FI72971B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72971B FI72971B FI812585A FI812585A FI72971B FI 72971 B FI72971 B FI 72971B FI 812585 A FI812585 A FI 812585A FI 812585 A FI812585 A FI 812585A FI 72971 B FI72971 B FI 72971B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compound
- alk
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 72971
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4H- 1,2,4 -tr iät soli-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten yhdis-5 teiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
N-N
R3 R4 jossa , R2> R^ ja R^» jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, hydroksiradikaalia, 1-4 15 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, radikaalia Oalk^, jossa alk^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, radikaalia NH , radikaalia NHalk-, jossa alk9 on 1-4 hii-liatomia sisältävä alkyyliradikaali, radikaalia N 3 , alk3 20 jossa alk^' ja alk^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, halogeeniatomia, radikaalia CF^ tai radikaalia NC>2/ R on vetyatomi, radikaali alk^, joka on 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliradikaalia, radikaali CI^CC^H 25 tai radikaali Ci^CC^alk,., jossa alk,. on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, sillä edellytyksellä, että R^, R2/ R3 ja R^ eivät samanaikaisesti voi tarkoittaa vetyatomia, että kun R on metyyliradikaali, R^ ja R^ eivät molemmat voi tarkoittaa vetyatomia ja kun toinen niistä 30 on paradimetyyliamino, niin toinen ei voi olla vetyatomi, että kun R on isopropyyliradikaali, R^ ja R^ eivät molemmat voi tarkoittaa vetyatomia ja kun toinen niistä on pa-raklooriradikaali, niin toinen ei voi olla vetyatomi, että kun R on metyyliradikaali, R^ ja R2 eivät molemmat voi tar-35 koittaa vetyatomia, toinen substituenteista R^ ja R^ ei voi olla vetyatomi ja toinen o- tai p-metyyliryhmä, sekä niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
__. -- τ ' 2 72971
Happo-additiosuoloista voidaan mainita mineraali-happojen kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon rikkihapon tai fosforihapon kanssa muodostetut suolat, tai orgaanisten happojen kuten etikkahapon, propionihapon, maleiini-5 hapon tai hemimeripihkahapon kanssa muodostetut suolat.
Kun R, , R^r ja R^ ovat alkyyliradikaaleja, ne ovat tällöin edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyy-li-, isopropyyli- tai n-butyyliradikaaleja.
Alk.., alk-, alk.,, alk·,’, alk. ja alk,. ovat edul-1 Δ 5 Δ 4 o 10 lisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli- tai n-butyyliradikaaleja.
Kun R^, , R^ ja R4 ovat halogeeniatomeja, ne ovat tällöin fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeja ja edullisesti kloori- tai bromi-atomeja.
15 Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä mainittakoon erityisesti ne yhdisteet, joiden kaava on (I'):
N _ N
Il >1 - R ^
2 M
R3 R4 jossa R^, R^/ R^ ja R4 ovat samat kuin edellä, R' on 25 radikaali alk., jolloin alk. tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, radikaali CH^CO^H tai CH„CO_alkr, jossa alk. tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisäl-tävää alkyyliradikaalia, sekä niiden happo-additiosuolat.
Kaavan (I') mukaisista yhdisteistä mainittakoon 30 aivan erityisesti ne yhdisteet, joiden kaava on (I"):
N-N
y—- 1 1 d") 35 (Λ r2· k*. ,
R3' V
3 72971 jossa R2' ' R3' 3a R4' ' ovat samoja tai eri laisia, ovat merkitykseltään samoja kuin edellä on määritelty radikaaleille , R^, R^ ja R^, kuitenkin siten että R^, R^, R^ ja R^ eivät voi olla kaikki yhtä aikaa 5 vetyatomeja, R’ on sama kuin edellä, sekä niiden happo-additiosuolat.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä sellaisten kaavojen (I); (I’) ja (I") mukaisten yhdistei
den valmistamiseksi, joissa R tai R’ ovat 2-4 hiili-10 atomia sisältäviä alkyyliradikaaleja, radikaaleja CH^CO^H
tai CH„CO„alk_, jossa alkc sisältää 1-4 hiiliatomia, se-2 2 h 5 kä niiden happo-additiosuolat.
Aivan erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten kaavojen (I), (I1) ja (I") mukaisten yhdis- 15 teiden valmistamiseksi, joissa R tai R’ on etyyliradikaa-li, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista suositeltavammista yhdisteistä voidaan vielä mainita ne kaavojen (I), (I’) ja (I") mukaiset yhdisteet, joissa R^ 20 tai R^' on vetyatomi, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat, ne yhdisteet, joissa R„ tai R ' on radikaali Oalk^ missä tahansa bentseenirenkaan asemassa ja on etenkin metoksiradikaali asemassa 4, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat. Niin ikään voidaan mainita ne yhdis-25 teet, joissa R^ tai R-, ' on vetyatomi ja R^ tai R^ ' on metoksiradikaali, klooriatomi, radikaali CF^, metyyli-radikaali tai radikaali NO^ missä tahansa bentseenirenkaan asemassa, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat, ja aivan erityisesti ne yhdisteet, joissa R^ tai R ' on 30 metoksiradikaali asemassa 4 ja R. tai R„' on sama kuin edellä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat.
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa kuvattujen yhdisteiden valmistusmenetelmä.
35 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että -- - Γ 72971 a) yhdiste, jonka kaava on (II):
NH-NH
ÖC C-R (II)
Il 11 i 0 0 R2 jossa , R£ ja R ovat samat kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) lu NH2
v-JjT
R4 15 jossa R^ ja R^ ovat samat kuin edellä, vettä poistavan aineen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste:
N —N
1 1 20 R | * U) -¾ R3 R4 25 joka haluttaessa saatetaan reagoimaan jonkin hapon kanssa suolan muodostamiseksi.
Suositeltavassa suoritusmuodossa vettä poistava aine on fosforitrikloridi tai fosforipentoksidi.
Lähtöaineina käytetyt kaavan (I) mukaiset yhdis-30 teet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa HORWITZin et coll julkaisussa J. Org. !L9 194-201 (1954) kuvaamalla menetelmällä saattamalla happo, jonka kaava on
35 x" c°2H
R1 II tai tämän hapon funktionaalinen joh- R2 5 72971 dannainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on RCONHNH2 , ja tällöin R^ , R2 ja R ovat samat kuin edellä.
Jotkut kaavan (II) mukaiset tuotteet ovat uusia, kuten esimerkiksi 4-metoksibentsoehapon, 2-(1-oksopro-5 pyyli)-hydratsidi 4-metoksibentsoehapon 2-(1-oksobutyyli)-hydratsidi, 4-metoksibentsoehapon 2-(1-oksopentyyli)-hydratsidi, 4-metoksibentsoehapon 2-(l-okso-2-metyylipro-pyyli)-hydratsidi, 4-klooribentsoehapon 2-(1-oksopropyy- li)-hydratsidi, 3,4-metyleenidioksibentsoehapon 2-(l-ok-1 0 sopropyyli) -hydratsidi ja 3,4-dimetoksibentsoehapon 2 — {1 — oksopropyyli)-hydratsidi.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös toisten suoritusmuotojen mukaan siten, että b) yhdiste, jonka kaava on (IV): 15
Ro In 20 2 . I--r4 jossa R^, R2, R^ ja R^ ovat samat kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (V): 25 N-NH,
Il £ R \ M NH (V) 30 VXr3 ja joka saatetaan reagoimaan hapon XCC^H kanssa, jossa X on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylira-dikaali, tai mainitun hapon funktionaalisen johdannaisen 35 kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (VI): _____ - 6 72971 o N-NH-C-X (VI) r2 «j-- | R4 ja joka syklisoidaan kuumentamalla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (IA): 10
N — N
li '1 "‘P Λ- - 15 2 R4 joka vastaa sellaista kaavan I yhdistettä, jossa R^, / R^ ja R^ ovat samat kuin edellä ja R on vetyatomi tai edellä määritellyn mukainen radikaali alk^, minkä jäl-20 keen kaava (I ) mukainen yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan jonkin hapon kanssa suolan muodostamiseksi, tai c) kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VII):
25 O
Hal-C-CH2-C02-alk5 (VII) jossa Hai on halogeeniatomi ja alk^ on sama kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I_.) :
D
30
N —* N
_ 11 il CH2C02alk5 R1 Γ lT >L (IB) » ^ Q- R4 7 72971 joka vastaa sellaista kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^, t R^ ja R^ ovat samat kuin edellä ja R on radikaali CH2C02-alk^f jossa alk,. on sama kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (ID) yhdiste saatetaan haluttaessa rea-5 goimaan jonkin hapon kanssa suolan muodostamiseksi, tai saatetaan haluttaessa reagoimaan happaman hydrolysointlaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1^):
N —N
Il t 10 R.-fY'» CH2C°2fl (y
Vt*- R4
IS
joka vastaa sellaista kaavan (I) yhdistettä, jossa Ri , R2, R3 ja R4 ovat samat kuin edellä ja R on radikaali CH2-C02H, minkä jälkeen kaavan (I) yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan jonkin hapon kanssa suolan muodostamiseksi .
20 Keksinnön suositeltavassa suoritusmuodossa - käytetty hapon XC02H funktionaalinen johdannainen on hapon anhydridi, esteri tai halogenidi, esim. happokloridi, - Hai on klooriatomi, - hapan hydrolysointiaine on kloorivetyhappo.
25 On itsestään selvää että kemistille tarjoutuu ilmeisiä vaihtoehtoisia mahdollisuuksia substituenttien R^, R2, R^ ja R^ suhteen valmistettaessa kaavan I yhdistettä. Voidaan esimerkiksi eetteröidä tai esteröidä hyd-roksyyliryhmä, lohkaista pois O-alkyyliryhmä tai O-asyy-30 liryhmä hydroksyyliryhmän saamiseksi, muuttaa N02~ryhmä NH2~ryhmäksi tai N- (alkyyli)2~ryhmäksi. Esimerkkejä mainitunlaisista modifioinneista on esitetty jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa.
___ . .. T7Z
8 72971
Yhdisteet, joiden kaava on (IV)
S
R-—^NH (IV) 5 + ~R3 voidaan valmistaa julkaisussa Ann. Chem. 716 209-211 10 (1968) 4-metoksi-4'-nitrotiabentsanilidille kuvatulla menetelmällä saattamalla yhdiste, jonka kaava on
O
^T\^-C-Hal R1 —f li 15
V
jossa ja R^ ovat samat kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20
O
M
C-Hal
•'-iJ
R2 25 jossa R^ ja R^ ovat samat kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on H0N .
'Or- R4 jossa R^ ja R4 ovat samat kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 9 72971 o
ri -{Qr''NH
^ Γ -H—R_.
s r2 R4 joka saatetaan reagoimaan fosforipentasulfidin P^S,. kans_ sa tertiäärisen amiinin esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (IV) mukainen yhdiste. 10 Eräät edellä kuvattua menetelmää toteutettaessa saadut välituotteet ovat uusia, nimittäin kaavan (IV) tuote 4-dimetyyliamino-4’-metoksi-tiobentsanidili, sekä kaavojen (V) ja (VI) tuotteet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista suosi-15 teltavista yhdisteistä voidaan mainita esimerkeissä 1, 25 ja 28 valmistetut tuotteet.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja niillä on etenkin merkittävä kipuja lievittävä vaikutus. 20 Näiden ominaisuuksien vuoksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä hap-po-additiosuoloja voidaan käyttää tautien hoidossa.
Keksinnön mukaisista lääkkeistä voidaan mainita aivan erityisesti esimerkkien 1, 25 ja 28 yhdisteet sekä 25 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostetut additiosuolat.
Keksinnön mukaisia lääkkeitä voidaan käyttää lihaskipujen, nivelkipujen tai hermokipujen hoitoon, hammassäryn, migreenin sekä reumaattisten vaivojen hoitoon.
30 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farma seuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja addi-tiosuoloja voidaan siis käyttää sellaisten farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseen, jotka sisältävät pääasiallisena vaikuttavana aineena vähintään yhtä mainittua 35 yhdistettä tai suolaa.
_ - Γ 10 72971
Farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan antaa suun kautta rektaalisti tai parenteraalisesti tai paikallisesti iholle tai limakalvoille.
Nämä yhdistelmät voivat olla kiinteitä tai nes-5 temäisiä ja ne voivat olla tavallisissa lääketieteessä ihmisillä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa kuten esimerkiksi tabletteina tai rakeina, geelihelminä, pillereinä, peräpuikkoina, ruiskevalmisteina, erilaisina voiteina, geeleinä ja aerosolivalmisteina; ne valmistetaan 10 tavanomaisilla menetelmillä. Pääasiallinen vaikuttava aine voidaan yhdistää tavanomaisiin farmaseuttisissa yhdistelmissä käytettäviin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaat-tiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vedettömiin 15 kantoaineisiin, eläin- tai kasviperäisiin rasvoihin, parafiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kosteu-tusaineisiin, dispergointiaineisiin tai emulgointiainei-siin, sekä säilytysaineisiin.
Annostus vaihtelee etenkin antamistavan, hoidet-20 tavan vaivan ja kyseisen potilaan mukaan. Aikuisella annostus voi olla esimerkiksi 50 mg-2 g pääasiallista vaikuttavaa ainetta päivässä suun kautta.
Esimerkin 1 yhdisteen kipuja lievittävän vaikutuksen tutkiminen ?5 Suoritetussa testissä noudatettiin Sigmundin et.
ai. tekniikkaa (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1957, 95, 729) käyttäen fenyylibentsokinonia intraperitoneaa-lisesti annettuna aiheuttamaan hiirille toistuvia venytys- ja vääntöliikkeitä, jotka kipuja lievittävä lääke 30 sitten estää tai poistaa.
Tätä syndromaa voidaan pitää laaja-alaisen vatsakivun ulkoisena ilmentymänä. Käytettiin fenyylibentsoki-nonin 0,02-prosenttista vesiliuosta, joka sisälsi myös 4 % etanolia, ja jota annettiin ruiskeena 0,25 ml kullek-35 kin hiirelle.
n 72971
Tutkittavat yhdisteet annettiin suun kautta puoli tuntia ennen bentsokinoniruisketta hiirien oltua syömättä jo 6 tuntia.
Venytyslrikkeitä tarkkailtiin ja laskettiin kulla-5 kin hiirellä 15 minuutin tarkkailujakson aikana aloittaen 5 minuuttia fenyylibentsokinoniruiskeen antamisen jälkeen.
Tulokset on ilmaistu DAcn-arvoina, toisin sanoen
5U
annoksena, jolla saadaan aikaan venytysliikkeiden 50-pro-senttinen väheneminen verrattuna käsittelemättömiin hii-10 riin. Saatu DA^-arvo oli 7 mg/kg.
Esimerkkien 25 ja 28 yhdisteiden kipuja lievittävän vaikutusten tutkiminen Tämä testi perustui Kosterin et ai. (Fred. Pre .
19 59, 1_8, 412) tarkkailumenetelmään, jonka mukaan hii-15 rille aiheutetaan intraperitoneaalisella etikkahapporuis-keella toistuvia venytys- ja vääntöliikkeitä, joita voidaan pitää laaja-alaisen vatsakivun ilmentyminä ja joita sitten lievennetään kipulääkkeillä.
Etikkahappo ruiskutettiin annoksena 100 mg/kg, eli 20 1 ml 1-prosenttista vesiliuosta ruumiinpainon 100 g:aa kohden naaraspuolisille 20-22 g painaville hiirille, jotka olivat olleet syömättä 7 tuntia. Tutkittava yhdiste annettiin per os 30 minuuttia ennen etikkahapporuisketta kuuden eläimen ryhmille siten, että kuhunkin kokeeseen 25 kuului yksi vain kantoainetta saanut ryhmä. Viisi minuuttia ärsyttävän ruiskeen jälkeen laskettiin venytys-ja vääntöliikket kullakin eläimellä viidentoista minuutin jakson aikana.
Kunkin tutkitun yhdisteen kipuja lievittävä vai-30 kutus on ilmaistu suojaprosentteina verrattuna vain etik-kahappoa saaneilla hiirillä havaittuun toistuvien liikkeiden keskiarvoon. DA,.q eli annos, joka tarvitaan venytysliikkeiden vähentämiseen 50-prosenttisesti, laskettiin pienimmän neliösumman menetelmällä.
35 Esimerkkien 25 ja 28 yhdisteille saatu DA,-q oli noin 4 mg/kg.
__ - Γ.
ΐ2 72971
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1: 3,4-bis(4-metoksifenyyli)-5-etyyli-4H-l,2,4-triatsoli
Lisättiin inertissä kaasukehässä tipoittain 50 mi- 3 3 5 nuutin aikana 4,4 cm fosforikloridia liuotettuna 50 cm :iin o-diklooribentseeniä liuokseen, joka sisälsi 33,2 g anisi- 3 diiniä 100 cm :ssä o-diklooribentseeniä. Seos kuumennettiin 90-100°C:seen ja pidettiin sitä 15 minuuttia tässä lämpötilassa ja lisättiin 10 g 4-metoksibentsoehapon 2-(l-ok-10 sopropyyli)-hydratsidia. Reaktioseos kuumennettiin 200°C:seen ja pidettiin sitä diklooribentseenin palautusjäähdytysläm-pötilassa 3 tuntia. Annettiin seoksen jäähtyä. Kaadettiin 3 seos jäiden päälle, tehtiin se hammapaksi 50 cm :llä 2N-kloorivetyhappoa, lisättiin vettä ja eetteriä. Sekoitet-15 tin, erotettiin vesifaasi dekantoimalla ja pestiin se eetterillä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Lisättiin ja kuivattiin saatu saostuma. Näin saatiin 10,75 g haluttua tuotetta, joka suli 124-125°C:ssa.
4-metoksibentsoehapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratisidin 20 valmistaminen
Sekoitettiin keskenään 20 g 4-metoksibentsoeha-pon hydratsidia (valmistettu julkaisussa Beilstein 10 3 I 78 kuvatulla menetelmällä) ja 75 cm propionanhydri-diä. Seos kuumennettiin 70°C:seen ja pidettiin sitä sit-25 ten 15 minuuttia tässä lämpötilassa. Ylimääräinen anhyd-ridi poistettiin haihduttamalla, otettiin jäännös talteen petroolieetteriin (kiehumisväli 60-80°C) jäähdytettiin jäillä ja suodatettiin. Näin saatiin 25,4 g haluttua tuotetta, joka suli 135°C:ssa.
30 Esimerkki 2: 3,4-bis(4-metoksifenyyli)-5-etyyli-4H-l,2,4-triatsolin hydrokloridi
Liuotettiin 5 g esimerkissä 1 valmistettua tuotet- 3 3 ta 5 cm :iin etanolia siten, että läsnä oli 2,9 cm kloo- rivetyhapon 5,9N-etanoliliuosta. Sekoitettiin ja lisät-35 tiin isopropyylieetteriä. Jatkettiin sekoitusta 24 tuntia, suodatettiin seos, huuhdeltiin tuote isopropyyli- 13 72971 eetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa. Näin saatiin 4,4 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 3: 3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4-(2-metyyli-fenyyli)-4H-1,2,4-triatsoli 5 Meneteltiin kuten esimerkissä 1 käyttäen lähtö- 3 3 aineina 4,4 cm fosforitrikloridia, 150 cm o-dikloori- 3 bentseeniä, 28,8 cm O-toluidiiniä ja 10 g 4-metoksi-bentsoehapon 2-(1-oksoprolyyli)-hydratsidia. Saatiin 7,4 g haluttua tuotetta, joka suli 118°C:ssa.
10 Esimerkki 4: 3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4-/3-(trifluo-rimetyyli)-fenyyli/-4H-l,2,4-triatsoli
Menetellen kuten esimerkissä 1 käyttäen lähtöaineina 43,11 g m-trifluorimetyylianiliinia, 150 cm^ o-di- 3 klooribentseeniä, 4,4 cm fosforitrikloridia ja 10 g 4-15 metoksibentsoehapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratsidia saatiin 6,65 g haluttua tuotetta, joka suli 140°C:ssa. Esimerkki 5: 4- (4-kloorifenyyli)-3-etyyli-5- (4-metoksi-fenyyli)-4H-1,2,4-triatsoli
Menetellen kuten esimerkissä 1 käyttäen lähtöai- 3 20 neina 34,14 g p-kloorianiliinia, 150 cm O-dikloori- 3 bentseeniä, 4,4 cm fosforitrikloridia ja 10 g 4-metok-sibentsoehapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratisidia saatiin 8,2 g haluttua tuotetta, joka suli 175-176°C:ssa. Esimerkki 6: 3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-25 4H-1,2,4-triatsoli
Kuumennettiin inertissä kaasukehässä 2 tunnin ajaksi 160°C:seen seos, joka sisälsi 15 g 4-metoksi-bentosehapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratisidia, 22,5 g fosforipentoksidia ja 200 cm^ aniliinia. Suurin osa ani-30 liinista tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen eetterin ja ammoniakkia sisältävän veden seokseen. Erotettiin vesifaasi, pestiin eetterifaa-si vedellä. Tämä kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
3
Tuote kiteytettiin uudelleen kuumasta 600 cm syklohek- 3 35 saania ja 150 cm bentseeniä sisältävästä seoksesta. Kuuma liuos käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja 3 haihdutettiin noin 250 cm :ksi. Tuote jätettiin kitevt- __ - T7.
i4 72971 tvmään ja saatiin näin 10 g haluttua tuotetta, joka suli 118°C:ssa.
Esimerkki 7: 3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-4H- 1,2,4-triatsolin hydrokloridi 5 Liuotettiin 5,1 g esimerkissä 6 valmistettua tuo- 3 3 tetta 5,1 cm :iin etanolia; lisättiin 2,85 cm kloorive- tyhapon 6,4N etanoliliuosta ja sen jälkeen isopropyyli-eetteriä. Suodatettiin ja huuhdeltiin tuote useita kertoja isopropyylieetterillä ja kuivattiin. Saatu tuote kitey-10 tettiin uudelleen liuottamalla se ensin 350 cm^riin tet-rahydrofuraania. Liukenematon aineosa erotettiin suodattamalla ja haihdutettiin tetrahydrofuraaniliuos sitten 3 noin 75 cm :ksi. Liuoksen annettiin jäähtyä ja jäähdytettiin sitä vielä jäähauteessa. Suodatettiin, pestiin tuo-15 te tetrahydrofuraanilla ja kuivattiin. Näin saatiin 3,9 g haluttua tuotetta,joka suli noin 50°C:ssa samalla hajoten. Esimerkki 8: 3-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli
Menetellen kuten esimerkissä 1 käyttäen lähtöai-3 3 20 neina 26,3 cm aniliinia, 150 cm O-diklooribentseeniä, 3 4,65 cm fosforitrikloridia ja 10 g N-(4-metoksibentso~ yyli)-N'-(asetyyli)-hydratsiinia, joka oli valmistettu julkaisussa J. Org. 1_9 194-201 (1954) kuvatulla menetelmällä saatiin näin 7,1 g haluttua tuotetta, joka suli 25 140-141°C:ssa.
Esimerkki 9: 3-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-4H-l,2,4-tri-atsoli
Menetellen kuten esimerkissä 1 käyttäen lähtöai-3 3 neina 28,2 cm aniliinia, 150 cm O-diklooribentseeniä, 30 4,95 cm^ fosforitrikloridia ja 10 g N-anisoyyli-N'-formyy- lihydratsiinia, joka oli valmistettu julkaisussa Ann. 512 250 (1934) kuvatulla menetelmällä, saatiin 7 g haluttua tuotetta, joka suli 139-140°C:ssa.
Esimerkki 10: 3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4-(4-nitro-35 fenyyli)-4H-1,2,4-triatsoli
Vaihe A._4getoksi-N- (4^-nitrofeny_ylij_-bentseeni.-karbohyd- ratsoniamidi 15 72971
Keitettiin palautusjäähdyttäen seosta, joka sisälsi 10 g 4-metoksi-4'-nitrotiobentsanilidia, joka oli valmistettu julkaisussa Ann. Chem. 716 209-211 (1968) kuva- 3 3 tulla menetelmällä, 100 cm etanolia ja 15 cm hydratsii-5 nihydraattia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Tuote erotettiin linkoamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin 80°C:ssa alennetussa paineessa. Saatiin 7,9 g haluttua tuotetta, joka suli 104°C:ssa.
Vaihe B:_4-metoksi-N- (^-nitrof enyyli) -N^-^lyoksopropyyl_i-10 bentseeni-karbohydratsoniamidi 3
Lisättiin hitaasti 0,65 cm propionanhydridiä suspensioon, joka sisälsi 1,4 g vaiheessa A valmistettua yh- 3 3 distettä, 14 cm vedetöntä bentseeniä ja 0,4 cm pyridii- niä. Sekoitettiin 30 minuutin ajan. Tuote erotettiin lin- 15 koamalla, pestiin bentseenillä ja saatiin näin 1,45 g haluttua tuotetta, joka suli 200°C:ssa.
Vaihe C: ^-etyy^i-S- (4^-metoksittenyyli)_-4-J^4-njLtrof_enyyl_i) -^H-l^^-triatsoli
Kuumennettiin 1,2 g vaiheessa B valmistettua tuo-20 t.etta 250-300°C: seen. Tuotteen annettiin jäähtyä sen jälkeen kun kaasunkehitys oli lakannut. Saatu tuote pestiin etanolilla, erotettiin linkoamalla ja kuivattiin. Saatiin 0,9 g haluttua tuotetta, joka suli 178°C:ssa. Esimerkki 11: 3,4-bis-(4-metoksifenyyli)-5-propyyli-4H-25 1,2,4-triatsoli
Sekoitettiin keskenään liuos, joka sisälsi 31,27 g anisidiiniä 100 ml:ssa diklooribentseeniä 3 sekä liuos, joka sisälsi 4,1 cm fosforitrikloridia 50 ml:ssa diklooribentseeniä. Reaktioseos kuumennet-30 tiin 5 minuutin aikana 100°C:seen ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 1 15 minuuttia. Sitten lisättiin 10 g 4-metoksibentsoehapon 2-(1-oksobutyyli)-hydrat-sidia ja kuumennettiin seos kiehuvaksi 15 minuutin aikana. Keittämistä jatkettiin 3 tuntia, jäähdytettiin 35 seos sitten 60°C:seen ja kaadettiin se jäiden päälle. Suodatettiin, dekantoitiin suodos ja uutettiin orgaaninen faasi kloorivetyhapolla ja vedellä. Käsiteltiin τ is 72971 aktiivihiilellä, suodatettiin ja lisättiin sitten nat-riumhydroksidin vesiliuosta kunnes pH oli 5. Saatu saostuma erotettiin suodattamalla, liuotettiin se 190 ml:aan metyleenikloridia, kuivattiin liuos, suoda-5 tettiin se ja haihdutettiin liuotin pois. Näin saatiin 8,99 g halutun yhdisteen raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Kuivaamalla saatiin 7,45 g haluttua tuotetta, joka suli 125-126°C:ssa. Esimerkki 11 lähtöaineena käytetyn 4-metoksibentsoehapon 10 2-(1-oksobutyyli)-hydratsidin valmistaminen
Sekoitettiin keskenään 12,95 g 4-metoksibentsoe- 3 hapon hydratsidia ha 150 cm tolueenia. Lisättiin 15,6 cm vedetöntä trietyyliamiinia. Sitten lisättiin 3 3 liuos, joka sisälsi 8,56 cm butyylikloridia 25 cm :ssä 15 tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin jatkuvasti 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin sitten 50 cm3 vettä, sekoitettiin vielä 2 tuntia, erotettiin saadut kiteet linkoamalla, pestiin ne vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 15,85 g haluttua tuotetta, joka suli 20 130°C:ssa.
Esimerkki 12: 3—etyyli-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-(4-me-toksifenyyli)-4H-1,2,4-triatsoli
Menetellen kuten valmistettaessa 3,4-bis-(4-me-toksifenyyli)-5-propyyli-4H-l,2,4-triatsolia (katso esi-25 merkki 11) käyttäen lähtöaineena 41 g veratrilamiinia, 3 4,4 cm fosforitrikloridia ja 10 g 4-metoksibentsoehapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratsidia saatiin 19,4 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sitten tolueenista, jolloin saatiin haluttu tuote, joka 30 suli 150°C:ssa.
Esimerkki 13: 3,4-bis-(4-metoksifenyyli)-5-butyyli-4H-1,2,4-triatsoli
Menetellen kuten esimerkissä 11 käyttäen lähtöaineina 29,52 g p-anisidiinia, 3,85 cm3 fosforitriklori-35 dia ja 10 g 4-metoksibetsoehapon 2-(1-oksopentyyli)-hydratsidia saatiin 7,77 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,74 g haluttua tuotetta, joka suli 94°C:ssa.
17 72971
Esimerkissä 13 lähtöaineena käytetyn 4-metoksibentsoe-hapon 2-(1-oksopentyyli)-hydratsidin valmistaminen 3
Lisättiin samalla koko ajan sekoittaen 9,8 cm valeryylikloridia liuokseen, joka sisälsi 12,45 g 4-me- 3 5 toksibentsoehapon hydratsidia ja 40 cm pyridiiniä.
Reaktioseoksen sekoittamista jatkettiin 16 tunnin ajan, lisättiin sitten 2 g jäätä ja sekoitettiin vielä 15 minuuttia, jotta ylimääräinen happokloridi tuhoutuisi. Lisättiin vettä, sekoitettiin 30 minuuttia jäähauteella, 10 suodatettiin, huuhdeltiin kiteet ja kuivattiin ne.
Saatiin 17,5 g haluttua tuotetta, joka suli 112°C:ssa. Esimerkki 14: N,N-dimetyyli-4-,/3-etyyli-5- (4-metoksi-fenyyli) - 4H-1,2,4-traitsoli-4-yyliy'-bentseeniamiini
Sekoitettiin vetykaasun läsnä ollessa keskenään 15 9,7 g 3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4-(4-nitrofenyyli)- 3 3 4H-1,2,4-triatsolia, 400 cm metanolia, 50 cm 37-pro-senttista formaldehydiä ja 1,5 g platinaoksidia. Neljännestunnin kuluttua lisättiin 1,5 g platinaoksidia ja sitten tunnin kuluttua 9,7 g palladiumin 9,8-prosenttis-20 ta hiiliseosta. Seos suodatettiin, pestiin metanolilla ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa. Näin saatiin 12,3 g tuotetta, joka puhdistettiin kromatografises-ti silikageelillä (elementti metyleenikloridi-metanoli 9:1). Saatuun 8,8 g:aan öljymäistä tuotetta lisättiin 3 25 4 cm etyyliasetaattia. Seos jätettiin seisomaan 16 tun niksi. Saadut kiteet erotettiin linkoamalla, pestiin ne ja kuivattiin. Näin saatiin 3,9 g tuotetta, joka suli 136°C:ssa.
Esimerkki 15: 4-/3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4H-1,2,4-30 triatsoii-4-yyli/-bentSamiini
Lisättiin kerralla liuos, joka sisälsi 23 g stan-nokloridia ja 20 cm^ konsentroitua kloorivetyhappoa liuokseen, joka sisälsi 10 g 3-etyyli-5-(4-metoksifenyyli)-4-(4-nitrofenyyli)-4H-l,2,4-triatsolia ja 50 cm'5 konsentroi-35 tua kloorivetyhappoa. Sekoitettiin voimakkasti 2 tuntia, seos suodatettiin ja suodatin pestiin IN kloorivetyhapol-la. Saatu saostuma kaadettiin natriumhydroksidin 5N ve- _ - τι.. _.
is 72971 siliuokseen. Sekoitettiin 2 tuntia. Saadut valkeat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin 100°C:ssa alennetussa paineessa. Näin saatiin 12,5 kiteitä, jotka liuotettiin kiehuvaan tolueeniin. Liukene-5 maton aineosa poistettiin suodattamalla suodosta jäähdytettiin jäähauteella 16 tuntia. Tuote erotettiin linkoamalla, kuivatettiin ja saatiin näin 3,8 g kiteitä, jotka sulivat 216°C:ssa.
Esimerkki 16: 5-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-4H-l,2,4-10 triatsoli-3-etikkahapon etyyliesteri
Liuotettiin 10 g 4-metoksi-N-fenyyli-bentseeni- 3 karbohydratsoniamidia (Synthesis, 360 1979) ja 6,2 cm 3 trietyyliamiinia 50 cm :iin tetrahydrofuraania. Jäähdytettiin seos 0 - +5°C:seen ja lisättiin tipoittain 3 15 5,76 cm kloroformyylietikkahapon etyy1iesteriä liuo- 3 tettuna 20 cm :iin tetrahydrofuraania. Seos suodatettiin trietyyliamiinin hydrokloridin poistamiseksi. Tetrahydrof uraani haihdutettiin 40°C:ssa alennetussa pai-nessa. Jäännös otettiin talteen 50 cm :iin tolueenia, 20 kuumennettiin seos kiehuvaksi muutaman minuutin ajaksi ja annettiin sen seistä sitten 16 tuntia 0 - +5°C:ssa. Suodattamalla saatiin 9,2 g haluttua tuotetta, joka suli 130-131°C:ssa.
Esimerkki 17: 5-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-4H-l,2,4-25 triatsoli-3-etikkahappo
Sekoitettiin argonkaasukehässä 60°C:ssa puolen tunnin ajan seosta, joka sisälsi 4 g 5-(4-metoksifenyyli) -4-fenyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-etikkahapon etyy- 3 3 liesteriä, 10 cm 2N natriumhydroksidia ja 20 cm eta- 30 nolia. Alkoholi haihdutettiin 40°C:ssa alennetussa paineessa ja lisättiin vesiliuokseen 9,9 cmJ 2N kloorive-tyhappoa. Seosta pidettiin sitten 16 tuntia 0- ♦5°C:ssa. Suodatettiin, pestiin tuote useita kertoja jäävedellä kloridien eliminoimiseksi ja kuivattiin huoneen lämpö-35 tilassa vakuumissa paineen ollessa 0,5-1 mm/Hg. Saatiin 3,6 g tuotetta.
19 72971
Analyysi: raolekyylipaino: 309,31
Laskettu: C% 62,37 H% 5,24 N% 12,84 Saatu: 62,7 5,2 13,1
Esimerkki 18: 4,5-bis(4-metoksifenyyli)-4H-1,2,4-tri-5 atsoli-3-etikkahapon etyyliesteri A) Keitettiin palautusjäähdyttäen seosta, joka sisälsi 20 g 4-metoksi-N-(4-metoksifenyyli)-bentseeni- 3 karbotioamidia (Beilstein B-494) 120 cm :ssä etanolia.
3
Lisättiin 20 cm hydratsiinihydraattia. Saatiin homo-10 geeninen liuos ja rikkivetykaasu poistui nopeasti. Kun kaasumuodostus oli päättynyt, lakattiin kuumentamasta, lisättiin vettä, suodatettiin ja haihdutettiin etanoli. Muodostunut liukenematon kumimainen tuote uutettiin me-tyleenklorid.illa, pestiin uutteet vedellä, kuivattiin 15 ne ja haihdutettiin liuottimet kuiviin alennetussa pai-nessa kuumentaen noin 30-35°C: seen.
•n B) Vaiheessa A saatu tuote sekoitettiin 350 cmJ:iin 3 tetrahydrofuraania, lisättiin 13,7 cm trietyyliamii- 3 nia. Lisättiin sitten 9,9 cm kloroformyylietikkahapon 3 20 etyyliesteriä 20 cm :ssä kuivaa tetrahydrofuraania.
Sekoitettiin puolitoista tuntia 21°C:ssa, suodatettiin, pestiin suodattamalla oleva liukenematon aineosa tetrahydrof uraanilla ja haihdutettiin suodos kuiviin alennetussa paineessa kuumentaen 30-35°C: seen. Kumimainen 3 25 jäännös liuotettiin 200 cm :iin tolueenia, keitettiin liuosta palautusjäähdyttäen 20 minuuttia ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa. Saatiin 25,636 g tuotetta. Tämä tuote trituroitiin eetterillä, jäähdytettiin sitä jäähauteella tunnin ajan, erotettiin lin-30 koamalla, pestiin kiteet hyvin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin ne. Saatiin 20,285 g tuotetta, joka suli 144-145°C:ssa.
3 C) Liuotettiin vaiheessa B saatu tuote 250 cm :iin etyyliasetaattia, keitettiin liuosta palautusjäähdyt- 35 täen aktiivihiilen läsnäollessa ja konsentroitiin se 3 50 cm :ksi vallitsevassa ilmanpaineessa. Liuos jäähdytettiin jäähauteella ja erotettiin linkoamalla ja 20 72971 pestiin muodostuneet kiteet etyyliasetaatilla. Kiteet kuivattiin 100°C:ssa alennetussa paineessa ja saatiin näin 16,28 g haluttua tuotetta, joka suli l56°C:ssa. Esimerkki 19: 3-(1-metyylietyyli)-4,5-bis-(4-metoksi-5 fenyyli)-4H-1,2,4-triätsoli
Lisättiin 20 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 4,4 cm3 fosforitrikloridia ja 50 cm3 vedetöntä o-diklooribentseeniä, liuokseen, joka sisälsi 31,6 g p- 3 anisidiiniä ja 100 cm o-diklooribentseeniä. Reaktio-10 seosta pidettiin 110°C:ssa 20 minuuttia. Sitten sen annettiin jäähtyä 50°C:seen ja lisättiin 10 g (4-me-toksibentsoehapon 2-(l-okso-2-metyylipropyyli)-hyd-ratsiinia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia . Reaktioseos jäähdytettiin sitten 60°C:seen ja kaadet-15 tiin se sitten jään ja 2N kloorivetyhapon seokseen. Sekoitettiin puoli tuntia ja suodatettiin. Suodos uutettiin vielä eetterillä ja suodatettiin. Saadun kirkkaan liuoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä konsentroitua natriumhydroksidia. Sekoitettiin 30 minuu-20 tin ajan, erotettiin muodostunut saostuma linkoamalla, pestiin se vedellä ja kuivattiin. Saatiin 13,8 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Näin saatiin 8 g haluttua tuotetta. Sp. = 162°C.
4-metoksibentsoehapon 2-(l-okso-2-metyylipropyyli)-25 hydratsidin valmistaminen 3
Liuos, joka sisälsi 14,2 cm isobutynyyliklori-3 dia ja 20 cm tetrahydrofuraania, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 20 g 4-metoksi-bentsoehapon hydratsidia, 3 3 200 cm tetrahydrofuraania ja 33,5 cm trietyyliamii- 1 2 3 4 5 6 nia. Saatua suspensiota sekoitettiin 3 tuntia huoneen 2 3 3 lämpötilassa, lisättiin 100 cm vettä ja uutettiin me- 4 tyleenikloridilla. Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Uudelleen etanolista kiteyttämällä saa 5 tiin 15,7 g haluttua tuotetta, joka suli 162°C:ssa.
6
Esimerkki 20: 3-etyyli-4-(4-kloorifenyyli)-5-(4-metok-sifenyyli)-4H-1,2,4-triätsoli
Menetellen kuten edellä käyttäen lähtöaineina 21 72971 p-anisidiiniä ja 4-klooribentsoehapon 2-(1-oksopropyy- li)-hydratsidia saatiin haluttu tuote, joka suli 162°C:ssa.
4-klooribentsoehapon 2-(2-oksopropyyli)-hydratsidin 5 valmistaminen
Pitäen lämpötilaa alle 50°C:ssa lisättiin 4,78 cm^ propionyylikloridia liuokseen, joka sisälsi 8,525 g 4-klooribentsoehapon hydratsidia ja 25 cni vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tunnin ajan 10 huoneen lämpötilassa. Lisättiin seokseen jäätä ja sekoitettiin 15 minuuttia ylimääräisen happokloridin tu- 3 hoamiseksi ja lisättiin sitten vähitellen 125 cm tislattua vettä. Alkoi muodostua saostumaa. Sekoitettiin 30 minuuttia 0 - +5°C:ssa, suodatettiin, pestiin saos- 15 tuma vedellä ja kuivattiin sen alennetussa paineessa 90°C:ssa. Saatiin 9,21 g tuotetta, joka suli 201°C:ssa. Saatu tuote kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 6,77 g 4-klooribentsoehapon 2-{1-oksopropyyli)-hydratsidia, joka suli 206°C:ssa.
20 Esimerkki 21: 3 - (3,4-metyleenidioksifenyyli) -5-et.yyli- 4-(4-metoksifenyyli)-4H-1,2,4-triätsoli
Menetellen kuten edellä käyttäen lähtöaineina anisidiiniä ja 3,4-metyleenidioksi-bentsoehapon 2-(l-ok-sopropyyli)-hydratsidia saatiin haluttu tuote, joka ki-25 teytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista. Sp. = 19 7°C.
3,4-metyleenidioksi-bentsoehapon 2-(1-oksopropyyli)- hydratsidin valmistaminen
Sekoitettiin 30 minuutin ajan noin 70°C:ssa liuos- 30 ta, joka sisälsi 23 g 3,4-metyleenidioksi-bentsoehapon 3 hydratsidia (H. Org. Chem. 20, 1955-855), 60 cm pro- 3 pionanhydridiä ja 50 cm pyridiiniä. Saatu liuos kaadettiin jäiden päälle, erotettiin saostuma ja pestiin se vedellä ja kuivattiin 90°C:ssa alennetussa painees-35 sa. Saatiin 30,7 g tuotetta, joka suli 138°C:ssa ja joka sitten kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 24,1 g haluttua tuotetta, joka suli 158°C:ssa.
