NO317180B1 - Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer - Google Patents

Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer Download PDF

Info

Publication number
NO317180B1
NO317180B1 NO19986024A NO986024A NO317180B1 NO 317180 B1 NO317180 B1 NO 317180B1 NO 19986024 A NO19986024 A NO 19986024A NO 986024 A NO986024 A NO 986024A NO 317180 B1 NO317180 B1 NO 317180B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
bis
hydroxyphenyl
triazol
compound
Prior art date
Application number
NO19986024A
Other languages
English (en)
Other versions
NO986024D0 (no
NO986024L (no
Inventor
Rene Lattmann
Pierre Acklin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4214048&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO317180(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO986024D0 publication Critical patent/NO986024D0/no
Publication of NO986024L publication Critical patent/NO986024L/no
Publication of NO317180B1 publication Critical patent/NO317180B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte 3,5-difenyl-l,2,4-triazoler, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene samt anvendelse av forbindelsene.
Forskjellige sykdomstilstander i varmblodige dyr er forbundet med et overskudd av metaller, spesielt treverdige metaller, i kroppsvevet. For eksempel aluminium i dialyse en-cafalopati og osteomalasi, såvel som i Alzheimer's sykdom. I andre sykdommer, spesielt i mennesket, opptrer et overskudd av jern i forskjellig vev. Dette betegnes som jemo-verbelasting (tidligere hemosiderose). Det opptrer f.eks. etter parenteral administrering av jern (spesielt gjentatte blodtransfusjoner) eller etter forøket opptak av jern fra gastrointestinalkanalen. Gjentatte transfusjoner er nødvendige ved alvorlige anemier, spesielt ved thalassemia major, den alvorlige fonnen av 13-thalassemi, men også i andre anemier. Forøket jernabsorbsj on fra gastrointestinalkanalen finner enten sted primært, f.eks. på grunn av en genetisk defekt (såkalt hemokromatose) eller sekundært, så som etter anemi hvorved blodtransfusjoner ikke er nødvendige, f.eks. thalassemia interme-dia, en midlere form for B-thalassemi.
Ubehandlet jernoverbelastning kan forårsake alvorlig organskade, spesielt av leveren, hjertet og de endokrine organene, og kan føre til død. Jernchelatorer er i stand til å mo-bilisere og utskille jernet avsatt i organene og følgelig redusere den jernrelaterte syke-ligheten og dødeligheten.
En reduksjon i jem(m)konsentrasjonen er også av interesse forbehandling av sykdomstilstander grunnet jern(ni)-avhengige mikroorganismer og parasitter, som er av viktig betydning ikke bare innen humanmedisin, så som spesielt ved malaria, men også innen veterinærmedisin. Kompleks binding av andre metaller, spesiel treverdige metaller, kan også anvendes for utskillelse derav fra organismen. Et antall ytterligere anvendelser er også beskrevet i litteraturen, f.eks. av G. Kontoghiorghes, Toxicology Lett. 80,1-18
(1995).
Desferrioksamin B har allerede vært kjent i lang tid og anvendt terapeutisk for disse formålene (H. Bickel, H. Keberle og E. Vischer, Heiv. Chim. Acta 46,1385-9 [1963]). En ulempe ved dette preparatet viser seg imidlertid å være det faktum at desferrioksamin og dets salter bare har en lav, utilstrekkelig aktivitet ved oral administrering og krever en parenteral administreringsform i alle de ovenfor nevnte anvendelsesmulighetene. Det anbefales følgelig f.eks. som en spesielt effektiv fremgangsmåte å administrere det aktive stoffet ved hjelp av en langsom (8- til 12-timers) subkutan infeksjon, hvilket imidlertid krever anvendelse av en portabel mekanisk innretning, så som en infusjons-sprøyte aktuert ved hjelp av en elektrisk drivinnretning. Bortsett fra denne vanskelighe-ten er slike løsninger påvirket av en høy behandlingskostnad, hvilket i alvorlig grad be-grenser anvendelsen; spesielt umuliggjøres en omfattende behandling av thalassemier i landene i Middelhavsområdet, Midt-Østen, India og Syd-Øst Asia, av malaria verden over og av sigdcelleanemi i Afrikanske land. Disse utbredte sykdommene er videre et alvorlig problem for helsetjenesten i disse landene og gjør letingen etter en enklere og billigere behandling, fortrinnsvis ved hjelp av et oralt aktivt preparat, til et viktig formål i dette området.
Forskjellige 3,5-difenyI-l,2,4-triazoIer har vært kjent i lang tid og deres anvendelse er beskrevet for herbicider, f.eks. i EP 0 185 401, som angiotensin II reseptorantagonister i EP 0 480 659, eller meget generelt som mellomprodukter og utgangsprodukter for fin-kjemikalier, f.eks. i JP 06345728.
Ryabukhin, Y. et al., Khim. Geterotsiklicheskikh Soed., 1983(3), 406-410 beskriver syntesen av 1,2,4-triazoler som er lysstabilisatorer for polymerer.
Det er nå funnet at visse substituerte S.S-difenyl-l^-triazoler har verdifulle farmakologiske egenskaper når de anvendes ved behandlingen av sykdomstilstander som forårsaker et overskudd i metall i det menneskelige eller animalske legemet eller er forårsaket av dette, primært en markert binding av treverdige metallioner, spesielt de av jern (A.E. Martell og R.J. Motekaitis, "Determination and Use of Stability Constants", VCH Publishers, New York 1992). De er, f.eks. i en dyremodell anvendt for ikke-jemoverbelastede cholodokotomerte rotter (R.J. Bergeron et al., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1991)) eller jern-overbelastede aper (R.J. Bergeron et al., Blood 81,2166-2173 (1993)) i doser fra ca. 5 umol/kg, blant annet i stand til å forhindre avsetningen av jernholdige pigmenter og i tilfelle eksisterende jernavsetninger i legemet, i stand til å forårsake utskillelse av jernet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser av formel I
hvori
Ri og R5 samtidig eller uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller Ci-C7-alkyl; R2 og R4 er begge hydrogen;
R3 er hydroksy-Ci-C7-alkyl; karboksy-Ci-C7-alkyl; Ci-C7-alkoksykarbonyl-Ci-C7-alkyl; R6R7N-C(0)-Ci-C7-alkyl; eller fenyl som eventuelt er substituert med én rest valgt fra gruppen bestående av karboksyl og morfolinokarbonyl;
Re er hydrogen Ci-C7-alkyl eller hydroksy-Ci-C7-alkyl;
R7 er hydrogen, Ci-C7-alkyl, hydroksy-Ci-C7-alkyl, alkoksy-Ci-C7-alkyl, hydroksy-alkoksy-Ci-C7-alkyl, N,N-di-Ci-C7-alkylamino-Ci-C7-alkyl eller N,N-di-(hydroksy-Ci-C7-alkyl)amino-C]-C7-alkyl; eller
R6 og R7, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner morfolino eller 4-C1 -C7-alkyl-piperazin-1 -yl;
eller farmasøytisk akseptable salter derav;
for anvendelse ved behandling av sykdommer som er forårsaket av et overskudd av jern i det humane eller animalske legeme eller er forårsaket av dette.
Halogen er f.eks. klor, brom eller fluor, men kan også være jod.
Salter av forbindelser av formel I er spesielt farmasøytiske akseptable salter, spesielt salter med baser, så som egnede alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium eller magnesiumsalter, farmasøytisk akseptable overgangsmetallsalter, så som sinksalter, eller salter med organiske aminer, så som cykliske aminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Egnede monoalkylami-ner er f.eks. etyl- og tert-butylamin; di-alkylaminer, f.eks. dietyl- og diisopropylamin; og tri- alkylaminer er f.eks. trimetyl- og trietylamin. Egnede hydroksyalkylaminer er f.eks. mono-, di- og tri-etanolamin; hydroksyalkyl-alkylaminer er f.eks. N,N-dimetylamino- og N,N-dietylaminoetanoI; et egnet polyhydroksyalkylamin er f.eks. glukosamin. I andre tilfeller er det også mulig å danne syreaddisjonssalter, f.eks. med sterke uorganiske syrer, så som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en hydrohalogensyre, med sterke organiske karboksylsyrer, så som lavere alkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, så som mettede eller umettede karboksylsyrer, f.eks. malonsyre, maleinsyre eller fumarsy-re, eller så som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vin- eller sitronsyre, eller med sulfonsy-rer, så som alkan- eller substituerte eller usubstituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metan-eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser av formel I som har en sur gruppe, f.eks. karboksyl, og en basisk gruppe, f.eks. amino, kan også være tilstede i form av indre salter, dvs. i dobbeltionisk form, eller en del av molekylet kan være tilstede som et indre salt, og en annen del som et normalt salt.
Spesielt egner en forbindelse av formel I seg for behandling av sykdommer som forårsaker et overskudd av jern i det menneskelige eller animalske legeme eller forårsakes av dette, fortrinnsvis i form av farmasøytisk akseptable preparater, spesielt i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av det menneskelige legemet, og en behandlings-fremgangsmåte av denne typen.
Videre vedrører oppfinnelsen nye farmasøytiske preparater, kjennetegnet ved at de omfatter minst én forbindelse av formel I, hvori
Ri og Rs samtidig eller uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller Ci-C7-alkyl; R2 og R4 er begge hydrogen;
R3 er hydroksy-Ci-C7-alkyl; karboksy-Ci-C7-alkyl; Ci-C7-alkoksykarbonyl-Ct-C7-alkyl; R$R7N-C(0)-Ci-C7-alkyl; eller fenyl som eventuelt er substituert med én rest valgt fra gruppen bestående av karboksyl og morfolinokarbonyl;
R$ er hydrogen Ci-C7-alkyl eller hydroksy-Ci-C7-alkyl;
R7 er hydrogen, Ci-C7-alkyl, hydroksy-Ci-C7-alkyl, alkoksy-Ci-C7-alkyl, hydroksy-alkoksy-Ci-C7-alkyl, N,N-di-Ci-C7-alkylamino-Ci-C7-alkyl eller N,N-di-(hydroksy-Ci-C7-alkyl)amino-Ci-C7-alkyl; eller
Re og R7, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner morfolino eller 4-C1 -C7-alkyl-piperazin-1 -yl;
eller farmasøytisk akseptable salter derav, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
Disse farmasøytiske preparatene er egnede for enteral, spesielt oral, og videre rektal administrering og for parenteral administrering til varmblodige dyr, spesielt til mennesket, hvor den farmakologisk aktive bestanddelen er inneholdt for seg selv eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer. De farmasøytiske preparatene inneholder (i vekt-%), f.eks. fra ca. 0,001% til 100%, fortrinnsvis fra ca. 0,1% til ca. 100%, av den aktive bestanddelen.
Farmasøytiske preparater for enteral eller parenteral administrering er f.eks. de i enhets-doseformer, så som sukkerbelagte tabletter, tabletter, dispergerbare tabletter, brusetab-letter, kapsler, suspenderbare pulvere, suspensjoner eller suppositorier, eller ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell beholder-belegging, blanding, granulering eller lyofiliseringsprosesser. Farmasøytiske preparater for oral administrering kan følgelig oppnås ved å kombinere den aktive bestanddelen med faste bærere, om ønsket granulering av en oppnådd blanding og bearbeidelse av blandingen eller kornene, om ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer for å gi tabletter eller sukkerbelagte tablettkjerner.
