FR2488891A1 - Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET LES COMPOSES DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, EN POSITION QUELCONQUE SUR LES NOYAUX BENZENIQUES, REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL HYDROXYLE, UN RADICAL OALC, UN RADICAL NH, NHALC, UN RADICAL N(ALC), UN ATOME D'HALOGENE, UN RADICAL CF, OU UN RADICAL NO, OU R ET R ETOU R ET R FORMENT ENSEMBLE UN RADICAL METHYLENE DIOXY, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL ALC, UN RADICAL HYDROXYLE, UN RADICAL -CH COH, OU CH CO ALC, ALC REPRESENTANT UN RADICAL ALCOYLE, AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES. L'INVENTION A EGALEMENT POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION DES PRODUITS DE FORMULE I. LES COMPOSES DE FORMULE I PRESENTENT D'INTERESSANTES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES QUI JUSTIFIENT LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENT.
Description
I 24888f1 La présente invention concerne des nouveaux dérivés du
4H-1,2,4-triazole, leur procédé de préparation et leur applica-
tion comme médicament.
L'invention a pour objet les composés de formule (I): N-N
R1 ' (I)
R2
R3 R4
dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical /alc'3 N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle alc4 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical -CH2 CO2H, ou CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi
que leurs sels-d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer
ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlo-
rhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou les acides organiques tels que les acides acétique, propionique,
maléique ou hémisuccinique.
Lorsque R, R1, R2, R3 et R4 représentent un radical al-
coyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-
propyle, isopropyle ou n-butyle.
Alc1, alc2, alalc lc,3 a lc4 et alc representent de préférence
un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle.
L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle
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renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical CH2 CO2H ou CH2 Co2 alc5, alc5 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a tout particulièrement pour objet les com- posés de formule (I) pour lesquels R représente un radical
éthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (1) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels R2 représente un radical alcoyloxy en position quelconque sur le noyau benzénique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ainsi que ceux pour lesquels R2 représente un radical méthoxy en position 4 ainsi
que leurs sels d'addition avec les acides. On peut citer égale-
ment les composés pour lesquels R3 représente un atome d'hydro-
gène et R4 un atome d'hydrogène, un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 en position quelconque sur le noyau benzénique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, et tout spécialement les composés pour lesquels R3 représente un radical méthoxy en
position 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a tout particulièrement pour objet les produits
dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expéri-
mentale.
Comme composé préféré de l'invention on peut citer le pro-
duit préparé à l'exemple 1.
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, présen-
tent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et ils pré-
sentent notamment une activité analgésique remarquable.
Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de
formule (1) en thérapeutique.
L'invention a donc notamment pour objet à titre de médi-
caments, les composés de formule (I) tels que définis précé-
demment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides phar-
maceutiquement acceptables.
L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de
médicament, le produit de l'exemple 1 ainsi que ses sels d'ad-
dition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
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Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utili-
sés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines ainsi que dans
le traitement des affections rhumatismales.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques ren-
fermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées
par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie lo-
cale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les
gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées se-
lon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incor-
poré à des excipients habituellement employés dans ces composi-
tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-
teurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'ad-
ministration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 50 mg
et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-
tion des composés de formule (1) caractérisé en ce que l'on sou-
met un composé de formule (II) HN-NH
R 0N
R2 dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment à l'action d'un composé de formule (III)
348S89 1-
yT-NH2
dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en pré-
sence d'un agent déshydratant pour obtenir le composé de formu-
le (I) correspondant: N- N
R1 I >> I
R RD que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former
le sel.
Dans un mode de réalisation préférée, l'agent déshydratant
est le trichlorure de phosphore ou l'anhydride phosphorique.
Les produits de formule (II) utilisészcomme produits de départ sont des produits connusd'une façon générale qui peuvent être préparés selon le procédé décrit par HORWITZ ET COLL J. Org. 19 194-201 (1954) en faisant réagir un acide de formule 02H' R U ou un dérivé fonctionnel de cet acide avec un R2
composé de formule RCONHNH2, R1, R2 et R conservant leur signi-
fication précédente.
Certains produits de formule (II) sont nouveaux comme par
exemple le.2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxyben-
zoique, le 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoi-
que, le 2-(1-oxopentyl)hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique,
et l'invention a donc pour objet à titre de produits industri-
els nouveaux ces produits.
L'invention a plus particulièrement pour objet ces produits à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en
oeuvre du procédé de l'invention.
L'invention a également pour objet une variante du procédé qui vient d'être décrit, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule(IV) : 24888t1 s (Iv) R1- dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, à l'action de l'hydrazide pour obtenir un composé de formule (V): N-NH _ lr_ (v) R2 que l'on soumet - soit à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide
xCO2H dans lequel x représente un atome d'hydrogène ou un radi-
cal alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (VI): o N -NH-8-x RI (VI)
que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le composé de for-
mule (IA): R1 (IA) R 6 341889t - soit à l'action d'un composé de formule (VII) o Hal-C-H 2 2-alc5 (Vil)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 repré-
sente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (I: 1 112 C 2 alc5 (i) R 2C2l5 B R4 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule (I): N-N R Dans un mode de réalisation préférée de l'invention - le dérivé fonctionnel d'acide xCO2H utilisé est un anhydride,
un ester ou un halogénure d'acide par exemple un chlorure d'a-
aide,. - Hal représente un atome de chlore,
- l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chlorhydrique.
Les produits intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé sont des produits nouveaux et l'invention a
donc pour objet à titre de produits chimiquesnouveaux les com-
posés de formule V et VI.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de
produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du pro-
cédé de l'invention les composés de formule (V) et (VI).
Les composés de formule (IV): Se aDOG 4 7 c I S tl C
R NH
R2 3
sont des composés qui peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968), pour préparer la 4-méthoxy 4'nitrothiabenzanilide en faisant réagir un composé de formule o C-Hal Rr_ R2 dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente et Hal représente un atomne d'halogène avec un composé de formule H2N
%SQ R3
ÀR4 dans laquelle R3 et R4 conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule o0 I R1 R3 que l'on sonumet à l'action du pentasulfure de phosphore P-S5 en présence d'une amine tertiaire par exemple la pyridine pour
obtenir le composé de formule (IV) correspondant.
Les exemples suivants illustrent l' invention sans toutefois la limiter: Exemple 1: 3,4-bis (4-méthoxyphén l) 5-éthyl 4H-1,2,4-triazole On ajoute sous atmosphère inerte, goutte à goutte, en 50 minutes une solution de 4, 4 cm3 de trichlorure de phosphore dans
50 cm3 de o-dichlorobenzène à une solution renfermant 33,2 g d'a-
nisidine dans 100 cm3 de o-dichlorobenzène. On chauffe à 90r C, maintient 15 minutes à cette température et ajoute 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique. On
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porte le mélange réactionnel à 200 C et maintient au reflux du dichlorobenzène pendant 3 heures. On laisse refroidir. On verse
sur de la glace, acidifie à l'aide de 50 cm3 d'acide chlorhy-
drique 2N, ajoute de l'eau et de l'réther. On agite, décante, lave à l'éther, traite au charbon actif la solution aqueuse obtenue et filtre. On ajoute, goutte à goutte, une solution
concentrée de soude. On filtre et sèche le précipité obtenu.
On obtient ainsi 10,75 g du produit recherché fondant à 124 "C.
Préparation: 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxy-
benzoïque On mélange 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique (préparé selon le procédé décrit dans Beilstein 10 I 78), et cm3 d'anhydride propionique. On porte le mélange à 70 C, et maintient 15 minutes à cette température. On chasse l'excès
d'anhydride, reprend le résidu dans l'éther de pétrole (tempé-
rature d'ébullition 600D -80 C), glace et filtre. On obtient
ainsi 25,4 g de produit recherché fondant à 135 C.
Exemple 2: Chlorhdrate de 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-éthyl 4H-1,2,4triazole On dissout 5 g du produit préparé à l'exemple 1, dans cm3 d'éthanol en présence de 2,9 cm3 d'une solution d'acide
chlorhydrique dans l'éthanol 5,9N. On agite, et ajoute de l'é-
ther isopropylique. On maintient sous agitation pendant 24 heu-
res, filtre, empâte par de l'éther isopropylique et sèche sous
pression réduite. On recueille ainsi 4,4 g du produit recherché.
Exemple 3: 3-éth l 5-(4-méthoxvphén l) 4-(2-méthylphényl) 4H-
1,2,4-triazole En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 4,4 cm3 de trichloruriphosphore, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, et 28,8 cm3 d'Otoluidine et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide
4-méthoxybenzoique. On obtient 7,4 g de produit recherché fon-
dant à 118 C.
Exemple 4: 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-'3-(trifluorométhyl) phényl7 4H1,2,4-triazole
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 43,11 g de m-
trifluorométhylaniline, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-(l-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique, on obtient 6,65 g du produit
recherché fondant à 140 C.
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Exemple 5: 4-(4-chlorophénYl) 3-éthyl 5-(4-méthoxvyphénl) 4H-
1,2,4-triazole
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 34,14 g de p-
chloroaniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,4 cm3 de trichlo-
rure de phosphore et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'aci- de 4méthoxybenzoique, on Obtient 8,2 g de produit recherché
fondant à 175à 176 C.
Exemple 6: 3-éth 1 5-(4-méthoxyphén l) 4-phényl 4H-1,2,4-tria-
zole On chauffe sous atmosphère inerte pendant 2 heures à 160 C, g de 2(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique,
22,5 g d'anhydride phosphorique et 200 cm3 d'aniline. On distil-
le sous pression réduite le maximum d'aniline. On reprend le résidu dans un mélange d'éther et d'eau ammoniacale. On sépare la phase aqueuse, lave la phase éthérée à l'eau. On sèche et amène à sec. On recristallise en chauffant dans un mélange de
600 cm3 de cyclohexane et 150 cm3 de benzène. On traite au char-
bon actif, filtre, évapore à environ 250 cm3. On laisse cris-
talliser et récupère ainsi 10 g du produit recherché fondant à
1180C0.
Exemple 7: Chlorhydrate de 3-éth1yl 5-(4-méthoxvphén l) 4-phé-
nyl 4H-1,2,4-triazole On dissout 5,1 g du produit préparé à l'exemple 6 dans ,1 cm3 d'éthanol; on ajoute 2,85 cm3 d'une solution d'acide
chlorhydrique dans l'éthanol 6,4N, puis de l'éther isopropyli-
que. On filtre, empâte plusieurs fois par de l'éther isopropy-
lique et sèche. On recristallise le produit obtenu en le dis-
solvant dans 350 cm3 de tétrahydrofurane. On filtre pour élimi-
ner l'insoluble puis évapore le tétrahydrofurane jusqu'à 75 cm3.
On laisse refroidir et glace. On filtre, lave par du tétrahy-
drofurane et sèche. On recueille 3,3 g du produit recherché
fondant avec décomposition vers 150 C.
Exemple 8: 3-(4-méthoxvyphnyl) 4-phényl 5-méthyl 4H-1,2,4-
triazole
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 26,3 cm3 d'a-
niline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,65 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 1N-(4-méthoxybenzoyl) 2N-(acétyl) hydrazine préparé selon le procédé décrit dans J.Org.19 194-201 (1954), on
obtient 7,1 g du produit recherché fondant à 140rv141 C.
Exemple 9: 3-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole
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En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 28,2 cm3 d'a-
niline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,95 cm3 de trichlorure de
phsophore et 10 g de N-anisoyl N'-formylhydrazine préparé se-
ion le procédé décrit dans Ann. 512 250 (1934), on obtient 7 g du produit recherché fondant à 139' 140 C.
Exemple 10: 3-éthyl 5-(-4-méthoxyphényl) 4--(4-nitrophényl) 4H-
1,2, 4-triazole
Stade A: 4-méthoxy N-(4-nitrophényl) benzène carbohydrazona-
mide
On chauffe au reflux un mélange renfermant 10 g de 4-métho-
xy 4'-nitrothiobenzanilide préparé selon le procédé dans Ann.
Chem. 716 209-211 (1968), 160 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'hydra-
te d'hydrazine. On laisse revenir à la température ambiante.
On essore, lave à l'éthanol et sèche à 80 C sous pression ré-
duite. On obtient 7,9 g de produit recherché fondant à 104 C.
Stade B: 4-méthoxy N-(4-nitrophényl) N'-(1-oxopropyl) benzène carbohydrazonamide On ajoute lentement 0,65 cm3 d'anhydride propionique dans une suspension renfermant 1,4 g du produit préparé au stade A,
14 cm3 de benzène anhydre et 0,4 cm3 de pyridine. On agite pen-
dant 30 mihutes. On essore, lave au benzène et obtient 1,45 g du
produit recherché fondant à 200 C.
Stade C: 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl 4H-1,2, 4-triazole On chauffe à 250ev3000C,1,2 g du produit préparé au stade
B. On laisse refroidir, une fois le dégagement gazeux terminé.
On essore, lave à l'éthanol et sèche le produit obtenu. On ob-
tient 0,9 g de produit recherché fondant à 178 C.
Exemple 11: 3,4-bis (4-méthoxvDhénvl) 5-propyl 4H-1,2,4-tria-
zole On mélange une solution contenant 31,27 g d'anisidine dans 100 ml de dichlorobenzène et une solution renfermant 4,1
cm3 de trichlorure de phosphore dans 50 ml de dichlorobenzène.
On porte le mélange réactionnel à 100 C en 5 minutes et le
maintient à cette température pendant 15 minutes. On ajoute en-
suite 10 g de 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxyben-
zoique, et porte à l'ébullition en 15 minutes. On maintient 3 heures à l'ébullition, refroidit à 600C, et verse sur la
glace. On filtre, décante le filtrat, extrait la phase organi-
que à l'acide chlorhydrique et à l'eau. On traite au charbon il actif, on filtre, puis ajoute de la lessive de soude jusqu'à pH 5. On filtre le précipité obtenu, le dissout dans 190 ml de
chlorure de méthylène, le sèche, filtre et chasse le solvant.
On recueille ainsi 8,99 g du produit recherché brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient après sécha-
ge 7,45 g de produit recherché fondant à 125n,126 C.
Préparation: 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxy-
benzoique utilisé au départ de l'exemple 11
On agite un mélange de 12,95 g d'hydrazide de l'acide 4-
méthoxybenzoique et 150 cm3 de toluène. On ajoute 15,6 cm3 de
triéthylamine anhydre. On ajoute ensuite une solution renfer-
mant 8,56 cm3 de chlorure de butyryle dans 25 cm3 de toluène.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute 50 cm3 d'eau, agite 2 heures, essore, lave et sèche les cristaux obtenus. On
obtient ainsi 15,85 g de produit recherché fondant à 130 C.
Exemle 12 3-éthyl 4-(3,4-diméthoxvphényl) 5-(4-méthoxvphé-
qi)_ _H-1,,2 4-triazole En opérant comme pour préparer le 3,4-bis (4méthoxyphényl) 5 iropyl 4H-1,2,4-triazole (voir exemple 11), à partir de 41 g de veúratrilamine, 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique, on obtient 19,4 g du produit recherché sous forme brute que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, puis dans le toluène
pour obtenir le produit recherché fondant à 150 C.
Exemple 13: 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-but l 4H-1,2,4-tria-
zole En opérant comme à l'exemple 10, à partir de 29,52 g de
p-anisidine, 3,85 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-
(1-oxopentyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique, on ob-
tient 7,77 g de produit recherché sous forme brute, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,74 g de
produit recherché fondant à 94 C.
Préparation du 2-(1-oxopentyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxy-
benzoique utilisé au départ de l'exemple 13.
On introduit sous agitation 9,8 cm3 de chlorure de valé-
ryle dans une solution renfermant 12,45 g d'hydrazide de l'acide
4-méthoxybenzoique et 40 cm3 de pyridine. On maintient le mé-
lange réactionnel pendant 16 heures sous agitation, ajoute 2 g
12 2488
de glace et agite 15 minutes pour détruire l'excès de chlorure d'acide. On ajoute de l'eau, agite 30 minutes au bain de glace, filtre, empâte les cristaux et les sèche. On recueille 17,5 g
du produit recherché fondant à 112 C.
Exemple 14: Compositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 1....................
.......... 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............. 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de..DTD: magnésium).
Exemple 15: Etude pharmacologique du produit de l'exemple 1.l Etude de l'activité analgésique Le test employé est inspiré de la technique de Singraund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1957, 95, 729) utilisant
de la phénylbenzoquinonepar voie intrapéritonéale pour provo-
quer chez la souris des mouvements répétés d'étirement et de
torsion qui sont prévenus ou éliminés par les analgésiques.
Ce syndrome peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution de phénylbenzoquinone à 0,02% dans l'eau contenant 4% d'éthanol,
injectée sous un volume de 0,25 ml par souris.
Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection de phénylbenzoquinone,les souris
étant à jeun depuis 6 heures.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque sou-
ris, pendant une période d'observation de quinze minutes coxmen-
çant 5 minutes après l'injection de phénylbenzoquinone.
Les résultats sont exprimés au moyen de la-DA50, c'est-à-
dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du
nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
La DA50 trouvée a été de 7 mg/kg.
Claims (16)
1.- Les composés de formule (I) N-N
R A (I)
R2 23 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical 1 NI alc,3 Nilc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle alc4>ren-
fermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un
radical -CH2 CO2H, ou CH2 Co2 alc5, alc5 représentant un radi-
cal alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que
leurs sels d'addition avec les acides.
2.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi-
cation 1 pour lesquels R représente un radical alcoyle renfer-
mant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radi-
cal CH2 CO2H ou CH2 Co2 alc5, alc5 renfermant de 1 à 4 atomes
de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
3.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi-
cation 1 pour lesquels R représente un radical éthyle ainsi que
leurs sels d'addition avec les acides.
4.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel-
conque des revendications 1 à 3 pour lesquels R1 représente un
atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les
acides.
14 248891
5.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel-
conque des revendications 1 à 4 pour lesquels R2 représente un
radical alcoyloxy en position quelconque sur le noyau benzéni-
que, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
6.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 5, pour lesquels P représente un radical méthoxy en position 4,
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
7.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel-
conque des revendications 1 à 6, pour lesquels R3 représente un
atome d'hydrogène et R4 un atome d'hydrogène, un radical métho-
xy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 en position quelconque sur le noyau benzénique,
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
8.- Les composés de formule (1) tels que définis à la revendi-
cation 7, pour lesquels R3 représente un radical méthoxy en po-
sition 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
9.- Le 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-éthyl 4H-1,2,4-triazole,
ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
10.- A titre de médicament, les composés de formule (I) tels
que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, ainsi
que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables.
11.- A titre de médicament, le composé défini à la revendication
9, ainsi que ses sels d'addition avec les acides-pharmaceutique-
ment acceptables.
12.- Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini à la revendication 10 ou 11.
13.- Procédé de préparation des composés de formule (I) tels
que définis à l'une quelconque des revendication 1 à 9, carac-
térisé en ce que l'on soumet un composé de formule-(II): HNH
R (
R2
dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme dans la revendica-
tion 1, à l'action d'un composé de formule (III):
24B5891
NH2 (III)
R3- R4
dans -laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la revendica-
tion 1, en présence d'un agent déshydratant pour obtenir le composé de formule (I) correspondant: N --N
R2 (I)
R2
R3 R4
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en for-
mer le sel.
14.- A titre de produits intermédiaires, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés répondant à la formule (II) dont les noms suivent: - le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4méthoxybenzoique, - le 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4méthoxybenzoique,
- le 2-(1-oxopentyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique.
15.- Variante du procédé selon la revendication 13, caractéri-
sé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV): s Nl R1 CTIIIII s R4 (Iv) R4 R2 R3
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la reven-
dication 1, à l'action de l'hydrazide pour obtenir un composé de formule (V): N-NH2 Ri (y)
_/ [. 4
K2 que l'on soumet
16 24B891
- sois à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide
xCO2H dans lequel x représente un atome d'hydrogène ou un radi-
cal aicoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (VI): O N--NH- -x n
R (VI)
R2 R3 R4
que lion cyclise par chauffage pour obtenir le composé de for-
mule (IA) N--N ('A) x N (t
R A
i R2 R4 - soit à l'action d'un composé de formule (VII): O Hal--CH2-CO2alc5
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 repré-
sente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IB): N-N R J -'k.H2- CC2 alc5
I( B
R R3
R2 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule (Ic):
R é3 2 C02HC
(I
R2 R3
R4
17 2418S1
16.- A titre de produits intermédiaires,nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, selon la revendication 15,
les produits de formule V et VI.
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| US6362342B1 (en) * | 1999-06-29 | 2002-03-26 | Lion Bioscience Ag | Triazole compounds and methods of making same |
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| ES2311711T3 (es) * | 2002-02-07 | 2009-02-16 | The Curators Of The University Of Missouri | Compuestos de 4-(3-hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos como receptores de opioides. |
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