JPS5921682A - ４↓−ヒドロキシ↓−２↓−メチル↓−ｎ↓−２↓−ピリジル↓−２ｈ↓−１，２↓−ベンゾチアジン↓−３↓−カルボオキサミド↓−１，１↓−ジオキシドの製造方法 - Google Patents

４↓−ヒドロキシ↓−２↓−メチル↓−ｎ↓−２↓−ピリジル↓−２ｈ↓−１，２↓−ベンゾチアジン↓−３↓−カルボオキサミド↓−１，１↓−ジオキシドの製造方法

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JPS5921682A
JPS5921682A JP58122433A JP12243383A JPS5921682A JP S5921682 A JPS5921682 A JP S5921682A JP 58122433 A JP58122433 A JP 58122433A JP 12243383 A JP12243383 A JP 12243383A JP S5921682 A JPS5921682 A JP S5921682A
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methyl
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JP58122433A
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ル−トウイツヒ・ツイルンギブル
ルネ・グネ−ム
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Siegfried AG
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Siegfried AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−ヒドロキシ−２−メチルーＮ−２−ビリジ
ル−２Ｈ−１．２−ペンゾチアジン−３−カルボオキザ
ミド−１．１−ジオキシドの製法に関するものである。
ＩＮＮ−表示下ビロキカムテ知ラれているこのペンゾチ
アジン誘導体は人間の治療薬に於て抗炎症剤として重要
である。
カルボキシル基のアミド化によって得られた、２−アル
キルー４−ヒドロキシ−２Ｈ−１．２−ベンゾチアジン
−３−カルボン酸−１．１−ジオキシドの官能誘導体又
はこれと共に豆変異性体２−アルキルー３．４−ジヒド
ロ−４−オキンー２Ｈ−１．２−ペンゾチアジン−３−
カルボン酸−１．１−シオキシド及びこの様なカルバモ
イル化合物を導く方法はさしあたり米国特許第３，５０
１，４６６号明細書に基づく特許刊行物がら推察される
。その方法で進行する工程はサッカリンのＮ−（エトキ
シカルボニル）メチルー誘導体からエトキシドーイオン
を用いる環拡大反応、その際５位に形成されたエトキシ
力ルボニル基のアンモノリシス及び２位のアルキル化を
経て導く。米国特許第３，５９１，５８４号明細８ＶＣ
於て後に従来知られていない、分子の種々の位置に置換
された４−ヒドロキシ−１，２−ペンソチアジン−３−
カルボン酸−１．１−ジオキシド又は対応する６−ヒド
ロキシ−４−カルボン酸一化合物の多数が記載されてい
る。そのうち最初に挙げた２−メチルーＮ−２−ビリジ
ルー誘導体、すなわちビロキカムも記載されている。そ
の場合これらの化合物への２つの可能な到達法が挙げら
ｊＬている。そのうち１つｌｄ４−ヒドロキシー又は３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１．２−ペンゾチアジン−１．１
−ジオキシドとインシアネートとの反応を経て進行し、
もう１つはこれに反して３一又ぱ４一位に結合するアル
コキシ力ルボニル基のアンモノリシス又はアミノリシス
を経て進行する。最初に挙げた２−メチルーＮ一２−ビ
リジルー誘導体の場合は次の様な反応？経て進行する： アミノリシスー法が工業的規模での実施に於て著しく困
難であるにもかかわらず、ヘテロ環性Ｎ−１１ｆ換基ケ
有する５−カルポキシアミドの製造に関して対応するイ
ンシアネートの不安定性又は困難な入手性の点で２つの
前記方法が導かれてきた。
脱力ルボキシル化を導くβ一ケトーカルボン酸の公知の
不安定性によって及びその反応条件下同様に不安定なア
ミノビリジンの性質によってこの方法の慣用の実施に於
ては文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５，８４９（１９
７２）及び１６，４９３（１９７５））の記載並ひにま
た適する試験によれば精々４５係に達する収率に制限さ
れてしまう。この不満足な状況から脱出するために種々
の力法が試みられた。一つけＮ’−（２−メトキシ力ル
ボニルベンゾールスルホニル）一Ｎ′−メチルーＮ−２
−ピリジルグリシンアミドから出発して達成ζれる環構
造によって直ちに最終生成物となす努力が払われてきた
（米国特許第３，８５３，８６２号明細書又は再発行第
２９，６６９号明細書）。しかしこの際再びアミノリシ
スー法で生じる、前駆物質の容易な入手性の利点を失う
。米国特許第５，８９１，６３７号明細書中に対応する
３−カルボキシアニリド（４−ヒドロキシ−２Ｈ−１．
２−ペンゾチアジン−１，１−ジオ？キレドとフエ＋尤
フンシアネートを・警得られる。）を再アミン化してピ
リジル誘導体に変え、この轡．合付加的な収率謂失を伴
うその他の反応段．階を．坐賛とすることが記載され，
７いる。
結竺杏国特許第３，８９２，７“０号及び第．′，′０
０，３４７号明細書中に次の方法が記載されている：３
−アルコキシカルボニル基を４位に存在するケｆト酸素
又は４−ヒドロキシ基の内部転位後ア↑”″′基′又′
ｒ！特別な轡件の制限Ｔ３−カルボキシ基にリん化し、
次．．いて反応坤誘導体．たと尽ぱ酸クロリドに転倍後
又はカッグリイグ助力剤を用りてピリジルカクボキ７ア
ミドにアミド化する・しρ・．！こや場竺再９品加的な
処理段階を必要とし、収率（後者明細書の記載によたば
３０係でなけれゾならない・≧は明らかに改良されない
。
今や驚くべきことに本発明者は好ましい、更に上述のア
ミノリヒ一一≠を簡単な操作によって改良すφζとが″
ｔ４ること一見！出した・すクわち収亨１″ｔ７５〜８
０チの大きさに増加し、この欅．加シ付加的な処理段階
を必．要と１シ．な．い。
出．発物質及び反応混合物十の生成物．を決定的な範囲
でス．↑．ホで酸．．の存在（．よって安定化するこト
カ認メられた．．ｇ午の際，ｆ＜．ｔレ夾ン酸をアミノ
．ヒリジイ．．と反応￥′列メチルヵ．ルポキシレート
の量に対して少．なくとも０，１モ．化当量の割合で加
える。． ｉれ故本発明はメチル．−４−ヒドロキシ−２−メチル
−２旦一．１．２−ペンゾチアジン−３一カルポ．キ．
シレート．−１，１−ジオキシド．と２．−アミノピリ
ジンの反．応ヘ千って４−と．ド．ロキシー２−メチル
ーＮ−ピリジル−２Ｈ−１．２−ベン− ゾチアジン−３−カルボキシアミドー１．１−ジオキシ
１゛を製造するにおたシ、メトキシ力．ルボニルー川匝
物質の量に対して（）．１〜１．５モル−当量の量でア
↑キルー又はアリニクスルホン酸を存今シせて反応を壺
施すやとと（ある。
この．ことに適するスルホン酸Ω例はメ．タンー。
エタ７−・６７イニル−ＭＵｐ−１−“オー省子ルホン
酸であｐ１メ．．トヤシクルボニル化合ｑｆ！Ｊ（対Ｌ
てｏ．３〜０．７モルー当量のスルホン酸量が特にイ効
であｔその他の点で晶一の条袢下の対応する試みにスル
ホン酸の不存在下で３９チム景物収率，（ｒ−’２５当
量。／”’７’７２＃票、を用いて６８係の収率，それ
に対して１．５当量で６２壬の収率を生じる。これはま
た明らかにー成できる最大値以下であるにすぎな二。
安定化効果及ｄ収率はスルホン酸箆力ｉが？一部もつ′
安Ｖｉ＊ｍ的．あ応一遇。￥０間カ、けア１つれる場合
、更に有利に影響をうける０′同等なアミ／’ＩＪルＸ
−反応に於けるス・・ホンー添？加諷有利性に関する指
摘は実際ｊでに一ｖ）ｋ引用１，た米一特ｉ縞ｘ’，ｓ
６・，ｓ．．’ｓｊ号明細書中にある。例××１として
そこにはメチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−２８−
１．２−ペンゾチアジン−３−カルボキシラー｝−１．
１−ジオキシド２０１２タとア二リン１４２とを反応さ
せて対応する３−カルボキシアニリドとなすことが記載
きれている。これはｐ−１ルオールスルホン酸２５〜の
存在下に実施し、３５係の収率を生じる。その場合スル
ホン酸割合は使用されたエステルの０．００２当量より
少な？い量で鼠慝ことに注目しなければならない。
この刊行惣から↑また従来の４術からもいがなる視点も
見い出すことができ一ｔ、この視点か？ら！次訴とソ；
推竺で門るにち．がいない。すなわち約２５０＜６係ｉ
分だけ高ちられたスルふン酸一量はほぼ２の係数分だけ
の収率の増加を導．・１・・・？・．・．一・．１１′
１くことができる一反対にしかし関係専門文献．ｉ・．
：．・１・．． （たとえばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，２９１５（１
９６５））はカルボン酸−エステルのアミノリシスは塩
一ｉ一。存鼻令ｉｉ薔４ｇμ壬一哩？１？ニロツパ特許
第３，５６０号明細書第１１頁にも記載８ｔ″″″ｃｐ
ｈ−，本発明幣シ稗用さ７ｔ〒類のエステルとアミンと
の反応を”必要な場合には塩基性縮合剤の存在下に．″
実施するこぶをすすめている。
．比．較的多量ので一ホン酸量の本発明によソ準用によ
るアミノリシスのメカニズムの点でまだ説嬰されていな
吟有益な影響はそれ故実際に与．．．．−１・１．１′
？・１ 期し得ないものとして表わされていてよい。
３−メトギシカルボニルー化合物と２−アミノビリジン
との反応を特に不活性有機溶剤中で実施し、しかも好ま
しくけ低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルーアルヵンアミド又は芳
香族炭化水素溶剤中で実施する。その際アルカンアミド
中のアルキル基は炭素原子４個までを有するのが好まし
い。
反応をジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
ベンゾール，トルオール又ハキシロール中で実施するの
が好ましい。この場合ギシロールは溶剤として特に適す
る。
反応を好ま（２くは室温〜溶剤の沸とう温度で、特に窒
素流中で実施するのが好ましい。
過剰の２−アミノピリジンを用いて処理するのが好まし
く、理論的に必要なモル量に比して２〜３倍モル量の２
−アミノピリジンを用いるのが有利である。有利な結果
は最初に先ず全体で使用ざれる２−アミノビリジンの一
部のミヲ予め存在させ、全体で使用される２−アミノピ
リジンの残りを反応の経過中に加え、しかも好まし〈は
固形で加えた場合、特に得らわる。
反応を還流下実施することができる。しかし時間的に徐
々の溶剤の留去下行うのが好ましい〇反応の終了後、溶
剤の残存する大部分を急激に留去し、しかも好１し〈は
活性な窒素流中で留去し、次いで残存する反応混合物を
冷却し、水性スルホン酸溶液を急激に加えるか又はこの
様な水性スルホン酸溶液中に注ぎ入れる。その際すでに
反応の間に加えられたのと同一のスルホン酸を使用する
のが好ブしい。次いで激しい攪拌下更に冷却し、ｆＦに
氷水浴中で冷却し、次いでその時に沈殿する生成物を戸
去する。後洗滌及び乾燥を必要な場合には常法で行うこ
とができる。
本発明による方法を次の例によって更に説明する。
例 機械式攪拌器，内部温度計，乾燥管によって保護された
受器を有する下降する冷却器及び滴下漏斗を備えた２．
５ｔ四顎フラスコ中に次のものを予め存在させる： メチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−２μ−１２−ペ
ンゾチアジン−３−カルボキシラー｝−１．１−ジオキ
シドーａｏ．７９ｒ（ｏ．３モル）．２−アミノピリジ
ン４２．５４？（０．４５モル），メタンスルホン酸１
ａ．ａ２ｙ（ｏ．１５モル）及びキシロール（異性体混
合物）１．８ｔ０この混合物を攪拌下油浴中で加熱し、
先ず約１時間かけてキシロール約１５０ｍｌ！−これは
痕跡程度の水分を含有するーを留去し、蒸留物を別にす
る。次いで浴温度を残り溶剤が極めて徐々に（約３ｏ−
，ａａｍｅ／ｈτ゛）移行する様に下げる。
この蒸留物に連続的に滴下漏下からキシロールを滴下し
て補充する。反応の進行を薄層クロマトグラフイ−（メ
ルク社製のプレート．シリカゲル随５７１４展開剤ＣＨ
Ｃｔ３−インプロノ《ノール９８：２）行われる。反応
開始７時間後に固形の２−アミノピリジン１４．１？（
０．１５モル）を一部づつ加える。反応開始２０時間後
溶剤約８００ｍｌを急速に，すなわち約１時間以内で留
去する。この場合活性な窒素流中で処理するのが好まし
い。
次いで反応混合物を内部温度６０℃に冷却し、水７５０
ｍｅ中にメタンスルホン酸４３．２Ｆ（０．４５モル）
を有する溶液を急激に流入する。
激しい攪拌下更に氷水浴中で少なくとも２時間冷却し、
次いで吸引戸取し、残査を後洗滌し、循環空気一乾燥棚
中で少なくとも２０時間５５℃で乾燥する。たまり温変
１９Ｌ５−１９．５．５℃の黄灰色生成物７７．Ｏｆが
得られる。これは薄層クロマトグラフイーによれば未処
理物を全く含有していない。それ故、収量ｄ０．２５２
モル又は理論値の７７．４チである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）メチル−４−ヒドロキシ−２−メチノレ−２Ｈ−１
    ．２−ペンゾチアジン−５−カルボキシラー｝−１．１
    −ジオキシドと２−アミノピリジンとのル応によって４
    −ヒドＬｌキシ−２一メチル−社−２−ビリジル−２且
    −１．２−ペンゾチアジン−３−カルポオキサミド−１
    ．１−ジオキシドを製造するにあたり、メトキシ力ルボ
    ニルー出発物質の量に対して０．１〜１．５モルー当月
    の量でアルキノレー又はアリールスルホン酸を存在させ
    て反応を実施することよりなる前記化合物の製造方法０ ２）アルキルスルホン酸としてメタンー又はエタンスル
    ホン酸を使用することよりなる特許請求の範囲第１項記
    載の方法。 ３）アリールスルホン酸トしてペンゾスルホン酸又はト
    ルオールスルホン酸を使用することよりなる特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 ４）スルホン酸をメトキシカルボニルー化合物に対して
    ０．５〜０．１モルー当量の量で使用することよりなる
    特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５）スルホン酸を一部つでレ有利に反応経過の全時間か
    けて加えることよりなる特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ６）反応を不活性有機溶剤中で室温と溶剤の沸とう温度
    の間の温度範囲で実施することよりなる特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 ７）不活性有機溶剤は低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルーアルカ
    ンアミド，特にジメチルホルムアミド又はジメチルアセ
    トアミド，あるいは芳香族炭化水素，特にベンゾール，
    トルオール又はキンロールであることよりなる特許謂求
    の範囲第６項記載の方法。 ８）溶剤の急速な留去によって反応を終了した後反応混
    合物を著しく蒸発し、水性スルホン酸溶液，＋＋に反応
    の間に加えられるスルホン酸の水性溶液の急激な添加父
    にこの溶沿中に注ぐことによ−て生放物を沈殿きせるこ
    とよりなる％許諸求の範囲第１項記載の方法。 ９）反応を２−アミノビリジンのモル過剰，％に２−ア
    ミノビリジンの２〜３倍モル量の使用下に実施すること
    よりなる特許趙求の範囲第１項記載の方法。 １０）２−アミノピリジンを固形で加えることよりなる
    特許請求の範囲第５項記載の方法。
JP58122433A 1982-07-07 1983-07-07 ４↓−ヒドロキシ↓−２↓−メチル↓−ｎ↓−２↓−ピリジル↓−２ｈ↓−１，２↓−ベンゾチアジン↓−３↓−カルボオキサミド↓−１，１↓−ジオキシドの製造方法 Pending JPS5921682A (ja)

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CH4134/825 1982-07-07
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