HU185647B

HU185647B - Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives

Info

Publication number: HU185647B
Application number: HU812391A
Authority: HU
Inventors: Jean Meier; Francois Clemence
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-08-22
Filing date: 1981-08-17
Publication date: 1985-03-28
Also published as: PT73544B; IT1171477B; PT73544A; BE890035A; CH649994A5; FI72971C; FI812585L; NL8103903A; US4727084A; US4512997A; PH21567A; GB2082581A; DK370781A; AU7442681A; OA07537A; JPS5770875A; AT378957B; US4659729A; IE811923L; ZA815689B

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 4H-l,2,4-triazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben

Rí, R₂, R₃ és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot, halogénatomot , trifluormetil-csoportot, nitrocsoportot vagy -Oalkj,—NHalk₂ ^alká vagy — általános képletű csoalk₃ portot jelent, amelyekben alkj, alk₂, alk₃ és alk₃ azonos vagy eltérő 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, de R] R₂, R₃ és R₄ közül egyidejűleg csak legfeljebb 3 lehet hidrogénatom, vagy R, és R₂ és/vagy R₃ és R₄ együtt metiléndioxi-csoportot alkot, és

R -CH₂COOH csoportot vagy _alk₄ vagy -CHjCOOalks általános képletű csoportot jelent, amelyekben alk₄és alk-- 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy

- ha R metilcsoportot, R₃ és R₄ hidrogénatomot és az Rj és R₂ szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak p-dimetil-amino-csoporttól eltérő lehet,

- ha R izopropilcsoportot jelent, R₃ és R₄ hidrogénatomot és az R] és R₂ szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak p-klór-esoporttól eltérő lehet,

- ha R metilcsoportot, R_x és R₂ hidrogénatomot és az R₃ és R₄ szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak o- vagy p-metil-csoporttól eltérő lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül az ásványi savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal és foszforsawai, továbbá a szerves savakkal, így ecetsawal, propionsawal, maleínsawal és Óorostyánkősawal képezett sókat említjük meg, a savanyú sókat is beleértve.

Az (I) általános képletű vegyületekben R. R_s. R₂, R₃ és R₄ alkilesoportként előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoportot jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületekben alkj, alkj, alk₃, alk₃, alk₄ és alk₅ előnyösen metil-, etü-, n-propil-, izopropil- vagy' n-butil-csoport lehet.

Rj, R_2j R₃ és R₄ halogénatomként fluor-, klór, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klór- vagy trróniatomot jelenthet.

Az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik közül előnyöseknek bizonyultak azok a származékok, amelyekben R 2—4 szénatomos alkilcsoportot (célszerűen etilcsoportot) vagy -CH₂COOH vagy —CH₂COOalk₅ csoportot jelent, és az utóbbi képletben alk₅ 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előnyös képviselői azok a származékok is, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent, továbbá R₂ -Oalkj általános képletű csoportot (célszerűen a benzolgyűrű

4-es helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot) képvisel. Előnyösek azok a vegyületek és savaddíciós sóik is, amelyekben R₃ hidrogénatomot és R₄ metoxiesoportot, klóratomot, trifluormetil-csoportot, metilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) 2 általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben R₃ a benzolgyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot jelent, és R₄ jelentése a fenti.

Kiemelkedően előnyöseknek bizonyultak az 1., 22, és 25. példa szerint előállított vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai aktivitással, pontosabban jelentős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatjuk fel.

Különösen előnyös hatással rendelkeznek az 1., 22. és 25, példa szerint előállított vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket izom-, ér- és idegfájdalmak, fogfájás, migrén és reumás fájdalmak kezelésére használhatjuk fel.

Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati készítményekké. például orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg (bőrre vagy nyálkahártyára felvíve) adagolható kompozíciókká alakíthatjuk.

A gyógyászati készítmények a humán gyógyászatban alkalmazható, szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszerformák, például tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolos készítmények lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagokat szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagokkal, így talkummal, arabgumival, bktózzal. keményítővel, magnézium-sztearátíal, kakaóvajjaí, vizes vagy nem vizes hordozóanyagokkal, növényi vagy állati eredetű olajokkal vagy zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószcfekkel elegyítjük.

A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenességtől és a beteg általános egészségi állapotától függően változik. Felnőttek kezelésére orális adagolás esetén például napi 50 mg 2 g hatóanyagot használhatunk fel.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (ii) általános képletű vegyületeket - a képletben R, Rj és R₂ jelentése a fenti - vízelvonószer jelenlétében (III) általános képletű vegyü’etekke! reagáltatjuk - a képletben R₃ és R₄jelentése a fenti majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóikká alakítjuk.

Vízelvonószerként előnyösen foszfor-trikloridot vagy foszíorsav-anliidridet használhatunk fel.

A fenti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületek nagy része ismert; a (II) általános képletű vegyületek egyes képviselői azonban újak. Az új vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel:

4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazid,

4-me toxi-benzoe sav-2-( 1 -oxo-b util)-h idrazid,

4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-pentil)-hidrazid,

4-metoxi-benzoesav-2-( 1 -oxo-2-metil-propil)-hidrazid,

4-klór-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazid,

3.4- metiléndioxi-benzoesav-(l-oxo-propil)-hidrazid és

3.4- dimetoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propii)-hidrazid.

Ezeket a vegyületeket Horwitz és munkatársai mód-21

185 647 szerével [J. Org. Chem. 19, 194—201 (1954)] állíthatjuk elő úgy, hogy a (VIII) általános képletü savakat vagy azok reakcióképes származékait R—CO—NH—NH₂ általános képletü vegyületekkeí reagáltatjuk — a képletekben R, Rí és R₂ jelentése a fenti.

Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R_lt R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti - hidrazinnal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletü vegyületeket - a képletben R_n 10 R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti — (I) X-COOH általános képletü savval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk — a képletben X 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, és a kapott (VI) általános képletü vegyületeket — a képletben Rj, R₂,

R₃, R₄ és X jelentése a fenti — melegítés közben gyűrűzárással az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező 0a) általános képletü származékokká alakítjuk - a képletben R_1; R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, X pedig -alk₄ általános képletü csoportot jelent, 20 ahol alk4 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel —, vagy (II) (VII) általános képletü vegyületekkeí reagáltatjuk - a képletben Hal halogénatomot és alk₅ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, majd a kapott, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező 25 (In) általános képletü vegyületeket — a képletben Rí,

R₂, R₃, R₄ és alk₅ jelentése a fenti - kívánt esetben savas hidrolízissel az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (I_c) általános képletü vegyületekké alakítjuk — a képletben I<i, R₂, R₃ és R₄ jelen- 30 tése a fenti —, és kívánt esetben az így kapott vegyületeket savaddíciós sóikká alakítjuk.

A fenti eljárásban az X-COOH általános képletü sav reakcíóképes származékaként előnyösen a megfelelő 35 savanhidrideket, észtereket vagy savhalogenideket (például savkloridokat) használhatjuk fel.

(VII) általános képletü reagensként előnyösen Hal helyén klóratomot tartalmazó vegyületeket használunk fél.

A savas hidrolízist előnyösen sósavval végezzük.

Az (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben az Rj, R₂, R₃ és/vagy R₄ szubsztituens megfelelő átalakításával más (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. így például a hidroxiícsoportot észterezhetjük vagy éterré alakíthatjuk, az O-alkil-csoport hasításával 45 hidroxiícsoportot alakíthatunk ki, vagy a nitrocsoportot aminocsoporttá vagy —N(alkil)₂ csoporttá alakíthatjuk. Ezeket a reakciókat a példákban részletesen ismertetjük.

A (IV) általános képletü kiindulási anyagokat az Ann. Chem. 716, 209—211 (1968) közleményben 4-met- 50 oxi-4'-nitro-tio-benzanilid előállítására ismertetett módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a (IX) általános képletü vegyületeket — a képletben R], R₂ és Hal jelentése a fenti - (X) általános képletü vegyületekkeí reagáltatjuk — a képletben R₃ és R4 jelentése a fenti —, majd 55 a kapott (XI) általános képletü vegyületeket - a képletben Rj, Rj, R₃ és R₄ jelentése a fenti - tercier amin, például piridin jelenlétében foszfor-pentaszuifiddal reagáltatjuk.

A (ÍV⁷) általános képletü kiindulási anyagok közül a 60 4-(dimetil-amino)-4'-rnetoxi-tio-benzanilid új vegyület; az (V) és (VI) általános képletü közbenső termékek szintén új anyagok.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük, 65

1. példa

3,4-Bisz(4-metoxi-fenil)-5-etil-4H-l ,2,4-triazol előállítása

3,2 g anizidin 100 cm³ o,o-diklór-benzollal készített oldatába közömbös gáz-atmoszférában, 50 perc alatt 4,4 cm³ foszfor-triklorid 50 cm³ o,o-diklór-benzollal kész'tett oldatát csepegtetjük, A reakcióelegyet 90100 °C-ra melegítjük, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyhez 10 g 4-metoxi-benzoesav-2-(loxo-propil)-hidrazidot adunk. A reakcióelegyet 200 °C-ra melegítjük, és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk.

Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, jégre öntjük, és 50 cm³2 n sósavoldattal inegsavanyítjuk. A savas elegyhez étert és vizet adunk. Az elegyet keverjük, majd a felső fázist dekantálással elválasztjuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletbe tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 10,75 g 3,4-bisz(4-metoxi-fenii)-5-eíil-4H-l ,2,4-triazoll kapunk; op.: 120-125 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-metoxí-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazidot a következőképpen állítjuk elő:

g 4-metoxi-benzoesav-hidrazid (a Beilstein 70, I, 78. közleményben ismertetett módon előállított termék) és 75 cm³ propionsav-anhidríd elegyét 70 °C-ra melegítjük, és 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A savanhidrid fölöslegét lepároljuk, a maradékot petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) elkeverjük, a keveréket lehűtjük és szűrjük. 25,4 g 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazidot kapunk; op.: 135 °C.

2. példa

3,4-Bisz(4-metoxi-fenil)-5-etil-4H-l_t2,4-triazolhitíroklorid előállítása

Az 1. példa szerint előállított 5 g 3,4-bisz(4-metoxifenil)-5-etil-4H-l,2,4-triazo’t 5 cm³ etanol és 2,9 cm³5,9 n etanolos sósavoldat elegyében oldjuk. Az oldatot keverjük, majd izopropil-éterrel hígítjuk. Az elegyet 24 ótí n át keverjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot izopropil-éterrel eldörzsöljük, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,4 g 3,4-bisz(4-metoxi-fenil)-5-etil-4H1,2,4-t; iazol-hídrokloridot kapunk.

3. példa

3-Etil-5-(4-metoxi-fenil)-4-(2-metil-fenil)-4H-l,2,4triazol előállítása

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban

4,4 cm³ foszfor-trikloridot, 150 cm³ o,o-diklór-benzolt,

28,8 cn³ o-toluidint és 10 g 4-inetoxi-benzoesav-2-(loxo-propil)-hidrazidot használunk fel. 7,4 g 3-etil-5-(4metoxi-fenil)-4-(2-metil-fenil)-4H-l,2,4-triazolt kanunk; op.: 11S°C.

185 647

4. példa

3- Etil-5-(4-metoxi-fenil)-4-(3-trifluormetil-fenilF 4H-l,2,4-triazol előállítása

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 43,11 g m-trifluormetil-anílínt, 150 cm³ o,o-diklórbenzolt, 4,4 cm³ foszfor-trikloridot és 10 g 4-metoxibenzoesav-2-(l-oxo-propil)-liidrazidot használunk fel. 6,65 g 3-etil-5-(4-ínetoxi-feml)-4-(3-trifluormetil-feml)4H-l,2,4-triazolt kapunk; op.: 140 °C.

5. példa

4- l'4-Klór-fenil)-3-etil-5f4-metQXifeni!/-4H-},2,4triazol előállítása

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 34,14 g p-klór-aniíint, 150 cm³ o,o-diklór-benzo3t,

4,4 cm³ foszfor-trikloridot és 10 g 4-metoxi-benzoesav2-(l-oxo-propil)-hidrazidot használunk fel. 8.2 g 4-(4klór-fenil)-3-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-Í,2,4-triazo3t kapunk; op.: 175—176 °C.

6. példa

3-Etil-5-f4-metoxi-fenil)-4-fenil-4H-l,2,4-triazol előállítása g 4-metoxi-benzoesav-2-(í-oxo-propil)~hidrazid,

22,5 g foszforsav-anhidrid és 200 cm³ anilin elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 160 °C~on tartjuk, majd az anilin legnagyobb részét csökkentett nyomáson iepároljuk A maradékot éter és vizes ammónia-oldat elegyében felvesszük, g vizes fázist elválasztjuk, és az éteres fázist vízzel mossuk. Ezután az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítás céljából 500 cm³ ciklohexán és 150 cm³ benzol elegyében melegítés közben oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és körülbelül 250 cm³ végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumból 10 g kristályos 3-etil-5-(4 meíoxifenil) 4-fenii-4H-l,2,4-triazol válik ki; op.: 118 °C.

példa

3-Etil-5-(4-tnetoxi-fenil)-4fenil-4H-l,2,4-triazolhidrokloriú előállítása

A 6. példa szerint előállított 5,1 g 3-etil-5-(4-metoxiienil)-4-fenil-4H-l,2,4-tnazolt 5,1 cm³ etanolban oldjuk, és az oldathoz 2,85 cm'’ 6,4 n etanolos sósavoldatot, majd kevés izopropil-étert adunk. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot izopropil-éterrel többször eldörzsöljük, majd szárítjuk. A terméket átkristályosítás céljából 350 cm³ tetrahidrofuránban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd az oldatot 75 cm³ végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot hű tjük, a kivált terméket leszűrjük, teírahidrcfuránnal mossuk, majd szárítjuk. 3.3 g 3-eíil-5-(4-meíoxi-fenil)-4-fenil-4H-l,2,4-triazolhidrokloridot kapunk; op.: körülbelül 150 °C (bomlás közben).

8. példa

3-(4-Metoxi-fenil)-4-fenil-5-metil-4H-l,2,4-triazol előállítása

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban

26,3 cm³ anilint, 150 cm³ o,o-diklór-benzolt, 4,65 cm³foszfor-trikloridot és 10 gN-(4-metoxi-benzoil)-N'-acetilhidrazint (a J. Org. 19, 194-201 (1954) közlemény szerint előállított termék) használunk fel. 7,1 g 3-(4metoxi-fenil)-4-fenil-5-metiI-4H-i ,2,4-triazolt kapunk; op.: 140—141 °C.

9. példa

3-Etil5f4-metoxi-fenilj-4fi4-nitro-fenil)-4H-l,2,4triazol előállítása

A. lépés: 4-Meíoxi-N-(4-nitro-fenil)-benzol-karbohidrazon-amid előállítása g 4-metoxi-4'-nitro-tiobenzanilid (az Ann. Chem. ?16, 209-211 (1968) közlemény szerint előállított forrnék), 100 cm³ etanol és 15 cm³ hidrazinhidrát elegyét visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a terméket elkülönítjük, etanollal mossuk, és csökkentett nyomáson 80 °C-on szárítjuk. 7,9 g 4-metoxi-N-(4 nítro-fenil)1 enzol-karbohidrazon-amidot kapunk; op.: 104 °C,

B. lépés: 4-Metoxi-N-(4-nitro-fenil)-N'-(l oxo-propil)benzol-karbohidrazon-amid előállítása

1,4 g, az A. lépés szerint kapott termék 14 cm³ vízmemes benzollal és 0,4 cm³ piridinneí készített szuszpenziójához lassú ütemben 0,65 cm³ propionsav-anhidiidct adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A terméket elkülönítjük és benzollal mossuk. 1,45 g 4-metoxi-N-(4nrtro-fenil)-N'-{l-oxo-ptopil)-benzol-karbohidrazon-amidot kapunk; op.: 200 °C.

C. lépés; 3-Etil-5-(4-metoxi-feníI)-4-(4-nitro-fenil)4H-l,2,4-triazoI előállítása

1,2 g, a B. lépés szerint előállított terméket a gázfejlődés megszűnéséig 250-300 °C-on tartunk, majd a terméket lehűtjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 0,9 g 3-ttil-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-n'!tro-fenií)-4H-l,2,4-triazolt kapunk; op.; 178 °C.

10. példa l,4-Biszf4-metoxifienil}-5-pmpil-4H-l,2,4-triazol előállítása

31,27 g anizidin 100 cm³ dikiór-benzollal készített oldatát 4,1 cm³ foszíor-íriklorid 50 cm³ dikiór-benzollal készített oldatával elegyítjük, az elegyet 5 perc alatt 100 °C-ra melegítjük, majd 15 percig ezen a hőmérsékletei tartjuk. Az elegyhez 10 g 4-metoxi-benzoesav-2(l-Qxo-butilj-hjdrazidot adunk, és a reakcióelegyet 15 perc alatt felforraljuk. Az elegyet 3 órán át forraljuk, maj< > 60 °C-ra hűtjük és jégre öntjük. A kapott elegyet szűrük, a szürletet dekantáljuk, és a szerves fázist sósavoldattal és vízzel extraháljuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd pH — 5 érték eléréséig nátrium-4185 647 hidroxid-oldattal kezeljük. A kivált csapadékot leszűrjük, 190 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 8,99 g nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, és a tisztított terméket szárítjuk. 7,45 g 3,4-bisz(4-metoxi-fenil)-5-propil-4H-l,2,4-triazolt kapunk; op.: 125— 126 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-butil)-hidrazidot a következőképpen állítjuk elő:

12,95 g 4-metoxi-benzoesav-hidrazid és 150 cm³toiuol elegyéhez 15,6 cm³ vízmentes trietil-amint, majd 8,56 cm³ butiril-klorid 25 cm³ toluollai készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 50 cm³ vizet adunk, az elegyet 2 órán át keverjük, majd a kristályos terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 15,85 g 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-butil)-hidrazidot kapunk; op.: 130 °C.

11. példa

3-Etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)4H-l,2,4-triazol előállítása

A 10. példában közöltek szerint járunk el, azonban 41 g veratril-aminból, 4,4 cm³ foszfor-trikloridból és 10 g 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazidból indulunk ki. 19,4 g nyers terméket kapunk, amit etilacetátból, majd toluolból átkristályosítunk. A kapott 3-etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-4H-l,2,4-triazol 150 °C-on olvad.

12. példa

3,4-Bisz(4-metoxi-fenii)-5-butil-4H-l,2,4-triazol előállítása

A 10. példában közöltek szerint járunk el, azonban 29,52 g p-anizidinből, 3,85 cm® foszfor-trikloridból és 10 g 4-metoxi-benzoesav-2-(í-oxo-pentil)-hidrazÍdból indulunk ki. A kapott 7,77 g nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 4,74 g 3,4-bisz(4-metoxi-fenií)-5butil-4H-l,2,4-triazolt kapunk; op.: 94 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-pentil)-bidrazidot a következőképpen állítjuk elő:

12,45 g 4-nietoxi-benzoesav-lüdrazid 40 cm³ piridinnel készített oldatához keverés közben 9,8 cm³ valerilkloridot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 2 g jeget adunk hozzá, és az elegyet a savklorid fölöslegének elbontása céljából 15 percig keverjük. Az elegyhez vizet adunk, 30 percig jégfürdőn keverjük, majd szűrjük. A kristályos terméket eldörzsöljük és szárítjuk. 17,5 g 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-pentil)hidrazidot kapunk; op.: 112 °C.

dehid-oldat és 1,5 g platina-oxid elegyét hidrogénatmoszférában keverjük. 0,25 óra elteltével az elegyhez újabb 1,5 g platina-oxidot, majd 1 óra elteltével 9,7 g

9,8 %os palládium/csontszén-katalizátort adunk. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot etanollal mossuk, majd a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott 12,3 g terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 9:1 arányú metilén-klorid/metanol-e!egyet használunk. 8,8 g olajos anyagot kapunk. Ezt a terméket 4 cm³ etil-acetáttal elegyítjük, az elegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. 3,9 g N,N-dimetil-4-[3-etil5-(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-anilint kapunk; op.: 136 °C.

14. példa

4-[3-Etil-5-(4-metoxi-feml)-4H-l,2,4-triazol-4-ií\an lin előállítása g 3-etii-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4H-l,2,4triazol 50 cm³ tömény sósavoldattal készített oldatához egyetlen részletben 23 g ón(II)-klorid 20 cm³ tömény sósavoldattal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át erélyesen keverjük. Az elegyet. szüljük, a csapadékot 1 n sósavoldattal mossuk, majd a csapadékot 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A kapott elegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük, mossuk, és csökkentett nyomáson 110 °C-on szárítjuk. Az így kapott 12,5 g kristályos anyagot forrásban lévő toluolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűr letet 16 órán át hűtjük. A kivált kristályokat elkülönítjük és szárítjuk. 3,8 g 4-[3-etil5-(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-anilint kapunk; op.:216°C.

15. példa

5-(4-Meioxi-fenil!-4-fe)iil-4H-l,2,4-triazol-3-ecetsavetiiészter előállítása g 4-metoxi-N-fenil-benzol-karbohidrazon-amidot (a Synthesis 360 (1979) közlemény szerint előállított termék) és 6,2 cm³ trietil-amint 50 cm³ tetrahidrofuránban odúnk. Az oldatot 0-5 °C-ra bűtjük, és az oldatba 5,76 mi³ klórhangyasav-etilészter 20 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, A trietH-aminhidrokloridot kiszűrjük, és a tetrahidrofuránt 40 °C-on, csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 50 cm³toluolial elegyítjük, az elegyet néhány percig forraljuk, majd 16 órán át 0—5 °C-on tartjuk. A szilárd anyagot leszűrjük. 9,2 g 5-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3 ecetsav-etilészíert kapunk; op.: 130-131 °C.

13. példa

N,N-Dimetil-4-[3-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-l,2,4triazol-á-ilfanilin előállítása

9,7 g 3-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4H1,2,4-triazol, 400 cm³ metanol, 50 cm³ 37 %-os formal16. példa

5-(4-Metoxi-fenilj-4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-ecetsav előállítása g 5-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-ecetsav-etileszter, 10 cm³ 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 5

-5185 647 cm³ etanol elegyét fél órán át argon-atmoszférában 60 ’C-on keverjük. Az alkoholt 40 °C-on, csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott vizes oldathoz 9,9 cm³2 n sósavoldatot adunk. Az elegyet 16 órán át 0-5 °C-on tartjuk. A szilárd terméket leszűrjük, a kloridok eltávolítása céljából jeges vízzel többször eldörzsöljük, majd szobahőmérsékleten, 0,5-1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 3,6 g 5-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-ecetsavat kapunk.

Elemzés a Ci7Hi₇N₃04 képlet alapján (M = 309,31): számított: C: 62,37%, H:5,24%, N: 12,84%;

talált: C:62,7%, H:5,2%, N:13,l%.

