FR2617478A1 - Nouveaux derives d'aryl-heteroaryl cetones, leur procede de preparation ainsi que leur application a titre de medicament - Google Patents
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- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'arylhétéroaryl cétones, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones objet de la présente invention répondent à la formule générale I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : R1 à R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle, un groupe aryle, un radical alcoxy, un radical nitro, un radical amino ou un radical cyano; Het représente un azole.
Description
Dérivés d'aryl-hAtEroaryl cétone avec activité analgésique
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones, leur procédé de préparation1 ainsi que leur application en tant que medicaments.
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones, leur procédé de préparation1 ainsi que leur application en tant que medicaments.
Les composés objet de la présente invention peuvent également entre utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de médicaments.
Les nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones objet de la présente invention répondent à la formule générale I
dans laquelle
R1 R2 R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical aryle, un groupe aryle, un radical alkoxy, un radical nitro, un radical amino ou un radical cyano ,
Het représente un azole de préférence un radical
imidazole de formule générale
dans laquelle R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un radical phényle
R6 représente un radical dodécyle ou un radical
alkyle du type
dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle, et
Rg représente un groupe carboxy, carboxy alkyle
ou carboxamide, ou encore un groupe cyano,
n peut prendre la valeur 0, 1 ou 2,
Het peut aussi représenter un radical
imidazolyle du type
dans laquelle
R1 R2 R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical aryle, un groupe aryle, un radical alkoxy, un radical nitro, un radical amino ou un radical cyano ,
Het représente un azole de préférence un radical
imidazole de formule générale
dans laquelle R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un radical phényle
R6 représente un radical dodécyle ou un radical
alkyle du type
dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle, et
Rg représente un groupe carboxy, carboxy alkyle
ou carboxamide, ou encore un groupe cyano,
n peut prendre la valeur 0, 1 ou 2,
Het peut aussi représenter un radical
imidazolyle du type
La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I ci-dessus.
Il s'agit en particulier de sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables.
Les dérivés de formule générale I et leurs sels sont appropriés pour prévenir ou traiter les douleurs d'intensité moyenne ou forte : telles que sciatique, lumbago, dorsalgie, entorses, fractures et luxations
douleurs postopératoires de tout genre, etc.
douleurs postopératoires de tout genre, etc.
Les dérivés de formule générale I peuvent également ôtre utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de médicaments.
Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés par 1'une quelconque des méthodes suivantes.
Méthode A
Par réaction d'un composé de formule générale II
avec un composé de formule générale III
dans lesquelles Rî à R8 ont les significations mentionnées précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore et Rg est de préférence un groupement cyano. Cette réaction s'effectue en présence -d'un solvant adéquat par exemple les hydrocarbures aromatiques tels le benzène ou le toluène ou bien dans les éthers tels le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou bien dans des solvants polaires tels l'acétonitrile ou l'acétone.
Par réaction d'un composé de formule générale II
avec un composé de formule générale III
dans lesquelles Rî à R8 ont les significations mentionnées précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore et Rg est de préférence un groupement cyano. Cette réaction s'effectue en présence -d'un solvant adéquat par exemple les hydrocarbures aromatiques tels le benzène ou le toluène ou bien dans les éthers tels le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou bien dans des solvants polaires tels l'acétonitrile ou l'acétone.
Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base adéquate telles les bases minérales comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates des métaux alcalins ou bien les bases organiques telles les trialkylamines comme la triéthylamine ou la triméthylamine ou des bases organiques cycliques comme la pyridine, ou la 2,6diméthyl aniline. Cette réaction est conduite avantageusement dans un intervalle de températures comprises entre -20 et 150"C, et plus avantageusement entre -5 et 100 C.
Méthode B
Par réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III dans lesquelles R1 à R8 et Hal ont les significations mentionnées précédemment et Rg est de préférence un radical carboxyalkyle.
Par réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III dans lesquelles R1 à R8 et Hal ont les significations mentionnées précédemment et Rg est de préférence un radical carboxyalkyle.
Méthode C
Par hydrolyse des esters obtenus å la méthode B, notamment-par hydrolyse basique, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium.
Par hydrolyse des esters obtenus å la méthode B, notamment-par hydrolyse basique, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium.
Méthode D
Par réaction de composés obtenus par la méthode
B, avec de l'hydroxyde d'ammonium ou des amines appropriées.
