DK157549B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(5-(omega-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridaziner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(5-(omega-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridaziner eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157549B
DK157549B DK343482A DK343482A DK157549B DK 157549 B DK157549 B DK 157549B DK 343482 A DK343482 A DK 343482A DK 343482 A DK343482 A DK 343482A DK 157549 B DK157549 B DK 157549B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thien
oxo
imidazolyl
alkyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
DK343482A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157549C (da
DK343482A (da
Inventor
Hans-Heiner Lautenschlaeger
Gerd Hilboll
Hugo Friehe
Josef Peter Loehr
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of DK343482A publication Critical patent/DK343482A/da
Publication of DK157549B publication Critical patent/DK157549B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157549C publication Critical patent/DK157549C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 157549 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-{5-[ω-(1-imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridaziner eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende 5 del angivne. De ifølge fremgangsmåden fremstillede forbindelser er anvendelige som den aktive bestanddel i lægemidler, især til behandling af inflammatoriske og thrombo-emboliske sygdomme. De fremstillede 6-{5-[ø-(l-imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyri-daziner svarer til den almene formel (I) 10 CLc^TO-. 1
H
15 hvor m er et helt tal fra 1 til 12, især 1 til 5, eller er syreadditionssalte deraf.
Syreadditionssaltene er især farmaceutisk anvendelige, non-toxiske syreadditionssalte med uorganiske syrer, for eksempel saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller med organiske syrer, 20 såsom passende carboxylsyrer, for eksempel eddikesyre, propion-syre, oxalsyre, malonsyre, glycolsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre eller kanel syre.
De fremstillede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. På den ene side udmærker de sig ved deres kraftige indflydelse 25 på metabolismen af arachidonsyre og på den anden side udviser de en antagonistisk virkning med hensyn til visse fysiologiske processer, der kontrolleres af PAF (pladeaktiverende faktor). De omhandlede forbindelser har derfor eller desuden en kraftig antithrombotisk, antiathero-sclerotisk og antirheumatisk aktivitet. Endvidere har forbindelserne med 30 den almene formel (I) en gunstig indvirkning på asthmatiske ulemper samt blodtryksregulerende egenskaber. De kan især anvendes til behandling af inflammatoriske, atherosclerotiske og thrombo-emboliske sygdomme, især i mennesker.
Forbindelser med formlen I fremstilles ved, at man omsætter 35 4-{5-[w-(l-imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyrer eller en ester deraf med formel (II) med hydrazin eller et hydrat eller salte deraf, såsom hydrochloridet, hydrosulfatet og lignende, i vandige, vandig-alkoholiske eller alkoholiske medier eller i inerte organiske
DK 157549 B
2 opløsningsmidler, som f.eks. toluen eller blandinger deraf med vand eller alkohol ved temperaturer fra 0° til 150°C, fortrinsvis i ethanol eller vand. Hvis det er passende, kan reaktionen katalyseres af syrer, der kan anvendes i form af deres hydraziniumsalte eller af baser, som 5 f.eks. jordal kalimetal oxider.
Omsætningen er belyst ved følgende ligning: ef=l , Il ϊ|ΐ +H.N-NH.
K^K-(CH2) -l-J-C-CH.-CH.-COOR —--2—>.
22 -R0Ht-H«0 10 ά
II
♦ O-(ch2vQ-(^<, 15 ·Π| i "
Mulige udgangsforbindelser med formel (II) er især: 4-[5-(1-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-4-oxo-smørsyre og Cjg-alkyl estere deraf; 20 4-{5-[2-(l-imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cjg-alkyl-estere deraf; 4-{5-[3-(1-imidazolyl)-propyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cjg-estere deraf; 4-{5-[4-(1-imidazolyl)-butyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cjg-alkylestere deraf; 4-{5-[5-(l-imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cjg-alkyl estere deraf; 4-{5-[6-(l-25 imidazolyl)-hexyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cj_g-alkylestere deraf; 4-{5-[7-(1-imidazolyl)-heptyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cj_g-alkyl -estere deraf; 4-{5-[8-(1-imidazolyl)-octyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cjg-alkyl estere deraf; 4-{5-[9-(l-imidazolyl)-nonyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Clg-al kyl estere deraf; 4-{5-[10-(l-imidazolyl)-decyl]-30 thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre og Cj_g-alkyl estere deraf; 4-{5-[ll-(l-imidazolyl)-undecy1]-1h i en-2-yl}-4-oxo-smørsyre og C j _ g-alky1estere deraf og 4-{5-[12-(l-imidazolyl)-dodecyl]-thien-2-yl)-4-oxo-smørsyre og Cj_g-alkyl estere deraf.
Udgangsforbindelserne med formel (II) fremstilles ved hjælp af i og 35 for sig kendte fremgangsmåder: l-(w-thienylalkyl)-imidazoler fremstilles ved alkylering af imidazol med den tilsvarende ω-halogen-alkylthiophen, hvis passende under tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, som f.eks. dimethyl formamid og under eventuel anvendelse af
DK 157549 B
3 en hjælpebase, som f.eks. natriumhydrid (DE-offentliggørelsesskrift nr. 2,933,649). l-(ti)-thienylalkyl)-imidazolerne omsættes med et ravsyre-alkylesterchlorid under tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, som f.eks. 1,2-dichlorethan, nitrobenzen eller carbondisulfid under anven-5 del se af en Friedel-Crafts katalysator, som f.eks. aluminiumchlorid ved hjælp af fremgangsmåder, som er velkendte for fagmanden (Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), vol.
7/2a, side 257 ff) til dannelse af 4-{5-[w-(l-imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre-alkylestrene.
10 Syreadditionssaltene af forbindelser med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer kan fremstilles ved blanding af de imidazolyl-forbindelser, hvorpå de er baseret med de tilsvarende syrer i vandige, vandig-organiske (f.eks. alkohol/vand) eller organiske medier, som f.eks. alkoholer, alkohol/ether-blåndinger eller ether/petroleumsether-15 blandinger ved temperaturer mellem 0° og 100°C.
Farmaceutiske produkter, som indeholder forbindelser med formel (I) eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte af disse forbindelser kan være produkter til enteral, såsom oral eller rektal, eller parenteral administrering, som indeholder de farmakologisk aktive forbindel-20 ser alene eller sammen med en sædvanlig farmaceutisk anvendelig excipient.
Med fordel er det farmaceutiske præparat af den aktive bestanddel i form af individuelle doser, som er egnede til den ønskede administrering, som f.eks. tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, supposito-25 rier, granulater, opløsninger, emulsioner eller suspensioner.
Doseringen af forbindelsen er sædvanligvis mellem 1 og 500 mg pr. dosis, fortrinsvis mellem 5 og 150 mg pr dosis og kan administreres en eller flere gange, fortrinsvis to til tre gange dagligt.
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser belyses nærmere i de 30 følgende eksempler. De angivne smeltepunkter blev målt med et Buehi 510 smeltepunktsbestemmelsesapparat og er anført i °C og er ukorrigerede. IR-spektrene registreredes med et Perkin Elmer 257 apparat og massespektrene med et Varian MAT-311-A (70eV) apparat.
35
DK 157549B
4
Eksempel 1 6-r5-n-imidazolvlmethvll-thien-2-vll-3-oxo-2.3,4.5-tetrahvdro-pvridazin a) Fra 4-[5-(l-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-4-oxo-smørsyre-metylester 5 En blanding af 7,3 g af esteren, 0,2 g bariumoxid, 1,3 g hydrazinhydrat og 30 ml ethanol omrøres ved 0°C i 10 minutter og dernæst ved stuetemperatur i 20 timer og opvarmes efterfølgende under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling af blandingen afdampes opløsningsmidlet og remanensen opsamles i vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform- 10 fasen vaskes med vand, tørres over NagSO^ og koncentreres. Remanensen renses ved gentagen krystallisation fra ethanol.
Udbytte: 2,72 g, smeltepunkt: 186°C IR (i KBr): 1.670 cm"1 MS [m/e]: 260 (M+, 22%), 193 (100%), 151 (15%), 122 (39%) 15 b) Fra 4-[5-(l-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-4-oxo-smørsyre 15 g af syren sættes til 50 ml vand, 3,4 g hydrazinhydrat tilsættes og blandingen omrøres ved 90°C i 2 timer. Efter afkøling af blandingen ekstraheres den med chloroform og chloroformfasen vaskes med vand, 20 tørres over NagSO^ og koncentreres til tørhed.
Udbytte: 10,9 g, smeltepunkt: 187°-188°C
Fremstilling af udgangsmaterialer 25 4-r5-n-imidazolvlmethvll-thien-2‘-vn-4-oxo-smørsvre-methvlester 19,5 g ravsyremethylesterchlorid og dernæst en opløsning af 20 g l-(thien-2-ylmethyl)-imidazol i 200 ml 1,2-dichlorethan sættes dråbevis til en suspension af 53,5 g aluminiumchlorid i 240 ml 1,2-dichlorethan under afkøling med is. Blandingen omrøres dernæst ved 50°C i 3 timer.
30 Efter afkøling røres reaktionsblandingen i en blanding af 147,3 g ethylendiamintetraeddikesyre og 500 g is og bringes til en pH-værdi på ca. 8 ved tilsætning af fortyndet natriumhydroxidopløsning. Faserne separeres og den organiske fase tørres over NagSO^ og koncentreres. Ekstraktion af remanensen ved omrøring med hexan giver farveløse 35 krystaller.
Udbytte: 26,3 g, smeltepunkt: 69°-70°C
IR (i KBr): 1.720 og 1.655 cm"1 MS [m/e]: 278 (M+, 32%), 247 (17%), 211 (100%)
DK 157549 B
5 4-r5-Q-imidazolv1methvl)-thien-2-v11-4-oxo-smørsvre.
En blanding af 4,17 g 4-[5-(l-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-4-oxo-smørsyre-methylester, 0,8 g natriumhydroxid og 20 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 8 timer. Opløsningsmidlet afdampes dernæst og 5 remanensen opsamles i vand. Opløsningen ekstraheres flere gange med chloroform og chloroformfasen kasseres. Den vandige opløsning bringes til en pH-værdi på ca. 7 med fortyndet saltsyre og koncentreres til tørhed. Remanensen renses ved søjlechromatografi (silikagel/CHClj/-methanol).
10 Udbytte: 1,4 g, smeltepunkt: 203-205°C (opløsning) IR (i KBr): 1.700 og 1.660 cm'1 MS [m/e]: 264 (M+, 1,5%), 220 (6%), 197 (100%), 192 (27%), 151 (40%), 124 (26%), 97 (41%).
15 Eksempel 2 6-f5-r2-n-imidazolvH-ethyn-thien-2-y1)-3-oxo-2.3.4.5-tetrahvdro- -pvridazin 4.2 g 4-{5-[2-(l-imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre sættes til 10 ml vand, 0,8 g hydrazinhydrat tilsættes og blandingen 20 omrøres ved 90°C i 2 timer. Efter afkøling af blandingen ekstraheres den med chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, tørres over ^SO^ og koncentreres til tørhed.
Udbytte: 3,3 g, smeltepunkt: 127°C IR (i KBr): 1670 cm'1 25 MS [m/e]: 274 (M+, 52%), 246 (3%), 206 (9%), 193 (100%), 151 (21%), 135 (9%), 122 (18%).
Eksempel 3 6-i5-r5-n-imidazo1v1)-pentvll-thien-2-vl>-3-oxo-2.3.4.5-tetrahvdro-30 -pvridazin 3.2 g 4-{5-[5-(1-imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre sættes til 10 ml vand, 0,52 g hydrazinhydrat tilsættes og blandingen omrøres ved 90°C i 2 timer. Efter afkøling af blandingen dannes bundfaldet og frafiltreres ved sugning, vaskes med vand og tørres.
35 Udbytte: 2,5 g, smeltepunkt 114°C.
DK 157549 B
6
Eksempel 4 6-f5-r8-(l-imidazolvi)-octvll-thien-2-vll-3-Qxn-2.3.4.5-tetrahvdro--pvridazin 1,8 g 4-{5-[8-(l-imidazolyl)-octyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre 5 sættes til 10 ml vand, 0,26 g hydrazinhydrat tilsættes og blandingen omrøres ved 90°C i 2 timer. Efter afkøling af blandingen frafiltreres det dannede bundfald ved sugning, vaskes med vand og tørres.
Udbytte: 0,6 g, smeltepunkt: 103 til 105°C IR (i KBr): 1690 cm"1 10 MS (m/e): 358 (M+, 100%), 325 (69%), 288 (92%), 207 (11%), 193 (33%), 179 (17%), 165 (16%), 151 (34%), 137 (25%), 123 (33%), 109 (43%).
Eksempel 5
Fumarsvresaltet af 6-r5-(l-imidazolvlmethvll-thien-2-vll-3-oxo-2.3.4.5-15 tetrahvdro-pvridazin
En blanding af 1,5 g 6-[5-(l-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-3-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin og 0,66 g fumarsyre i 30 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i ca. 30 minutter, indtil en klar opløsning er dannet. Når opløsningen er afkølet, udkrystalliseres saltet, 20 frafiltreres ved sugning og tørres.
Udbytte: 1,6 g, smeltepunkt: 182°C IR (i KBr): 1.670 cm"1
Oxalater, succinater, malonater og lignende og uorganiske salte, såsom hydrochlorider, hydrosulfater og lignende, kan for eksempel frem-25 stilles analogt med eksempel 5.
Biologisk afprøvning Følgende forbindelser undersøgtes og sammenlignedes med den eneste forbindelser, der befinder sig på markedet og som har videnskabeligt 30 anerkendt antithrombotisk virkning, nemlig acetylsalicylsyre.
Forbindelse A: 6-[5-(l-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (eksempel 1).
35 Forbindelse B: 6-{5-[2-(l-imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (eksempel 2).
DK 157549 B
7
Forbindelse C: 6-{5-[5-(l-imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (eksempel 3).
Forbindelse D: Acetylsalicylsyre 5
Sammen!igninosforsøg 1: Kollagen-induceret mortalitet hos mus Metode:
Til musene administreredes teststofferne per oralt i de angivne doser. 2 timer senere indgaves musene såvel som en ubehandlet kontrol -10 gruppe en dødelig dosis kollagen i.v.
Dosis fma/ko) Forbindelse A Forbindelse D
25 -60% 50 -80% 15 100 -80% -80%
Sammenlioninosforsøg II: Inhibering af den med kollagen (Ila) henholdsvis PAF (Ilb) inducerede aggregation
Metode: 20 Blodpiadeaggregationen måltes i humant blodpladeberiget plasma (PRP) i overensstemmelse med den af Born, Nature 194 (1962), 927-929, beskrevne metode. Blod tappedes fra henholdsvis to mandlige og kvindelige sunde frivillige, der var ædru og ikke havde indtaget nogen medikamenter inden for mindst én uge. Blodet opsugedes med en kunststof-25 sprøjte, som indeholdt en opløsning af natriumcitrat (slutkoncentration 0,38%). Herfra udvandtes PRP efter centrifugering i 10 minutter ved 200 G. Blodpladefattigt plasma blev derefter tilsat til opnåelse af en 4 thrombocytkoncentration på 4 til 5 x 10 /ml.
Aggregationen udløstes ved hjælp af kollagen (slutkoncentration 1 30 mg/ml) eller ved hjælp af PAF (slutkoncentration 1 /imol/liter) og måltes turbidometrisk i et aggregometer. Ekstinktionsændringen registreredes kontinuerligt i et tidsrum på 15 minutter efter aggregationsudløsningen. Aggregationen beregnedes som arealet under ekstinktions-tidskurven. Til bestemmelse af inhiberingen inkuberedes PRP med testforbindel sen i 15 35 minutter før aggregationsudløsningen, hvorefter aggregationen bestemtes og forholdet til aggregationen ved den rene aggregationsudløsning beregnedes.
DK 157549 B
8
Ila Kollagenudløsning
Koncentration (omol/liter) Forbindelse A Forbindelse D
75 -90% -77% 18,7 -50% 5
Ilb PAF-udløsnino
Kone, (flmol/liter) Forb. A Forb. B Forb. C Forb. D
10 100 -47% 75 -93% 37.5 -55% -73% -93% 18,7 -47% -14% 15
Sammenligningsforsøg III: Infl ammationsi nhi bering CVF-ødem Metode:
Inflammationen induceredes ved injektion af 1 i.E. CVF i hver rottepote. Inhiberingen af inflammationen måltes efter 3 timer og 20 sammenlignedes med placebo-behandlede rotter.
Kone, (umol/literl Forb. A Forb. B Forb. C Forb. D
100 -51% -46% -49% -25% 31.6 - 6% 25 10 -31% 1 -10%
Sammenligningsforsøg IV: Blodtrykssænkning hos normotensive rotter Metode: 30 Teststoffet suspenderes i 1% Tyl ose® MHC MH 300 og administre redes p.o. i forskellige doser til vågne normotensive rotter (5 pr. dosis). 90 minutter efter administrering anæsteti seredes dyrene i.p. med 75 mg/kg pentobarbital og luftrøret, Arterie carotis og vena jugularis forsynedes med kanyle og blodtrykket måltes.
35 EDgø-værdien er den dosis fra log dosis-virkningskurven, hvorved en 30% blodtrykssænkning beregnedes i forhold til den kun med suspensionsmiddel behandlede kontrolgruppe.
DK 157549B
9
EDgø (mq/kq p.o.) Forb. A Forb. B Forb. C Forb. D
20,3 15,6 8,3 >100

Claims (4)

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 6-{5-[ω-(1-imidazolyl)-alkyl]thien-2-yl}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyrdaziner med den almene formel (I) 5 σ-^ι.-Φ-Ο- * H hvori m er et helt tal fra 1 til 12 eller syreadditionssaltet deraf med uorganiske eller organiske syrer, KENDETEGNET ved, at en 4-{5-[<a-(l-imidazolyl)-alkyl]-thien-2-yl}-4-oxo-smørsyre eller ester deraf med den almene formel (II) 15 hZ7«-(CH2V^'^'CH2'CH2'C0°R 11 20 hvori m har den i forbindelse med formel (I) angivne betydning og R betegner hydrogen eller Cj_g-alkyl, omsættes med hydrazin, dets hydrat eller et hydrazinsalt i vandige, vandig-alkoholiske eller alkoholiske medier eller inerte organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf med vand eller alkohol ved en temperatur i intervallet fra 0° til 150°C, 25 om ønsket i nærvær af en af de katalysatorer, der er sædvanlige til aminolyse- og kondensationsreaktioner, hvorpå et opnået produkt om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen, der fremstilles er 6-[5-(l-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-3-oxo-2,3,4,5- 30 tetrahydro-pyridazin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen, der fremstilles er 6-{5-[2-(l-imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-3-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-pyri dazi n.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen, 35 der fremstilles er 6-{5-[5-(l-imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl}-3-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-pyri dazi n.
DK343482A 1981-07-31 1982-07-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(5-(omega-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridaziner eller syreadditionssalte deraf DK157549C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3130252 1981-07-31
DE19813130252 DE3130252A1 (de) 1981-07-31 1981-07-31 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK343482A DK343482A (da) 1983-02-01
DK157549B true DK157549B (da) 1990-01-22
DK157549C DK157549C (da) 1990-06-11

Family

ID=6138200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK343482A DK157549C (da) 1981-07-31 1982-07-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(5-(omega-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridaziner eller syreadditionssalte deraf

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4504479A (da)
EP (1) EP0071059B1 (da)
JP (1) JPS5826885A (da)
AT (1) ATE22445T1 (da)
DE (1) DE3130252A1 (da)
DK (1) DK157549C (da)
GR (1) GR76191B (da)
IE (1) IE53469B1 (da)
ZA (1) ZA824882B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3241102A1 (de) * 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3310197A1 (de) * 1983-03-21 1984-09-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4826835A (en) * 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4783463A (en) * 1985-10-23 1988-11-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
US20180104220A1 (en) * 2015-04-24 2018-04-19 Medshine Discovery Inc. Imidazole compound
WO2018072702A1 (zh) * 2016-10-20 2018-04-26 南京明德新药研发股份有限公司 一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1383906A (en) * 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones
BE790106A (fr) * 1971-10-14 1973-04-13 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US4057634A (en) * 1974-01-24 1977-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines
JPS5951943B2 (ja) * 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
ATE22445T1 (de) 1986-10-15
IE821633L (en) 1983-01-31
DK157549C (da) 1990-06-11
IE53469B1 (en) 1988-11-23
DE3130252A1 (de) 1983-02-17
ZA824882B (en) 1983-04-27
JPS5826885A (ja) 1983-02-17
DK343482A (da) 1983-02-01
US4504479A (en) 1985-03-12
EP0071059B1 (de) 1986-09-24
EP0071059A3 (en) 1984-03-21
GR76191B (da) 1984-08-03
DE3130252C2 (da) 1989-04-27
EP0071059A2 (de) 1983-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017200850B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
US5064837A (en) 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
NO317180B1 (no) Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer
DK156660B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
JPH04312584A (ja) アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途
EP0430709A2 (en) Benzthiophen derivatives
SK112893A3 (en) Benzofuran derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100224135B1 (ko) 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DK157549B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(5-(omega-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridaziner eller syreadditionssalte deraf
AU684537B2 (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
US4507298A (en) 6-{4-(ω-(1-imidazolyl)-alkyl-phenyl}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazines and acid addition salts thereof, and a process for the treatment of inflammatory, atherosclerotic and thromboembolic illnesses in humans
JPH0597846A (ja) ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
JP2633087B2 (ja) 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物
HU187340B (en) Process for the preparation of new 5-substituted-5,10-dihydro-11h-bibenzo-bracket-b,e-bracket closed-bracket-1,4-bracket closed-diazepin-11-ones
WO2014104272A1 (ja) ケイ皮酸アミド誘導体
EP0198235B1 (en) Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4152440A (en) Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them
JPH09512815A (ja) 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法
JPS6112912B2 (da)
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
EP0329357A1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
US4213986A (en) Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use
JPH03258779A (ja) イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤
JPH07118266A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed