sluttproduktønskede benzothiazol.

Denne blanding underkastes ringslutningen, f.eks. ved at det gummiaktige faste stoff oppvarmes ved 120°C i flere timer eller i surt medium, på følgende måte: det faste stoff oppløses i 1 liter vann inneholdende 70 ml av en 40% Vig vandig natriumhydroxydoppløsning, hvoretter oppløsningen filtre-res gjennom avfargende trekull og så settes dråpevis til en ca. 2N vandig saltsyreoppløsning som holdes ved ca. 50°C. Den erholdte utfeining frafiltreres ved denne temperatur.

Den som sluttprodukt ønskede syre, som herved fåes i

et utbytte på 45 g, omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol og vann (2:1) eller en blanding av 2-butanon og cyclohexanon (1:2), hvorved det fåes 36 g rent produkt som smelter ved ca. 160°C. Varierende med omkrystalliseringsopp-løsningene og utfelningshastigheten vil syren fåes i/for-skjellige krystallinske former, som av og til kan ha meget like smeltepunkter men hvis spektere for den faste fase i det. infrarøde område ikke dekker hverandre når de legges over hverandre.

Ringslutningen kan også utføres i basisk medium: det erholdte faste stoff vaskes grundig med vann og oppløses i 350 ml av en 95%'ig vandig ethanoloppløsning inneholdende 25 g kaliumhydroxyd. Etter oppvarming i flere timer

surgjøres reaksjonsmediet, hvoretter ethanolen fjernes og det erholdte materiale helles over i ca. 1 liter vann. Den erholdte utfelning av den som sluttprodukt ønskede syre isoleres og omkrystalliseres som ovenfor nevnt.

Eksempel 2 Fremstilling av 2-(2-fenyl-6-benzothiazolyl)-propionsyre med benzaldehyd 22 g 2-(2-amino-6-benzothiazolyl)-propionsyre oppløses i 100 ml av en konsentrert natriumhydroxydoppløsning, og blandingen oppvarmes i 1 time ved tilbakeløpstemperaturen (inntil det ikke lenger utvikles ammoniakk). Oppløsningens pH-verdi innstilles ved romtemperatur på 4,5 med en saltsyreopp-løsning. Den erholdte utfelning frafiltreres, hvorved det fåes 16 g materiale med et smeltepunkt på ca. 154°C.

Dette faste materiale og 8 g benzaldehyd oppløses i 100 ml pyridin, og blandingen holdes ved tilbakeløpstempera-turen i 5 timer. Oppløsningsmidlet fjernes så under redusert, trykk. Residuet oppløses i 100 ml ethanol, det tilsettes 200 mg ferriklorid, og oppløsningen holdes i 2 timer ved tilbake-løpstemperaturen. Utfeiningen som kommer til syne ved kjøling,

.renses ved å oppløses i en vandig, basisk oppløsning, før den omkrystalliseres fra en blanding av 2-butanon og cyclohexan

(1:2). Det ønskede produkt fåes i ren form i et utbytte på 40%.

Eksempel 3

Det hygroskopiske natriumsalt av 2-(2-fenyl-6-benzo-thiazolyl)-propionsyre fremstilles ved innvirkning av 0,55

g natriumhydroxyd og 3,7 g syre oppløst i 100 ml methanol. • Smeltepunkt=270°C. Dette salt er vannoppløselig.

Eksempel 4

Pyrrolidinsaltet av 2-(2-fenyl-6-benzothiazolyl)-propionsyre fremstilles ved innvirkning av 1 g amin på 4 g syre oppløst i methanol. Saltet smelter ved 142°C og er vannopp-løselig.

Eksempel 5

Methansulfonatet av 2-(2-feny 1-6-benzothiazolyl)-pro-

pionsyre fremstilles ved innvirkning av 0,1 mol sulfonsyre .

på 0,1 mol syre oppløst i 500 ml aceton. Sméltepunkt=182°C.

Eksempel 6

Hydrokloridet av 2-(2-feny1-6-benzothiazolyl)-propionsyre fremstilles ved innvirkning av gassformig hydrogenklorid på syren i benzenoppløsning. Det smelter ved 150°C under spaltning.

Eksempel 7

Fremstilling av methyl- 2-( 2- fenyl- 6- benzothiazolyr)- propionat

6 g 2-(2-fenyl-6-benzothiazolyl)-propionsyre oppløses

i 100 ml vannfri methanol, og blandingen oppvarmes med tilbake-løpskjøling i 6 timer ved oppløsningsmidlets temperatur etter tilsetning av noen få dråper konsentrert svovelsyre. Oppløs-ningen konsentreres til det halve volum, og esteren utfelles ved tilsetning av 1 volumdel isvann, hvorved det fåes 5 g. ester som smelter ved 86°C.

E ksempel 8 Separasjon av de to enantiomere av 2-(2-fenyl-6-benzothiazolyl)-propionsyre fra den racemiske blanding

a) Høyredreiende enantiomer (i dimethylformamidoppløsning) Saltet av syren med venstredreiende a-fenylethylamin

fremstilles i 2-butanon. Ved tilsetning av 19 g amin oppløst i 50 ml 2-butanon til en oppløsning av 50 g syre i 5.00 ml 2-butanon fåes 51 g av en saltutfeining. Denne utfelning omkrystalliseres 6 ganger fra en minst mulig mengde 2-butanon,

22 hvorved det fåes 10 g salt med en spesifikk dreining [a]D = 22,5° i methanol (c = 2g/100 ml).