Egnede bærere er spesielt fyllstoffer så som sukkere, f.eks. laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller
kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, så som stivelsespastaer, ved anvendelse av f.eks. mais, hvete, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidler, så som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav, så som natriumalginat. Hjelpestoffer er primært flytregulerende og smørende
midler, f.eks. salicylsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, så som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Sukkerbelagte tabletterkjerner utstyres med egnede, om ønsket enteriske, belegg ved anvendelse av blant annet konsentrerte sukker-oppløsningen som om ønsket inneholder gummiarabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, beleggingsoppløsninger i egnede organiske opp-løsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av enteriske belegg, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, så som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellu-loseftalat. Fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifikasjon eller for markering av forskjellige doser av aktiv bestanddel, kan tilsettes til tablettene eller de sukkerbelagte
tablettbeleggene.
Dispergerbare tabletter er tabletter som raskt disintegrerer i en relativt liten mengde væske, f.eks. vann, og som, om ønsket, inneholder smaksstoffer eller stoffer for maske-ring av smaken av den aktive bestanddelen. De kan fordelaktig anvendes for oral administrering av store individuelle doser, hvori mengden av aktiv bestanddel som skal administreres er så stor at ved administrering av en tablett som skal svelges i uoppdelt form eller uten tygging, kan den ikke lenger fordøyes hensiktsmessig, spesielt av barn. Ytterligere oralt administrerbare farmasøytiske preparater er hårde gelatinkapsler og også myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, så som glyserol eller sorbitol. De hårde gelatinkapslene kan inneholde den aktive bestanddelen i form av korn, f.eks. som en blanding med fyllstoffer, så som laktose, bindemidler, så som stivelser, og/eller gli-demidler, så som talk eller magnesiumstearat, og, om ønsket, stabiliseirngsmidler. I myke kapsler blir den aktive bestanddelen fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, så som fete oljer, flytende paraffin eller flytende polyetylenglykoler, det er også mulig å tilsette stabiliseirngsmidler.
Videre er suspenderbare pulvere, f.eks. de som betegnes som "pulver i flaske", forkortet "PIB" (powder in bottle), eller suspensjoner som er ferdige til å drikke, egnede for en oral administreringsform. For denne formen blandes den aktive bestanddelen f.eks. med farmasøytisk akseptable overflateaktive stoffer, f.eks. natriumlaurylsulfat eller polysor-bat, suspensjonshjelpemidler, f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller andre kjente fra teknikkens stand og som tidligere er beskrevet f.eks. i "Handbook of Pharmaceutical Ecipients", pH-regulatorer, så som sitron- eller vinsyre og deres salter eller en USP-buffer og, om ønsket, fyllstoffer, f.eks. laktose, og videre hjelpestoffer, og dispergert i egnede beholdere, hensiktsmessig enkeltdoseflasker eller ampuller. Umiddelbart før anvendelse tilsettes en spesifikk mengde vann og suspensjonen fremstilles ved risting. Alternativt kan vannet også tilsettes før dispergering.
Rektalt administrerbare farmasøytiske preparater er f.eks. suppositorier som består av en kombinasjon av den aktive bestanddelen med en suppositoriebasis. En egnet suppositoriebasis er f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Gelatinrektalkapsler kan også anvendes som inneholder en kombinasjon av den aktive bestanddelen med et basisstoff. Mulig basisstoff er f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokarboner.
For parenteral administrering er vandige oppløsninger av en aktiv bestanddel i vannopp-løselig form, f.eks. av et vannoppløselig salt, primært egnede; videre suspensjonen av den aktive bestanddelen, så som en egnet oljeformig injeksjonssuspensjon, egnede lipo-file oppløsningsmidler eller bærere, så som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreesere, f.eks. etyloleat eller triglyserider egnede, eller vandige injeksjonssuspen-sjoner som inneholder viskositetsforøkede stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulo-se, sorbitol og/eller dekstran, og, om ønsket, også stabiliseringsmidler.
Dosen av den aktive bestanddelen kan avhenge av forskjellige faktorer, så som aktivitet og varighet for virkning av den aktive bestanddelen, graden av sykdommen som skal behandles eller dens symptomer, administreirngsmåte, spesies av varmblodige dyr, kjønn, alder, vekt og/eller individuell tilstand for det varmblodige dyret. Dosene som skal administreres daglig i tilfelle oral administrering er mellom 10 og ca. 120 mg/kg, spesielt 20 og ca. 80 mg/kg, og for et varmblodig dyr som har en kroppsvekt på ca. 40 kg, fortrinnsvis mellom ca. 400 mg og ca. 4 800 mg, spesielt ca. 800 mg til 3 200 mg, som lett oppdeles i 2 til 12 individuelle doser.
Foreliggende oppfinnelse gjør også tilgjengelig nye forbindelser av den generelle formel
II
hvori
Ri og R5 samtidig eller uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller Ci-C7-alkyl; R2 og R4 er begge hydrogen;
R3 er R6R7N-C(0)-Ci-C7-alkyl; eller fenyl som er eventuelt er substituert med en rest valgt fra gruppen bestående av karboksyl og morfolinokarbonyl;
Re er hydrogen, C|-C7-alkyl eller hydroksy-Ci-C7-alkyl;
R7 er hydrogen Ci-C7-alkyl, hydroksy-Ci-C7-alkyl, alkoksy-CrC7-alkyl, hydroksy-alkoksy-Ci-C7-alkyl, N,N-di-C|-C7-alkylamino-Ci-C7-alkyl eller N,N-di(hydroksy-Ci-C7-alkyl)amino-Ci-C7-alkyl; eller
R6 og R7 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner morfolino eller 4-Ci-C7-alkyl-piperazin-l-yl; og salter derav.
Spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser av formel TJ, kjennetegnet ved at de er valgt fra gruppen bestående av
{4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]tirazol-1 -yl] fenyl}morfolin-4-ylmetanon; 4-[3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-[ 1 ,,2,4]triazol-l-yl]benzosyre; 4-[3,5-bis(2-hydroksy-5-metyIfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzosyre; 2- [3,5 -bis(2-hydroksyfenyl)- [ 1,2,4]triazol-1 -yl] -N-(2-hydroksyetyl)acetamid; 2-[3)5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-metoksyetyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2,3-dihydroksypropyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylacetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-y3]-N-[2-(2-hydrolcs<y>etoksy)et<y>l]acetamid N-{2-[bis(2-hydroksyetyl)ammo]etyI}-2^ yljacetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksvfeny])-[l,2,4]rria^ etyl)acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N,N-dimetyb 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]tirazol-1 -yl]-1 -morfolin-4-yl-etanon; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ l^JtriazoM -<y>l]-l -(4-met<y>l<p>i<p>erazin-l -yl)etanon; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N,N-bis(2-hydroksyetyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-dimetylamin metylacetamid;
4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yljbenzosyre;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazoM -yl]-N-metylacetamid; 2[3,5-bis(2-hydroksyfenyI)-[l ,2,4]triazol-1 -yljbenzosyre;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen vedrører videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter minst én forbindelse av formel U eller farmasøytisk akseptable salter derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel D for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av et overskudd av jern i det humane eller animalske legemet.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de spesifikke forbindelsene av formel II og deres salter, spesielt deres farmasøytisk akseptable salter, som er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene fremstilles ved ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som omfatter
a) omsetning av en forbindelse av formel HI
hvori Ri, R2, R4 og R5 er som definert ovenfor og X" er et anion, med en forbindelse av
formel IV
hvori Ri er som definert ovenfor, eller et salt derav; eller
b) omsetning av en forbindelse med formel V
hvori R|, R4 og R5 er som definert ovenfor, eller et salt derav, med en forbindelse av
formel IV, hvori R3 er som definert ovenfor, eller et salt derav; eller
c) omsetning av en forbindelse méd formel VI
hvori Ri, R2, R4 og R5 er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel IV hvori
R3 er som definert ovenfor, eller et salt derav;
og deretter omdanning av denne forbindelsen, om nødvendig, til en forbindelse av formel II ved fjernelse av beskyttende grupper, og, om ønsket, omdanning av denne til en annen forbindelse av formel II, og/eller, om ønsket, omdanning av et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, omdanning av en fri forbindelse av formel II som er oppnådd og som har saltdannende egenskaper til et salt.
I den følgende mer detaljerte beskrivelsen av fremgangsmåten er symbolene R1-R5 som definert under formlene U, HI, IV, V og VI, dersom ikke annet er angitt.
Fremgangsmåte ( al: Omsetningen ifølge fremgangsmåte (a) tilsvarer ringomordnings-reaksjonen av 1,2,4-ditiazolidiner til 1,2,4-triazoler, med hydraziner, som er kjent per se (Wagner, G., et al., Pharmazie, 35, 48- 49 ( 1980)). X" kan være et hvilket som helst ønsket anion, fortrinnsvis et halogenanion, spesielt et bromanion. Reaksjonen kan finne sted med eller uten oppløsningsmidler, fordelaktig utføres den i et polart oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding, i dette tilfellet kan forbindelsen IV være tilstede som sådan eller alternativt som et solvat, spesielt som et hydrat. Reaksjonen forløper under avkjøling, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur opp til tilbake-løpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Den utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller forhøyet temperatur.
Fremgangsmåte ( b ) : Omsetningen i henhold til fremgangsmåte (b) tilsvarer omsetningen av benzoksazinoner med hydraziner, som er kjent per se (Wagner, G., et al., Z. Chem. 21, 261 (1981) og Ryabukhin, Y., et al., Khim. Geterotsiklicheskikh Soed. 1983(3), 406-410). Reaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding, fortrinnsvis en lavere alkanol, spesielt metanol eller etanol, om ønsket med tilsetning av en base, så som et tertiært amin, spesielt trilavere alkylamin, dersom forbindelsen III og/eller IV er tilstede som et salt, f.eks. som et hydrohalogenid. Reaksjonen forløper med avkjøling, ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur opp til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. I en spesielt foretrukket utførelses-form utføres reaksjonen under tilbakeløp i etanol.
Utgangsforbindelsene V er tilgjengelig f.eks. ved omsetningen av egnet substituert salicylsyre med egnet substituert salicylamid i nærvær av tionylklorid (Brunetti, H., et al., CH 388252 og Brunetti, H og Luthi, C, Heiv. Chim. Acta, 55,1566 (1972)). I tillegg kan utgangsforbindelsene V fremstilles ved oppvarming av en blanding av egnet substituerte salicyloylklorid med egnet substituert salicylamid.
Frem<g>angsmåte ( c) : Fremgangsmåte (c) tilsvarer omsetningen av diacylaminer med hydraziner, som er kjent per se (Einhorn, A., et al., Liebigs Ann. Chem., 343,229
(1905), Brunner, K., Ber. dtsch. chem. Ges., 47,2671 (1914) og Mh. Chem., 36,509
(1915)). Reaksjonen finner sted i polare, protiske oppløsninger under svakt sur katalyse, fortrinnsvis i vandig eddiksyre ved forhøyet temperatur.
Forbindelsene av formel n kan også fremstilles ifølge ytterligere fremgangsmåter som er kjent per se, f.eks. i henhold til fremgangsmåtene som er beskrevet av Temple, C. i The Chemistry of Heterocyclic Compounds, bind 37, John Wiley & Sons, New York, 1981.
Beskyttende grupper, deres innføring og fjernelse er beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, og i "Methoden der organischen Chemie" [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl, 4. utgave, bind 1571, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, og også i Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Det er karakteristisk for beskyttende grupper at de kan fjernes lett, dvs. uten at uønskede bireaksjoner finner sted, f.eks. solvolytisk, reduktivt, fotolytisk eller alternativt under fysiologiske betingelser.
Hydroksylgrupper kan f.eks. være tilstede i form av en lett spaltbar ester eller etergrup-pe, fortrinnsvis av en alkanoyl- eller aralkanoylestergruppe eller av en cykloheteroalkyl-, aralkyl- eller alkoksyalkyletergruppe, men også av en silylester- eller silyletergruppe, spesielt som en acetyl- eller benzoylester eller som en tetrahydropyranyl, benzyl eller metoksymetyleter.
Utgangsmaterialene av formlene HI, IV, V og VI er nye i visse tilfeller. Om nødvendig kan egnede beskyttende grupper innføres eller ytterligere derivatisering kan utføres i henhold til kjente fremgangsmåter.
De beskyttende gruppene som ikke er en bestanddel av det ønskede sluttproduktet av formel JJ fjernes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av solvolyse, spesielt hydro-lyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.
Forbindelser av formel II kan også omdannes til andre forbindelser av formel II eller av formel I.
Det er følgelig mulig å hydrolysere f.eks. en forbindelse av formel JJ, hvori R3 er en arylkarboksylsyreesterrest, til den tilsvarende arylkarboksylsyren, en forbindelse av formel II som oppnås hvori R3 er en karboksylsyrerest. Reaksjonen utføres f.eks. i en polar oppløsningsmiddelblanding av en cyklisk eter og en alkanol med tilsetning av et alkali-metallhydroksyd.
Når utgangsforbindelser av formel I eller hvilke som helst mellomprodukter inneholder interfererende reaktive grupper, f.eks. karboksyl, hydroksyl eller aminogrupper, kan disse temporært beskyttes ved hjelp av lett fjernbare beskyttende grupper.
For å opparbeide forbindelsene av formel II som er oppnåelige eller deres salter og om nødvendig mellomproduktene anvendes vanlige fremgangsmåter, f.eks. solvolyse av overskuddsreagenser; rekrystallisasjon, kromatografi, f.eks. fordeling, ione- eller gelkromatografi, fordeling mellom en uorganisk og organisk oppløsningsmiddelfase; enkel eller multippel ekstraksjon, spesielt etter surgjøring eller økning av basisiteten eller saltinnholdet, tørking over hygroskopiske salter eller ved forhøyet temperatur, om ønsket med føring gjennom eller over av en gass-strøm; nedbrytning; filtrering; vasking; oppløsning; fordampning (om nødvendig i vakuum eller høyvakuum); destillasjon; ut-felling; sentrifugering; krystallisasjon, f.eks. av forbindelser oppnådd i oljeform eller fra moderluten, det er også mulig å pode sluttproduktet med en krystall; lyofilisering; eller en kombinasjon av to eller flere av opparbeidelsestrinnene som er nevnt, som også kan anvendes gjentatte ganger; osv.
Utgangsmaterialer og mellomprodukter kan anvendes i ren form, f.eks. etter opparbei-delse, som sist nevnt, i delvis renset form eller alternativt f.eks. direkte som råprodukter.
Forbindelsene, innbefattende deres salter, kan også oppnås i form av hydrater eller sol-vater, eller deres krystaller kan f.eks. innbefatte oppløsningsmidlet anvendt for krystallisasjon.
Oppløsningsmidler og fortynningsmidler er f.eks. vann, alkoholer, f.eks. lavere alkanoler, så som metanol, etanol, propanol, butanol eller etylenglykol monometyleter (metyl-cellosolv), dioler, så som etylenglykol, tri- eller polyoler, så som glyserol eller diety-lenglykol, eller arylalkohol så som fenol eller benzylalkohol, syreamider, f.eks. karbok-samider, så som N,N-dimetylformamid, eller N,N-dimetylacetamid, amider av uorganiske syrer, så som heksametylfosforamid, etere, f.eks. cykliske etere, så som tetrahydrofuran eller dioksan, eller acykliske etere, så som dietyleter eller etylenglykol dime-tyleter, halogenerte hydrokarboner, så som halogen-lavere alkaner, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ketoner, så som aceton, nitriler, så som acetonitril, estere, så som etylacetat, bisalkansulfoksyder, så som dimetylsulfoksyd, nitrogenheterocykler, så som N-metylpyrrolidon eller pyridin, hydrokarboner, f.eks. lavere alkaner, så som heksan eller heptan, eller aromatiske forbindelser, så som benzen, toluen eller xylen(er), eller blandinger av disse oppløsningsmidlene, idet det er mulig å velge egnede oppløsningsmidler i hvert tilfelle for de ovenfor nevnte reaksjonene og opparbeidelsestrinnene.
I fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes de utgangsstoffene og mellomproduktene, i hvert tilfelle i fri form eller i saltform, som fører til forbindelsene II eller deres salter beskrevet ovenfor som spesielt verdifulle i utgangspunktet.
Salter av forbindelser II kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Følgelig oppnås syreaddisjonssalter, f.eks. av forbindelse II ved behandling med en egnet syre eller en egnet ionebytterreagens og salter med baser oppnås ved behandling med en egnet base eller en egnet ionebytterreagens. Salter av forbindelser med formel TJ kan omdannes på vanlig måte til de frie forbindelsene TJ; syreaddisjonssalter kan omdannes f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel eller en egnet ionebytterreagens; og salter med baser kan omdannes f.eks. ved behandling med en egnet syre eller en egnet ionebytterreagens.
Salter av forbindelser TJ kan omdannes til andre salter av forbindelser TJ ved en i og for seg kjent fremgangsmåte; syreaddisjonssalter kan f.eks. omdannes til andre syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling av et salt av en uorganisk syre, så som hydroklorid, med et egnet metallsalt, så som natrium-, barium- eller sølvsalt, av en annen syre, f.eks. sølvacetat, i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et dannet uorganisk salt, f.eks. sølvklo-rid, er uoppløselig og følgelig utfelles fra reaksjonsblandingen.
Avhengig av fremgangsmåten eller reaksjonsbetingelsene kan forbindelsene JJ med saltdannende egenskaper dannes i fri form eller i form av salter.
Som et resultat av den nære relasjonen mellom forbindelsen II i fri form og i form av dens salter forstås i det ovenstående og det etterfølgende når den frie forbindelsen TJ eller dens salter omdannes om egnet også analogt tilsvarende salter eller den frie forbindelsen JJ.
Forbindelsene U innbefattende deres salter av saltdannende forbindelser kan også oppnås i form av hydrater og/eller innbefatte andre oppløsningsmidler, f.eks., om egnet, oppløsningsmidler anvendt for ringslutningen av forbindelser tilstede i fast form.
Forbindelsene TJ og deres salter, avhengig av valget av utgangsstoffer og arbeidsfrem-gangsmåter, kan være tilstede i form av en av de mulige isomerene, f.eks. stereoisome-rer eller tautomerer, eller som en blanding derav. I denne sammenhengen er rene isome-rer som er oppnåelige, f.eks. rene enantiomerer, rene diastereoisomerer eller rene tautomerer. Tilsvarende kan isomere blandinger som er tilstede f.eks. være racemater eller diastereoisomerblandinger. Isomerblandinger av forbindelser JJ i fri form eller i saltform som kan oppnås i henhold til fremgangsmåten eller på andre måter kan separeres i kom-ponentene på vanlig måte, f.eks. på basis av de fysiokjemiske forskjellene mellom bestanddelene, på kjent måte ved fraksjonert krystallisasjon, destillasjon og/eller kromatografi. Fordelaktig isoleres den mer aktive isomeren.
De følgende eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen beskrevet ovenfor. (Ovenfor og idet følgende anvendes følgende forkortelser - dersom ikke annet er angitt -1, timer; smp. smeltepunkt; DMSO-de, heksadeuterodimetylsulfoksyd).
Eksempel 1: 3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn- l-( 2- hvdroksvetvn- lH- n. 2. 41triazol
12,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on suspenderes i 100 ml metanol og behandles med 7,6 g 2-hydroksyetylhydrazin. Blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time, avkjøles og 100 ml vann tilsettes. Krystallene som utfelles under forløpet av dette filtreres fra og vaskes med metanol/vann. Etter tørking forblir forbindelsen i overskrif-ten som fargeløse krystaller av smp. 145-147°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
a) 2-( 2- hvdroksvfenv0benzrel \ 1. 31oksazin- 4- on: 106,0 g salicyloylklorid og 93,0 g salicylamid blandes og oppvarmes til 170°C i 30 minutter inntil hydrogenklorid ikke lenger
unslipper. Blandingen avkjøles og resten krystalliseres fra etanol. Etter tørking oppnås 2-(2-hydroksyfenyI)beriz[e][l,3]oksazin-4-on som svakt gule krystaller av smp. 206-208°C.
Eksempel 2: Etyl D. S- bisfc- hvdroksvfenvD- f 1. 2, 4] triazol- 2- yllacetat
51,5 g 2-(2-hydroksfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on, 30,5 ml trietylamin og 33,4 g etylhydrazinoacetat hydroklorid kokes under tilbakeløp i 0,5 timer i 450 ml etanol. Ved av-kjøling utfelles produktet i krystallinsk form. Det filtreres fra og vaskes med etanol. Etter tørking forblir etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat som fargeløse krystaller av smp. 172-174°C.
Eksempel 3: 3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvn- l- f2. 2. 2- trifluoretvlVlH- H. 2. 41triazol
1,38 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 0,5 timer med 1,6 ml 2,2,2-trifluoretylhydrazin i 20 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over narri-umsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra metanol/vann. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-l-(2,2,2-trilfuoretyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 154-156°C.
Eksempel 4: 3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn- 1 - f4- nitrofenvl)- l H- f 1. 2. 41triazol
1,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on, 0,5 ml trietylamin og 0,7 g4-nitrofenylhydrazin hydroklorid kokes under tilbakeløp i 1 time i 10 ml etanol. Ved av-kjøling utfelles produktet i krystallinsk form. Det filtreres fra og vaskes med etanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydrolcsyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-lH-[l,2,4]triazol som farge-løse krystaller av smp. 180-183°C.
Eksempel 5: 4- r3, 5- bisf2- hvdroksvfenvlVri. 2. 41triazol- l- yllbenzosyre
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on og3,5 g4-hydrazinobenzosyre kokes under tilbakeløp i 2 timer i 75 ml etanol. Krystallene utfelles ved avkjøling og vaskes med etanol. Etter tørking forblir 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]tirazol-l-yl]-benzosyre som fargeløse krystaller av smp. 264-265°C.
Eksempel 6: { 4-[ 3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvl')- ri. 2. 4] triazol- l- yl1- fenyl) morfolin- 4- vl-metanon
3,0 g 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzosyre (eksempel 5) og 1,25 ml l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propen-l-amin [CAS-Reg.nr. 26189-59-3] omrøres i 2 timer i 50 ml tetrahydrofuran. 2,2 ml trietylamin og 0,8 ml morfolin tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Den helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir {4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l-yl]-fenyl}morfolin-4-yl-metanon som fargeløse krystaller av smp. 157-160°C.
Eksempel 7: { 4-[ 3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn-[ 1. 2, 41tirazol- l- vl1- fenvl|-( 4- metylpiperazin-1 -vO-metanon
3 g 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triaozl-l-yl]-benzosyre (eksempel 5) og 1,25 ml l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propen-l-amin omrøres i 2 timer i 50 ml tetrahydrofuran. 2,2
ml trietylamin og 1 ml N-metylpiperazin tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Den helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir {4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-fenyl}-(4-metylpiperazin-l-yl)metanon som fargeløse krystaller av smp. 226-229°C.
Eksempel 8: 3, 5- bis( 2- hvdroksvfenvO- 1 -( 4- metoksvfenvl')- 1 H-f 1. 2. 41triazol
5 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on, 3,7 g 4-metoksyfenylhydrazin hydroklorid og 3 ml trietylamin kokes under tilbakeløp i 2 timer i 75 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres på isopropanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 179-181°C.
Eksempel 9: 3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvn- l-( 2. 4- difluorfenvn- 1 H -\ 1. 2. 41triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on, 3,9 g 2,4-difluorfenylhydrazin hydroklorid og 3 ml trietylamin kokes under tilbakeløp i 2 timer i 25 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra etanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-l-(2,4-dilfuorfenyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 144-146°C.
Eksempel 10: 3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn- l- benzyl- lH- ri. 2. 41triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 4 timer med 3,4 g benzylhydrazin hydroklorid og 5,9 ml trietylamin i 50 ml etanol. Blandingen av-kjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-l-benzyI-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 166-168°C.
Eksempel 11:4- r3. 5- bis( 2- hydroksyfenyl)- n , 2. 41triazol- l- vlmetvl] benzonitril
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on, 3,9 g 4-cyanobenzyIhydrazin hydroklorid og 6 ml trietylamin kokes under tilbakeløp i 3 timer i 50 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra etanol/vann. Etter tørking forblir 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l)2,4]triazol-l-ylmetyl]benzonitril som fargeløse krystaller av smp. 147-149<<>>C.
Eksempel 12: 3. 5- bisf2- hvdroksvfenvl')- 1 - f4- dietylaminobenzvlVlH-[ 1. 2, 41triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 18 timer med 5,4 g 4-dietylaminobenzylhydrazin hydroklorid og 6,7 ml trietylamin i 50 ml etanol. Blandingen helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-l-(4-dietylaminobenzyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 125-127°C.
Eksempel 13: 3, 5- bisf2- hydroks\ fenvl)- l-( 4- pv^
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 18 timer med 5,2 g (4-pyrrolidin-l-yl-benzyl)hydrazin hydroklorid og 6,7 ml trietylamin i 50 ml etanol. Blandingen helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra etylacetat/heksan. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-l-(4-pyrrolidin-l-ylmetyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 153-155'C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstille som følger:
a) ( 4- pvrrolidin- l- yl- benzyllhydrazin hydroklorid: 7,0 g 4-pyrrolidinobenzaldehyd og 5,3 g tert-butylkarbazat kokes under tilbakeløp i 5 timer i 50 ml etanol. Blandingen av-kjøles, fortynnes med etanol til 250 ml, 1,0 g palladium/karbon (10%) tilsettes og blandingen hydrogeneres inntil 1 mol hydrogen pr. mol utgangsmateriale er absorbert. Kata-lysatoren filtreres fra og filtratet konsentreres til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Resten opptas i 90 ml 4M hydrogenkloird/dioksan og tillates å stå ved romtemperatur i 20 timer. Etter frysetørking oppnås (4-pyrrolidin-l-ylbenzyl)-hydrazin hydroklorid som et gulaktig faststoff. MS: 192 (M<+>+H).
Eksempel 14:3. 5- bisf 2- hvdroksvfenvlV 1 - fpvirdin- 4- vlmetvl)- 1 H-[ 1. 2. 41triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 4 timer med 5,9 g 4-hydrazinometylpyridin hydroklorid i [CAS-Reg.nr. 89598-56-1] og 10 ml trietylamin i 50 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-
hydroksyfenyl)-l-(pyridin-4-ylmetyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 197-199°C.
Eksempel 15: 3. 5- bisa- hvdroksvfenvlVl- fr^
5,0 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 5 timer med 6,2 g 3-hydrazinometylpyridin hydroklorid (57616-01-0) og 13 ml trietylamin i 50 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-l-(pyridin-3-ylmetyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 174-176°C.
Eksempel 16:3, 5- bisf 5- klor- 2- hvdroksvfenvn- 1 - C2- hvdroksvetvlVl H- H . 2. 41triazol
15,0 g 6-klor-2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbake-løp i 2 timer med 4 ml hydroksyetylhydrazin i 50 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling krystalliseres fra etanol/vann. Etter tørking forblir 3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l-(2-hydroksetyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 166-170°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
a) 6- klor- 2-( 5- klor- 2- hydroksvfenvlVbenzre] ri. 31oksazin- 4- on: 40,0 g 5-klorsalicylamid og 54,0 g 5-klorsalicylsyre kokes under tilbakeløp i 400 ml xylen etter tilsetning av 2,5
ml pyridin. 38 ml tionylklorid tilsettes i løpet av 2 timer, blandingen omrøres i ytterligere 1 time og oppløsningsmidlet avdestilleres deretter under redusert trykk. Resten suspenderes i 200 ml etanol, filtreres fra og vaskes med etanol. Etter tørking oppnås 6-klor-2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on som svakt gule krystaller av smp. 246-248°C.
Eksempel 17: 4- r315- bisf5- klor- 2- hydroksvfenvl')- r 1. 2. 41triazol- l - yi"| benzosvre
3,0 g 6-klor-2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on og 1,7 g av 4-hydrazinobenzosyre kokes under tilbakeløp i 2 timer i 40 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling rekrystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 4-[3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyI)-[I,2,4]triazoI-l-yl]benzosyre som fargeløse krystaller av smp. 275-278°C.
Eksempel 18: 3 J- bisf5- klor- 2- hvdroksvfenvlVl-( pyridin- 2- vlmetvlVlH^
3,0 g 6-klor-2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 5 timer med 1,7 g 2-hydrazinometylpyridin hydroklorid og 3 ml trietylamin i 50 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling vaskes med etanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-1 -(pyridin-2-ylmetyl)-1 H-[ 1,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 227-229°C.
Eksempel 19: 3. 5- bis( 5- klor- 2- hvdroksvfenvl)- l-( 4- dimetvlaminobenzvlVlH-ri. 2. 41triazol
3,0 g 6-klor-2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on kokes under tilbakeløp i 4 timer med 2,2 g 4-dimetylaminobenzylhydrazin hydroklorid og 3 ml trietylamin i 50 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling vaskes med etanol. Etter tørking forblir 3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l-(4-dimetylaminobenzyl)-lH-[l,2,4]triazol som fargeløse krystaller av smp. 205-207°C.
Eksempel 20: 4-[ 3. 5- bis( 5- fluor- 2- hydroksvfenvlVri. 2. 41triazol- l- vfl- benzosvre
2,5 g 6-fluor-2-(5-lfuor-2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on og 1,6 g 4-hydrazinobenzosyre kokes under tilbakeløp i 3 timer i 25 ml etanol. Blandingen avkjø-les, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten rekrystalliseres fra etylacetat/heksan. Etter tørking forblir 4-[3,5-bis(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-benzosyre som fargeløse krystaller av smp. 252-255°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
a) 6- fluor- 2- f5- fluor- 2- hydroksvfenvl') benzre1[ 1. 31oksazin- 4- on: 4,3 g 5-fluor-salicylamid og 4,7 g 5-fluorsalicylsyre kokes under tilbakeløp i 50 ml xylen etter tilsetning av 0,3 ml pyridin. 4,4 ml tionylklorid tilsettes i løpet av 2 timer, blandingen omrø-res ytterligere 1 time og oppløsningsmidlet avdestilleres deretter under redusert trykk. Resten suspenderes i 30 ml etanol, filtreres fra og vaskes med etanol. Etter tørking oppnås 6-fluor-2-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)benz[e][I,3]oksazin-4-on som svakt gule krystaller av smp. 250-252°C.
Eksempel 21:4-[ 3. 5- bisf2- hvdroksv- 5- metvlfenv0- ri. 2. 4] lTiazol- l- vl1ben2osvre
1,15 g2-(6-hyd'roksy-m-tolyl)-6-metyl-4H-[l,3]benzoksazin-4-on i [CAS-Reg.nr. 24798-62-7] og 0,6 g 4-hydrazinobenzosyre kokes under tilbakeløp i 2 timer i 15 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling krystalliseres fra isopropanol. Etter tør-king forblir 4-[3,5-bis(2-hydroksy-5-metylfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzosyre som far-geløse krystaller av smp. 268-269°C.
Eksempel 22: [ 3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn-[ 1. 2. 41triazol- l- vl] eddiksyre
0,6 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) oppløses i 20 ml metanol med 0,4 g natriumhydroksid og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Den surgjøres med 0,1N saltsyre og de utfelte krystallene filtreres fra. Etter vasking med vann og tørking forblir [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]eddiksyre som fargeløse krystaller av smp. 231-233°C.
Eksempel 23: 2- f 3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvD- r 1. 2. 41triazol- 1 - vll- N- metvlacetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) oppløses i 15 ml etanol og behandles med 0,8 ml 8M metylamin i etanol. Blandingen omrøres ved 60°C i 3 timer og avkjøles deretter. Krystallene som utfelles under forløpet filtreres fra og vaskes med etanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyI)-[l,2,4]triazoI-l-yl]-N-metylacetamid som fargeløse krystaller, smp. 247-249°C.
Eksempel 24: 2- r3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn- ri. 2. 41triazol- l- vll- N- f2-hvdroksvetvOacetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) oppløses i 10 ml etanolamin og omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen konsentreres til tørrhet i vakuum og resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroksyetyl)acetamid som fargeløse krystaller av smp. 208-211°C.
Eksempel 25: 2- r3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn- rL2. 41triazol- l- vll- N- f2-metoksyetvDacetamid 4,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) oppløses i 30 ml 2-metoksyetylamin og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Den konsentreres til tørrhet i vakuum og resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-(2-metoksyetyl)acetamid som fargeløse krystaller av smp. 184-186°C.
Eksempel 26: 2- r3. 5- bisf2- hvdroksvfenvlVri. 2. 41triazol- l- vl1- N- f2. 3-dihvdroksvpropvO- acetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 2,4 g (±)-3-amino-l,2-propandiol oppvarmes til 60°C i 2 timer i 10 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling filtreres fra og vaskes med etanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-(2,3-dihydroksypropyl)acetamid som farge-løse krystaller av smp. 180-181°C.
Eksempel 27: 2- f3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvlVf 1. 2. 41triazol- l- vn- N- f2- morfolin- 4- vl- etvlV acetamid
5,0 g etyl[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 2,9 ml 4-(2-aminoetyl)morfolin kokes under tilbakeløp i 18 timer i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)acetat som fargeløse krystaller av smp. 180-182°C.
Eksempel 28: 2- r3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvlVr^ metyl- acetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 8 ml N-metyletanolamin oppvarmes til 60°C i 1 timer. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tør-king forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-(2-hydroksy-etyl)-N-metylacetamid som fargeløse krystaller av smp. 101-104°C.
Eksempel 29: 2- r3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvlU 1. 2. 41triazol- 1 - vl1- N42- f2-hvdroksvetoksv^ etvll- acetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hya^oksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat(eksempel 2) og 10ml 2-(2-aminoetoksy)etanol omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]acetamid som fargeløse krystaller av smp. 173-174°C.
Eksempel 30: N- f2- rbisf2- hvdroksvetvnamino1etyl}- 2-[ 3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvl)-r 1. 2. 41- triazol- 1- vllacetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 1,0 g N,N-bis(2-hydroksyetyl)etylendiamin kokes under tilbakeløp i 24 timer i 8 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten kromatograferes på silikagel. Etter konsentrasjon og tørking forblir N-{2-[bis(2-hydroksetyl)amino]etyl}-2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetamid som et fargeløst skum. Rf-verdi: 0,35 (silikagel 60, metylenkloird/metanol = 9/1).
'H NMR (DMSO-d6): 2,5 (m, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 4,2 (bs, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 11,0 ppm (s, lH).
Eksempel 31: 2- r3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn- ri. 2. 41triazol- l- vl1- N- f2- hvdroksv- l-hvdroksymetyl- etvOacetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 2,0 g 2-amino-l,3-propandiol kokes under tilbakeløp i 3 timer i 8 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling rekrystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-(2-hydroksy-1 -hydroksymetyletyl)acetamid som fargeløse krystaller av smp. 212-214°C.
Eksempel 32: 2- r3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvlH1. 2^ 1 - vDetvl] acetamid 3 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetyl (eksempel 2) og 2,5 g 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylamin kokes under tilbakeløp i 20 timer i 40 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten kromatograferes på silikagel. Etter konsentrasjon og tørking oppnås 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etyl]acetamid som et fargeløst skum. Rf verdi: 0,17 (silikagel 60, metylenkloird/metanol = 9/1).
'H NMR (DMSO-de): 2,1 (2, 3H), 2,3 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 11,0 ppm (s, 1H).
Eksempel 33: 2- r3. 5- bis( 2- hvdorksvfenvlU 1. 2. 4] triazol- 1 - vll- N. N- dimetvlacetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) oppløses i 15 ml etanolisk dimetylamin (33%) og oppløsningen omrøres ved 60°C i 20 timer. Krystallene som utfelles ved avkjøling rekrystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N,N-dimetylacetamid som fargeløse krystaller av smp. 196-197°C.
Eksempel 34: 2- r2. 3- bisf2- hvdroksvfenvn- r 1. 2. 41triazol- 1 - vll- 1 - morfolin- 4- vletanon
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 8 ml morfolin kokes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra etylacetat/heksan. Etter tørking
forblir 2-[3,5-bis(2-hydorksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-l-morfolin-4-yletanon som far-geløse krystaller av smp. 149-151°C.
Eksempel 35: 2-[ 3. 5- bis( 2- hvdroksvfenvQ-[ 1, 2. 41triazol- 1 - vll- 1 -( 4- metvlpiperazin- l - yOetanon
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 8 ml 1-metylpiperazin omrøres ved 80°C i 3 timer. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra etanol. Etter tørking
forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-l -(4-metylpiperazin-1 -yl)etanon som fargeløse krystaller av smp. 199-201oC.
Eksempel 36: N- benzvl- 2-[ 3. 5- bisf2- hvdroksvfenvlVr 1. 2. 41triazol- 1 - vll- N-metvlacetamid
2,0 g etyl [3)5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetamid (eksempel 2) og 9 ml N-metylbenzylamin omrøres ved 80°C i 16 timer. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra etanol/vann. Etter tørking forblirN-benzyl-2-[3}5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-metylacetamid som fargeløse krystaller av smp. 179-180°C.
Eksempel 37:2- r3. S- bisf2- hvdroksvfenvlVn , 2. 41triazol- l - vll- N. N- bis( 2- hvdroksetvn-acetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og6,5 gdie-tanolamin kokes under tilbakeløp i 2 timer i 5 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten kromatograferes på silikagel. Etter konsentrasjon og tørking oppnås 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l)2,4]triazol-l-yl]-N,N-bis(2-hydroksyetyl)acetamid som et fargeløst skum. Rf verdi: 0,28 (silikagel 60, metylenkloird/metanol = 9/1). <l>H NMR (DMSO-de): 3,2-3,6 (m, 8H), 4,4-5,1 (b, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 10,4 (bs, 1H), 11,05 ppm (s, 1H).
Eksempel 38: 2- r3. 5- bisf2- hvdroks\^ envlVri. 2. 41triazol- l- vll- N- f2- dimetvlaminoetvlV N- metvlacetamid
2,0 g etyl [3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 2) og 9 ml N,N,N'-trimeryletylendiamin omrøres ved 80°C i 5 timer. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylacetamid som fargeløse krystaller av smp. 172-174°C.
Eksempel 39:2- r3. 5- bis( 5- klor- 2- hvdroksvf^^ yl- etvl) acetamid 4 g etyl [3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat (eksempel 40) og 2,6 g 4-(2-aminoetyl)morfolin kokes under tilbakeløp i 18 timer i 50 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra isopropanol. Etter tørking forblir 2-[3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-y]]-N-(2-morfolin-4-yl-ety])acetamid som fargeløse krystaller av smp. 224-226°C.
Eksempel 40: Etvl r3. 5- bisf5- klor- 2- hvdroksvfenvlVri. 2. 41triazol- l- vllacetat
6,0 g klor-2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on (eksempel 16), 30 ml trietylamin og 3,3 g etylhydrazinoacetat hydroklorid kokes under tilbakeløp i 2 timer i 60 ml etanol. Ved avkjøling utfelles produktet i krystallinsk form. Det filtreres fra og vaskes med etanol. Etter tørking oppnås [3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]acetat som fargeløse krystaller av smp. 195-200°C.
Eksempel 41: 2- r3. 5- bisf2- hydroksvfenvlVri. 2. 41triazol- l- vllbenzosyre
4,8 g 2-(2-hydroksyfenyl)benz[e][l,3]oksazin-4-on og 3,5 g 2-hydrazinobenzosyre kokes under tilbakeløp i 4 timer i 10 ml etanol. Blandingen avkjøles, helles på vann og
ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Resten krystalliseres fra etylacetat/heksan. Etter tørking oppnås 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzosyre som fargeløse krystaller av smp. 132-138°C.
Eksempel 42: Etvl 4- r3. 5- bisf2- hvdroksvfenvn-|" 1. 2. 41triazol- l- vllbenzoat
10 g 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzosyre (eksempel 5) og 0,5 ml svovelsyre kokes under tilbakeløp i 20 timer i 200 ml etanol. Krystallene som utfelles ved avkjøling krystalliseres fra isopropanol/vann. Etter tørking oppnås etyl 4-[3,5-bis(2-hydroksy-fenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoat som fargeløse krystaller av smp. 148-149°C.
Eksempler A til D: Farmasøytiske preparater
Uttrykket "aktiv bestanddel" er nedenfor å forstå i betydningen en forbindelse av formel I, i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt en forbindelse av typen som er beskrevet som et produkt i et av de ovenstående eksemplene.
Eksempel A: Tabletter, innbefattende 200 mg aktiv bestanddel hver, kan fremstilles som følger:
Sammensetning f10 000 tabletter)
Den aktive bestanddelen blandes med laktosen og 292 g potetstivelse, og blandingen fuktes med en etanolisk oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tør-king tilblandes den gjenværende delen av potetstivelsen, magnesiumstearatet, talken og silisiumoksydet og blandingen komprimeres til tabletter med vekt 295,0 mg hver og innhold av aktiv bestanddel på 200 mg, tablettene kan om ønsket utstyres med bruddlin-jer for finere regulering av doseringen.
Eksempel B: Belagte tabletter, hver inneholdende 400 mg aktiv bestanddel, kan fremstilles som følger:
Sammensetning ( 1 000 tabletter)
Den aktive bestanddelen, laktosen og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes og granuleres med en pasta fremstilt fra 15 g maisstivelse og vann (under oppvarming). Kornene tørkes, og den gjenværende delen av maisstivelsen, talken og kalsiumstearatet tilsettes og blandes med komene. Blandingen komprimeres for å gi tabletter og disse belegges med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og shellac i diklormetan; endelig vekt av den belagte tabletten: 583 mg.
Eksempel C: Hårdgelatinkapsler, innbefattende 500 mg aktiv bestanddel, kan fremstilles f.eks. på følgende måte:
Sammensetning ( for 1 000 kapsler)
Natriumlaurylsulfatet siktes inn i den lyoflliserte aktive bestanddelen gjennom en sikt som har en maskevidde på 0,2 mm. Begge komponenter er omhyggelig blandet. Deretter siktes laktosen først gjennom en sikt som har en maskevidde på 0,6 mm og den mikrokrystallinske cellulosen siktes deretter gjennom en sikt som har en maskevidde på 0,9 mm. Etter dette, blandes bestanddelene igjen omhyggelig i 10 minutter. Endelig siktes magnesiumstearatet gjennom en sikt som har en maskevidde på 0,8 mm. Etter 3 minutters ytterligere blanding dispergeres 790 mg og fylles i hårdgelatinkapsler av egnet stør-relse.
Eksempel D: Oralt suspensjonspulver, innbefattende 300 mg aktiv bestanddel, kan f.eks. fremstilles som følger:
Sammensetning fl administrering) :
Natriumlaurylsulfatet siktes inn i den lyofiliserte aktive bestanddelen gjennom en sikt som har en maskevidde på 0,2 mm. Begge komponenter blandes omhyggelig. Deretter siktes den mikrokrystallinske cellulosen inn gjennom en sikt som har en maskevidde på 0,9 mm. Etter dette, blandes bestanddelene igjen omhyggelig i 10 minutter. Endelig siktes vinsyren inn gjennom en sikt som har en maskevidde på 0,8 mm. Etter 3 minutters ytterligere blanding, fylles blandingen i en beholder som har en kapasitet på minst 10 mm. For anvendelse, suppleres blandingen opp til 10 ml med vann og ristes kraftig.
Farmakologiske forsøksresultater
Den biologiske aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som oralt effektive jem-chelatorer kan vurderes i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i Bergeron et al., J. Med. Chem. 34:2072-2078 (1991).
Sprague-Dawley hannrotter med gjennomsnittlig vekt 400 g plasseres i metaboliske bur av Nalgen-plast og gis fri tilgang til vann. Dyrene bedøves med natriumpentobarbital (50 mg/kg) tilført intraperitonealt (i.p.). Gallekanalen kanyleres med 22 gauge PE 50 rør som innføres ca. 2 cm inn i kanalen og festes omhyggelig på plass.
En hudgjennomtrengende nål innføres fra skulderområdet rundt det abdominale snittet. Kanylen føres gjennom nålen inntil den stikker frem fra skulderåpningen. Kanylen føres deretter fra dyret til svivelen inne i et "tau" (tether) av metall som overfører vridnings-moment, som er festet til en gnagerkappe. Kanylen føres fra dyret til en Gilson mikro-fraksjonsoppsamler ved hjelp av en fluidsvivel montert over det metaboliske buret. Dette systemet tillater dyret å bevege seg fritt i buret samtidig som galleprøver samles kon-tinuerlig. Galleprøvene samles i rør av éngangsplast ved 3 timers intervaller i 24 timer. Urinprøver samles i éngangsrør av plast i 24 timer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen prepareres i 60 % vann, 40 % Cremophor RH-40 (volum/volum). Alle dyrene fastes i 48 timer før administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og fasten opprettholdes gjennom forløpet av forsøket.
Jernindikatoroppløsningen, oppløsning A, fremstilles ved å fortynne en vandig forråds-oppløsning av 0,134 mM merkapto-eddiksyre og 1,9 mM batofenantrolin-disulfonsyre-dinatriumsalt med 5 deler vann og 5 deler mettet, vandig natriumacetat. Oppløsning B fremstilles som ovenfor, men uten batofenantrolinet.
Et like stort volum av en 10 % triklor-eddiksyreoppløsning i 3 M HC1 (oppløsning C) tilsettes til en urinprøve (2,5 ml) og prøven oppvarmes i et bad av 65°C i 4 timer. Etter filtrering gjennom nylonfiltere fjernes to prøver på 1 ml. Oppløsning A (5 ml) tilsettes til prøven, og oppløsning B (5 ml) tilsettes til blindprøven.
Galleprøver prepareres som urinprøvene, imidlertid reduseres volumene. Standard jern-prøver genereres med hver analyse. Alle prøver overføres til polystyrenkyvetter og absorbansen måles ved 535 nm.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive i denne analysen når de administreres ved en dose i området på fra ca. 10 til ca. 200 mg/kg. Den induserte samlede jernutskillelsen er i området fra ca. 10 til 1000 ug Fe/kg kroppsvekt, f.eks. 90 til 1000 ug Fe/kg kroppsvekt.
Den følgende tabellen angir resultater for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved formell hvori Ri og R5 samtidig eller uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller Ci-Cy-alkyl; R2 og R4 er begge hydrogen; R3 er hydroksy-Ci-C7-alkyl; karboksy-Ci-C7-alkyl; Ci-C7-alkoksykarbonyl-Ci-C7-alkyl; R6R7N-C(0)-Ci-C7-alkyl; eller fenyl som eventuelt er substituert med én rest valgt fra gruppen bestående av karboksyl og morfolinokarbonyl; Rs er hydrogen Ci-C7-alkyl eller hydroksy-Ci-C7-alkyl; R7 er hydrogen, Ci-C7-alkyl, hydroksy-Ci-C7-alkyl, alkoksy-Ci-C7-alkyl, hydroksy-alkoksy-Ci-C7-alkyl, N,N-di-Ci-C7-alkylamino-Ci-C7-alkyl eller N,N-di-(hydroksy-Cr C7-aIkyI)amino-Ci-C7-alkyI; eller R6 og R7, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner morfolino eller 4-C1 -C7-alkyl-piperazin-1 -yl; eller farmasøytisk akseptable salter derav; for anvendelse ved behandling av sykdommer som forårsaker et overskudd av jem i det humane eller animalske legeme eller er forårsaket av dette.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst én forbindelse av formel I ifølge krav 1, hvori Ri og R5 samtidig eller uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller Ci-C7-alkyl; R2 og R4 er begge hydrogen; R3 erhydroksy-CrC7-alkyl; karboksy-Ci-Cralkyl; Ci-C7-alkoksykarbonyl-Ci-C7-alkyI; RéR7N-C(0)-Ci-C7-alkyl; eller fenyl som eventuelt er substituert med én rest valgt fra gruppen bestående av karboksyl og morfolinokarbonyl; Re er hydrogen Ci-C7-alkyl eller hydroksy-Ci-C7-alkyl; R7 er hydrogen, Ci-C7-alkyI, hydroksy-Ci-C7-alkyl, aIkoksy-Ci-C7-alkyI, hydroksy-alkoksy-CrC7-alkyl, N1N-di-CrC7-alkylamino-Ci-C7-alkyl eller N,N-di-(hydroksy-Ci-C7-alkyl)amino-Ci-C7-alkyl; eller Ra og R7, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner morfolino eller 4-C i -C7-alky 1-piperazin-1 -yl; eller farmasøytisk akseptable salter derav, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Forbindelse, karakterisert ved formel II hvori Ri og Rs samtidig eller uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller Ci-C7-alkyl; R2 og Ra er begge hydrogen; R3 er R6R7N-C(0)-C]-C7-alkyl; eller fenyl som er eventuelt er substituert med en rest valgt fra gruppen bestående av karboksyl og morfolinokarbonyl; R<j er hydrogen, Ci-C7-alkyl eller hydroksy-Ci-C7-alkyl; R7 er hydrogen Ci-C7-alkyl, hydroksy-Ci-C7-alkyl, alkoksy-Ci-C7-alkyl, hydroksy-alkoksy-Ci-C7-alkyl, N,N-di-Ci-C7-alkylamino-C]-C7-alkyl eller N,N-di(hydroksy-C|-C7-alkyl)amino-Ci-C7-alkyl; eller Re og R7 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner morfolino eller 4-Ci-C7-alkyl-piperazin-l-yl; og salter derav.
4. Forbindelse av formel II ifølge krav 3, karakterisert v e d at den er valgt fra gruppen bestående av {4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]fenyl}morfolin-4-ylmetanon; 4-[3,5-bis(5-klor-2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-l -yljbenzosyre; 4-[3,5-bis(2-hydroksy-5-metylfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]benzosyre; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroksyetyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]tirazol-l-yl]^ 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol- l-yl]-N-(2,3-dihyo^oksypropyl)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazoM 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]acetamid; N-{2-[bis(2-hydroksyetyl)amino]e1yl}-2-[3,5-bis^^ yljacetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-(2-hydroksy-1 -hydroksymetyl-etyt)acetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N)N-dimetylacetamid; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol4-yl]-l-morfolin-4-yl-etanon^ 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol- 1-yl]-1 -(4-metylpiperazin-1 -yl)etanon; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-N,N-bis(2-hydroksyetyl)acetam^ 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazoM^ metylacetamid; 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)- [ 1,2,4]triazol-1 -yljbenzosyre; 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl>[ 1,2,4]triazol-l -yl]-N-metyIacetamid; 2[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]rri^ og farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Forbindelse av formel II ifølge krav 3, karakterisert v e d at den er 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzosyre, og farma-søytisk akseptable salter derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenyl)-[ 1,2,4]triazol-1 -yl]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)acetamid; og farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 3 til 5, eller farmasøytisk akseptable salter derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av krav 3 til 6, for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av et overskudd av jern i det humane eller animalske legemet.
9. Forbindelse ifølge ethvilket som helst av krav 3 til 6, for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av det animalske eller humane legemet.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel JJ ifølge krav 3, og salter derav, karakterisert ved at den omfatter: a) omsetning av en forbindelse av formel HI hvori R1} R2, R4 og R5 er som definert i krav 3 og X' er et anion, med en forbindelse av formel IV Ra—NH-NH2 (rv) hvori R3 er som definert i krav 3, eller et salt derav; eller b) omsetning en forbindelse av formel V hvori Ri, R4 og R5 er som definert i krav 3, eller et salt derav, med en forbindelse av formel IV hvori R3 er som definert i krav 3, eller et salt derav; eller c) omsetning av en forbindelse av formel VI hvori Ri, R2, R4 og R5 er som definert i krav 3, med en forbindelse av formel IV hvori R3 er som definert i krav 3, eller et salt derav; og deretter omdanning av denne forbindelsen, om nødvendig, til en forbindelse av formel II ved fjernelse av beskyttende grupper, og, om ønsket, omdanning av denne til en annen forbindelse av formel II, og/eller, om ønsket, omdanning av et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, omdanning av en fri forbindelse av formel II og som har saltdannende egenskaper til et salt.
NO19986024A 1996-06-25 1998-12-21 Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer NO317180B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH159396 1996-06-25
PCT/EP1997/003315 WO1997049395A1 (en) 1996-06-25 1997-06-24 Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO986024D0 NO986024D0 (no) 1998-12-21
NO986024L NO986024L (no) 1998-12-21
NO317180B1 true NO317180B1 (no) 2004-09-06

Family

ID=4214048

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19986024A NO317180B1 (no) 1996-06-25 1998-12-21 Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer
NO2006017C NO2006017I2 (no) 1996-06-25 2006-11-30 4-[3,5-bis(2-hydroksifenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]benzosyre(Deferasirox)
NO2018014C NO2018014I2 (no) 1996-06-25 2018-04-17 Deferasirox eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2006017C NO2006017I2 (no) 1996-06-25 2006-11-30 4-[3,5-bis(2-hydroksifenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]benzosyre(Deferasirox)
NO2018014C NO2018014I2 (no) 1996-06-25 2018-04-17 Deferasirox eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6465504B1 (no)
EP (1) EP0914118B1 (no)
JP (1) JP3541042B2 (no)
KR (1) KR100616378B1 (no)
CN (1) CN1146415C (no)
AP (1) AP1127A (no)
AR (1) AR007479A1 (no)
AT (1) ATE226435T1 (no)
AU (1) AU718037B2 (no)
BG (1) BG64248B1 (no)
BR (1) BR9709973A (no)
CA (1) CA2255951C (no)
CY (2) CY2429B1 (no)
CZ (1) CZ291470B6 (no)
DE (3) DE122007000020I2 (no)
DK (1) DK0914118T3 (no)
ES (1) ES2187785T3 (no)
FR (1) FR06C0049I2 (no)
GE (1) GEP20084355B (no)
HK (1) HK1020530A1 (no)
HU (1) HU226232B1 (no)
IL (1) IL127212A0 (no)
LT (1) LTC0914118I2 (no)
LU (1) LU91291I2 (no)
MY (1) MY129541A (no)
NL (1) NL300248I2 (no)
NO (3) NO317180B1 (no)
NZ (1) NZ333308A (no)
OA (1) OA10946A (no)
PL (1) PL194758B1 (no)
PT (1) PT914118E (no)
RU (1) RU2208010C2 (no)
SI (1) SI0914118T1 (no)
SK (1) SK284319B6 (no)
TR (1) TR199802693T2 (no)
TW (1) TW533205B (no)
WO (1) WO1997049395A1 (no)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677487B2 (en) 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
GB0126618D0 (en) 2001-11-06 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
ES2192494B1 (es) * 2002-03-27 2005-02-16 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides.
US8829198B2 (en) * 2007-10-31 2014-09-09 Proteotech Inc Compounds, compositions and methods for the treatment of beta-amyloid diseases and synucleinopathies
GB0223978D0 (en) * 2002-10-15 2002-11-20 Novartis Ag Organic compound
US20090227647A1 (en) 2008-03-05 2009-09-10 Thomas Lake Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) Accumulation in Diabetes
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
CA2547196A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Novartis Ag Combination of (a) n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and (b) at least one hypusination inhibitor and the use thereof
GB0408078D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
US9737511B2 (en) * 2004-05-24 2017-08-22 Geoffrey C. GURTNER Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux
WO2005115379A2 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 New York University Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux
KR101325424B1 (ko) * 2005-01-28 2013-11-04 노파르티스 아게 Ｔｉｅ-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료를위한 피리미딜아미노벤즈아미드의 용도
US20080187510A1 (en) * 2005-02-10 2008-08-07 Camenisch Gian P Methods for Improving Drug Disposition
EP1893198A2 (en) * 2005-05-31 2008-03-05 Novartis AG Treatment of liver diseases in which iron plays a role in pathogenesis
WO2007045445A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Dispersible tablets comprising deferasirox
PL1945272T3 (pl) 2005-11-01 2014-03-31 Novartis Ag Sposób prowadzenia scyntygraffi
WO2007128820A1 (en) 2006-05-09 2007-11-15 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
WO2008005624A2 (en) * 2006-05-23 2008-01-10 Novartis Ag Method of treatment of hereditary hemochromatosis
TWI448285B (zh) 2006-07-13 2014-08-11 Los Angeles Biomed Res Inst 用以治療白黴菌症（ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ）及其他真菌類疾病之組合物及方法
CN101500561A (zh) * 2006-08-04 2009-08-05 诺瓦提斯公司 应用铁螯合剂治疗内分泌功能障碍
EP1927591A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-04 Novartis AG Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670)
BRPI0720793A2 (pt) 2006-11-29 2014-03-11 Novartis Ag SAIS E FORMAS CRISTALINAS DE ÁCIDO 4-[3,5-BIS(2-HIDRÓXI FENIL)-[1,2,4]tRIAZOL-1-IL]BENZOICO
US20080262060A1 (en) * 2007-01-29 2008-10-23 Toth Zoltan G Crystalline forms of Deferasirox
MX2009012375A (es) * 2007-05-14 2009-12-01 Novartis Ag Uso de quelante del hierro para el tratamiento del infarto de miocardio.
EP1994930A1 (en) 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
WO2009016359A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Pliva Hrvatska D.O.O. New forms of deferasirox
US20090082412A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched deferasirox
EP2062572A1 (en) 2007-11-19 2009-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions
CZ301873B6 (cs) * 2008-01-30 2010-07-14 Farmak, A. S. Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové
WO2009106824A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Cipla Limited Pharmaceutical formulations
US20110097413A1 (en) * 2008-04-21 2011-04-28 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of deferasirox salts and process for the preparation thereof
WO2009147529A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure deferasirox and processes for the preparation thereof
JPWO2010032489A1 (ja) 2008-09-22 2012-02-09 国立大学法人旭川医科大学 鉄キレート剤及びその製造方法、並びに鉄イオンの定量・捕捉方法
US10098857B2 (en) 2008-10-10 2018-10-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds
WO2010092419A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Combined treatment of multiple sclerosis
US8444985B2 (en) 2009-03-19 2013-05-21 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-ULCA Medical Center Vaccine compositions and methods for treatment of mucormycosis and other fungal diseases
IT1398770B1 (it) * 2009-07-22 2013-03-18 Bellacchio Oligonucleotidi attivabili mediante l'appaiamento con sequenze di acidi nucleici e loro uso
WO2011021218A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-24 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoic acid and its amine salts
JP2013512893A (ja) * 2009-12-07 2013-04-18 マピ ファーマ リミテッド デフェラシロクスの調製方法、及びデフェラシロクスの多形体
ES2543427T3 (es) 2010-07-08 2015-08-19 Ratiopharm Gmbh Forma farmacéutica oral de deferasirox
US8907083B2 (en) * 2010-08-25 2014-12-09 Ramamohan Rao Davuluri Process for the preparation, of 2-(2-hydroxyphenyl)-benz [1, 3] oxazin-4-one and its use for preparation of 4-[3, 5-bis (2-hydroxyphenyl)-IH-I, 2, 4-triazolTI-yl] benzoic acid
MY165826A (en) * 2010-10-01 2018-05-17 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
WO2012069946A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of deferasirox
US9796605B2 (en) 2011-01-14 2017-10-24 Disease Adsorption System Technologies Co., Ltd. Polymeric iron chelating agent
WO2013053927A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Photocure Asa Photodynamic diagnosis of abnormalities of the epithelial lining of the oesophagus with the means of a 5-ala ester
US20140316534A1 (en) 2011-10-14 2014-10-23 Photocure Asa Stent
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8716277B2 (en) 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
JP6312718B2 (ja) * 2013-03-06 2018-04-18 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ デフェラシロクスを調製するための方法
LT2964202T (lt) 2013-03-08 2019-02-11 Novartis Ag Deferasirokso peroraliniai preparatai
ZA201403276B (en) * 2013-05-10 2015-07-29 Cipla Ltd Low dose pharmaceutical composition
DE102013217390A1 (de) 2013-09-02 2015-03-05 Henkel Ag & Co. Kgaa Wasch- und Reinigungsmittel mit verbesserter Leistung
CN103454370B (zh) * 2013-09-11 2014-12-24 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种利用hplc测定原料药中苯肼类化合物残留的方法
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
SI3116909T1 (sl) 2014-03-14 2020-03-31 Novartis Ag Molekule protiteles na LAG-3 in njih uporaba
PL2946771T3 (pl) 2014-05-20 2019-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Preparat w postaci dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierający deferazyroks
EP2987482A1 (en) 2014-08-22 2016-02-24 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR20160088965A (ko) 2015-01-16 2016-07-27 대원제약주식회사 데페라시록스를 함유하는 현탁제
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
CN104817538A (zh) * 2015-03-13 2015-08-05 东南大学 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用途
WO2016167729A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Öğün Yusuf Toktamiş Dispersible tablets comprising deferasirox
EP3095443A1 (en) 2015-05-21 2016-11-23 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical composition comprising deferasirox
WO2016203488A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Havaldar Freddy H Preparation of novel deferasirox analogues for antimalarial activity
JP6878405B2 (ja) 2015-07-29 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子を含む組み合わせ治療
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
KR101695970B1 (ko) * 2015-07-31 2017-01-13 건일제약 주식회사 데페라시록스 함유 산제 및 그 제조방법
CN106554770B (zh) * 2015-09-29 2018-10-19 杭州杜易科技有限公司 一种三唑衍生物金属离子荧光探针及其制备方法和应用
WO2017068090A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Vifor (International) Ag Novel ferroportin inhibitors
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
EP3429562A1 (en) 2016-03-17 2019-01-23 Lupin Limited Compositions of deferasirox
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018059922A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising deferasirox
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CZ2017255A3 (cs) 2017-05-04 2018-11-14 Zentiva, K.S. Filmem potažené tablety Deferasiroxu
WO2018208242A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
WO2019055490A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University PACKAGING OF IRRADIED FABRIC FOR FAT GREETING RETENTION
EP3489692A1 (de) 2017-11-28 2019-05-29 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH Prothrombinzeit-reagenz enthaltend einen eisenchelator
TR201722910A2 (tr) 2017-12-29 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Deferasi̇roks i̇çeren suda dağilabi̇len tablet formülasyonlari
KR20190110771A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사 한국팜비오 데페라시록스를 함유하는 소형 분산성 정제
CN108727287B (zh) * 2018-05-10 2020-10-27 东南大学 1,2,4-三唑类化合物及其盐和应用
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
GR1009592B (el) * 2018-07-03 2019-09-11 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
KR20200113116A (ko) 2019-03-22 2020-10-06 주식회사 한국팜비오 데페라시록스를 포함하는 필름코팅정제
TW202102478A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 新穎的鐵螯合物
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
IT202000000922A1 (it) 2020-01-20 2021-07-20 Cage Chemicals S R L Complessi di ferro e relativi sali come agenti di contrasto per MRI
EP4052698A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coated tablet comprising deferasirox
CN114276305B (zh) * 2021-12-28 2023-11-17 中山大学 一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用
CN114478410B (zh) * 2022-03-31 2022-11-29 中山大学 一种二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和应用
CN114591254B (zh) * 2022-03-31 2023-10-13 中山大学 一种3,5-二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH84663A4 (no) 1963-01-24 1964-11-14
DE2628152C2 (de) 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
US4528196A (en) * 1981-02-23 1985-07-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Chelating agents for the treatment of iron overload
GB8429307D0 (en) 1984-11-20 1984-12-27 Shell Int Research Heterocyclic herbicides
IL84331A0 (en) * 1987-11-02 1988-04-29 Yissum Res Dev Co Pyridoxyl hydrazone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
DE4320801A1 (de) * 1993-06-23 1995-01-05 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES2187785T3 (es) 2003-06-16
DE122007000020I2 (de) 2010-12-30
NL300248I2 (nl) 2007-03-01
NO2006017I1 (no) 2006-12-18
LTC0914118I2 (lt) 2018-12-27
LTPA2007001I1 (lt) 2018-06-25
BG64248B1 (bg) 2004-07-30
OA10946A (en) 2003-02-27
WO1997049395A1 (en) 1997-12-31
RU2208010C2 (ru) 2003-07-10
EP0914118A1 (en) 1999-05-12
AP1127A (en) 2002-12-06
NO986024D0 (no) 1998-12-21
CY2429B1 (en) 2004-11-12
DE69716602T2 (de) 2003-06-26
DK0914118T3 (da) 2003-02-24
AU718037B2 (en) 2000-04-06
TR199802693T2 (xx) 1999-05-21
HUP9903111A2 (hu) 2000-01-28
ATE226435T1 (de) 2002-11-15
SK178598A3 (en) 1999-06-11
CY2007005I1 (el) 2010-07-28
CA2255951A1 (en) 1997-12-31
PL194758B1 (pl) 2007-07-31
HU226232B1 (en) 2008-07-28
GEP20084355B (no) 2008-04-29
LU91291I9 (no) 2018-12-27
AR007479A1 (es) 1999-10-27
JP3541042B2 (ja) 2004-07-07
US20030069273A1 (en) 2003-04-10
MY129541A (en) 2007-04-30
DE122007000020I1 (de) 2007-05-24
NL300248I1 (nl) 2007-02-01
NO2018014I1 (no) 2018-04-17
NO2006017I2 (no) 2011-07-04
HK1020530A1 (en) 2000-05-12
KR20050098029A (ko) 2005-10-10
US6596750B2 (en) 2003-07-22
CN1146415C (zh) 2004-04-21
BR9709973A (pt) 1999-08-10
EP0914118B1 (en) 2002-10-23
CN1223579A (zh) 1999-07-21
LU91291I2 (fr) 2007-01-29
NO2018014I2 (no) 2018-11-19
AU3262997A (en) 1998-01-14
SI0914118T1 (en) 2003-04-30
FR06C0049I2 (fr) 2007-04-27
DE69716602D1 (de) 2002-11-28
HUP9903111A3 (en) 2000-06-28
TW533205B (en) 2003-05-21
NO986024L (no) 1998-12-21
US20030203954A1 (en) 2003-10-30
CZ291470B6 (cs) 2003-03-12
CA2255951C (en) 2006-10-10
PT914118E (pt) 2003-02-28
IL127212A0 (en) 1999-09-22
FR06C0049I1 (no) 2007-03-09
PL330119A1 (en) 1999-04-26
KR100616378B1 (ko) 2006-08-28
CY2007005I2 (el) 2018-12-12
JP2000507601A (ja) 2000-06-20
SK284319B6 (sk) 2005-01-03
CZ427298A3 (cs) 1999-03-17
AP9801407A0 (en) 1998-12-31
BG103003A (en) 1999-09-30
NZ333308A (en) 2000-05-26
US6465504B1 (en) 2002-10-15
US6723742B2 (en) 2004-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317180B1 (no) Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer
DE60217322T2 (de) Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
DE60002554T2 (de) Pyrazino(aza)indolderivate
JP5640002B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
Baggaley et al. Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
NZ226691A (en) 1-acyl- (and 1-sulphonyl-) 3-(4-(2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) propane derivatives and pharmaceutical compositions
MXPA02006033A (es) Nuevos derivados amino substituidos ramificados de 3-amino-1-fenil-1h[1,2,4]triazol, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR100568044B1 (ko) 치환된3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸및제약학상금속킬레이트화제로서그의용도
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
US4311700A (en) Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them
JPH02286663A (ja) アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法
US5276030A (en) Triazolyl thioamide derivates
US3954981A (en) Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives
EP0118205B1 (en) (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production
DE2731647A1 (de) 1,3-benzodithiolane und deren salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
JPH04211070A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
IE43551B1 (en) Naphthyridine derivatives
DD256325A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter benzamidderivate
DE4401150A1 (de) Furazancarbonsäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: EXJADE; NAT. REG. NO/DATE: EU1063561-1 20060920; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/06/356/001-006 20060831

Spc suppl protection certif: 2006017

Filing date: 20061130

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: EXJADE; NAT. REG. NO/DATE: EU1063561-1 20060920; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/06/356/001-006 20060831

Spc suppl protection certif: 2006017

Filing date: 20061130

Extension date: 20210828

MK1K Patent expired
SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DEFERASIROX ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV; THE CERTIFICATE IS VALID EVEN: 2021.08.31 (AMENDED IN ACCORDANCE WITH SECTION 84)

Spc suppl protection certif: 2006017

Filing date: 20061130

SPCE Application to extend a supplementary protection certificate (spc)

Free format text: PRODUCT NAME: DEFERASIROX ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1063561-1 20060828; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1063561-1 20060920

Spc suppl protection certif: 2018014

Filing date: 20180417

SPCH Extension of a supplementary protection certificate (spc) granted

Free format text: PRODUCT NAME: DEFERASIROX ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1063561-1 20060828; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1063561-1 20060920

Spc suppl protection certif: 2018014

Filing date: 20180417

Extension date: 20220228

SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DEFERASIROX OR A PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT HENCE

Spc suppl protection certif: 2006017

Effective date: 20210828

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2018014