17. példa

4,5-Bisz (4-metoxi-feml)-4H-l ,2,4-triazol-3-ecetsavetilészter

A. lépés:

g 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenn)-benzol-karbotioamid (Beilstein B-494) 120 cm³ etanollal készített oldatát forrásig melegítjük, és az oldathoz 20 cm³ hídrazinhidrátot adunk. Homogén oldat képződik, és az oldatból gyors ütemben hidrogén-szulfid szabadul fel. A gázfejlődés megszűnése után a melegítést leállítjuk, az elegyhez vizet adunk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az etanolt. A kivált oldhatatlan, gumiszerű anyagot metilén-kloridda! kivonjuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, legalább 30—35 ^eC hőmérsékleten lepároljuk.

B. lépés;

Az A. lépés szerint kapott terméket 350 cm³ tetrahidrofuránhoz adjuk, és az elegyhez 13,7 cm³ trietilamint, maid 9,9 cm³ klórhangyasav-etilészter 20 cm³vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 21 °C-on keverjük, szűrj ül., a szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk, majd csökkentett nyomáson 30-35 ’C-on bepároljuk a szűrletet, A kapott gumiszerű maradékot 200 cm³ toluolban oldjuk, az oldatot 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, 25,636 g terméket kapunk. Ezt a terméket éterrel eldörzsöljük, 1 órán át hűtjük, majd a képződött kristályokat leszűrjük, nagyon kevés éterrel mossuk és szárítjuk. 20,285 g terméket kapunk; op.: 144-145 °C.

C. lépés:

A B. lépés szerint kapott terméket 250 cm³ etilacetátban oldjuk, az oldatot forralás közben aktív szénnel derítjük, majd atmoszferikus nyomáson 50 cm³végtérfogatra betőményitjük. A koncentrátumot hű tjük, a kivált kristályokat elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson 100°C-on szárítjuk. 16,28 g

4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-ecetsav-etilésztert kapunk; op.: 156 °C.

18. példa

3-(l-Metil-etil)-4,5-bisz (4-nietoxl-fcnil)-4H-l,2,4triazol előállítása

31,6 g p-anizidin 100 cm³ o,o-diklór-benzollal készített oldatához 20 perc alatt 4,4 cm³ foszfor-triklorid 50 cm³ vízmentes o.o-diklór-benzoUal készített oldatát 6 adjuk. A reakcióelegyet 30 perc alatt 110 °C-ra melegítjük, majd körülbelül 50 °C-ra hagyjuk hűlni, és 10 g

4-metoxi-benzoesav-2-( 1 -oxo-2-metil-propil)-hidrazidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd körülbelül 60 °C-ra hűtjük, és jég és 2 n vizes sósavoldat elegyébe öntjük. A kapott elegyet fél órán át keverjük, szűrjük, a szűrletet éterrel extraháljuk, majd ismét szűrjük. A kapott átlátszó oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk, az elegyet 30 percig keverjük, majd a kivált csapadékot seszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 13,8 g terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 8 g 3-(l-metil'itil)-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-4H-l,2,4-triazolt kapunk; op.: 162 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-2-metil-piOpil)-hidrazodot a következőképpen állítjuk elő.

g 4-meíoxi-benzoesav-hidrazid és 33,5 cm³ trietilamin 200 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatához

14,2 cm³ izobutiril-klorid 20 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 cm³ vizet adunk hozzá, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályositjuk. 15,7 g 4-metoxib 3nzoesav-2-( l-oxo-2-metil-propil)-hidrazodot kapunk; op.: 162 ’C.

19. példa

3-Etil-5-(4-klór-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-4H-l,2,4iriazol előállítása

A 18. példában közöltek szerint járunk el, azonban p-anizidinbőí és 4-klőr-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazidból indulunk ki. 162 ’C-on olvadó 3-etil-5-(4-klórfer:il)-4-(4-meíoxi-fenil)-4H-l,2,4-triazolt kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-benzoesav2-(>oxo-propil)-hidrazjdoí a következőképpen állítjuk elő:

8,525 g 4-klór-benzoes3v-hidrazid 25 cm³ vízmentes piridinnel készített oldatához 50 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 4,78 cm³ propíonil-klorídot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez jeget adunk, az elegyet a savklorid fölő «legének elbontása érdekében 15 percig keverjük, majd részletekben 125 cm³ desztillált vizet adunk hozzá. Az -légyből csapadék válik ki- Az elegyet 30 percig 0—5 C-on keveqük, majd a csapadékot kiszűqük, vízzel mossuk, végül csökkentett nyomáson 90 °C-on szárítjuk. 9,21 g nyers terméket kapunk; op.: 201 ’C. A terméket etanolból átkristályositjuk. 6,77 g 4-klór-benzoesav-2(l-oxo-propil)-hidrazidot kapunk; op.: 206 ’C.

20. példa

3-( 3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-etil-4-(4-metoxi-feml)4111,2,4-triazol előállítása

A 18. példában közöltek szerint járunk el, azonban anizidinbŐl és 3,4-metiléndioxi-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hicirazidból indulunk ki. A terméket abszolút etanolból átkristályositjuk. 197 ’C-on olvadó 3-(3,4-metilén-61

185 647 dioxi-fenil)-5-etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazolt kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-metiléndioxibenzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazidot a következőképpen állítjuk elő:

g 3,4-metiléndloxi-benzoesav-hidrazid (a J. Org. Chem. 20, 855 (1955) közlemény szerint előállított termék) 60 cm³ propionsav-anhidriddel és 50 cm³ piridinnel készített oldatát 30 percig körülbelül 70 °C-on keverjük. Az oldatot jégre öntjük, a kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson 90 °C-on szárítjuk. 30,7 g nyers terméket kapunk; op.: 138 °C. A nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 24,1 g 3,4-metiléndioxi-benzoesav-2-(l-oxo-propii)hidrazidot kapunk; op.: 158 °C.

21. példa

N,N-Dimetil-4-[5-etil-4-i'4-nitro-feml)-4H-l ,2,4triazol-3-il}-anilin előállítása

A. lépés: 4-(Dimetil-amino)-N-(4-nitro-fenil)-benzolkarbotiamid előállítása

55,6 g 4-(dimetil-amino)-benzoesav-klorid (4-/dimetilamino/-benzoesav és tionil-klorid szén-tetrakloridban végzett reakciójával előállított termék), 4,3 g p-nitroanilin és 210 cm³ piridin elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 100 g foszfor-pentaszulfidot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd körülbelül 40 °C-ra hagyjuk hűlni, és sósav és jég elegyébe öntjük. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük és vízzel mossuk. A kapott 187,3 g terméket 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 84 g 4-(dimetjl-amina)-N-(4-nitrofenií)-benzol-karbotiamldot kapunk; op.; 210 ^SC.

B. lépés: 4-(Dimetil-amino)-N^,-(4-nitro-fenil)benzol-karbohidrazon-amid előállítása g, az A. lépés szerint előállított termék 180 cm³etanollal készített szuszpenzióját forrásig melegítjük, és az elegyhez 30 cm³ hidrazin-hidrátot adunk, A reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 180 cm³ desztillált vizet adunk hozzá, és az elegyet 10°C-ra hűtjük. A kivált kristályos anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 19 g 4-(dimetil-amino)N'-(4-nitro-fenil)-benzol-kartOhidrazon-amidot kapunk; op.: 174 °C.

C. lépés: N,N-Dimetil-4-[5-etil-4-(4-nitro-fenil)-4H1,2,4-triazol-3-il]-anilin előállítása g, a B. lépés szerint kapott termék és 17,6 cm³trietil-amin 200 cm³ vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába 5,8 cm³ propionil-kloridot öntünk. A kivált csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A vizet és az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos anyagot melegítés közben etil-acetátban oldjuk. Az oldatot lehűtjük. 3,25 g N,N-dimetil-4-[5-etil-4-(4-nitro-fenil)4H-l,2,4-triazol-3-il]-anilint kapunk; op.: 183-184 °C.

Az anyalúgokat szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 95:5 arányú metilén-klorid (metanol-elegyet használunk. További 7,7 g terméket kapunk.

22. példa

4,4’-(3-Etil-4H-l ,2,4-triazol-4,5-diil)-N,Nfí' ,Ν'-tetrarmtil-bisz(anilin) előállítása

7,3 g N,N dimetil-4-[5-etil-4-(4-nitro-fenil) 4H-1,2,4triazol-3-il]-anilin, 300 cm³ metanol, 40 cm³ formaldehic és 1,4 g platina-oxid elegyét hidrogénezzük. A reakció lezajlása után az elegyet szűrjük, a szűrőlepányt metilén-kloriddal mossuk, majd a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott 8 g olajos maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 95 :5 arányú metilén-klorid/metanol-e-egyet használunk. 6,7 g olajos anyagot kapunk, amely etil-acetátból lassan kikristályosodik. Op.: 178 °C, majd 186 °C.

23. példa

4,4’-(3-Etil-4H-l ,2,4-triazol-4,5-diil)-bisz(fenol) előállítása g 3,4-bisz(4-metoxi-fenil)-5-etil-4H-l,2,4-triazol 25 cm³ 18 %-os hidrogén-bromid-oldattal készített oldatát 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A hidrogén-bromidot vákuumban lepároljuk, a kapott kristályos maradékot melegítés közben 30 cm³ vízben oldjuk, és az oldatot ammóniával meglúgosítjuk. A kapott terméket dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Az átkristályosításkor kapott elegyet 1 órán át hűtjük, majd a kristályokat elkülönítjük, 3:4 arányú dimetil-formamid/víz-eleggyel mossuk, végül szárítjuk. 4,395 g 4,4'-(3-etil-4H-l,2,4-triazol-4,5-diil)-bisz(fenol)-t kapunk; op.: 317—318 °C.

24. példa

4-(3-Etil-4-feml-4H-l,2,4-triazol-5-ií)-fenol előállítása

3,85 g 3-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-4H-l,2,4-triazol 20 cm³ 48 %-os hidrogén-bromid-oldattal készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A hidrogénbromidot csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott kristályos anyagot 20 cm³ vízzel keverjük össze, és az elegyet ammóniával meglúgosítjuk. A kapott elegyet éjszakán át keverjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson 90 °C-on szárítjuk. 3,65 g nyers terméket kapunk, amit átkristályosítás céljából metanolban oldunk, az oldatot lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, metanollal eldörzsölve mossuk, végül csökkentett nyomáson 90 °C-on szárítjuk. 3,245 g 4-(3-et5l-4-fenil-4H-l,2,4-triazol-5-il)-fenolt kapunk; op.: 275 °C.

-7185 647

25. példa

N,N-Dimetil-4- [5-etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-l, 2,4triazol-3-ií\-anilin előállítása

8,5 g 4-(dimetil-amino)-4'-metoxi-benzol-karbotioamid 50 cm³ etanollal készített szuszpenziójához forralás közben 9 cm³ hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumból csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, és a kapott 10 g maradékot 140 cm³ tetrahidrofuránnal elegyítjük. Az elegyhez 17 cm³ trietil-amint adunk, majd az elegybe 10 perc alatt 11,5 cm³ propionil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott olajos maradékot 200 cm³ toluolban oldjuk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 cm³ sósavoldat és 200 cm³ víz elegyéhez adjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd szűrjük, és a szűrlet pH-ját tömény nátrium-hidroxidoldattal 6-ra állítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. 7,1 g gumiszerű anyagot kapunk, amit tisztítás céljából szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 95 :5 arányú metilén-klorid/metanol-elegyet használunk.

2,4 g terméket kapunk, amit 1:1 arányú toluol/éterelegyből átkristályosítunk. A tisztított N,N-dimetil-4-[5etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]-anilin 148 °Con olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(dimetil-amino)N-(4'-metoxi-fenil)-benzol-karbotiamidot a következőképpen állítjuk elő:

22,2 g 4-(dimetil-amino)-benzoesav-klorid 84 cm³vízmentes piridinnel készített oldatához 13,6 g p-anizidint adunk, és a kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forrásuk. Az oldatot körülbelül 30 °C-ra hűtjük, 33 g foszfor-pentaszulfidot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet tömény sósavoldat és jeges víz elegyébe öntjük, és az elegyet 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, 0,1 n vizes sósavoldattal mossuk, 300 cm³1 n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 13,5 g 4<dimetil-amino)-N-(4'metoxi-fenil)-benzol-karbotiamidot kapunk; op.: 192 °C.

26. példa

3-Etil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4~metoxi-feml}4H-l,2,4-triazol előállítása

A korábbiakba:! közöltek szerint járunk el, azonban 29,29 g p-anizidinből, 382 cm³ foszfor-trikloridból és 10 g 3,4-dimetoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazidból indulunk ki. 15,11 g nyers terméket kapunk, amit etil-acetatból átkristályosítunk. A tisztított 3-etil-5(3,4-dimetoxi-fenií)-4-(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol 148 °C-on olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dimetoxibenzoesav-2-(l-oxö-propil)-hidrazidot a következőképpen állítjuk elő:

16,2 g 3,4-dimetoxi-benzoesav-hidrazid (a J. Am. Chem. Soc. 1901 (1970) közlemény szerint előállított termék) és 40 cm³ propionsav-anhidrid elegyét 30 percig körülbelül 65 °C-on tartjuk. A savanhidrid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot 200 cm³ metilén-klorid és 50 cm³ etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyböl atmoszferikus nyomáson 550 cm³oldószert lepárolunk, és a maradékot hú'tjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, végül szárítjuk. 20,2 g 3,4-dimetoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propil)hidrazidot kapunk; op.: 142 °C.

27. példa

Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása

Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű tablettákat:

Az 1. példa szerint előállított termék 50 mg

Segédanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) q.s. ad 350 mg

28, példa

Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása

A 22. példa szerint előállított termék 50 mg

Az 1. példa szerint előállított termék fájdalomcsillapító hatásának vizsgálata

A vizsgálatot Singmund és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. and Med. 95, 729 (1957)] végeztük, A vizsgálat lényege az, hogy egereknek Intraper]tsneálls úton fenll-benzoklnont adunk be, majd meg· f gyeljük, hogy a vizsgált fájdalomcsillapító hatóanyagok hogyan csökkentik az egerek vonaglását. Ezzel a vizsgálattal tehát a fenil-benzokinonnal kiváltott diffúz hasi fájdalom csökkentésének mértékét értékeljük.

Az egereket 6 órára kikötöttük, majd az egereknek orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Fél óra elteltével az egereknek intraperitoneális injekció formájában 0 25 ml 0,02 %-os fenil-benzokinonoldatot (oldószer: 4% etanolt tartalmazó víz) adtunk be, és 5 perccel ezután megkezdtük az egerek vonaglásainak számlálását. Az egereket 15 percig tartottuk megfigyelés alatt.

Ebben a kísérletben az 1. példa szerint előállított vegyület ED₅₀-értéke (a vonaglások számát a kezeletlen kontrollokhoz viszonyítva 50 %-kal csökkentő dózis) 7 mg/kg volt.

A 22. és 25. példa szerint előállított termékek fájdalomcsillapító hatásának vizsgálata

A vizsgálatot Kosterés munkatársai módszerével [Fed. Proc. 18, 412 (1959)] végeztük. A vizsgálat lényege az, hegy egereknek intraperitoneális úton ecetsavat adunk be, majd megfigyeljük, hogy a vizsgált fájdalomcsillapító haróanyagok hogyan csökkentik az egerek vonaglását.

185 647

Ezzel a vizsgálattal tehát az ecetsavval kiváltott diffúz hasi fájdalom csökkentésének mértékét értékeljük.

A vizsgálatokat 7 órára kikötött, 20-22 g testsúlyú nőstény egereken végeztük. Minden kísérletsorozatba 10—10 egeret vontunk be. A vizsgálandó hatóanyagot orálisan adtuk be az állatoknak; a kontroli-csoport állatait csak hordozóanyaggal kezeltük. 30 perc elteltével az állatoknak 100 mg/kg ecetsavat (100 g testsúlyra számítva 1 ml 1%-os vizes ecetsav-oldatot) adtunk be intraperitoneális injekció formájában, és 5 perccel ezután megkezdtük az egerek vonulásának számlálását. Az egereket 15 percig tartottuk megfigyelés alatt.

Az észlelt adatokból kiszámítottuk, hogy a vizsgált hatóanyag a vizsgált dózisban hány %-kal csökkenti a vonaglások számát a kontrollokhoz viszonyítva, és az így kapott adatokból a legkisebb négyzetek módszerével kiszámítottuk a hatóanyagok ED_SO -értékét (a vonaglások számát a kezeletlen kontrollokhoz viszonyítva 50%-kal csökkentő dózis). Mindkét hatóanyag ED₅₀ -értéke 4 mg/kg körüli volt.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletü 4H-l,2,4-triazolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R_1; R₂, R₃ és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot, halogénatomot, trifluormetil-csoportot, nitrocsoportot vagy -Oalkj, alk₃

-NHalk₂ vagy -N általános alk₃ képletü csoportot jelent, amelyekben alki, alk₂, alk₃ és alk₃ azonos vagy eltérő 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, de R₂, R₂ R₃ és R₄ közül egyidejűleg csak legfeljebb 3 lehet hidrogénatom, vagy

Rt és R₂ és/vagy R₃, és R₄ együtt metiléndioxi-csoportot alkot, és R -CH₂-COOH csoportot vagy -alk₄ vagy

-~CH₂COOalk₅ általános képletü csoportot jelent, amelyekben alk₄ és alk₅ 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy — ha R metilcsoportot, R₃ és R₄ hidrogénatomot és az Rj és R₂ szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak p-dimetil-amino-csopcrttól eltérő lehet, — ha R izopropilcsoportot jelent, R₃ és R₄ hidrogénatomot és az Rj és R₂ szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak p-klór-csoporitól eltérő lehet, — ha R metilcsoportot, Rj és R₂ hidrogénatomot és az R₃ és R₄ szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak o- vagy p-metil-csoporttól eltérő lehet -, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben R, Rj és R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti - vízelvonószer jelenlétében egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — a képletben R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti vagy

b) valamely (IV) általános képletü vegyületet - a képle· ben Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti - hidrazinnal reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletü vegyületet — a képletben R_1; R₂, R₃ és R₄jelentése a fenti (i) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (I_A) általános képletü vegyületek előállítására

- a képletben R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, pedig —alk₄ általános képletü csoportot jelent, ahol alk₄ 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel valamely X-COOH általános képletü savval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk - a képletben X 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, és a kapott (VI) általános képletü vegyületet - a képletben Rj, R₂, R₃, R₄ és X jelentése az (i) pontban megadott - melegítés kézben ciklizáljuk; vagy (ifi az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (I_B), illetve (I_c) általános képletü vegyületek előállítására - a képletekben Rj, R₂, R₃ R₄ és alk₅ jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (VII) általános képletü vegyi lettel reagáltatjuk — a képletben Hal halogénatomot és alk₅ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, majd kívánt esetben a kapott terméket savval hidrolizáljuk;

és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletü vegyületben egy R_r-R₄ helyén álló ritrocsoportot redukálunk, illetve redukálunk és alkilezunk, vagy egy alkoxi-csoportot dezalkilezünk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, illetve egy (I) általános képletű vegyület sójából felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben R, Rj és R₂ jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - vízelvonószer jelenlétében egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypont tárgy; körében megadott és kívánt esetben a kapott (1) általános képletü vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk,

3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módii, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képié ű vegyületet-a képletben Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése zz 1. igénypont tárgyi körében megadott — hidrazlnna: reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletü vcgyt· etet - a képletben R_l5 R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti (i) az (í) általános képletü vegyületek szűkebb köréi képező (I_A) általános képletü vegyületek előállítására

- a képletben Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, pedig ~alk₄ általános képletü csoportot jelent, ahol alk₄1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamely X-CCOH általános képletü savval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk — a képletben X 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, és a kapott (VI) általános képletü vegyületet - a képletben Rj, R₂, R₃, R₄és X jelentése a fenti - melegítés közben ciklizáljuk; vagy (ii) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (I_B), illetve (Ic) általános képletü vegyületek előállítására - a képletekben Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fent;, alk_s pedig 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent

-9185 647

- egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a képletben Hal halogénatomot és alk₅ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent majd kívánt esetben a kapott terméket savval hidrolizáljuk;

és kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet savaddíeiós sójává alakítunk,

4. Az 1.‘igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásban vízelvonószerként foszfor-trikloridot vagy foszforsavanhidridet használunk fel, a b) (i) eljárásban az X-COOH általános képletű sav reakcióképes származékaként a megfelelő savanhídridet, észtert vagy -halogenidet, célszerűen -kloridot használjuk fel, és a b) (ii) eljárásban Hal helyén klóratomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet használunk fel, a savas hidrolízist pedig sósavval végezzük.

5— h igénypontok bármelyikében meghatározott módon élőt ílított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóit használjuk fel.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként — R helyén 2—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket ( a képletben a további szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott),

- X helyén 2-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó

X—COOH általános képletű savat vagy reakcióképes származékát, vagy — az 1. igénypontban meghatározott (VII) általános képletű vegyületet használunk fel.

6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy — R helyén etilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (a képletben a további szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott), vagy

- X helyén etilcsoportot tartalmazó X-COOH általános képletű savat vagy reakcióképes származékát használjuk fel.

7. Az 1- 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) vagy (IV) általános képletű kiindulási anyagokat használunk fel, amelyek képletében Ri hidrogénatomot, R₂ pedig -Oalki általános képletű csoportot (a képletben alk} 1—4 szénalomos alkilcsoportot jelent), célszerűen a benzolgyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot jelent, míg a további szubsztituensek jelentése az 1-6. igénypontokban megadott.

8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) vagy (IV) általános képletű kiindulási anyagokat használunk fel, amelyek képletében Rj a benzolgyűrű 4-es

S helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot, R₄ pedig a bsnzolgyűrű tetszőleges helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot, klóratomot, trifluormetil-csoportot, metilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent, és a további szubsztituensek jelentése az 1—7. igénypontokban megadott,

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) vagy (IV) általános képletű kiindulási anyagokat használunk fel, amelyek képletében R₃ hidrogénatomot, R.i pedig a benzolgyűrű tetszőleges helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot, klóratomot, trifluormetil-csoportot, metilcsoport vagy nitrocsoportot jelent, és a további szubsztituensek jelentése az 1—8. igénypontokban megadott.

10. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 3,4-bisz(4-metoxi-fenil)-5-etil4H-1,2,4-triazolt, 4,4'-(3-etil-4H-l ,2,4-triazol4,5-diil)N,N,N'N'-tetrametil-bisz(anilin), N,N-dimetil-4-[5-etií4- í4-metoxi-fenil)-4H-l ,2,4-triazoI-3-il]-anilin, valamint a felsorolt vegyületek savaddíeiós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat választunk.

11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R, R_ltRj. R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígítóés/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mólja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagokként az

13. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mórja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagokként 3,4bisz 14-tnetoxi-fenil)-5-ctiI-4H-l,2,4-triazolt, 4,4’-(3-etíí4H-: ,2,4-tnazol-4,5-diil)-N,N,N',N'-tetranietil-bisz(3niiin)-í, N,N-dimetiI-4-[5-etií-4-(4-metox.i-fsnil)-4H-1,2,4triaz.ol-3-ilj-anilint vagy a felsorolt vegyületek gyógyászatüag alkalmazható savaddíeiós sóit használjuk fel.