PL123701B1 - Process for preparing novel derivatives of benzothiazole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzotiazolu.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania dwóch stereoizomerów i racematu kwa¬ su 2-/2-fenylobenzotiazolilo-6/-propionowego o wzo¬ rze 1 oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, kationami metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i aminami, jak tez ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi oraz ich estrów alkilo¬ wych.Kwasy racemiczne o wzorze 1" otrzymuje sie w wyniku reakcji aminotiolu o wzorze 2 lub wy¬ twarzanym' in situ w warunkach reakcji zwiaz¬ kiem o wzorze 2 lub równowaznika takiego jak dwusiarczek o wzorze 3 z kwasem benzoesowym lub jego pochodna taka jak chlorek benzoilu, ester benzoilowy lub aldehyd benzoesowy, przy czym najlepsza wydajnosc uzyskuje sie w przypadku reakcji z chlorkiem benzoilu. Podczas reakcji chlor¬ ku kwasowego z aminotiolem o wzorze 2, przebie¬ gajacej korzystnie w obecnosci zasady nieorga¬ nicznej lub organicznej tworza sie w szczególnosci zwiazki posrednie o wzorze 4 i 5.Zwiazków powyzszych o wzorze 4 i 5 nie oczy¬ szcza sie lecz ich mieszanine poddaje sie cykliza- cji badz dzialaniem ciepla, badz tez dzialaniem kwasów lub zasad.Podczas reakcji benzaldehydu z aminotiolem o wzorze 2, przebiegajacej albo w rozpuszczalniku 10 15 obojetnym, jak np. nitirobenzen, lub benzen albo w rozpuszczalniku zasadowym takim jak pirydy¬ na lub chinolina, moze sie posrednio tworzyc ben- zotiazyna o wzorze 6, z której przez utlenienie na przyklad za pomoca FeCU lub sulfotlenku dwumetylowego uzyskuje sie zadany benzotiazol.Dwa enancjomery kwasu o wzorze 1 rozdziela sie stosujac do tego celu sól odpowiedniego kwa¬ su z optycznie czynna amina a w szczególnosci z kazdym z dwóch enancjomerów 2-fenyloetylo- aminy. Sole te przekrystalizowuje sie wedlug zna- neij metody celem rozdzielenia obu distatereoizo- merów.Sole kwasów o wzorze 1 mozna otrzymac dzia¬ laniem stechiometrycznej ilosci obranego kwasu lub zasady na roztwory kwasów o wzorze 1 w alkoholu, ketonie lub alifatycznym eterze.Estry kwasów o wzorze 1 -mozna otrzymac zna¬ nymi sposobami, dzialajac alkoholem lub chloro- wcoalkanem na kwasy o wzorze 1 albo na jedna z ich reaktywnych pochodnych.Aminotiole o wzorze 2 mozna otrzymac poprzez rozklad zwiazku o wzorze 7 w srodowisku zasa¬ dowym oraz w obecnosci srodka redukujacego lub bez niego. Powyzsze aminokwasy sa nowymi pro¬ duktami chemicznymi, które mozna wytwarzac dzialaniem bromu i tiocyjanianu amonu na roztwór zwiazku o wzorze 8 w kwasie octowym.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich pochodne sa inhi¬ bitorami biosyntezy prostaglandyn i w dawkach 123 701123 701 hamujacych wykazuja wlasciwosci usmierzania bólu. Wykazuja takze dzialanie powstrzymujace agregacje* plytek krwi i chronia przed objawami sercowo-naczyniowymi wstrzasu wywolanego an- dotoksyna. Toksycznosc ich jest niewielka u myszy w przypadku dawki doustnej jest wyzsza od 1000 mg/kg). Zmierzone w róznych próbkach dawki skuteczne sa znacznie nizsze zas wskaznik terapeutyczny tych zwiazków jest znakomity co umozliwia zastoswanie ich w medycynie.Dzialanie przeciwbólowe zwiazków o wzorze 1 potwierdza sie w próbie skrecen wywolanych fe¬ nylobenzochinonem u myszy. A wiec kwas o wzo¬ rze 1 (racemiczny) ma w tej próbie wartosc DF50 wynftsz^c| od 3 do 6 mg/kg ppo. To dzialanie pr^bcjfwfbótowe Jersjfr przedluzone w czasie a wiec np. dawka 12,5 rftg/^g tego zwiazku powoduje je¬ szcze znieczulenie 42% po 24 godzinach od chwili fccHflKilfey ©prócz tego"-zwiazki o wzorze 1 zmniejszaja agregacje plytek Tcrwi wywolana in vitro za pomo¬ ca ADP we wzbogaconym w plytki krwi osoczu szczura. A wiec 2-/2-fenylobenzotiazolilo-6/-propio- nian sodu dziala w stezeniu dziesieciokrotnie slab¬ szym niz kwas acetylosalicylowy. Wplyw zwiazków o wzorze 1 na biosynteze prostaglandyn tlumaczy sie dzialaniem chroniacym przed toksycznoscia kwasu arachidonowego bedacego prekursorem tejze biosyntezy. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 poda¬ wane doustnie w dawce 0,5 mg/kg wywoluja zmniejszenie simiertednosGi myszy, które* ótrzytmaly- smiertelna dawke kwasu arachidonowego.Podawane droga dozylna rozpuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 a zwlaszcza sól sodowa, sa skuteczne w takich samych dawkach. Prawoskre- tny enancjomer kwasu (przyklad VIII) ma dziala¬ nie porównywalne z dzialaniem racematu (przy¬ klad I) i wieksze od dzialania swego homologu le- woskretnego. Zwiazki o wzorze 1 podawane droga dozylna w dawce od 1 mg/kg wywieraja ponadto w przypadku znieczulonego psa dzialanie ochronne przed objawami sercowo-naczyniowymi wstrzasu wywolanego endotoksyna z Escherichia Coli.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac czlowiekowi droga doustna, doodbytnicza lub pozajelitowa w róznych postaciach w skutecznych i nietoksycznych dawkach przy leczeniu bólów, wysokiej goraczki, zaburzen miesiaczkowania, stanów wstrzasowych lub, wreszcie takich chorób w których waznym czynnikiem jest zmniejszenie agregacji plytek krwi.Dawka jednostkowa zalezy od postaci podawania oraz od rodzaju zwiazku obranego jako substancja czynna leku. Roztwory do podawania pozajelitowe¬ go lub dozylnego sporzadza sie korzystnie za pio- moca rozcienczalników wodnyich, a substancja czyn¬ na jest w postaci rozpuszczalnej w tym srodowisku jak na przyklad w postaci soli z kationem metalu alkalicznego. W przypadku podawania doustnego zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wprowadzac do kapsulek zelatynowych lub mieszanin ze zwykle stosowanymi podlozami celem wytworzenia pigulek, oplatków lub tabletek uwalniajacych w sposób bezposredni skladniki czynne lub rozpuszczalne w sokach ustrojowych.Z wyjatkiem szczególnych przypadków dawka dzienna dla doroslego wynosi od 20 mg do 1 g i podawana jest jednorazowo lub w kilku porcjach.Przyklad I. Otrzymywanie kwasu 2-/2-amino- 5 benzotiazolilo-6/-propionowego. a) W 300 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 24,7 g kwasu 2-/4-aminofenylo/-propionowego, wytwo¬ rzonego na przyklad jak w Org. Prep. Proc. Int., str. 303—307 (1977) a nastepnie 22,8 g tiocyjanianu 10 amonu.W temperaturze 15°C wkrapla sie do tego ro¬ ztworu 24 g bromu rozpuszczonego w 60 ml kwasu octowego, a nastepnie (mieszajac pozostawia sie mie¬ szanine na przeciag kilku godzin az temperatura 15 zrówna sie z temperatura pokojowa. Wtedy usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a z pozostalego oleju sporzadza sie zawiesine w kwasnym roztworze wodnym. Po tym usuwa sie osad i pH fazy wodnej doprowadza do wartosci 20 4,5 za pomoca dodawania roztworu wodorotlenku sodowego. Utworzony osad wydziela sie przez odsaczenie i przekrystalizowuje z metanolu lub etanolu w wyniku czego uzyskuje sie*26 g czystego kwasu 2-/2-aminobenzotiazolilo-6/-propionowego 25 o temperaturze topnienia 234°C. b) Otrzymywanie kwasu 2-/2-fenylobenzotiazoli- lo-6/-propionowego ^przy uzyciu chlorku benzoilu.Roztwór 45 g kwasu 2-/2-aminobenzotiazolilo-6/- -propionowego w 200 ml 401% wodnego roz- 30 tworu wodorotlenku sodowego (bez lub z dodat¬ kiem1 40 g riieuwodnionego siarczku sodowego) ogrzewa sfie w temjpefraltmnze wirizenia piod chlodnica zwrotna az do zakonczenia wydzielenia sie amo¬ niaku. Nastepnie do roztworu wprowadza sie oko- 35 lo 500 ml wody i w temperaturze 10°C silnie mie¬ szajac do tegoz wodnego roztworu dodaje sie po¬ woli 10% roztwór 70 g cMiorku beruzoiliu w roz- pustzczalinclku nie mieszajacymi sie z woda tafciim jak benzen. Po zakonczeniu dodawania, pozostawia 4o sie mieszanine reakcyjna az do zrównania jej tem¬ peratury z temperatura pokojowa i kontynuuje mieszanie w ciagu kilku godzin przed oddzie¬ leniem fazy organicznej i zakonczeniem fazy wod^ nej az do pH 4 przez dodanie stezonego wodnego *s roztworu kwasu solnego.Powstaly osad zawiera kwas (benzoesowy, nie- zcyklinowane pochodne typu zwiazków o wzorze 4 i 5 oraz czasem nawet koncowy benzotiazol. Mie¬ szanine te poddaje sie cyklizaicji, na przyklad po- 50 przez kilkugodzinne ogrzewanie gumowatego cia¬ la stalego w temperaturze 120°C lub jeszcze w srodowisku kwasnym jak ponizej: Cialo stale roz¬ puszcza sie w ,1 litrze wody zawierajacej 70 ml 40%, wodnego roztworu wo4orotleniku so- 55 dowego i roztwór saczy przez wegiel odbarwiajacy a nastepnie wlewa kroplami do utrzymywanego w temperaturze 50°C wodnego roztworu okolo 2 n kwasu solnego, po czym powstaly osad wydziela sie przez saczenie w tejze temperaturze. 45 g 60 otrzymanego w ten sposób kwasu koncowego prze¬ krystalizowuje sie z wodnego roztworu izopropa- nolu (2:1) lub z mieszaniny butanonu-2 oraz cy¬ kloheksanu (1:2) i uzyskuje sie 36 g czystego pro¬ duktu topiacego sie w temperaturze okolo 160°C. fi5 W zaleznosci od rozpuszczalników uzytych do12*701 przekrystalizowania oraz od predkosci stracania kwas moze miec rózne postaci krystaliczne czasem o bardzo zblizonej temperaturze topnienia ale któ¬ rych widma wfodczerwi«ni w fazie stalej nie sa na siebie nakladalne. Cyidtacije mozna równiez 5 przeprowadzac w lodowisku zasadowym. Wtedy otrzymane cialo stale po staraoinym przemyciu wo¬ da rozpuszcza sie w 350 ml 95*/§ wodnego roztworu etanolu zawierajacego 25 g wodorotlenku potasu a nastepnie po kilku godzinach ogrzewania zakwa- io sza sie, usuwa etanol i wlewa do okolo 1 litra wo¬ dy. Utworzony osad kwasu koncowego wydziela sie i przekrystalizowuje tak jak uprzednio poda¬ no.Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 2-/2-fe- , 15 nylobenzotiazolilo-6/-propionowego przy uzyciu benzaldehydu. 22 g kwasu 2-/2-aminobenzotiazolilo-6/-prbpio- nowego^rozpuszcza sie w 100 ml stezonego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego i mieszanine te utrfcy- 20 muje sie w ciagu 1 godziny w jej temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna (koniec wydziela¬ nia sie amoniaku). Roztwór doprowadza sie w tem¬ peraturze pokojowej do pH 4,5 dodawaniem roz¬ tworu kwasu solnego i saczy powstaly osad. W ten 25 sposób wyodrebnia sie 16 g osadu o temperaturze topnienia okolo 154°C. ^e substancje stala oraz 8g benzaldehydu rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny i mieszanine utrzymuje w jej temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Na- so stepnie pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie rozpuszczalnik., Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, dodajfc 200 mg chlorku zelazowego i roztwór utrzymuje w" ciagu 2 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Osad pow- 35 staly po ochlodzeniu oczyszcza sie rozpuszczajac w wodnym roztworze zasadowym przed przekrysta- lizowaniem z mieszaniny butanonu-2 i cyklohek sanu (1:2). Otrzymuje sie czysty produkt koncowy z wydajnoscia 40°/o. <*o Przyklad III. Hygroskopijna sól sodowa kwa¬ su 2-/2-fenylobenzotiazolilo-6/-propionowego wy¬ twarza sie dzialaniem 0,55 g wodorotlenku sodo¬ wego na 3,7 g kwasu rozpuszczonego w. 100 ml me¬ tanolu. Temperatura topnienia 270^C. Sól ta jest 45 rozpuszczalna w wodzie.Przyklad IV. Sól jpirolidynowa kwasu 2-/2- -fenylobenzotialolilo-6/-propionowego wytwarza sie dzialaniem 1 *g aminy na 4 g kwasu rozpuszczo¬ nego w metanolu. Topnieje ona w temperaturze 50 142°C. Sól ta jest rozpuszczalna w wodzie.Przyklad V. Metanosulfonian kwasu 2-/2- -fenylobenzotiazólilo-6/-propionowego wytwarza sie dzialaniem 0,1 mola kwasu sulfonowego na roztwór 0,1 mola kwasu w 500 ml acetonu. Tempera/tura 55 topnienia 182°C.Przyklad VI. CManowodorek kwasu 2-^-tfe- nylobenzotiazolilo-6/-propionowego wytwarza sie dzialaniem gazowego kwasu chlorowodorowego na roztwór kwasu w benzenie. Topnieje w tempera- *o turze 150°C z rozkladem.^Przyklad VII. Otrzymywanie 2-/2-fenyloben- zotiazolilo-67-propionianu metylu. 6 g kwasu 2-/2-fenylobenzotiazolilo-6/propiono- wego rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego metano- w lu i-ogrzewa we* wrzeniu pod chlodnica.zwrotna w ciagu 6 godzin po dodaniu kilku kropel .stezone¬ go kwasu siarkowego. Roztwór zateza sie do ;po^ lowy i wytraca sie ester todaniem jednej objetosci lodowatej wody. Uzyskuje sie w. ten sposób 5 g estru topniejacego w temperaturze 86°C. .-Mk.Pr zy klad VIII. Wydzielanie 2 enancjomerów kwasu 2-/2-fenylobenzotiazolilo-6/-propionowego z -mieszaniny racemicznej. a) Enancjomer prawoskretny (roztwór w dwu- metyloformamidzie).Sporzadza sie sól kwasu z lewoskretna ia-fenylo- -etyloamina w butanonie-2. Poprzez dodanie roz¬ tworu 19 g aminy w 50 ml butanonu-2 do roztwo¬ ru 50 g kwasu w 500 ml butanonu-2 nastepuje wy¬ tracenie 51 g soli. Sól te przekrystalizowuje sie szesciokrotnie z minimalnej ilosci butanonu-2 uzy¬ skujac 10 g soli o zdolnosci skrecania plaszczyzny polaryzacji w metanolu (C = 2 g/100 ml) wyno¬ szacej [a] » = —22,5°C.Kwas wydziela sie za pomoca dodawania kwasu solnego do- wodnego roztworu tejze soli amino¬ wej. Wyodrebniony osad przekrystalizowuje sie kil¬ ka razy z mieszaniny izopropanolu i wody (2:1) uzyskujac prawoskretny enancjomer z wydajnoscia 35%. Temperatura topnienia /i79°C. b) Enancjomer lewoskretny (roztwór w dwume- tyloformamidzie). , • Odparowuje sie rozpuszczalniki z przekrystalizo¬ wania otrzymanej wedlug I soli optycznie czynnej i kwas lekko wzbogacony w enancjomer lewoskre¬ tny. wyzwala sie z jego soli. Uzyskuje sie w ten sposób 23 g kwasu z którego wytwarza sie 28 g soli dzialaniem 10,3 prawoskretnej a-fenyloetylo- aminy na roztwór kwasu w 540 ml butanonu-2. Po trzech rekrystalizacjach z butanonu-2 wyodreb¬ niona sól ma zdolnosc skrecania plaszczyzny pola¬ ryzacji: [a] 20 = 23° (c = 2 g/100 ml w metanolu).Wtedy wydziela sie kwas z jego soli i przekrysta- : lizowuje kilka razy kolejno z mieszaniny izopro¬ panolu i wody (2:1) oraz butanonu-2 i cykloheksa¬ nu (1:2) uzyskujac z wydajnoscia 25*/t izomer le¬ woskretny. o czystosci optycznej bliskiej 98,/t. [<*]$"= —81° w dwumetyloformamidzie (c = 0,1 g/ml) a temperatura topnienia 179°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zotiazolu o wzorze 1, ich dwóch stereoizomerów i racematu oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi zasadami, kationami metali alkalicznych, me¬ tali ziem alkalicznych i aminami jak tez ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi oraz ich estrów alkilo¬ wych, znamienny tym, ze kwas benzoesowy lub reaktywny równowaznik taki jak odpowiedni chlo¬ rek kwasowy, ester lub aldehyd, poddaje sie rea-„ kcji z 'aminotiolem o wzorze 2 lub wytwarzanym in situ w warunkach reakcji zwiazkiem o wzorze 2 albo z równowaznikiem tego zwiazku takim jak odpowiedni dwusiarczek, a otrzymana mieszanine zwiazków przejsciowych poddaje sie cyklizacji baclz dzialaniem ciapla. badz tez dzialaniem kwasów123 701 lub zasad i otrzymany kwas ewentualnie przek¬ sztalca sie w sól lub ester lub rozdziela sie dwa enancjomery z otrzymanego racematu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie dwóch enancj amerów kwaisu 2V2- -fenylobenzotiazolilo-6/iproipioriawego wykonuje sie poprzez sukcesywne przekrystalizowanie soli dia- steroizomerycznych, otrzymanych w wyniku rea¬ kcji racematu z optycznie czynna amina i w kon¬ cu oddziela sie kwas od jego soli. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarzanie in situ aminotiolu o wzorze 2 wy¬ konuje sie przez rozklad zwiazku o wzorze 7 w srodowisku zasadowym. r^ HO0C —CH WZÓR 1 H00C—CH CH WZÓR 2 H00C-CH CH, CH-C00H I CH3 WZÓR 3123 701 ¦N H-c-T\ I \ / HOOC—CH CH, SH WZOR 4 HOOC—CH I CH- .NH —C 1 O s — c I o -o WZOR 5 HOOC—CH CH, -NH HJ WZOR 6 HOOC—CH CH- S- NH2 WZOR 7 HOOC—CH CH- NH- WZOR 8 PL PL PL

Claims (3)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zotiazolu o wzorze 1, ich dwóch stereoizomerów i racematu oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi zasadami, kationami metali alkalicznych, me¬ tali ziem alkalicznych i aminami jak tez ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi oraz ich estrów alkilo¬ wych, znamienny tym, ze kwas benzoesowy lub reaktywny równowaznik taki jak odpowiedni chlo¬ rek kwasowy, ester lub aldehyd, poddaje sie rea-„ kcji z 'aminotiolem o wzorze 2 lub wytwarzanym in situ w warunkach reakcji zwiazkiem o wzorze 2 albo z równowaznikiem tego zwiazku takim jak odpowiedni dwusiarczek, a otrzymana mieszanine zwiazków przejsciowych poddaje sie cyklizacji baclz dzialaniem ciapla. badz tez dzialaniem kwasów123 701 lub zasad i otrzymany kwas ewentualnie przek¬ sztalca sie w sól lub ester lub rozdziela sie dwa enancjomery z otrzymanego racematu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielanie dwóch enancj amerów kwaisu 2V2- -fenylobenzotiazolilo-6/iproipioriawego wykonuje sie poprzez sukcesywne przekrystalizowanie soli dia- steroizomerycznych, otrzymanych w wyniku rea¬ kcji racematu z optycznie czynna amina i w kon¬ cu oddziela sie kwas od jego soli.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarzanie in situ aminotiolu o wzorze 2 wy¬ konuje sie przez rozklad zwiazku o wzorze 7 w srodowisku zasadowym. r^ HO0C —CH WZÓR 1 H00C—CH CH WZÓR 2 H00C-CH CH, CH-C00H I CH3 WZÓR 3123 701 ¦N H-c-T\ I \ / HOOC—CH CH, SH WZOR 4 HOOC—CH I CH- .NH —C 1 O s — c I o -o WZOR 5 HOOC—CH CH, -NH HJ WZOR 6 HOOC—CH CH- S- NH2 WZOR 7 HOOC—CH CH- NH- WZOR 8 PL PL PL