Den frie syre fåes ved tilsetning av saltsyre til den vandige oppløsning av dette aminsalt. Den erholdte utfelning isoleres og omkrystalliseres gjentatte ganger fra isopropanol-vann (2:1), hvorved den høyredreiende enantiomer fåes i et utbytte på 35%. Smeltepunkt=179°C. b) Venstredreiende enantiomer (i dimethylformamidoppløsning) Oppløsningsmidlene som ble benyttet ved omkrystalli-seringen av chiralsaltet i henhold til a) inndampes, og syren, blandet med en liten mengde venstredreiende enantiomer, fri-gjøres fra saltet, hvorved det fåes 25 g syre. Av disse 25 g syre fremstilles 28 g salt ved innvirkning på syren av 10,3 g høyredreiende a-fenylethylamin oppløst i 540 ml 2-butanon.

Etter tre omkrystalliseringer fra 2-butanon har det

22 o . isolerte salt en spesifikk dreining [a]D=23 (c = 2g/100 ml, methanol).

Syren frigjøres så fra saltet og omkrystalliseres gjentatte ganger fra først isopropanol-vann (2:1) og deretter 2-butanon/cyclohexan (1:2), hvorved den venstredreiende iso-mer med optisk renhet ca. 98% fåes i et utbytte på 25%.

[a]D = -81° (C = 0,1 g/ml, dimethylformamid. Smeltepunkt =179°c.

Forbindelsene av formel (I) inhiberer biosyntesen av prostaglandinene og oppviser analgetiske egenskaper i de inhiberende doser. De virker også hemmende på blodplatéaggre-gering og beskytter mot de cardiovaskulære virkninger av endotoxin-frembragt sjokk.

De har lav toksisitet (for mus er den orale ^^cnhøyere enn 1000 mg/kg). Da de effektive doser som er blitt bestemt ved de forskjellige tester, er betydelig lavere, er forbindelsenes terapeutiske indeks utmerket, hvilket gjør dem nyttige i humanterapien.

Den analgetiske virkning av forbindelsene av formel

(I) ble vist ved den test hvor det frembringes kramper hos mus ved hjelp av fenylbenzokinon. Syren av formel (I) (racematet) ga ved denne test en oral ED^Q .på 3-6 mg/kg. Denne analgetiske virkning er langvarig, idet en dose på 12,5 mg/kg av denne forbindelse fortsatt gir en analgesi på 42% 24

timer etter at administreringen.

På den annen side inhiberte forbindelsene av formel

(I) den blodplateaggregering som ble frembragt in vitro med ADP på blodplateanriket plasma fra rotter. Således er natrium-2-(2-fenyl-6-benzothiazolyl)-propionat aktivt i en konsentra-sjon som er 10 ganger lavere enn for acetylsalicylsyre.

Aktiviteten av forbindelsene med formel (I) på biosyntesen av prostaglandinene vises ved en beskyttendé virkning mot den toksiske virkning av arachidonsyre, som er en forløper ved denne biosyntese.. Således vil forbindelsene av formel (I) ved oral administrering i en dose på 0,5 mg/kg nedsette døde-ligheten hos mus som er gitt en dødelig dose av arachidonsyre. Gitt intravenøst er de oppløselige salter av forbindelsene av formel (I), og spesielt natriumsaltet, aktive i de samme doser. Den høyredreiende enantiomer av syren (eksempel 8) har en virkning som er sammenlignbar med virkningen av racematet (eksempel 1) og som er høyere enn virkningen av den homologe venstredreiende forbindelse.

Forbindelsene av formel (I) kan administreres på mennesker i forskjellige farmasøytiske former, oralt, rektalt eller parenteralt, i effektive, ikke-toksiske doser for smertestillelse, behandling av hyperthermia, dysmenorrhea og sjokktilstander og for behandling av sykdommer hvor en minsk-ning av blodplateaggregeringen er en viktig faktor.

Enhetsdosen avhenger av administreringsmåten og av arten av forbindelsen som velges som aktiv bestanddel i det terapeutiske preparat. Oppløsningene for parenteral eller -intravenøs administrering tilberedes fortrinnsvis med vandige fortynningsmidler, idet den aktive bestanddel anvendes i en kjemisk form som er oppløselig i dette mediet, f.eks. i form av et alkalimetallsalt. For oral administrering kan forbindelsene av formel (I) anbringes i kapsler eller blandes med de vanlige eksipienter for dannelse av piller, tabletter eller kapsler som er oppløselige i magen eller tarmen.

Når det bortsees fra spesielle tilfeller, er den dag-lige dose for voksne fra 20 mg til 1 g, tatt som én enkelt dose eller i flere doser.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av de enantiomere og racematet av 2-(2-fenyl-6-benzothiazolyl)-propionsyre med formelen:

deres salter med i fysiologisk henseende akseptable baser, uorganiske kationer og aminer, og deres salter med i fysiologisk henseende akseptable uorganiske eller organiske syrer, samt deres alkylestere, karakterisert ved at benzoesyre eller en reaktiv, med denne ekvivalent forbindelse, såsom det tilsvarende syreklorid, ester eller ald ehyd , omsettes med en forbindelse av formelen:

eller en med denne ekvivalent forbindelse, såsom det tilsvarende disulfid, hvoretter den erholdte syre eventuelt overføres til et salt eller en ester.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for separasjon av de to enantiomere av 2-(2-fenyl-6-benzothiazoly1)-propionsyre, karakterisert ved at man omkrystalliserer de diastereoisomere salter som fåes ved omsetning av racematet med et chiralamin.