Par réaction de composés obtenus par la méthode
B, avec de l'hydroxyde d'ammonium ou des amines appropriées.
Méthode E
Par réduction du groupe nitro des composés obtenus par les autres méthodes, en particulier par hydrogenation catalytique.
Par réduction du groupe nitro des composés obtenus par les autres méthodes, en particulier par hydrogenation catalytique.
Dans les exemples suivants on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi typiques pour les differents domaines d'applications. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l'invention.
Tableau I
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Tableau I (suite)
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Tableau I (suite)
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Tableau II
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Tableau III
<tb> <SEP> 32 <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C 2e <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP> 76-7 <SEP> Ether
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Tableau III
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<tb>
DMF = Diméthylformamide
Ether = Ether éthylique
EtOH = Ethanol
MeOH = Méthanol
Tableau IV
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DMF = Diméthylformamide
Ether = Ether éthylique
EtOH = Ethanol
MeOH = Méthanol
Tableau IV
<tb> N <SEP> Ex. <SEP> 1H <SEP> NNR <SEP> Cl3 <SEP> CD
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<tb> <SEP> 3,65 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> ; <SEP> 2,91 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 2,30 <SEP> (d, <SEP> 3H)
<tb> <SEP> 34 <SEP> 8,20 <SEP> (m,2H) <SEP> ; <SEP> 7,3 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 7,0 <SEP> (s,1H) <SEP> ; <SEP> 4,58 <SEP> (t, <SEP> 2H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 3,69 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> l; <SEP> 2,88 <SEP> (m, <SEP> 2H); <SEP> 2,26 <SEP> (d, <SEP> 3H),
<tb> <SEP> 35 <SEP> 8,3 <SEP> (d,2H) <SEP> ; <SEP> 7,4 <SEP> (d, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 7,2 <SEP> (s, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 4,5 <SEP> (t, <SEP> 2H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,1 <SEP> (q, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 4H) <SEP> ;<SEP> 1,2 <SEP> (t, <SEP> 3H)
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<tb>
Méthode A
Exemple n' 1
Préparation de 1H imidazole, (1-propanenitrile)-2- yl)-4-chlorophénylcétone.
<tb> <SEP> 33 <SEP> 8,23 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 7,4 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 7,0 <SEP> (s, <SEP> 1H) <SEP> ; <SEP> 4,60 <SEP> (t, <SEP> 2H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 3,65 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> ; <SEP> 2,91 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 2,30 <SEP> (d, <SEP> 3H)
<tb> <SEP> 34 <SEP> 8,20 <SEP> (m,2H) <SEP> ; <SEP> 7,3 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 7,0 <SEP> (s,1H) <SEP> ; <SEP> 4,58 <SEP> (t, <SEP> 2H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 3,69 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> l; <SEP> 2,88 <SEP> (m, <SEP> 2H); <SEP> 2,26 <SEP> (d, <SEP> 3H),
<tb> <SEP> 35 <SEP> 8,3 <SEP> (d,2H) <SEP> ; <SEP> 7,4 <SEP> (d, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 7,2 <SEP> (s, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 4,5 <SEP> (t, <SEP> 2H) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,1 <SEP> (q, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 4H) <SEP> ;<SEP> 1,2 <SEP> (t, <SEP> 3H)
<tb> <SEP> 42 <SEP> 7,7 <SEP> (s,2H) <SEP> ; <SEP> 7,2 <SEP> (d, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 3,9 <SEP> (s,9H);
<tb> <SEP> 1,85 <SEP> (b, <SEP> 2H) <SEP> ; <SEP> 1,25 <SEP> (s, <SEP> 18H) <SEP> ; <SEP> 0,9 <SEP> (s,3H)
<tb>
Méthode A
Exemple n' 1
Préparation de 1H imidazole, (1-propanenitrile)-2- yl)-4-chlorophénylcétone.
On ajoute lentement du p-chlorobenzoylchlorure (26,2 g; 0,15M) à une solution refroidie de cyanoéthylimidazole dans 150 ml d'acétonitrile. Après cette addition on ajoute lentement de la triéthylamine, (15,2 g ; 0,15M) et, l'addition finie on porte au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir et on filtre l'hydrochlorure de triéthylamine et on évapore la solution au bain d'eau. On reprend avec du benzène (150 ml) et on lave à l'eau (1 x 20 ml), et à l'hydroxyde de sodium dilué pendant 6 heures avec forte agitation et à l'eau jusqu'à pH = 7. On sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant.
On recristallise à partir d'un mélange éthanol/eau et on obtient ainsi 9,7 g (25 %) du produit.
Les composés des exemples 1 i 12, 14 à 31 et 41 à 51 ont été obtenus par le même procédé.
Les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux I à III.
Méthode B
Exemple N 32
Préparation de 1H imidazole, ((l-méthylpropionae)-2- yl)-p-chlorophénylcétone.
Exemple N 32
Préparation de 1H imidazole, ((l-méthylpropionae)-2- yl)-p-chlorophénylcétone.
A une solution de imidazole-l-(3-propionate de méthyle) (30,8 g ; 0,2M) dissous dans l'acétonitrile (200 ml) et refroidie à -5 C on ajoute lentement une solution de- chlorure de p-chlorobenzoyle (35 g (0,2M)) dans 50 ml d'acétonitrile sans que la température ne dépasse 5 C. Ensuite on ajoute, lentement, de la triéthylamine (21 g (0,2M)).
On laisse à température ambiante pendant une nuit, puis on évapore et on reprend avec de l'acétone. On filtre, on évapore, on reprend avec du benzène et on lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate et à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore.
On recristallise de l'éther éthylique.
On obtient ainsi 25 g du produit (43 %) qui fond & 76-7C. Les composés des exemples 32 à 35 et 40 ont été obtenus par le même procédé et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux
II et IV.
II et IV.
Méthode C
Exemple Ne 36
Préparation de 1H imidazole-(1-acide propionique)-2yl-(3-chlorophényl)-cétone
Une solution de 1H imidazole, (1méthylpropionate)-2-yl-(3-chlorophényl)-cétone (29,4, 0,1M) et 0,1 g de chlorure de Triéthyl benzyl ammonium dans le benzène (150 ml) est fortement agitée avec 75 ml de NaOH 10 % pendant une nuit à température ambiante.
Exemple Ne 36
Préparation de 1H imidazole-(1-acide propionique)-2yl-(3-chlorophényl)-cétone
Une solution de 1H imidazole, (1méthylpropionate)-2-yl-(3-chlorophényl)-cétone (29,4, 0,1M) et 0,1 g de chlorure de Triéthyl benzyl ammonium dans le benzène (150 ml) est fortement agitée avec 75 ml de NaOH 10 % pendant une nuit à température ambiante.
On décante, et on précipite le produit en ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à pH acide.
On filtre, on lave à l'eau et on recristallise à partir d'un peu de méthanol : Rdt. 19,4 g # 70 % p.f. 166-7 C.
Les composés des exemples 36 à 38 ont été obtenus par le même procédé et les données pour leur identification sont exposées dans le tableau II.
Méthode D
Exemple N 39
Préparation de lH-imidazole- (1-propionamido) -2-yl- (4- chlorophényl)-cétone.
Exemple N 39
Préparation de lH-imidazole- (1-propionamido) -2-yl- (4- chlorophényl)-cétone.
On agite une suspension de 1-(ss-catboxyméthyl)- éthyl-Imidazo-2-yl-(p-chlorophényl)-cétone (2 g) dans 20 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, avec une goutte de Triton B, pendant une nuit à température ambiante. On filtre, on lave et on recristallise à partir d'éthanol.
On obtient ainsi 1,6 g (85 ) du produit avec p.f. 145-7'C. Les données pour l'identification de ce produit sont exposées dans le Tableau Il.
Méthode E
Exemple N'13
Préparation de 1H-imidazole-(1-propanenitrile)-2-yl (4 -aminophényl) -cétone.
Exemple N'13
Préparation de 1H-imidazole-(1-propanenitrile)-2-yl (4 -aminophényl) -cétone.
On hydrogène le lH-imidazole-(l-propanenitrile) 2-yl-(4-nitrophényl)-cétone (3,0 g, 11 mM) dans l'éthanol (120 ml) et l'acétate d'éthyle (120 ml) avec du charbon palladié 10 % à température ambiante et à pression atmosphérique jusqu'à l'absorption stoechiométrique de l'hydrogène.
On filtre, on évapore et on recristallise à partir de l'acétone. On obtient ainsi 1,9 g (72 %) p.f. 168-70 C du produit désiré.
Les données pour l'identification de ce produit sont données dans le tableau I.
Activité analgésique # Inhibition des contorsions induites par la phénylbenzoquinone chez la souris
Méthode de Siegmund (Siegmund, E. ; Cadmus, R. et Lu,
G. : Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95:729 (1957)).
Méthode de Siegmund (Siegmund, E. ; Cadmus, R. et Lu,
G. : Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95:729 (1957)).
On utilise des souris Swiss, maltes, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux comme minimum.
Les contorsions sont induites par injection i.p.
de phényl-p-benzoquinone (25 ml/kg d'une solution à 0,02 % en solution d'éthanol à 5 % (v/v) dans l'eau distillée, avec du bleu d'Evans en proportion de 0,1 % (p/v) et on les compte pendant 15 minutes à partir du moment de l'injection. Chaque produit est suspendu ou dissout dans la gomme arabique à 5 % (p/v) dans l'eau distillée et on l'administre par voie orale, à la dose de 160 mg/kg, 60 minutes avant l'injection de phénylbenzoquinone. On détermine l'inhibition des contorsions dues i chaque produit, en prenant comme préférence les contorsions d'un groupe d'animaux témoins, qui ne reçoivent que le véhicule par voie orale, 60 minutes avant la phénylbenzoquinone.
Les résultats obtenus avec certains des produits se résument dans le tableau V.
tableau V
Activité analgésique : Inhibition des contorsions induites par phénylbenzoquinone cher la souris
Dose de produit: 160 mg/kg p.o.
Activité analgésique : Inhibition des contorsions induites par phénylbenzoquinone cher la souris
Dose de produit: 160 mg/kg p.o.
<tb> <SEP> Produit <SEP> % <SEP> Inhibition <SEP> des
<tb> <SEP> contorsions
<tb> <SEP> 1 <SEP> 82,5
<tb> <SEP> 4 <SEP> 52,5
<tb> <SEP> 6 <SEP> 80,0
<tb> <SEP> 8 <SEP> 75,0
<tb> <SEP> 9 <SEP> 77,5
<tb> <SEP> 10 <SEP> 35,0
<tb> <SEP> 11 <SEP> 35,0
<tb> <SEP> 12 <SEP> 82,5
<tb> <SEP> 21 <SEP> 85,0
<tb> <SEP> 22 <SEP> 47,5
<tb> <SEP> 23 <SEP> 25,0
<tb> <SEP> 24 <SEP> 50,0
<tb> <SEP> 25 <SEP> 62,5
<tb> <SEP> 28 <SEP> 50,0
<tb> <SEP> 29 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 31 <SEP> 50,0
<tb> <SEP> 43 <SEP> 87,5
<tb> <SEP> 44 <SEP> 30,0
<tb> 45 <SEP> 32,5
<tb> <SEP> 50 <SEP> 37,5
<tb> <SEP> 51 <SEP> 32,5
<tb> Acide <SEP> Acétylsalicylique <SEP> 75,0
<tb> <SEP> Paracétamol <SEP> 47,5
<tb> <SEP> Néfopam <SEP> 97,5
<tb>
<tb> <SEP> contorsions
<tb> <SEP> 1 <SEP> 82,5
<tb> <SEP> 4 <SEP> 52,5
<tb> <SEP> 6 <SEP> 80,0
<tb> <SEP> 8 <SEP> 75,0
<tb> <SEP> 9 <SEP> 77,5
<tb> <SEP> 10 <SEP> 35,0
<tb> <SEP> 11 <SEP> 35,0
<tb> <SEP> 12 <SEP> 82,5
<tb> <SEP> 21 <SEP> 85,0
<tb> <SEP> 22 <SEP> 47,5
<tb> <SEP> 23 <SEP> 25,0
<tb> <SEP> 24 <SEP> 50,0
<tb> <SEP> 25 <SEP> 62,5
<tb> <SEP> 28 <SEP> 50,0
<tb> <SEP> 29 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 31 <SEP> 50,0
<tb> <SEP> 43 <SEP> 87,5
<tb> <SEP> 44 <SEP> 30,0
<tb> 45 <SEP> 32,5
<tb> <SEP> 50 <SEP> 37,5
<tb> <SEP> 51 <SEP> 32,5
<tb> Acide <SEP> Acétylsalicylique <SEP> 75,0
<tb> <SEP> Paracétamol <SEP> 47,5
<tb> <SEP> Néfopam <SEP> 97,5
<tb>
Activité analqésique : Inhibition des contorsions induites par l'acide acétique chez la souris
Méthode de Poster (Koster, R. t Ande-reon, M. et De
Beer, E.J. : Fed. Proc. 18 t 412 (1959))
On utilise des souris Swiss, mâles, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux pour chaque dose comme minimum
Les contorsions sont induites par injection i.p.
Méthode de Poster (Koster, R. t Ande-reon, M. et De
Beer, E.J. : Fed. Proc. 18 t 412 (1959))
On utilise des souris Swiss, mâles, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux pour chaque dose comme minimum
Les contorsions sont induites par injection i.p.
d'acide acétique (25 ml/kg d'une solution de 5,25 mg/ml d'acide acétique dans l'eau distillée, avec du bleu d'Evans en proportion de 0,1 % p/v) et on les compte pendant 15 minutes à partir du moment de l'injection. Chaque produit est suspendu ou dissout dans la gomme arabique à 5 % (p/v) dans l'eau distillée et on l'administre par voie orale à la dose de 160 mg/kg, 60 minutes avant l'injection de l'acide acétique. On détermine l'inhibition des contorsions dûes à chaque produit, en prenant comme référence les contorsions d'un groupe d'animaux témoins, qui ne reçoivent que le véhicule par voie orale, 60 minutes avant l'acide acétique.
Les résultats obtenus avec certains des produits décrits se résument dans le tableau VI.
Tableau VI ActivitF analgésique : Inhibition des contorsions induites por l'acide acétique chez la souris
Dose de produit: 160 mg/kg p.o.
Dose de produit: 160 mg/kg p.o.
<tb>
<SEP> Produit <SEP> % <SEP> Inhibition <SEP> des
<tb> <SEP> contorsions
<tb> <SEP> 1 <SEP> 62,5
<tb> <SEP> 4 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 6 <SEP> 45,0
<tb> <SEP> 8 <SEP> 70,0
<tb> <SEP> 9 <SEP> 67,5
<tb> <SEP> 11 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 12 <SEP> 85,0
<tb> <SEP> 21 <SEP> 62,5
<tb> <SEP> 24 <SEP> 65,0
<tb> <SEP> 25 <SEP> 70,0
<tb> <SEP> 29 <SEP> 25,0
<tb> <SEP> 31 <SEP> 55,0
<tb> <SEP> 43 <SEP> 55,0
<tb> <SEP> 44 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 51 <SEP> 27,5
<tb> Acide <SEP> Acétylsalicylique <SEP> 72,5
<tb> <SEP> Paracétamol <SEP> 20,0
<tb> <SEP> Néfopam <SEP> 98,0
<tb>
En thérapeutique humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter et elle sera généralement comprise entre environ 30 et 300 mg/jour.
<tb> <SEP> contorsions
<tb> <SEP> 1 <SEP> 62,5
<tb> <SEP> 4 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 6 <SEP> 45,0
<tb> <SEP> 8 <SEP> 70,0
<tb> <SEP> 9 <SEP> 67,5
<tb> <SEP> 11 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 12 <SEP> 85,0
<tb> <SEP> 21 <SEP> 62,5
<tb> <SEP> 24 <SEP> 65,0
<tb> <SEP> 25 <SEP> 70,0
<tb> <SEP> 29 <SEP> 25,0
<tb> <SEP> 31 <SEP> 55,0
<tb> <SEP> 43 <SEP> 55,0
<tb> <SEP> 44 <SEP> 30,0
<tb> <SEP> 51 <SEP> 27,5
<tb> Acide <SEP> Acétylsalicylique <SEP> 72,5
<tb> <SEP> Paracétamol <SEP> 20,0
<tb> <SEP> Néfopam <SEP> 98,0
<tb>
En thérapeutique humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter et elle sera généralement comprise entre environ 30 et 300 mg/jour.
Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous la forme de comprimés.
On indiquera ci-après, à titre d'exemples deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention.
Exemples de formule par comprimé
Comprimés de 30 mg 1H imidazole, ((1-propanenitrile)-2-yl)
4-chlorophénylcétone 30 mg
Lactose 180,4 mg
Polyvinylpyrrolidone 11,5 mg
Carboxyméthylamidon 4,6 mg
Stéarate de Magnésium 2,3 mg
Silice colloïdale 1.2 ma 230,0.mg
Comprimés de 60 ma 1H imidazole, ((1-propanenitrile)-2-yl)- 60,0 mg
4-chlorophénylcétone
Lactose 214,5 mg
Polyvinylpyrrolidone 15,0 mg
Carboxyméthylamidon 6,0 mg
Stéarate de Magnésium 3,0 mg
Silice colloïdale 1.5 nia
300,0 mg
Comprimés de 30 mg 1H imidazole, ((1-propanenitrile)-2-yl)
4-chlorophénylcétone 30 mg
Lactose 180,4 mg
Polyvinylpyrrolidone 11,5 mg
Carboxyméthylamidon 4,6 mg
Stéarate de Magnésium 2,3 mg
Silice colloïdale 1.2 ma 230,0.mg
Comprimés de 60 ma 1H imidazole, ((1-propanenitrile)-2-yl)- 60,0 mg
4-chlorophénylcétone
Lactose 214,5 mg
Polyvinylpyrrolidone 15,0 mg
Carboxyméthylamidon 6,0 mg
Stéarate de Magnésium 3,0 mg
Silice colloïdale 1.5 nia
300,0 mg
Claims (6)
1. Dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones répondant i la formule générale I
ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle,
R1, R2, R3 identiques ou différents,
représentent un atomes d'hydrogène, un halogène,
un radical alkyle en C1 å C6, un radical alkoxy,
un groupe nitro, un radical aryle, un radical
cyano ou un radical amino,
Het représente un azole, de préférence un
radical imidazole de formule générale
dans laquelle.R4 et R5, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical phényle, ou un radical méthyle,
R6 représente un radical dodécyle ou un radical alkyle de formule générale
dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Rg représente un groupe carboxy, carboxyalkyl, carboxyamide ou encore cyano1 n peut avoir la valeur 0, 1 ou 2.
Het peut aussi représenter un radical imidazolyle du type
2. Les composés selon la revendication 1, choisis parmi le groupe suivant
<tb>
<tb> <SEP> cétone
<tb> <SEP> 6 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propanenitrile)-2-yl-(3-Chlorophényl)
<tb> cétone
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(2-Chlorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Fluorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Pentanenitrile)-2-yl-(4-Chlorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Butanenitrile), <SEP> -2-yl-(4-Chlorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile), <SEP> 3-yl-(4-Chlorophényl)
<tb>
<tb> <SEP> phenyl)-cétone
<tb> <SEP> 26 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile-4,5-diméthyl)-2-H-(4-Méthyl
<tb> <SEP> Chlorophényl)-cétéone
<tb> <SEP> 25 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile-5-Méthyl)-2-yl-(4
<tb> <SEP> -Chlorophényl)-cétone
<tb> <SEP> 24 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile-4-Méthyl)-2-yl-(4
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 22 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Bromophényl)
<tb> <SEP> 21 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Cyanophényl)-cétone
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 20 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(3,4-diMéthoxyphényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 19 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Butyloxyphényl)
<tb> <SEP> cétéone
<tb> <SEP> 18 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Hexylphényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 17 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Penthylphényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 16 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Butylphényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 15 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Propylphényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 14 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Butylphényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 13 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Aminophényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 12 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Nitrophényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(3-Nitrophényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 10 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(3,4-diChlorophényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Méthylphényl)
<tb> cétéone
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Méthoxyphényl)
<tb> <SEP> 7 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-propanenitrile)-2-yl-Phényl-cétone
<tb>
<tb> <SEP> cétone
<tb> 44 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Cyanoprop-3-yl)-2-yl-(4-Méthylphényl)
<tb> <SEP> -cétone
<tb> 43 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Cyanoprop-3-yl)-2-yl-(4-Chloophényl)
<tb> <SEP> - <SEP> cétone
<tb> 42 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> 1 <SEP> Dodècyl-2-yl-(3,4,5-Triméthoxyphényl)
<tb> <SEP> Méthyl-3-(4-Chlorophényl)-cètone
<tb> 41 <SEP> 6,7,8.9 <SEP> Téthrahydro-5H-Imidazo <SEP> [1-5-a] <SEP> [1-4 <SEP> diazépine]-8
<tb> <SEP> -dichlorophényl)-cétone
<tb> 40 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Méthylpropionate)-2-yl-(3,4
<tb> <SEP> -cétone
<tb> 39 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propionamide)-2-yl-(4-Chlorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> 38 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-acide <SEP> propionique)-2-yl-(2-Chlorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> 37 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propanenitrile)-2-yl-(4-Propylphényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> 36 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-acide <SEP> propionique)-2-yl-(3-Chlorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> 35 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Méthylpropionate)-2-yl-(4-Chlorophényl)
<tb> <SEP> Chlorophényl)-cétone
<tb> 34 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Méthylpropionate-4-Méthyl)-2-yl-(4
<tb> <SEP> -Chlorophényl)-cétone
<tb> 33 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Méthylpropionate-4-Méthyl)-2-yl-(4
<tb> <SEP> cétone
<tb> 32 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Méthylpropionate)-2-yl-(4-Chlorophényl)
<tb> <SEP> -Chlorophényl)-cétone
<tb> 31 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propanenitrile-4-phényl)-2-yl-(4
<tb> <SEP> -Méthylphényl)-cétone
<tb> 30 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propanenitrile-4-phényl)-2-yl-(4
<tb> <SEP> -Méthylphényl)-cétone
<tb> 29 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propanenitrile-5-Méthyl)-2-yl-(4
<tb> <SEP> -Métylphényl)-cétone
<tb> 28 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propanenitrile-4-Méthyl)-2-yl-(4
<tb> <SEP> -Chlorophényl)-cétone
<tb> 27 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propanenitrile-4-5-diméthyl)-2-yl-(4
<tb>
<tb> 51 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-cyanoéthyl0-2-yl-(2-Naphtyl)-cétone
<tb> 50 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Cyanoéthyl0-2-yl-(1-Naphtyl)-cétone
<tb> <SEP> cétone
<tb> 49 <SEP> 1H <SEP> Benzimidazole, <SEP> (1-Cyanoéthyl)-2-yl-(4-Chlorophényl)
<tb> 48 <SEP> 1H <SEP> Benzimidazole, <SEP> (1-Cyanoéthyl)-2-yl-Phényl-cétone
<tb> <SEP> cétone
<tb> 47 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Cyanoéthyl)-2-yl-(3,4-dichlorophényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> 46 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propyl-2-cyano)-2-yl-(4-Méthylphényl)
<tb> <SEP> cétone
<tb> 45 <SEP> 1H <SEP> Imidazole, <SEP> (1-Propyl-2-cyano)-2-yl-(4-Chlorophényl)
3. Procédé de préparation des composés de formule générale I caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un composé de formule générale II
avec un composé de formule générale III
dans lesquelles R1 à Rg ont la même signification que dans la revendication 1.
4. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables selon les revendications 1 et 2 en particulier å titre de médicaments destinés au traitement de la douleur.
5. Composition6 pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2.
6. Utilisation des dérivés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 et 2 pour la fabrication de médicaments destinées au traitement de la douleur, en particulier pour la fabrication d'analgésiques.
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|---|---|---|---|
| FR8709301A FR2617478B1 (fr) | 1987-07-01 | 1987-07-01 | Nouveaux derives d'aryl-heteroaryl cetones, leur procede de preparation ainsi que leur application a titre de medicament |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| FR (1) | FR2617478B1 (fr) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000007658A (ja) * | 1998-04-23 | 2000-01-11 | Takeda Chem Ind Ltd | ナフタレン誘導体 |
| US6573289B1 (en) * | 1998-04-23 | 2003-06-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Naphthalene derivatives, their production and use |
| US7517874B2 (en) | 2007-06-21 | 2009-04-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazo[1,5-a][1,4]diazepines and imidazo[1,5-a]pyrazines as cannabinoid receptor agonists for the treatment of pain |
| US8859538B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-10-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of substituted imidazoheterocycles |
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| US4194049A (en) * | 1979-03-29 | 1980-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-[[2-Methyl-1-[2-benzoyl(or benzyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-diones |
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- 1987-07-01 FR FR8709301A patent/FR2617478B1/fr not_active Expired - Fee Related
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1988
- 1988-06-29 ES ES8802032A patent/ES2009949A6/es not_active Expired
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| US8431565B2 (en) | 2007-06-21 | 2013-04-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazoheterocycles |
| US8859538B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-10-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of substituted imidazoheterocycles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2009949A6 (es) | 1989-10-16 |
| FR2617478B1 (fr) | 1990-01-05 |
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