JPH03258779A

JPH03258779A - イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤

Info

Publication number: JPH03258779A
Application number: JP2052799A
Authority: JP
Inventors: Akira Matsubara; 松原　章; Kazuya Sakasai; 一也逆井; Hideki Tanada; 棚田　英樹; Akira Mizuchi; 水智　彰; Kazutoshi Horigome; 堀込　和利; Takuma Ootsu; 大津　卓磨
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1990-03-06
Publication date: 1991-11-19
Also published as: DE69107874D1; DE69107874T2; EP0446010B1; US5112841A; EP0446010A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗痙彎作用を有するイミダゾール誘導体又は
その生理学的に許容される塩及びそれらを有効成分とし
て含む抗痙筆削に関する。本発明のイミダゾール誘導体
は癲瘤などの痙彎性疾患の治療に有効である。

（従来の技術）従来、抗痙撃作用を有するイミダゾール誘導体がいくつ
か知られている。例えば、特開昭５４−８１２６９号公
報、特開昭５５−１９２９４号公報、特開昭６４−２９
３７６号公報などである。しかしながら、一般式（Ｉ）
を有するイミダゾール誘導体は知られていない。

（発明が解決しようとする課題）現在、抗痙筆削として、フェノバルビタール、フェニト
イン、パルプロ酸ナトリウムが癲瘤などの痙彎性疾患の
治療に広く用いられている。しかしこれらは作用の強さ
、持続性、副作用の低さの点で必ずしも満足できるもの
ではない。

本発明の目的は、作用の強さ、持続性及び副作用等を含
む総合的な面において満足できる抗痙筆削の有効成分と
して有用なイミダゾール誘導体を提供することにある。

本発明の他の目的は、該イミダゾール誘導体又はその生
理学的に許容される塩を有効成分として含む抗痙筆削を
提供することにある。

（課題を解決するための手段）本発明のイミダゾール誘導体は下記一般式（Ｉ）で表わ
される化合物である。

を表わす。ただしＲ３はハロゲン：低級アルキル基：低
級アルコキシ基ニトリフロロメチル基またはシアノ基で
置換されてもよいフェニル基を表わす。また、２はイ才
つ原子または酸素原子を表わす。Ｒ２は水素原子または
低級アルキル基を表わす］なお、上記低級アルキル基、
低級アルコキシ基に含まれる炭素の数は１又は２のもの
が望ましい。

上記一般式（Ｉ）で示される本発明のイミダゾール誘導
体又はその生理学的に許容される塩は、優れた抗痙撃作
用と高い安全性を有し、抗痙筆削の有効成分として極め
て有用である。

本発明イミダゾール誘導体の生理学的に許容される酸付
加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などから形成される
無機酸塩及び酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、
フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸などから
形成される有機酸塩類を挙げることができる。

本発明のイミダゾール誘導体は、以下に示す製造経路を
含む方法、後述の実施例に示す方法により得ることがで
きる。

製造経路Ｒ４上記反応式中Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、トリフロロメチル基またはシアノ基を表
わし、Ｒ２は一般式（１）で表わしたと同様水素原子又
は低級アルキル基を表わす。Ｒはエステル残基を表わす
。

本発明のイミダゾール誘導体の治療患者への投与量は、
治療すべき症状及び投与方法により左右されるが、通常
成人に１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜３００
ｍｇとすることができる。

投与形態は、カプセル剤、錠剤、細顆粒剤、シロップ剤
、散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、廃剤などによ
り経口的、非経口的に投与できる。

製剤用添加剤としては、賦形剤（ラクトース、コーンス
ターチ、シュガー、ソルビット、リン酸カルシウム等）
、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（ポ
テトスターチ、カルボキシメチルセルロース等）、湿潤
剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）などを剤形に従って適
宜使用する。

（発明の効果）本発明のイミダゾール誘導体の抗痙彎作用を以下の動物
実験によって確認した。

実験例１．　抗電撃ショック痙豪作用ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を、−群５〜
１０匹使用した。試験化合物を経口投与し、１時間後に
角膜電極を介して電撃（２００）Ｉｚ、　５０ｍＡ、　
０．２秒）を加えた。電撃によって惹起される後肢の強
直性痙彎の有無を観察した。抗痙撃作用（％）は以下の
計算式より算出し、これよりＥＤ　（ｍｇ／Ｋｇ）を求
めた。

抗痙彎作用（％）＝結果を表１に示した。

実験例２．　ロータロッド試験ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を、−群５〜
ｌＯ匹使用した。試験化合物を経口投与し、１時間後に
１秒間に１回転するロッド上にマウスを乗せ、１２０秒
以内に落下するマウスの数を数えた。

ローターロッド活性（％）は以下の計算式より算出し、
これよりＥＤｓｏ　（ｍｇ／Ｋｇ）を求めた。

ロータロッド活性（％）＝〜１０匹使用した。試験化合物を経口投与し、１時間後
に直径８ｍｍのステンレス製の針金にマウスの前肢を掛
け、５秒以内に後肢を掛けられないマウスまたは落下し
たマウスの数を数えた。トラクション活性（％）は以下
の計算式より算出し、これよりＥＤａｏ　（ｍｇ／Ｋｇ
）を求めた。

トラクション活性（％）＝結果を表２に示した。

表２結果を表３に示した。

表３実験例３．　　トラクション試験ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を、−群５実
験例４　　急性毒性ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を、−群５〜
６匹使用した。試験化合物を経口投与し、５日以内に死
亡したマウスの数を数えた。死亡率（％）は以下の計算
式より算出し、これよりＬＤｓｏ　（ｍｇ／Ｋｇ）を求
めた。

死亡率（％）＝結果を表４に示した。

以下に参考例、実施例により本発明について詳細に説明
する。

参考例１　３−フェニル−５−クロルイソオキサゾール（１）３−フェニル−５−イソオキサシロン公知の方法
（Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ。

４８、１３７１　（１９７０年））に従って、ベンゾイ
ルアセト酢酸エチル１５４ｇ　（０，８モル）を酢酸Ｉ
Ｉ２に溶解し、これに塩酸ヒドロキシルアミン５５．７
　ｇ　（０，８モル）を加え、　１００℃で５時間加熱
攪拌した。溶媒留去後残渣にエチルアルコールを加え、
結晶を析出させ、分離して得られた結晶をエチルアルコ
ールで洗浄し、無色結晶の目的物を得た。

収量　７２ｇ（収率５６％）融点　１４９〜１５１℃ （２）３−フェニル−５−クロルイソオキサゾールオキ
シ塩化リン８４．３　ｇ　（０，５５モル）に、攪拌下
３−フェニルー５−イソオキサシロン１８．３ｇ　（０
，１１モル）を加えた。次いで内温を０℃から１０°Ｃ
に保ちながら、トリエチルアミン１１．１ｇ　（０，１
１モル）を更に加え、１００〜１２０℃で３時間加熱攪
拌反応させた。反応液を１夜室温に放置し、析ａした不
溶物は濾別した。得られた母液を減圧下濃縮した後残渣
を氷水５００ｍＩ２に移し、炭酸水素ナトリウムを用い
て中和した。この溶液をエーテルを用いて抽出し、有機
層を水洗、乾燥した。溶媒を留去した後残査をシリカゲ
ルクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）
による精製を経て、無色結晶の目的化合物を得た。

収量　１５．４ｇ　（収率７６％）融点　４７〜４９℃ 他の３−（置換フェニル）−５−クロルイソオキサゾー
ル誘導体も参考例１と同様の手段によって対応する３−
（置換フェニル）−５−イソオキサシロンより合成した
。

参考例２２−クロルー４−フェニルチアゾール（１）α
−チオシアノアセトフェノン公知の方法（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ、　８．９４）に従っ
てエチルアルコール８０ｍρにａ−ブロモアセトフェノ
ン１０．０ｇ　（５０ミリモル）およびチオシアン酸カ
リウム４．９ｇ　（５０ミリモル）を加え、８０℃で３
時間加熱し、１夜放置した。反応液に水５０ｍ℃を加え
て、析出した結晶を濾取し、５０％エチルアルコール水
溶液で洗浄後乾燥し、無色結晶の目的化合物を得た。

収量　８．７ｇ（収率９８％）融点　７５〜７７°Ｃ（文献値７４℃）（２）２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−チアゾール公知の方法（Ｂｕｌ
ｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｆｒａｎｃｅ、　１１２
４９８　（１９６３年））に従って酢酸４０ｎ＋４２に
α−チオシアノアセトフェノン８．８５ｇ　（５０ミリ
モル）、水５ｍｊ２および濃硫酸１．３ｍρを加え、２
時間還流した。その後室温で１夜放置して析出結晶を濾
取、水洗して目的化合物を無色結晶として得た。

収量　７．７ｇ　（収率８７％）融点　２０５〜２０７℃（文献値２０８−２１０℃）（
３）２−クロル−４−フェニルチアゾールオキシ塩化リ
ン８０ｍ！２に２−ヒドロキシ−４−フェニルチアゾー
ル７．７ｇ　（４３ミリモル）を加えて、１００〜１０
５℃で２時間加熱した。その後反応物から減圧下で溶媒
を留去し、残漬に氷水を加えた後、エチルエーテルで抽
出した。エーテル層を水洗後シリカゲルクロマト（溶媒
　ヘキサン／酢酸エチル＝５／ｌ）による精製を経て淡
黄色結晶の目的化合物を得た。

収量　６．３ｇ（収率７４％）融点　５７〜５９℃ 参考例３３−フェニルー５−クロル−１，２，４−オキ
サダイアゾール（１）ｏ−エトキシカルボニルベンズアミドキシム公知
の方法（Ｂｅｒ、１８．２４６７　（１８７５））に従
ってベンズアミドキシム３８．２　ｇ　（０，２８モル
）を含むクロロホルム３８（１ｍＩ２の溶液にクロル炭
酸エチル１３．４ｍ℃（０，１４モル）をクロロホルム
１００ｍ℃に溶解して滴下した。滴下終了後室温で３時
間反応液を攪拌して析８したベンツアミドキシム塩酸塩
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエチルアルコー
ル１００ｍβに溶解、水３０ｍＪ２を加え、殆どのエチ
ルアルコールを減圧留去した。生じた結晶を濾取し、水
洗後減圧乾燥して無色結晶の目的化合物を得た。

収量　２７．０ｇ　（収率９１％）融点　１２６〜１２８℃（文献値１２７℃）（２）３−
フェニル−１，２，４−才キサダイアゾールー５−オー
ル公知の方法（薬学雑誌、８４　（１１）　１０６１　（
１９６４））に従って０−エトキシカルボニルベンズア
ミドキシム２７ｇを、水酸化ナトリウム１０ｇと、水６
００ｍＩ２およびエチルアルコール１５０ｍｆ２の混合
溶液に加え、室温で３時間攪拌した。希塩酸で反応液を
中和し、生じた結晶を濾取して水洗すると、無色結晶の
目的化合物が得られた。

収量　１２．６ｇ　（収率６０％）融点　２００〜２０２℃（文献値２０３〜２０４℃）（
３）３−フェニル−５−クロル−１，２，４−オキサダ
イアゾール３−フェニル−１，２，４−オキサダイアゾール−５オ
ール１２．６ｇ　（１８ミリモル）をオキシ塩化リン５
３ｇに加え、ピリジン２．８ｇ　（３５ミリモル）を加
えて８時間加熱還流した。その後室温まで冷却して反応
液を氷水５００ｍ＋ｆ；！、中に移して混液をエーテル
で抽出し、水、５％水酸化ナトリウム水、水の順に洗い
、有機層を乾燥後溶媒を留去し、冷却下、放置すると淡
褐色結晶として目的化合物が得られた。

収量　１０ｇ（収率７１％）融点　４０〜４２℃ 参考例４３−（４−メトキシフェニル）−５−クロル−
イソオキサゾール（１）４−メトキシベンゾイル酢酸エチルソルベントナ
フサ２５＋＋＋１２と水５０ｍβの混合溶液にアセト酢
酸エチル１９．５ｇ　（０，１５モル）を加えて５℃に
冷却した。この混合溶液に３３％水酸化ナトリウム水溶
液６．５ｍ℃を加えて激しく攪拌した。ついで３０分間
を要して３３％水酸化ナトリウム水溶液２７ｍＪ２およ
び４−メトキシベンゾイルクロリト２７．６ｇ　（０，
１６モル）を少量ずつ同時に滴下し、内温１０℃以下、
ｐＨ約１１に保ちながら反応させた６滴下終了後反応液
を室温で２５時間攪拌反応し、反応終了後Ｎ８４Ｃ１８
ｇ　（０，１５モル）を更に加えて１夜放置した。生成
した油状物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥
した後溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロ
マト（溶媒・ヘキサン／酢酸エチル＝５７１）による精
製を経て、無色油状物として目的化合物を得た。

収量　１６．１ｇ　（収率４８％ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　１．２６　（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）３．８４３）１．ｓ）３、９２　（２）１．　ｓ）４、１８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）６．９２２）１
．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７．９２２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（２）　３−　（４−メトキシフェニル）−イソオキサ
ゾール−５−オン酢酸１１０ｍｆ２に４−メトキシベンゾイル酢酸エチル
１６ｇ　（７２ミリモル）および塩酸ヒドロキシアミン
５ｇ（７２ミリモル）を加え、　１００℃で２時間攪拌
した後１夜室温に放置した。減圧下溶媒を濃縮し、析出
した結晶を濾取し、水洗の減圧圧下乾燥して淡黄色結晶
の目的化合物を得た。

収量　５．８ｇ　（収率４２％）融点　１４４〜１４６℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：　３．８４
　（３８，ｓ）４、２６　（ＩＬ　ｓ）５、６０　（ＩＩ（、ｓ）７、０６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）７、７０　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８ｔｌｚ）（３）　３−　（４−メトキ
シフェニル）−５−クロル−イソオキサゾールオキシ塩化リン３０ｇに３−（４−メトキシフェニル）
イソオキサゾール−５−オン７．４ｇ　（３９ミリモル
）を加え、水冷下トリエチルアミン４ｇ（４（１ミリモ
ル）を滴下した。滴下終了後１２０〜１２５℃で４時間
攪拌した減圧圧下溶媒を留去して、得られた残渣に氷水
１００ｍｊ２を加え、この混合物を酢酸エチルで抽８し
た。有機層を水洗、乾燥後、シリカゲルクロマト（溶媒
：ヘキサン／酢酸エチル−１０／１）による精製を経て
目的化合物を無色結晶として得た。

収量　２．８ｇ（収率３５％）融点　８２〜８３℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）　：３、８６　（３Ｈ，ｓ）６、４０　（ＩＨ，ｓ）６、９６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）７、６８　＜２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）３−（１−イミダゾリル）メチ
ル−イン参考例５ドールキシレン１０ｍＪ２にグラミン０．８７ｇ（５ミリモル
）およびイミダゾール０．６８ｇ（１０ミリモル）を加
え、２時間還流した。減圧下反応物から溶媒を留去し、
酢酸エチルで抽出し、水洗後有機層を乾燥し濃縮して５
目的物である３−（ｌ−イミダゾリル）メチル−インド
ールを無色結晶として得た。

収量　０．８１ｇ　（収率８３％）融点　１７７〜２７９℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）　：５、３０　（２）１．　ｓ）６、９６　（ＩＨ，ｓ）７、０５　（ＩＮ、　ｓ）７、０９〜７．２６　（３Ｈ，ｍ）７．３５〜７．４５　（２１（、ｍ）７、５８　（ＩＨ，ｓ）８、６７　（ｌ）Ｉ、　ｂｓ）参考例６　３−（１−（２−メチルイミダゾリル））メ
チルインドールキシレン４０ｍＩ２にグラミン３．４８ｇ　（２０ミリ
モル）および２−メチルイミダゾール３．３ｇ　（４０
ミリモル）を加え、２時間還流した。反応物はこの後参
考例５と同じ操作を施して目的物とする３−（１〜（２
−メチルイミダゾリル））メチルインドールを無色結晶
として得た。

収量　３３ｇ（収率７ａ％）融点　１７３〜１７４．５℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　２．３４
　（３Ｈ，ｓ）５、２２　（２Ｈ，ｓ）６．４４（ＩＨ，ｓ）６、８〜７．２　（２Ｈ，ｍ）７、２〜７．５　（２）１．　ｍ）１１、　］、　（１）１．　ｂｓ）実施例１　１−（３−フェニル−５−イソオキサシリル
）−３−（１−イミダゾリル）メチルインドール塩酸塩（１）ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−
３−（１−イミダゾリル）メチルインドール乾燥Ｄ　Ｍ
　Ｆ　１５ｍｊ２に６０％水素化ナトリウム０．１６ｇ
（４ミリモル）を加え、攪拌下、参考例５の方法によっ
て合成した３−（ｌ−イミダゾリル）メチルインドール
０．８ｇ（４ミリモル）を加え、室温で３０分間攪拌し
た。この反応液に３−フェニル−５−クロル−イソキサ
ゾール０．７３ｇ　（４ミリモル）を加え、室温で５時
間攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去し、残渣に水を
加え、酢酸エチルを用いて抽８し、水洗、乾燥後、濃縮
し、シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メチル
アルコール＝５０／　ｌ　）による精製を経て、無色結
晶として目的とする　１−（３−フェニル−５−イソオ
キサシリル）−３−（ｌ−イミダゾリル）メチルインド
ールを得た。

収量　０．８ｇ　（収率５９％）融点　１３３〜１３４℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　５．１２　（
２Ｈ，ｓ）６、３８　（ＩＨ，ｓ）６、８０〜７．９０　（１３）１．　ｍ）（２）１−（
３−フェニル−５−イソキサゾリル”）　−３−（１−
イミダゾリル）メチルインドール塩酸塩１−（３−フェ
ニル−５−インキサゾリル）　−３−（１−イミダゾリ
ル）メチルインドール０．８ｇ（２，４ミリモル）をジ
オキサン１０ｍβに溶解し、水冷下４Ｎ−塩酸ジオキサ
ン溶液を５ｍｆ２加えた後反応溶媒である過剰の４Ｎ−
塩酸ジオキサン溶液を留去した。残渣に酢酸エチルを加
え、生じた結晶を濾取し、目的化合物を無色結晶として
得た。

収量　０．４６ｇ　（収率５２％）融点　２１３〜２１５℃ 元素分析　Ｃ２１）１１８Ｎ４０・ＭＣＩ計算値　Ｃ：
６６．９３．　Ｈ：４゜５５．　Ｎ：１４．８７゜Ｃ１
：９．４１測定値　Ｃ：６６．２１．　Ｈ：４．４７．　Ｎ：１４
．５９゜Ｃ１：９．０Ｂ実施例２　１−（３−フェニル−５−イソオキサシリル
）　−３−（１−（２−メチルイミダゾリル））メチル
インドール塩酸塩乾燥ＤＭＦ３０ｍ！２に６０％水素化ナトリウム０．４
ｇ（１０ミリモル）を加え、次いで水冷下参考例６の方
法による３−（１−（２−メチルイミダゾリル））メチ
ルインドール２．１１ｇ　（１０ミリモル）を加え、室
温で３０分間攪拌した。この反応液に、３−フェニル５
−クロルイソキサゾール１．７９ｇ　（１０ミリモル）
を加え、室温で５時間攪拌し反応させた。反応物は溶媒
を留去した復水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。得された残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶
媒から結晶化すると、目的化合物が無色結晶として得ら
れた。

収量　１．４ｇ　（収率４０％）融点　１１４〜１１６℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：　２．４３
　（３１−１，ｓ）５、３８　（２）１．　ｓ）６、８２　（ＩＨ，ｓ）７、２〜８．２　（１２Ｈ，ｍ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例３　１−（３−（４−フルオロフェニル）−５−
イソキサゾリル）−３−（１−イミダゾリル）メチルイ
ンドール塩酸塩３−（１−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　１５ｍＩ２に溶解し、
水冷下６０％水素化ナトリウム０．３７　ｇ　（９，３
ミリモル）を加え、１０分間室温で攪拌した後３−（４
−フルオロフェニル）−５−クロルイソキサゾール（参
考例１の方法を参考に同様の方法で合成した）　１．８
１ｇ（９，２ミリモル）を加え、２，５時間攪拌し反応
させた。反応液を氷水１００ｍβに移し酢酸エチルで抽
ａし、有機層を水洗の後乾燥した。有機層から溶媒を留
去し、得られた残渣からエタノール、酢酸エチルおよび
ヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶して、無色結晶の目
的化合物を得た。

収量　１．６ｇ　（収率５８％）融点　１７６〜１７８℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　５．３６　（
２Ｈ，ｓ）６、３９　（ＩＨ，ｓ）７、０１　（ＩＬ　ｓ）７、１１　（ｉｌｌ、　ｓ）７．１７〜７．３２（３）１．ｍ）７、４２〜７．４７　（３Ｈ，ｍ）７、６５　（１）１．　ｂｓ）７．８３〜７．９１（３）１．ｍ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例４　１−（３〜（４−クロルフェニル）−５−イ
ソオキサシリル）−３−（１−イミダゾリル）メチルイ
ンドール塩酸塩３−（ｌ−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１５ｍ℃に溶解し、水冷
下６０％水素化ナトリウム０．３８　ｇ　（９，５ミリ
モル）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで３−（
４−クロルフェニル）−５−クロルイソキサゾール２６
０ｇ（９，３ミリモル）を混合物に加え、室温で１．５
時間攪拌して反応させた。反応液を氷水１００ｍβに移
し、生じた粗結晶を濾取して水洗減圧圧下乾燥し、酢酸
エチルから再結晶すると、無色結晶の目的化合物が得ら
れた。

収量　２．５ｇ（収率８７％）融点　２２０〜２２２°Ｃ分解ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）　：　５．３５（２１
（、ｓ）６、４０　（１）１．　ｓ）７、０１　（１）１．　ｓ）７、１１　（１）１．　Ｓ）７、２６〜７．３２　ｆ２Ｈ，ｍ）７、４２〜７．５１　（４Ｎ、　ｍ）７、７８　（１）１．　ｓ）７、８０〜７．８３　（２Ｈ，ｎ＋）７．８７〜７．９１　（ＩＨ，ｂｄ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例５　１−（３−（ｐ−トルイル）−５−イソキサ
ゾリル）−３−（１−イミダゾリル）メチルインドール
塩酸塩３−（１−イミダゾリル）メチルインドール１５ｇ（フ
ロミリモル）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　　１５ｍＪ２に溶解し
、水冷下６０％水素化ナトリウム０．３７ｇ（９，３ミ
リモル）を加え、室温で１０分間攪拌した後３−　（ｐ
−トルイル）−５−クロルイソキサゾールＬｌ１ｇ（９
，３ミリモル）を加え、室温で７時間攪拌した。反応終
了後析出した結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解して水洗
した後乾燥した。溶媒を留去して、酢酸エチルおよびヘ
キサンから再結晶すると無色結晶の目的化合物が得られ
た。

収量　１．８ｇ（収率６６％）融点　２０７〜２０９℃（分解）ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　２．４３　（
３Ｈ，ｓ５．３５２Ｈ，ｓ６．４０　ＬＨ，ｓ７．０１１８　ｓ７．１０　ＬＨ，ｓ７．２８〜７．３３（３８ｍ）７、４１〜７．４９　（３）１．　ｍ）７、６５　（Ｉ
ｔ（、ｂｓ）７、５９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）７、９０　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）実施例１の（２）と同様
の操作により、上記化合物を塩酸塩とした。

実施例６　１−（３−（４−メトキシフェニル）−５−
インオキサシリル）−３−（１−イミダゾリル）メチル
インドール塩酸塩３−（ｌ−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１５ｍ！２．に溶解し、
水冷下６０％水素化ナトリウム０．３８ｇ　（９，５ミ
リモル）を加え、室温で２０分間反応させた。次いで、
更に参考例４で合成した３−（４−メトキシフェニル）
−５＝クロルイソオキサゾール１．８１ｇ　（８，６ミ
リモル）を反応物に加え、２．５時間更に反応させた。

この反応液に水を加えて混液としこれを酢酸エチルで抽
出し、水洗した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣
に酢酸エチルを加えて結晶化して、無色結晶の目的化合
物を得た。

収量　１７ｇ（収率６０％）融点　１９７〜１９８℃（分解）ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）　：　３．８８（３１
（、ｓ）５、３５　（２Ｈ，ｓ）６、３７　（１）１．　ｓ）６．９９〜７．０３　（２１（、ｂｄ）７、１０　（１
）１．　ｂｓ）７．２５〜７．３１（２）１．ｍ）７、４０〜７．４８　（３Ｈ，ｍ）７、６５　（１）１．　ｓ）７．７７〜７．８２　（２８，ｂｄ）７．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）実施例１の（２
）と同様の操作により、上記化合物を塩酸塩とした。

実施例７　１−（３−（４−シアノフェニル）−５−イ
ソキサゾリル）−３−（１−イミダゾリル）メチルイン
ドール塩酸塩３−（１−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　　１５ｍ！２．に
溶解し、水冷下６０％水素化ナトリウム０．３８　ｇ　
（９，５ミリモル）を加え、室温で１５分間攪拌した。

次いで反応物に更に３−（４−フェニル）−５−クロル
イソオキサゾール１．７２　ｇ　（８，４ミリモル）を
加え、室温で２時間攪拌し反応させた。反応液に水を加
え、析ａした結晶を濾取し、水洗後酢酸エチルで洗い、
無色結晶の目的化合物を得た。

収量　１．９ｇ（収率６８％）融点　２２４〜２２５℃（分解）ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　５．３６　（
２）１．　ｓ）６、４５　（ＩＩ（、ｓ）７、０２　（ＩＨ，ｓ）７、１１　（１）１．　ｓ）７、２６〜７．３５　（ＩＨ，ｍ）７、４２〜７．４８　（３Ｈ，ｍ）７、６５　（１１−１，ｓ）７、８０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）７、８９　
（ＩＨｌｄ、　Ｊ＝８．４１（ｚ）７、９９　（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝７．９）１ｚ）ＩＲ（ｖ　ｍ：ｘｃｍ−’）
：　　２２３０．１６２０．１６１０実施例１の（２）
と同様の操作により、上記化合物を塩酸塩とした。

実施例８　１−（３−（４−トリフルオロメチルフェル
）−５−イソオキサシリル）　−３−（１−イミダゾリ
ル）メチルインドール塩酸塩３−（１−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　１５ｍＪ２に溶解し、
水冷下６０％水素化ナトリウム０．３８　ｇ　（９，５
ミリモル）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。次い
で３（４−トリフルオロフェニル）−５−クロルイソオ
キサゾール２．１ｇ（８，５ミリモル）を更に反応物に
加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に水を加え析出
した結晶を濾取し、水洗し、酢酸エチルて洗い、目的化
合物を無色結晶として得た。

収量　１．９ｇ　（収率６１％）融点　２１９〜２２０°ＣＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）　：　５．３６（２Ｈ
，ｓ）６、４５　（ＩＨ，ｓ）７、０１　（１１−１，ｓ）７、１．　ｌ　（］）Ｉ、　ｓ）７、２７〜７．３９　（ｌＨ，ｍ）７．４２〜７．４８（３Ｈ，ｍ）７、６５　（ｌ）Ｉ、　ｓ）７．７７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ）７、９０　
（ＩＩ−１，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）７、９９　（２Ｎ
、　ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）実施例１の（２）と同様の
操作により、上記化合物を塩酸塩とした。

実施例９　１−（３−（２−クロルフェニル）−５−イ
ソオキサシリル）−３−（１−イミダゾリル）メチルイ
ンドール塩酸塩３−（１−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　１５＋＋１に溶解し、
水冷下６０％水素化ナトリウム０．３８ｇ　（９，５ミ
リモル）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、３
−　（２−クロルフェニル）−５−クロルイソキサゾー
ル２．０ｇ（９，３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ５ｍβ溶液
を反応液に滴下し、室温で２時間更に反応させた０反応
液に水を加えて、その後酢酸エチルにより抽出し、有機
層を乾燥後シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／
メチルアルコール＝　５０／　１　）による精製を経て
、無色結晶として目的化合物を得た。

収量　２．２ｇ　（収率７７％）ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　５．３５　（
２Ｈ，ｓ６、６３　（１）１．　ｓ７、００　（ＩＨ，ｓ７、１０　（１）１．　ｓ７．２５〜７．３　（２Ｈ，ｍ）７、３４〜７．４６　（５Ｈ，ｍ）７、６５　（ＩＨ，ｓ）７、８１〜７．８９　（２Ｈ，ｍ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。その塩の融点は表５に記した。

実施例１０　１−（３−（３−クロルフェニル）−５−
イソオキサシリル）−３−（１−イミダゾリル）メチル
インドール塩酸塩３−（ｌ−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１５ｍ℃に溶解し、水冷
下６０％水素化ナトリウム０．３８　ｇ　（９，５ミリ
モル）を加え、室温で１０分間攪拌し反応させた。次い
で３−（３−クロルフェニル）−５−クロルイソオキサ
ゾール２．０ｇ（９，３ミリモル）を加えた後、室温て
２時間攪拌して反応させた。反応液に水５０ｍβを加え
酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し乾燥させた。

シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メチルアル
コール＝＝　ｓｏ／　１　）にて精製し、無色結晶とし
て目的化合物を得た。

収量　１．９ｇ　（収率６６％）融点　１４３〜１４６℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣ１５）　：　５．３５（２Ｈ
，ｓ）６、３９　（ＩＩ（、ｓ）７、０１　（ＩＨ，ｓ）７、０９　（Ｉ）ｌ、　ｓ）７、２６〜７．３２　（２）１．　ｍ）７、４１〜７．
５０（４Ｈ，ｍ）７、７４　（ＩＨ，ｓ）７、７５〜７．７８　（１）１．　ｍ）７．８５〜７．
９１（２Ｈ，ｍ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例１１　１−（３−（３−メトキシフェニル）−５
−イソオキサシリル）−３−（＋−イミダゾリル）メチ
ル４３−（１−イミダゾリル）メチルインドール１．５
ｇ（７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　１５ｍｊ２に溶解
し、水冷下６０％水素化ナトリウム０．３８　ｇ　（９
，５ミリモル）を加え、この後室温で１０分間攪拌の後
参考例１の方法を参考に同様の方法で合成した３−（３
−メトキシフェニル）−５−クロルイソキサゾール１．
８１ｇ（８，６ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌反
応させた。反応液に水を加えて後、酢酸エチルで抽出し
、水洗の後有機層を乾燥した。有機層は溶媒を留去後残
渣をシリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メチル
アルコール＝ｌ（１０：１）による精製を経て、無色結
晶の目的化合物を得た。

収量　１．５ｇ（収率５３％）融点　１２７〜１２９℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　３．８９　（
３）１．　ｓ）５．３４　（２Ｈ，ｓ）６、４０　（１）１．　ｓ）６、９７〜７．１１　（３Ｈ，ｍ）７．２５〜７．３１（ｌ）Ｉ、ｍ）７、４１〜７．４７　（６Ｈ，ｍ）７、６５　（ＩＨ，ｓ）７、９１　（ＩＨ，ｂｄ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例１２　１　（３−（４−エトキシフェニル）−５
−イソオキサシリル）−３−（１−イミダゾリル）メチ
ルインドール塩酸塩３−イミダゾリルメチルインドール２．０ｇ　（１０ミ
リモル）をＤ　Ｍ　Ｆ　２０ｍｆｆに溶解し、６０％水
素化ナトリウム０．４５ｇ　（１１ミリモル）を水冷下
加え、その後室温で１５分間攪拌した。更に参考例１の
方法を参考に同様の方法で合成した３−（４−エトキシ
フェニル）−５−クロルイソオキサゾール２．５ｇ　（
１１ミリモル）を室温下で加え、そのまま６時間攪拌反
応させた。反応液を氷水１００＋＋＋１２に移し酢酸エ
チルで抽出を行なって後、得られた有機層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、無色
結晶の目的化合物を得た。

収量　１．８ｇ　（収率４６．２％）融点　１８２〜１８４℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　１．４　（３
）１．　ｔ、　Ｊｌ１１２Ｈｚ）４、１　（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝１２Ｈｚ）５、３　（２）１．　ｓ）６、３　（ＩＨ，ｓ）６、８〜８．０　（１２Ｈ，ｍ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例１から実施例１２までの化合物の塩の分子式、融
点、元素分析値を表５にまとめた。

実施例１３　１−（３−フェニル−５−（１，２，４−
オキサダイアゾリル）　）−３−（１−イミダゾリル）
メチルインドール塩酸塩（７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ２（１ｍ６に溶解し、
水冷下６０％水素化ナトリウム０．３６ｇ　（９ミリモ
ル）を加えその後室温下５分間攪拌した０次いで、参考
例３で合成した３−フェニル−５−クロル−１，２，４
−オキサダイアゾール１．５ｇ（８，３ミリモル）を更
に加え、室温で１．５時間反応させた０反応液からＤＭ
Ｆを留去した後、残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を
分液した。有機層は乾燥後シリカゲルクロマト（溶媒：
クロロホルム／メチルアルコール：＝：　５０／　１　
）で精製し、酢酸エチルから再結晶して目的化合物を無
色結晶として得た。

収量　２．１６ｇ　（収率８３％）融点　１６１〜１６３℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　５．３６　（
２Ｆ１．　ｓｌ？、　０４　（１）１．　ｂｓ）７、１６　（ＩＨ，ｂｓ）７、２４〜７．６４（６Ｈ，ｍ）７．６４〜７．８０　（２）１．　ｂｄ）８、０８〜８
．３０　（２Ｈ，ｍ）８、４４　（Ｉｌｌ、　ｂｄ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例１４　１−　（４−フェニル−２−チアゾリル）
−３＝（ｌ−イミダゾリル）メチルインドール塩酸塩３
−（１−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（７
，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦｌＯｍ℃に溶解し、水冷下
６０％水素化ナトリウム０．３５　ｇ　（８，８ミリモ
ル）を加え、その後室温で５分間攪拌した。次いで、参
考例２で合成した２−クロル−４−フェニルチアゾール
１．８ｇ（９，２ミリモル）を更に加え、室温で２時間
反応させた０反応物から溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水洗後乾燥して
シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メチルアル
コール＝５０／１）による精製を経て、目的化合物を無
色結晶として得た。

収量　１−６４ｇ　（収率６０％）融点　１０２〜１０５℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ｃＤｃ１ｓ）　：　５．３４（２）
１．ｓ）６．９０〜７．８０（ｌｌｆ（、ｍ）７、９４〜８．１０　（２Ｈ，ｍ）８．３８〜８．５４　（ＩＨ，ｂｄ）実施例１の（２）　と同様の操作により、上記化合物を
塩酸塩とした。

実施例１５　１−（２−ベンズオキサシリル）　−３−
（１−イミダゾリル）メチルインドール塩酸塩３−（１−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１０ｍβに溶解し、水冷
下６０％水素化ナトリウム０．３５　ｇ　（８，８ミリ
モル）を加えて後、室温で１０分間攪拌した。この後２
−クロルベンズオキサゾール１．５ｇ（９，８ミリモル
）の乾燥ＤＭＦ５ｎ＋ｊ２溶液を更に滴下して反応させ
た。室温でさらに２０分間攪拌反応した。この後反応液
を氷水２００＋＋１に移し、生じた粗結晶を濾取した。

粗結晶をクロロホルムに溶解し、溶液を水洗した後有機
層を乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣から酢酸エ
チルとヘキサンの混合溶液を用いて再結晶して、目的化
合物を無色結晶として得た。

収量　２．２ｇ　（収率９２％）融点　１７３〜１７５℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　５．３８　（
２）１．　ｓ）７．０４〜７．９０（１２Ｈ，ｍ）８．５４〜８．７０　（ＬＨ，ｂｄ）実施例１の（２）と同様の操作により、上記化合物を塩
酸塩とした。

実施例１６　１−（２−ベンゾチアゾリル）　−３−（
１−イミダゾリル）メチルインドール塩酸塩３−（ｌ−イミダゾリル）メチルインドール１．５ｇ（
７，６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１０ｍβに溶解し、水冷
下６０％水素化ナトリウム０．３５　ｇ　（８，８ミリ
モル）を加え、この後室温で１０分間攪拌した。次いで
、２−クロルベンゾチアゾール１．４２ｇ　（８，４ミ
リモル）の乾燥ＤＭＦ５ｍＪ２溶液を更に滴下して加え
た。

室温で１時間攪拌して反応させた後、反応液を水２００
ｍρに加え、生じた粗結晶を濾取し、水洗した。得られ
た粗結晶をクロロホルムに溶解し、水洗後乾燥し溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチルとエーテルの混合
溶液を用いて再結晶して、無色結晶の目的化合物を得た
。

収量　２．０ｇ　（収率７９％）融点　１４１〜１４３℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　５．３２　（
２Ｈ，ｓ）６．９４〜８．００　（１２Ｈ，ｒｎ）８．
４４〜８．６０　（１）１．　ｂｄ）実施例１の（２）
と同様の操作により、上記化合物を塩酸塩とした。

実施例１３から実施例１６までの化合物の塩の分子式、
融点、元素分析値を表６にまとめた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［この式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります
▼： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし（Ｒ＿３はハロゲン；低級アルキル基；低級ア
ルコキシ基；トリフロロメチル基またはシアノ基で置換
されてもよいフェニル基を、Ｚはイオウ原子または酸素
原子を表わす）、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基
を表わす］イミダゾール誘導体。
（２）請求項１に記載のイミダゾール誘導体又はその生
理学的に許容される塩を有効成分として含む抗痙攣剤。