______ - ______L_ 22 72971
Esimerkki 22: 3,4-difenyyli-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli Menetellen kuten edellä käyttäen lähtöaineina 10 g bentsoehapon 2-(1-oksoetyyli)-hydratisidia, 31,35 g aniliinia ja 8,5 g fosforitrikloridia saatiin 9,47 g 5 haluttua tuotetta, joka suli 163°C:ssa.
Esimerkki 23: N ,N-dimetyyli-4- (4-fenyyl i-4H-l, 2,4·^ triatsoli-3-yyli)-bentseenjämiini
Menetellen kuten edellä käyttäen lähötaineina 4 g 4-(dimetyyliamino)-N-fenyylibentseeni-karbohydrat- 3 10 soniamidia (Ber. 96 2996 (1963) ja 130 cm etyylifor-miaattia saatiin 755 mg haluttua tuotetta, joka suli 226°C:ssa.
Esimerkki 24: N,N-dimetyyli-4-/5-etyyli-4-(4-nitro-fenyyli)-4H-triatsoii-3-yyli/bentseenjämiini 15 Vaihe A: 4-dimetyyliamino-N-(4-nitrofenyyli)-bentsee-nikarbotiamidi
Keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 55,6 g 4-dimetyyliamino-bentsoehapon kloridia, joka oli saatu saattamalla tionyylikloridi 20 reagoimaan dimetyyliamino-bentsoehapon kanssa hiilitet- 3 rakloridissa. 3,4 g paranitroaniliinia ja 210 cm py-ridiiniä. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 100 g fosforipentasulfidia. Keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia, annettiin seoksen jäähtyä 40°C:seen 25 ja kaadettiin se sitten kloorivetyhapon ja jään seokseen. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin muodostuneet kiteet. Saatiin 187,3 g tuotetta, joka kaadettiin IN natriumhyd-roksidiliuokseen. Sekoitettiin 1 tunnin ajan ja suoda-30 tettiin. Saadut kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin.
Näin saatiin 84 g tuotetta, joka suli 210°C:ssa.
Vaihe B: 4-dimetyyliamino-N1 -(4-nitrofenyyli)-bentsee-nikarbohydratsoniamidi
Keitettiin palautusjäähdyttäen suspensiota, joka 3 35 sisälsi 30 g vaiheessa A valmistettua tuotetta ja 180 cm 3 etanolia. Lisättiin 30 cm hydratsiinin hydraattia. Keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 15 minuuttia ja lisät- 3 23 7 2 9 71 tiin 180 cm tislattua vettä. Jäähdytettiin reaktioseos 10°C:seen. Muodostuneet kiteet erotettiin linkoamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 19 g tuotetta, joka suli 174°C:ssa.
5 Vaihe C: N,N-dimetyyli-4-/5-etyyli-4-(4-nitrofenyyli)-4H-triatsoli-3-yyli/-bentseeniamiini 3
Kaadettiin 5,8 cm propinonyylikloridia liuokseen, joka sisälsi 19 g vaiheessa B valmistettua tuotet- 3 . 3 ta, 200 cm vedetöntä tetrahydrofuraania ja 17,6 cm 10 trietyyliamiinia. Saatu saostuma suodatettiin, pestiin tetrahydrofuraanilla ja haihdutettiin suodoksesta liuottimet alennetussa paineessa. Saatu jäännös liuotettiin tolueeniin. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen puoli tuntia. Vesi ja liuotin poistettiin. Saatu 15 öljy liuotettiin kuumana etyyliasetaattiin. Jäähdyttämällä saatiin 3,25 g tuotetta, joka suli 183-184°C:ssa. Emäliuokset käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksella (95-5) ja saatiin näin 7,7 g tuotetta.
20 Esimerkki 25: 4,4'-/3-etyyli-4H-l,2,4-triatsoli-4,5-di-yyli/-N,N,N1,N1-tetrametyyli-bis-bentseeni-amiini
Hydrattiin seosta, joka sisälsi 7,3 g N,N-dimetyy- 1i—4 — /5—etyy1i—4 —(4-nitrofenyyli)-4H-l,2,4-triatsoli-3- 3 3 yyli7-bentseeniamiinia, 300 cm metanolia, 40 cm formal-25 dehydiä ja 1,4 g platinaoksidia. Seos suodatettiin kun reaktio oli päättynyt, pestiin metyleenikloridillä, haihdutettiin liuottimet alennetussa paineessa. Saatiin 98 g öljymäistä tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden metyleenikloridin ja metanolin 30 seoksella (95-5). Saatiin 6,7 g öljyä, joka kiteytyi vähitellen etyyliasetaatista. Sp. = 178°C ja puhdistuksen jälkeen 186°C.
Esimerkki 26; 4,4'-(3-etyyli-4H-l,2,4-triatsoli-4,5-di-yyli)-bis-fenoli 35 Kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa samal la koko ajan sekoittaen 1 tunniksi liuos, joka sisälsi 6 g 3,4-bis-(4-metoksifenyyli)-5-etyy1i-4H-l,2,4-triatso- ___ - τ: ......
24 7 2 9 71 3 lia 3a 25 cm bromivetyhapon 48 % liuosta. Bromivetyhap-po tislattiin vakuumissa, liuotettiin kiteinen jäännös 3 30 cm : iin kiehuvaa vettä ja lisättiin ammoniakki kunnes pH oli emäksinen. Näin saatiin haluttu tuote, joka vielä 5 kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Liuosta jäähdytettiin jäähauteella tunnin ajan, erotettiin muodostuneet kiteet ja pestiin ne dimetyyliformamidin ja veden seoksella (3-4) ja kuivattiin. Näin saatiin 4,395 g haluttua tuotetta, joka suli 317-318°C:ssa.
10 Esimerkki 27: 4-(3-etyyli-4-fenyyli-4H-l,2,4-triatsoli- 5-yyli)-fenoli
Kuumennettiin 1 tunniksi palautusjäähdytysolosuh-teissa liuos, joka sisälsi 3,86 g 3-etyyli-5-(4-metoksi- 3 fenyyli)-4-fenyyli-4H-l,2,4-triatsolia ja 20 cm bromi-15 vetyhapon 48-% liuosta. Bromivetyhappo haihdutettiin alennetussa paineessa, saadut kiteet sekoitettiin 20 cm^tiin vettä, lisättiin ammoniakkia kunnes pH oli emäksinen. Sekoitettiin yön yli. Erotettiin muodostuneet kiteet, pestiin ne vedellä ja kuivattiin 90°C:ssa 20 alennetussa paineessa. Saatiin 3,65 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen metanolista. Liuos jäähdytettiin jäähauteella, erotettiin kiteet ja pestiin ne liuottamalla niitä metanolissa ja kuivattiin ne 90°C:ssa, alennetussa paineessa. Saatiin 3,245 g haluttua tuotet-25 ta, joka suli 275°C:ssa.
Esimerkki 28: N,N-dimetyyli-4-/5-etyyli-4-(4-metoksi-fenyyli)-4H-1,2,4-triatsoli-3-yyli/-bentseeniamiini
Keitettiin palautusjäähdyttäen suspensiota, joka sisälsi 8,5 g 4-dimetyyliamino-4'-metoksibentseenikar- 3 3 30 bitioamidia ja 50 cm etanolia. Lisättiin 9 cm hydrat-siinihydraattia. Palautusjäähdytyskeittoa jatkettiin noin puoli tuntia, lisättiin jäävettä ja uutettiin me-tyleenikloridillä. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatiin 10 g jäännöstä, joka otettiin tal- 3 3 35 teen 140 cm :iin tetrahydrofuraania. Lisättiin 17 cm trietyyliamiinia ja sitten 10 minuutin aikana 11,5 cm propionyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin puoli 3 25 7 2 9 71 tuntia, erotettiin saostuma linkoamalla ja pestiin se tetrahydrofuraanilla. Haihdutettiin liuotin suodoksesta alennetussa paineessa. Saatiin öljymäinen tuote, joka 3 liuotettiin 200 cm :iin tolueenia ja keitettiin palau-5 tusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja otettiin jäännös talteen seokseen, joka 3 3 sisälsi 100 cm kloorivetyhappoa ja 200 cm vettä. Vesi- faasi uutettiin eetterillä ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä konsentroitua natriumhyd-10 roksidia ja uutettiin se sitten metyleenikloridilla.
Näin saatiin 7,1 g kumimaista tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageenillä eluoiden metylee-nikloridin ja metanolia seoksella (95-5). Näin saatiin 2,4 g haluttua tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen to-15 lueenin ja eetterin seoksta (1-1). Sp. = 148°C.
4-dimetyyliamino-N-(4'-metoksifenyyli)-bentseenikarbo-tioamidin valmistaminen
Lisättiin 13,6 g p-anisidiiniä liuokseen, joka sisälsi 22,2 g 4-dimetyyliaminobentseeni-hapon kloridia 3 20 84 cm :ssä vedetöntä pyridiiniä. Saatua liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 30°C:seen, lisättiin 33 g fosforipentasulfidia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin väkevän kloorivetyhapon ja jääveden seokseen.
25 Sekoitettiin 1 tunti, erotettiin saostuma linkoamalla, 3 pestiin se 300 cm :llä 1 N natriumhydroksidia. Erotettiin linkoamalla, pestiin ne vedellä ja kuivattiin saadut kiteet. Saatiin 13,5 g haluttua tuotetta, joka suli 192°C:ssa.
30 Esimerkki 29: 3-etyyli-5-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-(4-me-toksifenyyli)-4H-1,2,4-triätsoli
Menetellen kuten edellä käyttäen lähtöaineena 3 29,29 g p-anisidiiniä, 382 cm fosforitrikloridia ja 10 g 3,4-dimetoksibentsoehapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratsidia 35 saatiin 15,11 g haluttua tuotetta raakatuotteena, joka ___ - r: 26 7 2 9 71 sitten kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Sp. = 148°C.
3.4- dimetoksibentsoehapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratisidin valmistus 5 Kuumennettiin noin 65°C:seen 30 minuutiksi 16,2 g 3.4- dimetoksibentsoehapon hydratsidia (Am. Soc. 1970), 1901) ja 40 cm^ propionanhydridiä. Ylimääräinen anhvdri-di haihdutettiin alennetussa paineessa ja kaadettiin reak- tioseos liuokseen, joka sisälsi 200 cm^ metyleeniklori- 3 3 10 dia ja 50 cm etyyliasetaattia. Tislattiin 550 cm liuotinta normaalipaineessa. Jäännös jäähdytettiin jäähau-teella, erotettiin muodostuneet kiteet ja pestiin ne etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Näin saatiin 20,2 g tuotetta, joka suli 142°C:ssa.
Claims (10)
- 27 7 2 9 71 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I):
- 5 JTJL - R3 R4 jossa ja R2 / jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alkoksi-, hydroksi- tai di-alkyyliaminoradikaalia tai ja R2 muodostavat yhdessä 15 metyleenidioksidiradikaalin, R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, hyd-roksyyliradikaalia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liradikaalia, radikaalia Oalk^, jossa alk^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, radikaa-20 lia NH^, radikaalia NHalk2, jossa alk2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, radikaalia alk3 N , jossa alk^' ja alk^, jotka voivat olla sa- alk3 25 moja tai erilaisia, tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, halogeeniatomia, radikaalia CF^ tai radikaalia NC>2, R on vetyatomi, radikaali alk^, joka on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, radikaali CH_CO„H tai radikaali CH„C0„alkc, jossa alkc on 30 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, sillä edel lytyksellä, että R^, R2, R3 ja R^ eivät samanaikaisesti voi tarkoittaa vetyatomia, että kun R on metyyliradikaa-li, R^ ja R^ eivät molemmat voi tarkoittaa vetyatomia ja kun toinen niistä on paradimetyyliamino, niin toinen 35 ei voi olla vetyatomi, että kun R on isopropyyliradikaa-li, R^ ja eivät molemmat voi tarkoittaa vetyatomia ja ____ - TE 28 7 2 9 71 kun toinen niistä on paraklooriradikaali, niin toinen ei voi olla vetyatomi, että kun R on metyyliradikaali, Rl ja R^ eivät molemmat voi tarkoittaa vetyatomia, toinen substituenteista R^ ja R^ ei voi olla vetyatomi ja 5 toinen o- tai p-metyyliryhmä, sekä niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (II): HN-NH 10 R1—L |00 (II) R4^ 15 jossa R^, R2 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III): 2 V jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, vettä poistavan aineen läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I): 25 N — N Rl---| “ 11) Ms >> R2 „ I
- 30 AV R3 R4 ja että saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan hapon kanssa suolan muodostamiseksi, tai 35 b) yhdiste, jonka kaava on (IV): 29 72971 V—l“JCSr uv, • ^ 4- K3 jossa R^ , R^f R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (V): 10 N-NH2 G? ja joka saatetaan reagoimaan hapon XCC^H kanssa, jossa X tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää 20 alkyyliradikaalia, tai tämän hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (VI): O II N-NH-C-X tr oc r^· rr NH Rx h- | \ (VI) R4 ja joka syklisoidaan kuumentamalla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (IA): N— N R4 ______ - n_____ so 72971 ja joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^, R2, R^ ja R^ ovat samat kuin edellä ja R on vetyatomi tai edellä määritelty radikaali alk4, minkä jälkeen kaavan (IA) mukainen yhdiste saatetaan haluttaessa reagoi-5 maan hapon kanssa suolan muodostamiseksi, tai c) kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VII): 0
- 10 Hal-C-CH2-C02-alk5 (VII) jossa Hai on halogeeniatomi ja alk^ tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I_): B
- 15 N-N N ^\CH CO alk R2
- 20 R 4 ja joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^, R_, R-. ja R. tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on radi-kaali CH2CC>2alk|-, jossa alk^ tarkoittaa samaa kuin edellä, 25 minkä jälkeen kaavan (I_) mukainen yhdiste saatetaan ha-luttaessa reagoimaan hapon kanssa suolan muodostamiseksi tai saatetaan haluttaessa reagoimaan happaman hydro-lysointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (Ic): 30 N— N ^ H 1 „ CH CO H (I ) Rl— Π X 3S ^ *3 35 r2 kv>2 3 R4 31 72971 ja joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa , R3 Da R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on radikaali C^CC^H, minkä jälkeen kaavan (1^) mukainen yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan hapon kanssa suolan 5 muodostamiseksi. __ - . .. ________E____ 32 7 2 9 71 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara föreningar med formeln (I): 5 N— N (i) . 70 ¾ R3 R4 väri och R2, vilka kan vara lika eller olika, beteck- nar en väteatom eller en alkoxi-, hydroxi- eller dialkyl- 15 aminoradikal eller R^ och R2 bildar tillsammans en me- tylendioxiradikal, R^ och R^, vilka kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom, en hydroxylradikal, en alkylradikal med 1-4 kolatomer, radikalen Oalk^, väri alk, betecknar en alkylradikal med 1-4 kolatomer, radika-
- 20 Ien NH^, radikalen NHalk_, väri alk_ betecknar en alkyl-*· l λ alk ' radikal med 1-4 kolatomer, radikalen N^ 3 , väri alk3 alk^1 och alk^, vilka kan vara lika eller olika, betecknar en alkylradikal med 1-4 kolatomer, R är en väteatom, 25 en halogenatom, radikalen CF^ eller radikalen NC^, radikalen alk4, vilken utgörs av en alkylradikal med 1-4 kolatomer, radikalen CI^CC^H eller radikalen C^CC^alk,-, väri alk,. är en alkylradikal med 1-4 kolatomer, under för-behctll, att R^,R2, R^, och R^ icke samtidigt kan beteck-30 na en väteatom, att da R är en metylradikal, och R^ icka bäda kan beteckna en väteatom och dä den ena av dem är paradimetylamino, da kan den andra icke vara en väteatom, att da R är en isopropylradikal, R^ och R^ icke bäda kan beteckna en väteatom och dä den ena av dem är 35 en paraklorradikal, dä kan den andra icke vara en väteatom, att dä R är en metylradikal, och R2 icke bäda kan beteckna en väteatom, den ena av substituenterna 33 7 2 9 71 R_, och R. icke kan vara en väteatom och den andra en o-3 4 eller p-metylgrupp, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II): HN NH 5 ' · C-R R4 10 väri R^, R^ och R har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening med formeln (III): NH2
- 15 RrjJ R4 vari och R^ har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett vattenavlägsnande medel för erhällande av en förening 20 med formeln (I): N —N R3 R4 och att, om sä önskas, den erhallna föreningen omsätts 30 med en syra för att bilda ett sait, eller b) en förening med formeln (IV): S tl
- 3. R f^^^F <IV> r2 __ Γ 34 72971 väri R^, R^» R^ och R^ har ovan angiven betydelse, om-sätts med hydrazin, varvid en förening med formeln (V) erhälles: c N-NH 5 ..2
- 10 R3 vilken omsätts med en syra XCC^H, väri X betecknar en väteatom eller en alkylradikal med 1-4 kolatomer, eller med ett funktionellt derivat av denna syra, varvid en 15 förening med formeln (VI) erhälles: O H N-NH-C-X tl r 'nH (VI) - ^ A ’ *·!) R4 vilken cykliseras genom uppvärmning, varvid en förening 25 med formeln (I ) erhälles: N-N i »i R4 vilken motsvarar en förening med formeln (I), väri R^, 35 R^, R^ och är samma som ovan och R är en väteatom eller den tidigare definierade radikalen alk^, varefter föreningen med formeln (1^), ifall önskvärt, omsätts
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8018354A FR2488891A1 (fr) | 1980-08-22 | 1980-08-22 | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR8018354 | 1980-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812585L FI812585L (fi) | 1982-02-23 |
| FI72971B true FI72971B (fi) | 1987-04-30 |
| FI72971C FI72971C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=9245357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812585A FI72971C (fi) | 1980-08-22 | 1981-08-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4512997A (fi) |
| JP (1) | JPS5770875A (fi) |
| AT (1) | AT378957B (fi) |
| AU (1) | AU543946B2 (fi) |
| BE (1) | BE890035A (fi) |
| CA (1) | CA1208226A (fi) |
| CH (1) | CH649994A5 (fi) |
| DE (1) | DE3133185A1 (fi) |
| DK (1) | DK370781A (fi) |
| ES (2) | ES504887A0 (fi) |
| FI (1) | FI72971C (fi) |
| FR (1) | FR2488891A1 (fi) |
| GB (1) | GB2082581B (fi) |
| GR (1) | GR75329B (fi) |
| HU (1) | HU185647B (fi) |
| IE (1) | IE51510B1 (fi) |
| IT (1) | IT1171477B (fi) |
| LU (1) | LU83576A1 (fi) |
| NL (1) | NL8103903A (fi) |
| OA (2) | OA06889A (fi) |
| PH (2) | PH19890A (fi) |
| PT (1) | PT73544B (fi) |
| SE (1) | SE454173B (fi) |
| ZA (1) | ZA815689B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2488891A1 (fr) * | 1980-08-22 | 1982-02-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2539127B1 (fr) * | 1983-01-10 | 1985-08-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5278180A (en) * | 1984-09-24 | 1994-01-11 | Roussel Uclaf | 4,5-bis(aryl) 4H-1,2,4-triazoles derivatives and analgesic use |
| FR2570699B1 (fr) * | 1984-09-24 | 1987-08-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives du 4h-1,2,4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US6362342B1 (en) * | 1999-06-29 | 2002-03-26 | Lion Bioscience Ag | Triazole compounds and methods of making same |
| AU2001259298A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Advanced Medicine, Inc. | Polyacid glycopeptide derivatives |
| WO2003066050A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | The Curators Of The University Of Missouri | Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds |
| CN110785867B (zh) | 2017-04-26 | 2023-05-02 | Oti照明公司 | 用于图案化表面上覆层的方法和包括图案化覆层的装置 |
| US11751415B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-09-05 | Oti Lumionics Inc. | Materials for forming a nucleation-inhibiting coating and devices incorporating same |
| CN116456753A (zh) | 2019-03-07 | 2023-07-18 | Oti照明公司 | 一种光电子器件 |
| KR20220009961A (ko) | 2019-04-18 | 2022-01-25 | 오티아이 루미오닉스 인크. | 핵 생성 억제 코팅 형성용 물질 및 이를 포함하는 디바이스 |
| KR20220017918A (ko) | 2019-05-08 | 2022-02-14 | 오티아이 루미오닉스 인크. | 핵 생성 억제 코팅 형성용 물질 및 이를 포함하는 디바이스 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1796403A (en) * | 1931-03-17 | Schaft | ||
| US3681374A (en) * | 1970-08-11 | 1972-08-01 | Asahi Chemical Ind | Synthetic nacreous triazole crystals and method for production thereof |
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| AU7528974A (en) * | 1973-11-13 | 1976-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Triazoles |
| FR2269938A2 (en) * | 1974-05-08 | 1975-12-05 | Delalande Sa | 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc. |
| JPS56125376A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Triazole derivative |
| FR2488891A1 (fr) * | 1980-08-22 | 1982-02-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1980
- 1980-08-22 FR FR8018354A patent/FR2488891A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-07-23 SE SE8104515A patent/SE454173B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 HU HU812391A patent/HU185647B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 PH PH26054A patent/PH19890A/en unknown
- 1981-08-18 ZA ZA815689A patent/ZA815689B/xx unknown
- 1981-08-20 GR GR65834A patent/GR75329B/el unknown
- 1981-08-20 PT PT73544A patent/PT73544B/pt unknown
- 1981-08-21 IT IT49147/81A patent/IT1171477B/it active
- 1981-08-21 ES ES504887A patent/ES504887A0/es active Granted
- 1981-08-21 FI FI812585A patent/FI72971C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 GB GB8125631A patent/GB2082581B/en not_active Expired
- 1981-08-21 JP JP56130408A patent/JPS5770875A/ja active Granted
- 1981-08-21 IE IE1923/81A patent/IE51510B1/en unknown
- 1981-08-21 LU LU83576A patent/LU83576A1/fr unknown
- 1981-08-21 CA CA000384388A patent/CA1208226A/fr not_active Expired
- 1981-08-21 BE BE0/205731A patent/BE890035A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 DE DE19813133185 patent/DE3133185A1/de not_active Ceased
- 1981-08-21 AU AU74426/81A patent/AU543946B2/en not_active Ceased
- 1981-08-21 CH CH5409/81A patent/CH649994A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 NL NL8103903A patent/NL8103903A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-21 DK DK370781A patent/DK370781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-08-22 OA OA57482A patent/OA06889A/xx unknown
- 1981-08-24 AT AT0368281A patent/AT378957B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-01 ES ES515419A patent/ES515419A0/es active Granted
-
1983
- 1983-09-22 OA OA58106A patent/OA07537A/xx unknown
- 1983-11-17 US US06/552,747 patent/US4512997A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-21 US US06/582,051 patent/US4659729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-08 PH PH31425A patent/PH21567A/en unknown
-
1986
- 1986-08-14 US US06/896,858 patent/US4727084A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72971B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. | |
| EP1641763B1 (fr) | Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1 | |
| Dogan et al. | Synthesis, structure elucidation and antimicrobial activity of some 3-hydroxy-2-naphthoic acid hydrazide derivatives | |
| EP2094706B1 (fr) | Derives de 2,5-dfflydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues, leur preparation et leur utilisation comme ligands des recepteurs cb1 des cannabinoides | |
| EP1548011A1 (en) | Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof | |
| EP0385850A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux | |
| NZ202472A (en) | Heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP1590321B1 (fr) | Derives d' arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| HU213230B (en) | Process for producing azole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| FI72970B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| WO2002022551A1 (en) | Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity | |
| CA1128041A (en) | 3h-naphtho[1,2-d]imidazoles, processes for preparing them, their use as anti-inflammatory and antimicrobial agents, etc... | |
| Shukla et al. | Synthesis and antimicrobial activities of various N-phenyl-2-{[5-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl] sulfanyl} acetamides | |
| US7745637B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| EP2108012A2 (fr) | Derives de n-(4-cyano-l h-p yrazol-3 -yl)methylamine substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH633541A5 (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines | |
| Verma et al. | Synthesis of Novel N-(substituted phenyl)-N-(substituted) acetamide Derivatives as a potent Analgesic agent | |
| Mohammad et al. | Design, synthesis, and characterization of some novel 4-aminoantipyrine derivatives and evaluation of their activity as analgesic agents | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| Khidir et al. | Preparation and Identification of some new Compounds 1, 3, 4-Oxadiazole derivatives using Grinding Technique | |
| Alnufaie | Synthesis of Novel Thiazole and Pyrazole Derivatives as Antimicrobial and Anticancer Agents | |
| Plaga et al. | Synthesis and investigation of antibacterial activity of 1-(4-substituted phenyl)-5-oxopyrrolidine-3-carbohydrazide derivatives | |
| NZ201795A (en) | Anilino-1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |