FR2638161A1

FR2638161A1 - Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Info

Publication number: FR2638161A1
Application number: FR8813882A
Authority: FR
Inventors: Alain Gueiffier; Jean-Claude Teulade; Colette Francois; Henry Viols; Alain Michel; Maurice Boucard; Jean-Pierre Chapat
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1988-10-24
Filing date: 1988-10-24
Publication date: 1990-04-27
Anticipated expiration: 2008-10-24
Also published as: FR2638161B1

Abstract

L'invention a pour objet des benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridines répondant à la formule générale I suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X1 , X2 et X3 , sont -H, un halogène, -NR6 R7 , -NO2 , -CO2 H ou -CO2 R8 , -CCongN, un radical alkyle C1 -C5 , un radical alcoxy C1 -C5 , un radical alkylthio C1 -C5 , -CF3 , -OH, -CH2 OH, -O-C-R8 , -C-NR6 R7 , -CH2 -NR6 R7 , ou -NH-C-R8 ; -R1 à R5 sont -H, un halogène, -NO2 , -NO, un radical alkyle C1 -C5 , un radical alcoxy C1 -C5 , un radical alkylthio C1 -C5 , -NR6 R7 , -CF3 , un radical alcényle C1 -C5 , -CCong, -CO2 H ou -CO2 R8 , -C-NR6 R7 , -NH-C-R8 ; -R2 et R3 peuvent être reliés et représenter un radical alkylène linéaire C1 -C5 ; -R6 et R7 sont a) -H; b) un radical alkyle C1 -C5 , éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, -OH, un radical amine portant un ou deux substituants alkyles C1 -C4 , un radical cycloalkyle C3 -C6 ; c) un radical phényle; -R8 représente soit un radical alkyle C1 -C5 , éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, -OH, un radical amine portant deux substituants alkyles C1 -C4 ; et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Description

La présente invention concerne des benzoyl-2 imidazo [1,2] pyridines et leurs sels, ainsi que leur procédé de préparation, Elle concerne également l'aplication de ces composés à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant,
L'invention a pour objet des benzoyî-2 imidazo [1,2-a] pyridines répondant à la formule générale (I) suivante::

dans laquelle
- X1, X2 et X3, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis'parmi un atome d'hydrogéne, un atome d'halogène, un radical -NR6R?, -HO2, -C02H ou -C02R8, -CmN, un radical alkyle a chaine droite ou ratifiée ayant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 a 5 atomes de carbone1 un radical alkylthio ayant de i å 5 atomes de carbone, -CF3, -OH, -CH20S,

-CH2-NR6R7,

- R1 a R5, qui peuvent être identiques ou différente, sont choisis parmi un athome d'hidrogène,un athome d'halogène, -NO2, -HO, un radical alkyle à à chaine droite ou ramifiée ayant de la 5 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 a s atomes de carbone, un radical alkylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone1 -NR8R7, -CF8, un radical alcényle ayant de i a 5 atomes de carbone, -C#N, -CO2H, -C02R8,

- R2 et R3 peuvent être reliés l'un à l'autre et représentent alors un radical alkylene linéaire ayant de 3 à 5 atomes de carbone;
- R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi a) un atome d'hydrogène; b) un radical alkyle à chatne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical amine portant un ou deux substituants alkyles ayant de la 4 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; c) un radical phényle;
-R8 représente soit un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 a 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle, un radical amine portant deux substituants alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical phényle.

Des composés préférés selon la présente invention sont ceux qui répondent a la formule (1) dans laquelle l'un au moins parmi X1, X2 et X3 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe nitro, un groupe aiaino ou un groupe méthyle, R1 représente -H, -NO, -NO2, -NH2, -Br ou -NH-COCH2Br, l'un au moins parmi R2, R3, R4 et R5 représente un atome d'hydrogène, -CH3, -Cl, -OCH3, -NH2 ou -NO2.

Pariai ces composés, on peut citer la benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine, la benzoyl-2 bromo-3 imidazo (1.2-a] pyridine, la [clhloro-4' benzoyl)-2 méthyl-8 imidazo[1,2-a] pyridine une (chloro benzoyl)-2 methyl-6 imidazo [1,2-a] pyridine, notamment la (chloro-4' benzoyl)-2 methyl-6 imidazo t1,2-al pyridine, la (chloro-2' nitro-5' benzoyl)-2 nitro-3 imidazo l,2-a3 pyridine.

Un autre objet de la présente invention est une famille de sels obtenus par neutralisation des composés répondant a la formule générale (I) ci-dessus par un acide. Les acides convenant pour l'obtention de tels sels sont des acides minéraux ou-des acides organiques. Comme exemples d'acides minéraux, on peut citer les acides halohydriques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodbydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique.Comme exemples d'acides organiques, on peut citer les acides carboxyliques tels que l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide pivalique, l'acide heptanoique, l'acide laurique, l'acide salicylique, l'acide benzoïque, l'acide glutamique, l'acide lactique, et des acides non carboxyliques tels que l'acide iséthionique et l'acide méthanesulfonique.

Parmi ces sels, on utilise de préférence les sels halohydriques, et plus particulièrement les chlorhydrates, les sels de l'acide malique, plus particulièrement les :naléates acides, et les sels de l'acide méthanesulfonique, qui sont aisément accessibles. En outre, les sels de l'acide méthanesulfonique sont particulièrement préf érés en raison de la solubilisation intéressante qu'ils présentent.

Les composés (1) selon l'invention peuvent être préparés par condensation d'une amino-2 pyridine (II) avec une bromo-3 phlény-1 propanedione-1,2 (III) suivant le schéma réactionnel ci-dessous.

Les composés ( ou (III) sont des produits connus. La préparation de la bromo-3 phényl-1 propanedione-1,2 est décrite notamment dans Wegmann et Coll. Helv. Chim. Acta, 194ô, 29, 1947.

L'une des variantes du procédé consiste 9 condenser l'amino-Z pyridine non substituée avec la bromo-3 phényle propanedione-112 non substituée, puis a effectuer sur le produit obtenu diverses réactions de substitution en vue d'obtenir le produit final souhaité.

Une autre variante consiste a condenser des produits de départ portant au moins l'un des substituants souhaités sur le produit final.

Une troisiène variante consiste a condenser des produits de départ portant des substituants intermédiaires différents de ceux souhaités pour le produit final, puis a effectuer sur le produit obtenu diverses réactions pour remplacer ou modifier les substituants intermediaires en vue d'obtenir le produit final souhaité.

Enfin, une combinaison de ces trois variantes peut être mise en oeuvre.

Comme exemple de substitution, on peut citer la nitrosation. De façon surprenante, la réaction du chlorure de nitrosyle dans un mélange acide acétique-anhydride acétique sur une benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine éventuellement substituée donne une nitrosation sur un carbone en position 3 sur le noyau hétérocyclique, alors qu'habituellement, la nitrosation effectuée a l'aide de chlorure de nitrosyle en milieu acétique fixe un groupe nitrosyle sur un atome d'azote. Ce procédé de nitrosation des benzoyl-2 imidazo (1,2-aJ pyridines constitue un autre objet de la présente invention.

La nitration d'une benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine peut être effectuée a l'aide d'acide nitrique. Par exemple, la (nitro-3' benzoyl)-2 imidazo E1,2-aJ pyridine peut être obtenue par nitration du groupement phényle de la benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine & l'aide d'acide nitrique à 00C pendant 1 heure. En outre, la (nitro-3' benzoyl > -2 nitro-3 imidazo [1,2-a] pyridine peut être obtenue en effectuant la même réaction que ci-dessus, puis en portant le milieu réactionnel a 200C pendant 2 heures.

La bromation en position 3 sur le noyau hétérocyclique d'une benzoyl-2 imidazo 1,2-a] pyridine éventuellement substituée peut etre effectuée par action du brome dans l'acide acétique.

Diverses substitutions sur la partie pyridinique de l'hétérocycle d'une benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine peuvent être réalisées. Par exemple, par action d'un réactif nucleophile tel que le méthoxyde de sodium sur la chlaro-5 benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine, on obtient la méthoxy-5 benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine.

Les substituants ainsi obtenus peuvent être eux-memes modifiés.

Par exemple, la réduction par Sn/HBr des benzoyl-2 imidazo tl,2-a) pyridines nitrosées ou nitrées conduit aux amines correspondantes, qui peuvent alors être acylées.

Les produits, objet de la présente invention, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment d'excellentes propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Ces propriétés sont décrites plus en détail dans la partie expérimentale. Ces proprietés permettent l'utilisation des nouvelles benzoyl-2 imidazo tî,2-al pyridines, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, a titre de médicaments.

L'invention a donc également pour objet l'application a titre de médicaments des composés répondant a la formule générale (f) et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments préférés de la présente invention, on peut citer les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle au noins l'un parmi X1, X2 et X3 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe nitro, un groupe amino ou un groupe méthyle, R1 représente -H, -NO, -X02, -NH2, -Br ou -KH-COCH2Br, l'un au moins parmi
R2, R3, R4 et R5 représente un atome d'hydrogène, -CH3, -Cl, -oeH3, -NH2 ou -NO2, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables
Parmi ces composés, on préférera particulièrement la benzoyl-2 imidazo t1,2-al pyridine, la benzoyl-2 bromo-3 imidazo [1,2-a] pyridine, la (chloro-4' benzoyl > -2 méthyl-8 imidazo [1,2-a] pyridine, une (chloro benzoyl)-2 méthyl-6 imidazo [1,2-a] pyridine, notamment la (chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-6 imidazo (1,2-a) pyridine, la (chloro-2' nitro-5' benzoyl)-2 nitro-3 imidazo [1,2a] pyridine.

Ces médicaments peuvent être utilisés comme anti-inflammatoires bu comme antalgiques.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs de ces composés, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous les diverses formes assurant leur absorption par voie orale, rectale, parenthérale, transdermique et transmuqueuse. Elles peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de suppositoires, de solutions ou suspensions buvables ou injectables, de pommades.

On a déterminé les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques des composés selon l'invention.

On a également vérifié l'absence d'activité ulcérigene desdits composés.

Par ailleurs, on a déterminé la toxicité aiguë des composés selon l'invention, et la dose létale DL 50.

Les exemples suivant illustrent l'invention de façon non limitative. Pour tous les composés préparés, la température de fusion a été déterminée et la structure a été confirmée par les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMF) Dans les données RKN, les abréviations suivantes ont été utilisées: s (singulet), d (doublet), t Ctriplet), dd (doublet de doublet), ps.t (pseudo triplet), m (multiplet).

EXEMPLE 1
Benzovl-2 imidazo tl.2-a) pyridine
A une solution de 1,48 g d'amino-2 pyridine dissous dans 60 cm3 d'éthanol ont été ajoutés 3 g de bromo-3 phényl-1 propanedione dissous dans 40 m3 d'éthanol. Le mélange a été porté a reflux pendant 2 heures.

Apres refroidissement, la solution a été concentrée, et le.résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium.

Après extraction par du dichlormethane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2Cl12). On a obtenu la benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 116-118 C.

RMN: (CDCl3) #: 0,97(ps,t,H), l7,l40(ps.t,H-7), 7,46-7,63 (m,H3',4',5'), 7,87(d,H6), 8,25-8,52(m,H-2',6'), 8,33(dd,H-5)et 8,37(s,H-3).

EXEXPLE 2
(Chloro-2'benzoyl)-2 imidazo[1.2-a] pyridine
A une solution de 12,3 g d'amino-2-pyrydine dissous dans 300 cm3 d'éthanol ont été ajoutés 35,8 g de bromo-3 (chloro-2 phényl)- propanedione dissous dans 150 cm3 d'éthanol. Le mélange a été port a reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentréé sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2Cl2). On a obtenu la (chloro-2' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 109-171 C.

RMN:(CDCl3) #: =0,97(ps,t,H-6), 7.38(ps.t,H-7), 7,47-7,90 (m,H-8,3',4',5'), 7,55(s,H-3), 8,23-8,35(m,H-5,6').

EXEMPLE 3
(CHhloro-4' benzoyl)-2 imidazo[1,2-a]pyridine
A une solution de 6,9 g d'amino-2-pyridine dissous dans 200 cm3 d'éthanol ont été ajoutés 22,9 g de bromo-3 (Chloro-4' phényl)-1 propanedione dissous dans 150 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté a reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution - a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2Cl2 > . On a obtenu la (chloro-4' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 114-1160C.

RMN:(CDCl3) #:7,00(ps, t,H-6), 7,40(ps.t,H-7), 7,63(d,H-3',5') 7,87(d,H-8), 8,33(dd,H-5), 8,55(d,H-2',6').

EXEMPLE 4
Chloro-5(chloro-4' benzoyl)-2 imidazo [1,2-]pyridine
A une solution de 1,48 g d'amino-2 chloro-6 pyridine dissous dans 60 cm3 d'éthanol ont été ajoutés 3 g de bromo-3 (chloro-4' phényl > -1 propanedione dissous dans 40 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté à reflux pendant 8 heures. Après refrodisement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Apres extraction par du dichloromléthane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2Gl2). On a obtenu la chloro-5 (chloro-4' benzoyl)-2 imidazo Lî,2-a) pyridine présentant un point de fusion F = 141-145 C.

RFM:(CDCl3) #:7,05(dd,H6), 7,35(dd,H-7), 7,56(d,H-3',5'), 7,76 (d,H-8), 8k,50(d,H-2', 6'), 8,56(m,H-3).

EXEMPLE 5
Chloro-6 (chloro-4' benzovl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine
A une solution de 1,5 g d'amino-2 chloro-5 pyridine dissous dans 60 cm3 d'éthanol ont été ajoutas 3 g de bromo-3 (chloro-4' phényl)-1 propanedione dissous dans 40 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2Cl2). On a obtenu la chloro-6 (chloro-4' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 193-195 C.

RMN:(CDCl3) #:7,4(m,H-7,8,3',5'). 8,40(m,H-3,5), 8,53 (d,H-2',6').

EXEMPLE 6
< Chloro-4' benzovl)-2 dimethvl-5.7 imidazo [1.2-a] pyridine
A une solution de 1,4 g d'amino-2 diméthyl-4,6 pyridine dissous dans 50 cm3 d'ethanol ont été ajoutés goutte a goutte 3 g de bromo-3 (chloro-4' phényl)-1 propanedione dissous dans 40 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté 9 reflux pendant 8 heures. Après refrodisement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium.Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2Cl2). On a obtenu la (chloro-4' benzoyl)-2 dimethyl-5,7 imidazo 11,2-al pyridine présentant un point de fusion F = 76-78l C.

RMN: (CDCl3) #:6,50((s,H-6), 7,33(s,H-8), 7,50(d,H-3',5'), 8,16 (s,H-3), 8,50(d,H-2',6').

EXEMPLE 7
(Chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-5 imido [1,2-a] pyridine
A une solution de 2,5 g d'amino-2 picoline-6 dissous dans 100 cm3 d'éthanol ont été ajoutés goutte a goutte 9,08 g de bromo-3 (chloro-4' phényl)-1 propanedione dissous dans 20 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Après extraction par du diclorméthane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutro/CH2Cl12). On a obtenu la (chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-5 imidazo 11,2-al pyridine présentant un point de fusion F = 129-1310C.

RMN:(CDCl3) #:2.60(s,CH3), 6,70(dd,H-6), 7,27(t,H-7), 7,50 (d,H-3',5'), 7,67(dd,H-8), 8,23Cs,H-3), 8,47(d,H-2',6').

EXEMPLE 8
(Chloro-4'benzoyl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a] lpyridine
A une solution de 2,5 g d'amino-2 picoline-5 dissous dans 100 cm3 d'éthanol ont été ajoutés goutte a goutte 9,09 g de bromo-3 (chloro-4' phényl)-l propanedione dissous dans 20 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté a reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, la solution a -été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium Apres extraction par du
Ldichlormléthyne,l la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie < alumine neutre/CH2Cl2). On a obtenu la (chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-6 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 176-178 C.

RMN: (CDCl3) #:2,35(s,CH3), 7,17(dd,H-7), 7,55(d,H3',5'),7,67 (dd,H-8), 8,03(s,H-5), 8,23(s,H-3), 8,48(d,H-2',6').

EXEMPLE 9
(Cbloro-4' benzoyl)-2 méthvl-7 imidazo [1,2-a]pyridine
A une solution de 2,5 g d'amino-2 picoline-4 dissous dans 100 cm3 d'éthanol ont été ajoutés goutte a goutte 7,3 g de bromo-3 (chloro-4' phényl)-l propanedione dissous dans 20 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté a reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium.Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par -chro:natographie (alumine neutre/CH2Cl2). On a obtenu la (chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-7 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 161-1630C.

RKN: (CDCl3)#: 2,40(s,CH3), 6,70(dd,H-6), 7,43(s,H-8), 7,50 (d,H-3',5'), 8,08(d,H-5), 8,40(d,H-2',6').

EXEMPLE 10
(Chloro-4L' benzoyl)-2méthyll-8 imidazo [1,2-a] pyridine
A une solution de 2,5 g d1amino-2 picoline-3 dissous dans 100 cm3 d'éthanol ont été ajoutés goutte à goutte 9,08 g de bromo-3 (chloro-4' phényl)-1 propanedione dissous dans 20 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2C12).On a obtenu la (chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-8 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 154-150 C
RMN: (CDCl3)#: 2,57(s,CH3), 6,83(t,H-6), 7,13(dd,H-7), 7,55 (d,H-3',5'), 8,12(dd,H-5), 8,40(d,H-2',6'), 6,63(m,H-3).

Example 11
(Xéthvl-4' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine
A une solution de 3,90 g d'amino-2 pyridine dissous dans 100 cm3 d'éthanol ont été ajoutés goutte a goutte 10 g de bromo-3 (Lméthyl-4' phényl)-1 propanedione dissous dans 100 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace; puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2C12). On a obtenu la (méthyl-4' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 119-1210C.

RMN: (CDCl3)#: 2,38(s,CH3), 6,77(ps.t,LH-6L)L, 7,00-7,45 (m,H-7,3',5' > , 7,67(d,H-8), 8,03-8,38(m,H-5,2',6'), 8,13(s,H-3).

EXEMPLE 12
(Méthyl-4' benzoyl)-2 méthyl-6 illmlidazo[1,2-a]pyridine
A une solution de 4,48 g d'amino-2 picoline-5 dissous dans 100 cm3 d'éthanol ont été ajoutés goutte a goutte 10 g de bromo-3 (méthyl-4' phényl)-l propanedione dissous dans 20 cm3 d'éthanol. Le mélange a été porté à reflux pendant 8 heures. Après refrotdissement, la solution a été concentrée, et le résidu versé sur un mélange eau-glace, puis neutralisé avec du carbonate de sodium. Après extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/C8l2C12L), On a obtenu la Cméthyl-4' benzoyl)-2 méthyl-6 inidazo [1.2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 132-1340C.

RMN: (CDCl3)#l: 2,29l(s,C83), 2,40(s,CH3), 7,05(d,N-7), 7,28 (d,H-3', 5',) 7l,56(Ld,H-8), 7l,91(s,H-5), 8,12(d,H-2', 6').

EXEMPLE 13
Nlitro-3(nitro-3' beznzoyl)-2ilmlidazo[1.2-a]pyridin
Dans un tricol, on a introduit 20 ml de H2S04 concentré que l'on a refroidi a -10 C, puis on a versé 1,8 g de benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine en maintenant la température du milieu réactionnel a 0 C, au plus. Après avoir a nouveau refroidi a -10 C on a ajoute 1 ml de HNO3 (d = 1,38) assez lentement pour que la température ne dépasse pas -3 C.

On a agité pendant 2 heures à -50C, puis pendant 2 heures à 200C. On a ensuite versé le mélange réactionnel sur 100 g de glace. Après alcalinisation, on a effectué une extraction au dichlorométhane. Le produit extrait a été séché sur chlorure de calcium, évaporé et purifié par chromatographie sur alumine. L'élution au chlorure de méthylène a permis d'obtenir la nitro-3 (nitro-3' benzoyl)-2 imidazo ti,2-a3 pyridine présentant un point de fusion F = 1?9-1810C.

RMN:(CDCl3)#: 7,37(ps.t,H-6), 7,67(ps.t,H-7), 7,83(m,H-5',8L), 8,47(m,H-6'), 8,73(m,H-4'), 9,43(t,H-2'), 9,50(dd,H-5).

EXEMPLE 14
(Chloro-2'nitro-5' benzoyl)-2 nitro-3 imidazo[1,2-a] pyridine
Ce composé a été obtenu de la même manière que celui de l'exemple 13, à partir de (chloro-2' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine. Le composé obtenu a été purifié par chromatographie (alumine/CH2C12) pour obtenir la (chloro-2' nliatro-5' benzoyl)-2 nitro [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 219-2210C.

RMN(DMSO d-6)ss: 7,46(ps.t,H-6), 7,83(m,H-7,8,3'), 8,30 (dd,H-4'), 8,36(m,H-6'), 9.27(dd,H-5).

EXEMPLE 15 (Chloro-4' nitro-3' benzoyl)-2 dilmethyl-5,7 nlitroimidazo [1.2-8] pyridine.

1,3 g de (chloro-4' benzoyl)-2 diméthyl-5,7 imidazo [1,2-a] pyridine a été ajouté à 10 mi de H2SO4 concentré et refroidi a -10 C, par petites fractions afin de maintenir la température inférieure à OOC.

Lorsque la température est revenue à -100C, on a ajouté goutte à goutte 1 ml d'HN03 (d = 1,38) en maintenant la température a -5 C au plus. On a agité pendant 1h30 entre -10 et -30C. Ensuite, on a versé sur glace, on a filtré le précipité et lavé a l'eau. Le précipité a été mis en suspension dans l'eau, alcalinisé par du carbonate de sodium et extrait au dliclorméthane. Après séchage et évaporation, le composé dinitré a été purifié par chromatographie (alumine neutre-dichlorométhane) et l'on a obtenu la (chloro-4' nitro-3' benzoyl)-2 diméthyl-5,7 nitro-8 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 268-270 C.

RMN(DMSOd-6) #:2,53(s,CH3), 2,77(s,CH3), 7,10(s,H-6), 8,07 (d,H-5L' > ,8,67(dd,H-6') 8,83(s,H-3), 9,10(dd,H-2').

EXEXPLE 16
(Ntro-3' benzoyl)L-2-imidazo[1,2-a]pyridine
2 g du produit obtenu dans l'exemple 1 ont été dissous dans 10 ml de H2S04 concentré préalablement refroidi A -100C. On a ajouté goutte à goutte 1 ml de HMD3 (d = 1,38) en maintenant la temperature à OC au plus. Apres avoir agité le mélange pendant 2 heures à 0 C, on l'a versé sur glace.Le précipité formé a été filtré, repris par du méthanol et purifié par chromatographie (alumine/CH2C12). On a obtenu la (nitro-3' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 207-209 C
RMN (CDCl3), 200MHz) #:6,96(ps.t,H-6), 7,32(ps.t,H-7), 7,73(t,H-5), 7,75(dd,H-8), 8,23(dd,H-5), 8,38(m,H-3), 8,45(dd,H-6'), 8,78(dd,H-4' > , 9,36(s,H-2').

EXEXPLE 17
< Chloro-4' nitro-3' benzovl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine
A une solution de 1,4 g de (chloro-4' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine dans 10 cm3 d'acide sulfurique concentré refroidi à -100C, on a ajouté lentement et sous agitation 1 cm3 d'acide nitrique de densité 1,38. La solution obtenue a été abandonnée pendant une heure à -6 C,l puis versée sur glace. Après extraction au chlorure de méthylène, le solvant a été séché sur sulfate de sodium et concentré à pression réduite. Le résidu a été purifié par choromatographie (alumine neutre/CH2Cl2) et l'on a obtenu la (chloro-4' nitro-3' benzoyl > -2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 209-211 C.

RXN (CDC13) 6 : 7,03Cps.t,H-6), 7,47(ps.t,H-7), 7,l8l3(d,H-5'), 7,85(d,H-8), 836(dd,H-5), 8,50(s,N-l3), 8,83(dd,H-6'), 9,35(d,H-2').

EXEMPLE 18
(Chloro-2' nitro-5' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine
Dans un tricol, on a introduit 30 ml d'acide sulfurique concentré que l'on a refroidi à -150C. On a ajouté 1,8 g de Cchloro-2' benzoyl > -2 imidazo [1,2-a] pyridine lentement sans dépasser 0 C. Lorsque la température est revenue a -10 C, on a ajouté goutte à goutte 1 ni de H103 (d = 1,38) sans dépasser -3 C, On a agité pendant 1 heure & -3 C, puis on a versé sur glace.Le précipité formé a été filtré, mis en suspension dans l'eau et alcalinisé avec du carbonate de sodium Après extraction au dichiorométhane, séchage et évaporation, le dérivé nitré a été purifié par chromatographie sur alumine, par élution au dichlorométhane. On a obtenu la (chloro-2' nitro-5' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 172-174 C.

RMN (DMSO d-6) #: 7,43(m, 1H), 7,90(m, 3H), 8,93(s, 1H).

EXEMPLE 19
Benzovl-2 bromo-3 imidazo [1,2-a] pyridine
A 0,10 g de benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine dissous dans 5 cm3 d'acide acétique cristallisable a été ajouté 0,1 cm3 de brome. La solution a été agitée pendant 1 heure a température ambiante, puis versée sur 20 cm3 d'eau. Après neutralisation et extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie Calumine neutre/CH2Cl2). On a obtenu la benzoyi-2 bromo-3 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 116-1180C.

RMN: (CDCl3) #: 7,00(ps.t, H-6), 7,36(ps.t, H-7), 7,47-7,70 (m, H-3',4',5'), 7,77 (dd, H-8), 8,25(dd, H-5), 8,38-8,58(m, H-2',6').

EXEMPLE 20
Bromo-3 (chloro-4' benzoyl)-2 chloro-5 imidazo [1,2-a] pvridine
A 0,5 g de chloro-5 (chloro-4' benzoyl > -2 imidazo [1,2-a] pyridine dissous dans 15 cm3 d'acide acétique cristallisable a été ajouté 0,5 cm3 de brome. La solution a eté agitée pendant 1 heure à température ambiante, puis versée sur 20 cm3 d'eau. Après neutralisation et extraction par du dichlorométhane, la solution organique a été séchée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie (alumine neutre/CH2Cl2). On a obtenu la bromo-3 (chloro-4' benzoyl > -2 chloro-5 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F=172-1?4 C.

RMN: (CDCl3) #: 6,98 (dd, H-6), 7,20(d, H-3',5'), 7,26(dd, H-7), 7,73(d, H-8), 8,25(d, H-2',6').

EXEMPLE 21
Benzoyl-2 nitroso-3 imidazo [1,2-a] pyridine
A une solution de 3 g de benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine dans 9 cm3 d'anhydride acétique, 1,5 cm3 d'acide acétique et 3 g d'acétate de potassium, ont été ajoutés a -10 C, 3,6 cm3 d'une solution de chlorure de nitrosyle (0,37 g/ml) dans un mélange acide acétique-anhydride acétique. La solution résultante a été immédiatement jetée sur glace, filtrée et le précipité lavé à l'eau. Après chromatographie (SiO2/CH2Cl2) et passage sur Florisil/CH2Cl2 (Florisil, produit commercialisé par Floridin Company), on a obtenu la benzoyl-2 nitroso-3 imidazo 1,2-ai pyridine présentant un point de fusion F = 101-103 C.

RMN: (CDCl3) #: 7,37-7,78(m, H-6,3',4',5'), 7,93-8,07(m, H-7,8), 8,20-8,40(m-H-2',6'), 9,73(dd,H-5).

EXEMPLE 22
(Chloro-2' benzovl)-2 nitroso-3 imidazo [1,2-a] pyridine
A une solution de 1 g de (chloro-2' benzoyl)-2 imidazo tl,2-al pyridine dans 5 cm3 d'anhydride acétique, 1,5 cm3 d'acide acétique et 1 g d'acétate de potassium, a té ajouté a -10 C, 1,5 cm3 d'une solution de chlorure de nitrosyle (0,37 g/ml) dans un melange acide acétique-anhydride acétique. La solution résultante a été immédiatement jetée sur glace, filtrée et le précipité lavé à l'eau. Après chromatographie (SiO2/CH2Cl2) et passage - sur Florisil/CH2Cl2, on a obtenu la (chloro-2' benzoyl)-2 nitroso-3 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 158-160 C.

RMN: (CDCl3) #: 7,33-7,63(m, 4H), 7,77-8,08(m, 3H), 9,75(dd, H-5)
EXEMPLES 23 ET 24
Amino-3 (nitro-3' benzovl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine
Amino-3 (amino-3' benzovl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine
Dans un ballon trical, on a refroidi 30 ml d'acide bromhydrique à -100C, puis on y a ajouté 1,2 g d'étain et, par petites fractions, 1,25 g du dérivé nitré obtenu dans l'exemple 13. On a agité le mélange obtenu pendant 1 h à OOC, puis pendant 2 h 200C. On a séparé le précipité obtenu par filtration. Le précipite a été repris par un minimum d'eau, alcalinisé par le carbonate de sodium et extrait au dichlorométhane.On a obtenu par chromatographie alumine neutre/CH2Cl2) successivement:
composé 23: l'amino-3 (nitro-3' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion P = 136-138 C.

RMN: (CDCl3) #: 5,93(s, NH2), 6,96(ps.t, H-6), 7,32(ps.t, H-7), 7,75(dd, H-8), 7,76(t, H-5'), 8,43(m, H-5,6'), 8,90(dd, H-4'), 9,47(t, H-2').

composé 24: l'amOno-3 (amino-3' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 104-106 (décomposition).

RMN (CDCl3) # 5,80(s,NH2), 6,70(ps.t,N-6), 7,00(m,N-7,4').

7,27(t,H-5'), 7,50(dd,H-8), 7,70(dd,H-6), 7,80(s,H-2'), 7,97(dd,H-5).

EXAMPLE 25
(Amino-3' benzoyl)-2 imidazo [1.2-a] pyridine
Ce composé a été obtenu a partir du composé obtenu a l'exemple 16 en mettant eu oeuvre le procédé décrit aux exemples 23 et 24. Le produit est purifié par chromatographie sur silice. L'élution à l'éther a permis d'obtenir 1' (amino-3' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 170-172 C.

RMN:(CDCl3) #:5,90(s,NH-5), 6,68(ps.t,H-6), 7,07(ps.t,H-), 7,60(m,H-6,3', 4',5'),7,70(dd,H-5), 8,50(m,H-2',5')
EXEMPLE 26
(Amino-3' chloro-4' benzovl)-2 imidazo [1.2-a] pyridine
Ce composé a été obtenu à partir de la (chloro-4' nitro-3' benzoyl)-2 imidazo [1.2-a] pyridine en mettant eu oeuvre le procédé décrit aux exemples 23 et 24. Ce produit se décompose a 126-130 C.

RMN(DMSO d-5)#:6,93(m,1H), 7,33(m,5H),8,63(m,2H).

EXAMPLE 27
Amino-(amino-3' chloro-4' benzoyl)-2 diméthyl-5.7 imidazo[1,2-a] pyridine
Dans un ballon tricol, cm a refroidit 10 ml d'acide bromhydrique å -100C, puis on y a ajouté 820 mg d'étain, puis 720 mg du composé nitré obtenu dans l'exemple 15. On a agité le mélange pendant 1 heure & 0 C, puis pendant 18 M a 200C. Le précipité a été séparé par filtration et repris par un minimum d'eau (7 ml), puis alcalinisé par le carbonate de sodium et extrait au dichlorométhane.Après séchage et évaporation, le résidu a été purifié par chromatographie (alumine neutre/CE2Cl2) et l'on a obtenu l'amino-8 (amino-S' chloro-4' benzoyl)-2 diméthyl-5,7 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 219-2210.

RMN (CDCl3)l#: 2.20(s,CH3), 2,48(s,CHS), 6,45(m,H-6), 7,45 (d,H-5'), 7,75(m,H-2',6'), 8,03(s(s,H-3).

EXEMPLE 28
(Amino-5' chloro-2' benzovl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine
Dans un ballon tricol, on a introduit 10 ml d'acide bronhydrique que l'on a refroidi à -1l0 C puis on y a ajouté 900 mg d'étain, et 900 mg du dérivé nitré obtenu dans l'exemple 23, en maintenant la température inférieure a OOC. On a agité le mélange pendant 1 h & 0 C, puis pendant 6 h a 200C.Le précipité a été séparé par filtration et repris par 5 ml d'eau jusqu'a solubilisation, puis alcalinisé par l'ammoniaque a 50Z et extrait au dichiorométhane. Après séchage et évaporation, le résidu a été purifié par chromatographie sur alumine neutre et élué par un mélange CH2Cl2-MeOH dans un rapport volumique de 95/5. On a obtenu l' < amino-5' chloro-2' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 84-860.

RMN(CDCl3)l #:4.,03(s,NH2), 7,00(m,5H), 7,72(m,1H), 8,20(m,2H).

EXEMPLE 29
Amino-3 benzovl-2 imidazo [1.2-a] pyridine
A une suspension de lg d'étain dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique pur refroidi a -100C, on a ajoute par petites fractions 1 g de benzoyl-2 nitroso-3 imidazo [1,2-a] pyridine obtenue dans l'exemple 21. La suspension a été abandonnée pendant 2 heures à température ambiante, puis le précipite a été séparé par filtration, repris par le minimum d'eau et la solution a été alcalinisée par du carbonate de sodium. Après extraction par le dichlorométhane, séchage et évaporation sous vide, le résidu organique a été purifié par chromatographie alumine neutreL/ CH2Cl2). On a obtenu l'amino-3 benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F= 50-62 C.

RMN(CDCl3) #:5,92(s,NH2), 6,70(ps.t,H-6), 7,08(ps.t,H-7), 7,47 (n,H-8,3', 4', 5'), 7,70(dd,H-5), 8,50(m,H-2',6').

EXAMPLE 30
Amino,3(chloro-2' benzoyl)-2 imidazo[1.2-a] pyridine
Ce composé a été obtenu & partir de la nitro-3 (chloro-2' benzoyl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine, -en mettant en oeuvre le procédé decrit dans l'exemple 23. I1 présente un point de fusion F = 261-263 C.

RMN: (DMLSO d-6) #: 6,73(Lps.H-6), 6,90(ps.t,H-7). 7.47 (m,H3', 4', 5', 6', 8 > (dd,H-5).

EXEMPLE 31
Bromacétamido-l3benzyl-2imlidazo[1,2-a]pyridine
400 mg de l'amine obtenue dans l'exemple 29 ont été dissous dans 20 ml de benzène. On a ajouté a la solution obtenue1 0,5 ml de bromure d'acide bromacétique. Après précipitation et évaporation à sec, le résidu a été repris par l'eau, alcalinisé par du carbonate de sodium et extrait au dichloromeathane. Le résidu a été purifié par chromatographie (LsiliceL/éther), On a obtenu la bromacétamido-3 benzoyl-2 imidazo tl,2-a) pyridine présentant un point de fusion F = 154-156 C.

RMN:(CDCl3)#:4,10s,CH2), 6,87(ps.t,H-6), 7,30(ps.t,H-7), 7,37-7,63(m,H-3',4',5'), 7,70(dd,H-8) 7,90(dd,H-5), 8,42(m,H-2',6'), 10,07(s,NH).

EXEMPLE 32
Chloro-4' benzoyl)-2méthoxy-5-imidazo[1,2-a] pyridine
A une solution de 0,130 g de méthylate de sodium dans 5 cm3 de diméthylformamide, a été ajouté 0,280 g de chloro-5 (chloro-4' benzoyl)-2 imidazo t1,2-a3 pyridine. La solution a été portee au bain-marie a 60 C pendant 30 mn, puis abandonnée a température ambiante pendant 1 heure. Le solvant a été évaporé sous pression reduite à 70 C.

Le résidu a été repris par le dichlorométhane et purifié par chromatographie alumine neutre/CH2Cl12). On a obtenu la (chloro-4' benzoyl)-2 méthoxy-5 imidazo [1,2-a] pyridine présentant un point de fusion F = 158-160 C
RMN (CDCl3)l#:4,17(s,OCH3), 6,23(m,H-6L), l7,37-7,70 (m,H-7,8,3'L, 5')8,40-8,58(m,H-3,2',6').

EXEMPLE 33
Chlorhydrate de benzoyl-2-imidazo[1,2-a] pyridine
60 mg de benzoyl-2 imidazo tl,2-al pyridine ont été dissous dans 500 ml d'éther anhydre. On a fait barboter de l'acide chlorhydrique dans cette solution pendant 15 mn. Le chlorhydrate de benzoyl-2 imidazo[1,2-a] pyridine a précipité. ll a été isolé par filtration et l'on a obtenu un solide blanc présentant un point de fusion F = 1480C.

RMN l(D2O)# 7,66(m,4H), 7,93(m,4H),8,66(m,2H).

Le tableau I ci-dessous rassemble l'ensemble des composés obtenus et leur point de fusion.

TABLEAU I

exemple
n X(n=à3) Rn(n'=245) R: F( C)
1 H H H 116-118
2 2-Cl H H 169-171
3 4-Cl H H 114-116
4 4-Cl 5-Cl H 141-143
5 4-C1 6-Cl H 193-195
6 4-Cl 5.7-(CHs)a H 76-78
7 4-Cl 5-CH: H 129-131
8 4-Cl 5-CHs H 176-178
9 4-Cl 7-CH H 161-163
10 4-Cl 8-CHs H 154-156
11 4-CH2)2, H H 119-121
12 4-CH: 6-CH:H 132-134
13 3-NO: H NO2 179-181
14 2-Cl,5-NO2 H NO: 219-221
15 3-NO2,4-Cl 5.7-(CH2)2,8-NO2 H 268-170
16 3-NO2 H H 207-209
17 3-NO2,4-Cl H H 209-211
18 2-Cl.5-NO2 H H 172-174
19 H H Br 116-118
20 4-Cl 5-Cl Br 172-174
21 H H NO 101-103
22 2-Cl H NO 158-160
23 3-NO2 H NMz 136-138
24 3-NH: H NH2 104-106
25 3-NH: H H 170-172
26 3-NHz.4-Cl H H 128-130
27 3-NH3. 4-Cl 5.7-(CH3)s, 8-NHs H 218-221
28 2-Cl,5-NH: H H 84-86
29 H.H NH2 60-62
30 2-C1 H NH2 261-263
31 H H NHCOCH2Br 154-156
32 4-Cl 5-OCH: H 158-160
33 H H H 148
(sel d'addition avec HCl)
Essais Dharmacologiques
Les composés de la présente invention présentent une activité pharmacologique: activité anti-inflammatoire et activité analgésique.

Ces activités ont été mises en évidence lors des essais décrits ci-après. Dans tous les essais, les animaux ont été testés par lots de 10.

Essai i
Etude de l'activité anti-inflammatoire
L'activité anti-inflammatoire a été évaluée d'après le test de l'oedème a la carragénine. Des rats miles, de souche Vistar, d'un poids moyen de 95 g, ont été utilisés. Avant toute expérimentation, ils ont été soumis a un jeune non hydrique de 16 heures.

L'oedème de la patte a été provoqué par injection, dans la voute plantaire, de 0,05 ml d'une suspension a 1% de Carragénine dans-du soluté physiologique. Les variations de volume de la patte ont été mesurées par plétysmographie toutes les 60 mn apres injection et ce pendant 4 heures. Le pourcentage d'enflure a été établi pour chaque mesure par rapport au volume initial de la patte avant injection.

Les composés à tester ont été administrés 1 heure avant la carragénine, par voie orale, a la dose de 100 mg/kg, sous forme d'une suspension dans l'eau gommeuse a 32, sous un volume de 10 ml/kg. Un produit de référence, 1 > Indométacine, a été administré dans les mêmes conditions, a la dose de 5 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de l'enflure, reflet de l'activité anti-inflammatoire, a été établi pour chaque produit par rapport aux résultats obtenus chez les animaux témoins auxquels ont été administrés de la carragénine, et, une heure auparavant, 10 ml d'eau gommeuse par voie orale.

Les résultats rassemblés dans le tableau II ci-dessous représentent les pourcentages d'inhibation obtenus aux différentes heures de mesure avec leur degré de signification.

TABLEAU II
Exemple Dose (Po), 1è heure 2è heure 3èheure 4èheure 14 100mg/kg 26,60 33,01 20,47 21,04
1 :100 mg/kg :65,75 (c) :82,79 (c) :76,31 (c) :65,66 (c)
6 100mg/kg 48,43(b) 26,17 17,41 11,95(a) 19 100mg/kg 39,06(a) 37,04 7,16 24,28(a)
5 :100 mg/kg :42,51 (b) :10,50 : 1,37 : 9,72 17 100 mg/kg :37,03 (b) :21,18 (a) : 7,37 : 8,97 12 :100 mg/kg :46,09 (b) :37,03 (c) : 3,06 : 8,29 10 100 mg/kg 80,38(c) 53,14(c) 40,46(c) 33,33(b)
8 100mg/kg 54,31(c) 42,23(c) 51,85(c) 51,42(c)
Indométacine 5mg/kg 57,36(c) 59,36(b) 56,73(c) 72,03(c)
Test de Student: a: p < 0,05, b: P < 0,01 c: p < 0,001.

I1 apparait que, parmi les composés soumis au test, tous présentent une activité anti-inflammatoire. Certains sont plus efficaces que l'indométacine après 1 heure (composés 1 et 10). Le composé 1 reste plus efficace que l'lndometacine après 3 heures.

Essai 2
Etude de l'activité analgésique
L'activité analgésique des composés de l'invention a été établie d'après le test de Koster. Des souris mâles de souche Swiss, d'un poids moyen de 20 g, ont été utilisées après un jeune non hydrique de 16 heures.

Les manifestations douloureuses (contorsions, étirement des flance) ont été provoquées par administration intra-péritonéale d'acide acétique à raison de 10 ml/kg d'une solution à 1% dans l'eau distillée.

On a comptabilisé pour chaque animal le nombre de contorsions effectuées durant les 30 minutes qui ont suivi l'administration de la solution d'acide acétique.

Les composés a tester ont été administrés 1 heure avant l'acide acétique, par voie orale à la dose de 100 mg/kg sous forme d'une suspension dans l'eau gommeuse a 3%,l sous un volume de 20 ml/kg. Un produit de référence, la Glafénine, a été administré dans les mêmes conditions, a la même dose. Aux animaux-témoins a été administrée uniquement de l'eau gommeuse.

L'activité analgésique a été établie par l'expression du pourcentage d'inhibition de contorsions obtenues dans-les lots traités par rapport aux contorsions obtenues dans les lots témoins.

Le tableau III rassemble les pourcentages dlinhibition des syndromes douloureux durant les 30 mn qui ont suivi l'administration de la solution acétique, accompagnés de leur signification.

TABLEAU III
Exemple Dose (LPO) Mesure sur 30 minutes 14 100 mg/kg 68,50 (c)
1 100 mg/kg 74,00 (c)
6 100 mg/kg 47,40 (c) 19 100 mg/kg 62,40 (c)
5 100 mg/kg 19,65 17 100 mg/kg 49,70 (c) 12 100 mgSkg 37,00 Ca) 10 100 mg/kg 39,00 (a)
8 100 Eg/kg 44,00 (b)
Glafénine 100 mg/kg 67,17 (b)
Test de Student: a: p < 0,05, b: p < 0,01, c: p < 0100l.

Il apparatt de ces résultats que tous les composés testés ont une activité analgésique, et que les composés 14 et 1 ont une activité analgésique supérieure a celle du composé de référence, la Glafénine, dans les conditions de l'expérience.

Essai 3
Etude de l'activité ulcérigène.

L'activité ulcérogène de l'un des composés de l'invention les plus actifs a été testée, compte-tenu du fait que la quasi-totalité des anti-inflammatoires et analgésiques utilisés actuellement en thérapeutique présentent comme effet secondaire néfaste un pouvoir ulcérigène. Le composé no 1 selon l'invention a été comparé à l'Indométacine.

L'activité ulclérigène a été établie d'après la méthode de l'ulcère de contrainte. Des rats femelles, de souche Wistar, d'un poids moyen de 150 g, ont été utilisés après un jeûne non hydrique de 18 heures. Dans ce test, chaque animal a été enfermé dans un corset immobilisateur durant 7 heures. Après ce laps de temps, l'animal a eté sacrifié, l'estomac a été prélevé et autopsié. Pour chaque animal, on a déterminé l'indice ulcérigène par un score de cotation prenant en compte le nombre et la sévérité des lésions ulcéreuses.

Les produits a tester ont été administrés 45 mn avant la mise en contrainte a raison de 100 mg/kg pour le composé n01 selon l'invention et 5 mg/kg pour 1' Indométacine. Les produits ont été administrés par voie orale sous forme de suspension dans l'eau gammeuse a 3.

Le tableau IV récapitule les résultats obtenus, exprimés en % de variation des lésions ulcéreuses par rapport a la cotation faite sur des animaux témoins auxquels a été administrée uniquement de l'eau gommeuse.

Produlit 1% devariations des lésions par rapport aux témoine:

<tb> <SEP> Nombre <SEP> Séverité
<tb> <SEP> 1 <SEP> -13% <SEP> -39%
<tb> Indométacine <SEP> ' <SEP> +27% <SEP> z <SEP> +85%
<tb>
Ces résultats confirment l'activité ulcérigène classique de l'Indométacine qui aggrave 11 indice d'ulcération provoqué par la contrainte, et mettent en évidence l'absence d'activité ulcérigène pour le composé n 1 selon l'invention.

Essai 4
Etude de la toxicité aigus
Une étude de toxicité aiguë a été réalisée chez la souris male de souche Swiss, ayant un poids moyen de 22 g.

Les produits ont été administrés par voie orale sous forme de suspension dans l'eau gommeuse, compte-tenu de l'éventuelle utilisation clinique des composés. Ils se sont révélés de toxicité moyenne, sans incompatibilité d'utilisation thérapeutique puisque, selon le composé considéré, les DL 50 se situent entre 700 et 1000 mg/kg.

ll apparat ainsi que les composés selon l'invention présentent un grand intérêt du fait qu'ils ont à la fois une activité anti-inflammatoire et une activité analgésique, sans présenter l'activité ulcérogène des produits analogues connus.

Claims

REVENDICATIONS

-CH2-NRGR7,

- XI, X2 et X3, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -XR6R7, -NO2, -CO2H ou -C02R8, -C#H, un radical alkyle A chaine droite ou ramifiée ayant de 1,à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1à 5 atomes de carbone, un radical alkylthio ayant de 1 5 atomes de carbone, -CF3, -OH, -CH2OH,

dans laquelle

1, Benzoyl-2 imidazo tl,2-al pyridines répondant a la formule générale (I) suivante:

- R1 à R5, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, -NO2, -NO un radical alkyle a channe droite ou ramifiée ayant de 1 a s atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alkylthio ayant de 1 a 5 atomes de carbone, -NRGR7,, -CF3, un radical alcényle ayant de la s atomes de carbone, -C#HN -CO2H ou -C02R8,

-R8 représente soit un radical alkyle à chatne droite ou ramifée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle, un radical amine portant deux substituants alkyles ayant de 1 a 4 atomes de carbone, soit un radical phényle; et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.

- R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi a) un atome d'hydrogène; b) un radical alkyle a chaine droite ou ramifiée ayant de 1 a 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogene, un radical hydroxyle, un- radical amine portant un ou deux substituants alkyles ayant de 1 & 14 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; c) un radical phényle;

- R2 et R3 peuvent être reliés l'un a l'autre et représentent alors un radical alkylène linéaire ayant de 3 a 5 atomes de carbone;
2. Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide minéral est choisi parmi les acides halohydriques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique,- l'acide sulfurique
3. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide organique est un acide carboxylique tel que l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide pivalique, l'acide heptanoique, l'acide laurique, l'acide salicylique, l'acide benzolique, l'acide glutamique, l'acide lactique, ou un acide non carboxylique tel que l'acide iséthionique et l'acide méthanesulfonique.

NO2, -NH2, -Br ou -NH-COCH2Br, l'un au moins parmi R2, R3, R4 et R5 représente un atome d'hydrogène, -CH3, -Cl -OCH3, -NH2 ou -X02.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 & 3, caractérisés en ce que, dans la formule (I) I'un au moins parmi X1, X2 et X3 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe nitro, un groupe amino ou un groupe méthyle, R1 représente -H, -X0,
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est un radical nitrosyle.
6 Composts selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est un radical -N02.
7. Benzoyl-2 imidazo [1.2-a] pyridine.
8. (Chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-8 imidazo (1,2-ai pyridine.
9. (Chloro-4' benzoyl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a]pyridine.
10 (Chloro-2' nitro-5' benzoyl)L-2 nitro-3-imdazo [1,2-a] pyridine.
11. Benzoyl-2 bromo-3 imidazo 11,2-al pyridine.
12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure de nitrosyle sur une benzoyl-2 imidazo [1,2-a] pyridine, substituee ou non sur le noyau pyridine et/ou sur le groupe benzoyle, dans un mélange acide acétique-anhydride acétique.
13.Mwedicaments, caractérises en ce qu'ils sont constitné par les benznyl-2 imidazo [1.2-a] pyridines ou leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables selon 11 une quelconque des revendications 1 à 11.
14. Compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement active d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique.