DE2731647A1 - 1,3-benzodithiolane und deren salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Description

^W1,3-Benzodithiolane und deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

Die Erfindung betrifft 1,3-Benzodithiolane der allgemeinen Formel I

sowie deren Salze, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche Salze.

In der allgemeinen Formel I und in der gesamten Beschreibung weisen die einzelnen Symbole die nachstehenden Bedeutungen auf:

R₁ bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Hydroxyrest.

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Rp hat folgende Bedeutungen:

I) Eine Gruppe der allgemeinen Formel

^K4

in der R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl- oder Hydroxyalkylreste bedeuten, II) eine Gruppe der allgemeinen Formeln

Oder ₂₂ C CH2

in der m 0 oder 1 bedeutet, A ein Sauerstoff- oder Sclwefelatom oder einen der Reste CH-Rc oder N-Rg, Rj- ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest und Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Monohydroxyalkyl- oder Phenylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß A den Rest CH-R₁- bedeutet, wenn m den Wert 0 hat,
III) einen Rest der allgemeinen Formel

in der R« und Rg jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen den Rest

bilden, wobei ρ den Wert 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 9 bedeutet und Rq ein Wasserstoffatom, einen Carboxyl-,

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Alkoxycarbonyl-, Alkyl-, Phenyl- oder durch Halogenatome, vorzugsweise Fluoratome, Trifluormethyl- oder Alkoxyreste disubstituierten Phenylrest darstellt,
IV) eine Gruppe der allgemeinen Formel

in der R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen Phenylalkyl-, Halogenphenylalkyl-, Benzoyl- oder Halogenbenzoylrest und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkoxyrest bedeutet, oder
V) eine Gruppe der allgemeinen Formel

in der R^p ^ei^Q Wasserstoffatom -oder einen Alkylrest bedeutet und η den Wert 0, 1, 2, 3» 4- oder 5 hat.

Unter den Ausdrücken "Alkylreste" und "Alkoxyreste^M sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Der Ausdruck "Halogenatom¹¹ bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom.

Beispiele für heterocyclische Reste der allgemeinen Formel

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-N

2~~" 2

sind die 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-i-piperazinyl-, 4-Alkyl-i-piperidinyl-, 3-Alkyl-1-pyrrolidinyl-, 4-Hydroxyalky1-1· piperazinyl- und 4-Phenyl-i-piperazinylgruppe.

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich aus 1,2,3-Benzothiadiazolen der allgemeinen Formel II

R₁.

und Arylisothioisocyanaten der allgemeinen Formel III

Aryl-N=C=S (III)

als Ausgangsverbindungen herstellen.

Die 1,2,3-Benzothiadiazole der allgemeinen Formel II lassen sich leicht herstellen, indem man beispielsweise das von Jacobsen, Ann., Bd. 277 (1893), S. 209 bis 261, beschriebene Verfahren anwendet. Arylisothiocyanate der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen, die leicht nach üblichen Verfahren hergestellt werden können; vgl. beispielsweise Hodgekins, J. Org. Chem., Bd. 29 (1964), S. 3098.

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Durch Umsetzung eines 1,2,3-Benzothiadiazols der allgemeinen Formel II mit einem Arylisothiacyanat der allgemeinen Formel III erhält man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV.

(IV)

Die Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise über 200⁰C, und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt; vgl. Huisgen, Experentia, Bd. 17 0961); S. 566.

Die Vorläufer der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind quaternäre Salze von 1,3-Benzodithiolanen der allgemeinen Formel IV. Die Quaternisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erreicht man durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Alkylierungsmittel. Die Wahl der Alkylierungsmittel ist nicht kritisch. Am leichtesten zugänglich (und deshalb bevorzugt) sind Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel V

(V)

in der R₁, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest oder einen Alkylrest und X einen Sulfonylrest oder ein Halogenatom bedeutet. Spezielle Beispiele für Alkylierungsmittel sind Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Methyl-

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jodid, Methylbromid, Methylfluorid und Methylchlorid.

Die Umsetzung eines quaternären Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem primären Amin der allgemeinen Formel V

NH₂-(CH₂)_n-R₂ (V)

ergibt ein Produkt der allgemeinen Formel I. Die Umsetzung
wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumc arb onat, durchgeführt.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren können nach an sich üblichen Verfahren hergestellt werden. Beispiele für organische und anorganische Salze sind Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate und Benzolsulfonate.

Für den Fachmann ergeben sich eine Reihe von weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ einen Carboxylrest darstellt, durch Verseifung einer entsprechenden Verbindung, in der R₂ einen Alkoxycarbonylrest darstellt, herstellen. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

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der allgemeinen Formel I, in der Rp einen N-substituierten Indolrest bedeutet, besteht zunächst in der Bildung des entsprechenden Indols, indem das Stickstoffatom unsubstituiert ist, und anschließend in der Addition des Substituenten nach üblichen Verfahren.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI

-(CH-) -R_n 2 p 9

die unter die allgemeine Formel I fallen, werden vorzugsweise hergestellt, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VII

mit einem entsprechenden 1,3-Benzodithiolan der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit entzündungshemmender Wirkung. Sie können zur Behandlung von Entzündungen bei Säugetieren, wie Ratten, Hunden, Katzen und

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Affen, verwendet werden. Gelenkschmerzen und Gelenksteifigkeit (bei Zuständen, wie rheumatoider Arthritis) lassen sich mit den Verbindungen der Erfindung behandeln.

Somit betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Verwendung als entzündungshemmende Arzneistoffe nach üblicher pharmakologischer Praxis zu oral verabreichbaren Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern, oder zusammen mit sterilen Trägern zu injizierbaren Präparaten verarbeitet werden. Die Verbindungen der Erfindung können in Mengen von 100 mg pro 70 kg Körpergewicht pro Tag bis 2 g pro 70 kg Körpergewicht pro Tag verwendet werden. Bevorzugt werden Dosen von 100 mg pro 70 kg Körpergewicht pro Tag bis 1 g pro 70 kg Körpergewicht pro Tag.

Nachstehend ist die Herstellung von Verbindungen erläutert, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung darstellen.

Präparat 1

3-Chlor-N-methyl-N-phenyl-i, 5-benzodithiol-2-iminium-jodid

A) 5-Chlor-N-phenyl-i,3-benzodithiol-2-imin

8,8 g Phenylisothiocyanat und 3,75 g 5-Chlor-1,2,3-benzothiadia-

zol werden unter inerter Atmosphäre vereinigt und auf 220⁰C

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erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Eine erste Reinigung des Produkts wird säulenchromatographisch an 600 g Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel vorgenommen. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung mit Methylenchlorid gewaschen und 2 mal aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 1,5 g der Titelverbindung vom F. 71 bis 73°C

B) 5-Chlor-N-methyl-N-phenyl-i,3-benzodithiol-2-iminium-1odid Eine Lösung von 6,0 g 5-Chlor-N-phenyl-1,3-benzidithiol-2-imin und 50 ml Methyljodid (Überschuß) in 200 ml wasserfreiem Benzol wird 72 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und der erhaltene Peststoff mehrmals mit Pentan gewaschen. Das feste Produkt wird aus n-Amylalkohol umkristallisiert. Man erhält 4,0 g der Titelverbindung vom F. 205 bis 207°C.

.J: C H N Cl J S ber.: 40,06 2,64 3,34 8,45 30,24 15,28 gef.: 40,26 2,84 3,31 8,31 29,98 15,07

Präparat 2

5-Chlor-1 _t3-benzodithiol-2-yliden-4«-fluor-N-methylbenzaminium-3Odid A) N-(5-Chlor-1,3-benzodithiol-2-yliden)-4-fluorbenzamin 25 g p-Fluorphenylisothiocyanat und 8,5 g 5-Chlor-1,2,3-benzothiadiazol werden unter inerter Atmosphäre vereinigt und auf 220⁰C erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Überschüssiges p-Fluorphenylisothiocyanat wird unter vermindertem

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Druck entfernt. Der Rückstand wird zunächst säulenchromatographisch an 600 ml Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III unter Verwendung von Cyclohexan als Lösungsmittel gereinigt. Die dabei erhaltene zweite Fraktion wird in 2 gleiche Teile geteilt und säulenchromatographisch an Aluminiumoxid unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Cyclohexan als Lösungs mittel gereinigt. Man erhält 3,5 g Produkt. Dieses Produkt wird 3 mal aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 2,8 g der Titelverbindung vom F. 101 bis 102⁰C.

B) 5-Chlor-1,3-benzodithiol-2-yliden-4-fluor-N-methylbenz aminium-jodid

Eine Lösung von 1,4 g N-(5-Chlor-1,3-benzodithiol-2-yliden)-4-fluorbenzamin und 10 ml Methyljodid werden 3 Wochen in 20 ml Benzol unter Rückfluß erwärmt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Acetonitril und Benzol umkristallisiert. Man erhält 1,9 g der Titelverbindung vom F. 205 bis 206⁰C.

N S Cl J

3,19 14,65 8,10 29,01 3,15 14,94 7,93 29,18

Präparat 3

N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid

A) 2-(Phenylimino)-1,3-benzodithiol

12,15 g Phenylisothiocyanat und 4,08 g 1,2,3-Benzothiodiazol werden unter inerter Atmosphäre vereinigt und auf 200 bis 220°C

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	_ .	C	2	H
ber.:	38	,42	2	,30
gef.:	38	,41	,26

erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird zunächst säulenchromatographisch an 500 ml Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I unter Verwendung von Cyclohexan als Lösungsmittel gereinigt. Man erhält 2,8 g rohes 2-(Phenylimino)-1,3-benzodithiol. Der rohe Feststoff wird säulenchromatographisch an 30 ml Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I unter Verwendung von Pentan als Lösungsmittel weiter gereinigt. Man erhält 1,9 g der Titelverbindung vom P. 67 bis 68°C.

B) N-(1, 3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-_cjodid Eine Lösung von 2,3 S ?-(Phenylimino)-1,3-benzodithiol in 50 ml Methyljodid wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Benzol gewaschen. Der gelbe Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,0 g der Titelverbindung vom F. 220 bis 230⁰C (Zersetzung).

J: CHNSJ

ber.: 43,64 3,14 3,64 16,65 32,94 gef.: 43,69 3,25 3,57 16,65 32,68

Präparat 4

N-(5-Methoxy-1,3-benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-

A) N-(5-Methoxy-1,3-benzodithiol-2-yliden)-benzamin

Eine Lösung von 5 6 5-Methoxy-1,2,3-benzothiadiazol in 50 ml Phenylisothiocyanat wird unter inerter Atmosphäre auf 220⁰C

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erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört (etwa 2 Stunden). Das überschüssige Phenylisothiocyanat wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird an 500 ml Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Pentan und Dichlormethan (4:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt (Rf-Wert 0,2, Kieselgel, Benzol) werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 2,8 g der Titelverbindung vom F. 58 bis 60⁰C.

J	C	,51	H	5	N	S
ber.:	61	,46	4,06	5	,12	23,46
gef.:	61	3,97	,21	23,68

B) N-(5-Methoxy-1,3-benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-

.1odid

Eine Lösung von 4,5 g N-(5-Methoxy-1,3-benzodithiol-2-yliden)-benzamin in 100 ml Methyljodid wird 3 Tage unter Rückfluß erwärmt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Acetonitril und Benzol umkristallisiert. Man erhält 6 g der Titelverbindung vom F. 199⁰C.

C15H14NOS2	.J:	43	C	3	H	3	N	15	S	30	J
	ber.:	45	,37	3	,40	3	,37	15	,44	30	,57
	gef.:	»53	,39	,48	,18	,68

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Präparat 5

N-Methyl-N-(5-nitro-1, 3-benzodithiol-2-yliden)-benzaminium-_tjodid A) N-(5-Nitro-1,3-benzodithiol-2-yliden)-benzamin Eine Lösung von 4,6 g 5-Nitro-1,2,3-benzothiadiazol in 50 ml Phenylisothiocyanat wird unter inerter Atmosphäre auf 220⁰C erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört (etwa 3 Stunden). Das überschüssige Phenylisothiocyanat wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird an 1000 ml Kieselgel unter Elution mit einer Mischung von Methylenchlorid und Pentan (1:4) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung vom F. 136 bis 138°C.

C13H8N2O2S2:	C	,15	H	9	N	22	S
ber.:	54	,14	2,80	9	,72	22	,24
gef.:	54	2,66	,84	,50

B) N-Methyl-N-(5-nitro-1,3-benzodithiol-2-yliden)-benzaminium-

.jodid

Eine Lösung von 5 g N-(5-Nitro-1,3-benzodithiol-2-yliden)-benzamin und 20 ml (Überschuß) Methyljodid in 100 ml Benzol wird 2 1/2 Wochen unter Rückfluß erwärmt. Der erhaltene Brei wird filtriert und alle 3 Tage wieder mit Methyljodid versetzt. Die vereinigten Niederschläge werden aus einer Mischung von Acetonitril und Benzol umkristallisiert. Man erhält 4,0 g der Titelverbindung vom F. 210⁰C.

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J:	C	,08	2	H	N	14	S	J	,49
ber.:	39	,36	2	,58	6,51	15	,90	29	,68
gef.:	39		,60	6,74	,15	29

Präparat 6

N-Methyl-N-/5"-(trif luormethyl )-1,3-benzodithiol-2-yliden_7-

benzaminium-jodid

A) N-/5-(Trifluormethyl)-1,3-benzodithiol-2-yliden_7-benzaain Eine Lösung von 5 6 5-(Trifluormethyl)-1,2,3-benzothiadiazol in 50 ml Phenylisothiocyanat wird unter inerter Atmosphäre unter Rückfluß erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört (etwa 3 Stunden). Das überschüssige Phenylisothiocyanat wird abdestilliert. Der Rückstand wird an 1000 ml Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Pentan und Dichlormethan (4:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 4 g der Titelverbindung vom F. 122 bis 123⁰C.

14H8F3NS2:	C	H	N	S	F
ber.:	54,01	2,59	4,50	20,59	18,31
gef.:	54,22	2,45	4,52	20,74	18,11

B) N-Methyl-N-/5-(trifluormethyl )-1,3-benzodithiol-2-yliden_7-

benzaminium-j odid

Eine Lösung von 2,4 g N-^?-(Trifluonnethyl)-1,3-benzodithiol-2-yliden__7-benzamin und 20 ml (Überschuß) Methyljodid in 100 ml

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SM

Benzol wird 2 1/2 Wochen unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und alle 3 Tage wieder mit Methyljodid versetzt. Die vereinigten Niederschläge (3,3 g) werden aus einer Mischung von Acetonitril und Benzol umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt wird unter vermindertem Druck 3 Tage bei 100⁰C getrocknet. Man erhält 3,0 g der Titelverbindung vom F. 161 bis 164-⁰C.

ber.: gef.:

C HNS J

43,90 2,87 2,84 13,02 25,79 43,84 2,68 2,91 13,22 25,90

Präparate 7 bis 10

Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Präparat 1 werden unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen anstelle von 5-Chlor-1,2,3-benzothiadiazol die in Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten.

Spalte I

7. 5-Methyl-1,2,3-benzothiadiazol

8. 5-Amino-1,2,3-benzothiadiazol

9. 5-Hydroxy-1,2,3-benzothiadiazol 10. 5-Brom-1,2,3-benzothiadiazol

Spalte II

5,N-Dirnethyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminium-jodid

5-Amino-N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminiumjodid

5-Hydroxy-N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminium-Oodid

5-Brom-N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminiumjodid

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Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

^""(1 ,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-essigsäureäthylester Eine Lösung von 3,85 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 1,40 g 2-Aminoessigsäureäthylester-hydrochlorid und 1,38 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Stickstoff 2 Stunden auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter destilliertes Wasser gegossen und 3 mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,5 g rohem Produkt eingedampft. Dieses Produkt wird an 600 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit einer Mischung aus Pentan und Dichlormethan (1:1) und schließlich mit Dichlormethan eluiert wird. Das Produkt mit dem R^-Wert von 0,32 (Kieselgel,2 Prozent Essigsäureäthylester/Dichlormethan) wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 19OO mg der Titelverbindung vom F. 88 bis 89°C.

:	52	C	H	5	N	S
ber.:	52	,15	4,38	5	,53	25,31
gef.:	,38	4,45	,53	25,13

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Beispiel 2

, 5-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-propansäureäthylester Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 4,61 g 3--Aminopropansäureäthylester-hydrochlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120°C erwärmt. Sodann wird das Keaktionsgemisch in 3 Liter destilliertes Wasser gegossen und 3 mal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit einer Mischung aus Pentan und Dichlormethan (1:1) und schließlich mit Dichlormethan eluiert wird. Das erhaltene Produkt mit einem Rx.-wert von 0,35 (Kieselgel, 2 Prozent Essigsäureäthylester/Dichlormethan) wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 2,3 g der Titelverbindung vom F. 61 bis 62⁰C.

:	C	,91	H	5	N	S
ber.:	55	,80	4,90	5	,24	23,99
gef.:	53	4,89	,23	23,90

Beispiel 3 ,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino__7-essigsäure

Eine Lösung von 2,5 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten /~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-essigsäureäthylesters und 550 mg

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Kaliumhydroxid in 500 ml wasserfreiem Methanol wird 120 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird zur Entfernung von umgesetztem Ausgangsprodukt mit Diäthyläther verrieben. Der ungelöste Rückstand wird sodann in 50 ml Wasser gelöst und durch Celite (Kieselgur-Filterhilfsmittel) filtriert. Die wäßrige Lösung wird bis zum Erreichen des pH-Werts 5 mit lOprozentiger Salzsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und bei 60⁰C etwa 16 Stunden unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird 2 mal aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 1,3 g der Titelverbindung vom F. 195 bis 200⁰C.

	C	,98	H	6	N	S
ber.:	47	,22	3,13	6	,22	28,47
gef.:	48	3,10	,26	28,26

Beispie 14

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7^r-propansäure Eine Lösung von 3,0 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten 3-^~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-propansäureäthylesters und 449 mg Natriumhydroxid in 120 ml wasserfreiem Äthanol wird 120 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene.feste Rückstand wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Diethylether gewaschen. Das rohe

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Reaktionsprodukt wird in 50 ml Wasser gelöst und durch Celite (Kieselgur-Filterhilfsmittel) filtriert. Die wäßrige Lösung wird sodann bis zum pH-Wert 5 mit lOprozentiger Salzsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und über Nacht unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet. Nach dem Umkristallisieren des getrockneten Produkts aus n-Pentylalkohol erhält man 1,9 g der Titelverbindung vom F. 203 bis 204°C,

C10H9NO2S2:	C	,19	3	H	5	N	S	,80
ber.:	50	,29	3	,79	5	,85	26	,77
gef.:	50		,99	,72	26

Beispiel 5

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-butansäureäthylester Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 5,04 g 4-Aminobutansäureäthylester-hydrochlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 130⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzölextrakte werden 2 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene gelbe öl wird an 900 ml Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Pentan (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt mit einem R--Wert von 0,42 (Kieselgel, Dichlormethan) wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 1,8 g der Titelverbindung vom

F. 35 "bis 36°C.

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ld

:	C	,49	5	H	4	N	S
ber.:	55	,60	5	,37	5	,98	22,79
gef.:	55		,55	,03	22,67

Beispiel 6

,3-Benzodithiol-2-yliden)-ainino_7-butansäure Eine Lösung von 3 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten 4-/~(1,3 Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-butansäureäthylesters und 4-27 mg Natriumhydroxid in 50 ml 80prozentigem wäßrigen Äthanol wird 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 2 mal mit je 50 ml heißem Benzol verrieben. Der feste Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und über Celite (Kieselgur-Filterhilfsmittel) filtriert. Das Filtrat wird bis zum pH-Wert 4 mit lOprozentiger Salzsäure versetzt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des festen Produkts aus Chloroform erhält man 1,3 g der Titelverbindung vom F. 140 bis

	C	15	H	5	N	S
ber.:	52,	27	4,38	VJl	,53	25,31
gef. :	52,	4,43	,73	25,02

Beispiel 7

3-/~(1,5-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-propansäuremethylester Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methyl-

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benzaminium-jodid, 4,19 g 3-Aminopropansäuremethylester-hydrochlorid und 3,13 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml
wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 13,0 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 2000 ml Pentan, dann mit 4000 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Pentan (1:1) und schließlich mit 6000 ml Dichlormethan eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R_f-Wert 0,38 (Kieselgel, Dichlormethan) werden
vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 3,65 g der Titelverbindung vom F. 58 bis 60⁰C.

:	52	C	H	5	N	S
ber.:	52	,15	4,38	5	,53	25,31
gef.:	,43	4,50	,45	25,54

Beispiele

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-propansäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 5,03 g 3-Aminopropansäureisopropylesterhydrochlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml

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wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,0 g rohes Produkt. Dieses rohe Produkt wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 1000 ml Pentan, dann mit 4000 ml eines Gemisches aus Pentan und Dichlormethan (1:1) und schließlich mit 1000 ml Dichlormethan eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R~-Wert 0,3 (Kieselgel, Dichloraethan) werden eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 2,2 g der Titelverbindung vom F. 60 bis 61⁰C.

	C	H	N	S
ber.:	55,49	5,37	4,98	22,79
gef.:	55,21	5,26	4,91	22,97

Beispiel 9

,3-Benzodithiol-2~yliden)-amino_7-propansäurebutylester Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 5,^5 g 3-·Aminopropansäure-n-butylester-hydΓO-chlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und Kochsalz-

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513

lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 12 g Rohprodukt eingedampft. Das rohe öl wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 2000 ml Pentan, dann mit 4000 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Pentan (1:1) und schließlich mit 1000 ml Di chlorine than eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R--Wert 0,4 (Kieselgel, 1 Prozent Essigsäureäthylester/Dichlormethan) werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird bei 4°C abfiltriert. Man erhält 1,3 S der Titelverbindung, die bei Raumtemperatur die Form eines Öls hat.

C14H17NO2S2:	56	C	5	H	N	21	S
ber.:	56	,92	5	,80	4,74	21	,71
gef.:	,85	,93	4,64	,79

Beispiel 10

3-/~(5-Chlor-1,3-benzodithiol-2-yliden)-amino_7-butansäureäthylester

Eine Lösung von 12,59 6 5-Chlor-N-methyl-N-phenyl-i,3-benzodithiol-2-iminium-jodid, 5,02 g 4-Aminobutansäureäthylesterhydrochlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und 3 nial mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter

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vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 1000 ml Pentan, dann mit 4000 ml eines Gemisches aus Pent an und Dichlormethan (1:1) und schließlich mit 9000 ml Dichlormethan eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R~-Wert 0,4 (Kieselgel, 1 Prozent Essigsäureäthylester/Dichlormethan) werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 3,02 g der Titelverbindung vom F. 60 bis 61⁰C.

J	C	,44	H	N	Cl	,22	S	,30
ber.:	49	,71	4,47	4,43	11	,42	20	,54
gef.:	49	4,52	4,59	11	20

Beispiel 11

3-/~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino 7-butansäuremethylester Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 4,61 g 4-Aminobutansäuremethylester-hydrochlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1400 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 2000 ml Pentan, dann mit 4000 ml eines Gemisches aus Pentan und Dichlormethan

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(1:1) und schließlich mit 9000 ml Dichlormethan eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R~-Wert von 0,4 (Kieselgel, 1 Prozent Essigsäureäthylester/Dichlormethan) werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 1,2 g der Titelverbindung vom F. 78 "bis 80⁰C. Eine zweite Ausbeute ergibt 1,6 g Produkt vom F. 78 bis 80⁰C.

CHNS ber.: 53,91 4,90 5,24 23,99 gef.: 53,66 5,18 5,04 23,94

Beispiel 12

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-butansäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 5,45 g 4-Aminobutansäureisopropylester-hydrochlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1400 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 2000 ml Pentan, dann mit 4000 ml eines Gemisches aus Pentan und Dichlormethan (1:1) und schließlich mit 9000 ml Dichlormethan eluiert wird.

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3%

Die Fraktionen mit dem Produkt vom R_f-Wert von 0,35 (Kieselgel, 1 Prozent Essigsäureäthylester/Dichlonnethan) werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Peststoff wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 3,1 g der Titelverbindung vom P. 44-⁰C.

J	C	92	H	N	S	,71
ber.:	56,	76	5,80	4,74	21	,59
gef.:	56,	5,68	4,65	21

Beispiel 13
,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-butansäurebutylester

Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 5,87 g 4-Aminobutansäure-n-butylester-hydrochlorid und 3,18 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1400 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 2000 ml Pentan, dann mit 4000 ml eines Gemisches aus Pentan und Dichlormethan (1:1) und schließlich mit 6000 ml Dichlormethan eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R^-Wert von 0,45 (Kieselgel, 1 Prozent Essigsäureäthylester/Dichlormethan) werden vereinigt und eingedampft. Das erhaltene öl wird in Pentan gelöst und auf -20⁰C

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gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird bei 0⁰C abfiltriert. Man erhält 3,5 6 der Titelverbindung, die bei Raumtemperatur in Form eines Öls vorliegt.

C15H19NO2S2:	C	,22	6	H	4	N	S
ber.:	58	,11	6	,19	4	,53	20,72
gef.:	58		,01	Λ1	20,52

Beispiel 14

3-/~(5-Chlor-1,3-benzodithiol-2-yliden)-amino__7-propansäureäthylester

Eine Lösung von 9,97 g 5-Chlor-N-methyl-N-phenyl-i,3-benzodithiol-2-iminium-jodid, 3,68 g 3-Aminopropansäureäthylesterhydrochlorid und 2,54 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt und sodann 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1400 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Di chlorine than extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden 3 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Pentan (1:1) eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R_f-Wert 0,25 (Kieselgel, Dichlormethan) werden eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird 2 mal aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 1,1 g der Titelverbindung vom F. 64 bis 65°C.

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3t

C H N Cl S

ber.: 47,75 4,01 4,64 11,75 21,25 gef.: 47,97 4,01 4,74 12,01 20,99

Beispiel 15

yl-i ,2-äthandiamin und

dessen Dihydrocnlorid

Eine Lösung von 3,85 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 880 mg Dimethylathylendiamin und 530 mg wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml *>.^rasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 10O⁰C erwärmt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Der weiße Peststoff enthält bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel 3 Hauptkomponenten. Der Feststoff wird in 75 ml Hexan gelöst und saulenchromatographisch an 200 ml Kieselgel gereinigt, wobei zunächst mit 1000 ml Benzol, dann mit 1000 xl Chloroform und schließlich mit einer Lösung von 10 Prozent Methanol in Chloroform eluiert wird. Das nach dem Eindampfen der mit Methanol/Chloroform eluierten Fraktionen erhaltene feste Produkt wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 1,2 g der Titelverbindung vom F. 70 bis 72°C.

	C	,42	5	H	11	N	26	S
ber.:	55	,67	6	,92	11	,75	26	,90
gef.:	55		,04	,46	,83

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Beispiel 16

N'-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N,N-dimethyl-1,2-äthandiaminhydrochlorid (1;2)

Eine Lösung von 2,0 des gemäß Beispiel 15 hergestellten N*-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N,N-dimethyl-1,2-äthandiamins in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise bis zur vollständigen Fällung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Das umkristallisierte Material wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und sodann 4 Tage über Phosphorpentoxid getrocknet. Dieses Produkt (1,4 g) erweist sich bei der Analyse als ein Gemisch aus dem Mono- und Dihydrochiorid. Das Produkt wird aus Äthanol unter Zugabe von 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther umkristallisiert. Der umkristallisierte Feststoff wird unter Stickstoff filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter Stickstoff bei Atmosphärendruck getrocknet. Man erhält 1,2 g der Titelverbindung vom F. 218 bis 220⁰C.

.2 HCLH₂O: CHN S Cl

ber.: 40,12 5,47 8,51 19,47 21,53 gef.: 39,85 5,52 8,43 19,41 21,48

Beispiel 17

N'-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N,N-dimethyl-1,5-propandiamin Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 1,59 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 3,06 g 3-Dimethylaminopropylamin in 200 ml wasserfreiem Dimethyl -

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formamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt und sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Wasser gegossen und 3 mal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird an 500 ml Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2 Liter Benzol, 2 Liter Chloroform und schließlich mit 1 Liter 10 Prozent Methanol/Chloroform eluiert wird. Das aus dem Eluat mit 10 Prozent Methanol/Chloroform erhaltene öl wird in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und bis zur vollständigen Fällung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man 8 g Dihydrochlorid vom F. 201 bis 205⁰C. Dieses Dihydrochlorid wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml einer 5prozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die Lösung wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dar auf diese Weise erhaltene Feststoff wird bei -30⁰C aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 4 g der Titelverbindung vom F. 45,5 bis 46,5°C. Nach dem Entfernen des molekular/gebundenen Wassers verwandelt sich die Verbindung wieder in ein öl. Das Wasser ist zur Ausbildung der Gitterstruktur bei der Kristallisation notwendig.

C12H16N2S2·	3/4	H2O:	C	20	6	H	N	S	12
		ber.:	54,	22	6	,63	10,53	24,	16
		gef.:	54,		,34	10,40	24,

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Beispiel 18

N'-(1_<3-Benzodithiol-2-yliden)-N,N-dimethyl-1,3-propandiaminhydrochlorid (1;2) :

Eine Lösung von 3,0 g des gemäß Beispiel 17 hergestellten Ν·-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N,N-dimethyl-1,3-propandiamins in 1CX) ml wasserfreiem Diäthyläther wird bis zur vollständigen Fällung tropfenweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in DiäthyLäther versetzt. Der erhaltene Feststoff wird unter Stickstoff filtriert, mehrmals mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und 2 mal aus Acetonitril umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt wird mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und bei Atmosphärendruck unter einem schwachen Stickst off strom getrocknet. Man erhält 3,1 g der Titelverbindung vom F. 188 bis 190⁰C.

^C12^E16^N2^S2*^2HCl*^H2^0: CH N S Cl

ber.: 41,98 5,87 8,16 18,68 20,65 gef.: 41,76 6,17 7,96 18,48 20,37

Beispiel 19

N'-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N,N-dibutyl-1,2-äthandiamin Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 5,16 g N,N-Dibutyl-1,2-äthandiamin und 1,59 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 120⁰C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Wasser gegossen und 3 mal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über wasserfreiem Natrium-

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sulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an 500 ml Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2 Liter Benzol, 2 Liter Chloroform und schließlich mit 2 Liter 10 Prozent Methanol/Chloroform eluiert wird. Das aus dem Eluat mit 10 Prozent Methanol/Chloroform erhaltene Öl wird in Diäthyläther gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und unter Stickstoff filtriert. Das hygroskopische Produkt wird in einer 5prozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird in 15 ml Pentan gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Pentanlösung wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78°C gekühlt. Nach 24 Stunden wird der gebildete weiße Niederschlag rasch filtriert und in einen Kolben gebracht, wobei sich das Produkt rasch wieder in ein öl verwandelt. Dieses öl wird über Nacht bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2 g der Titelverbindung.

C17H26N2S2:	63	C	8	H	N	19	S
ber.:	63	,31	8	,13	8,69	19	,88
gef.:	,55	,35	8,59	,90

Beispiel 20

N'-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N,N-dibutyl-1,2-äthandiaminhydrochlorid (1:2)

Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 5,16 g N,N-Dibutyl-1,3-äthandiamin und 1,59 g

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wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird sodann in 400 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird säulenchromaoographisch an 600 ml Kieselgel gereinigt, wobei mit 200 ml Benzol und dann mit 400 ml Chloroform eluiert wird. Das aus dem Chloroformeluat erhaltene öl wird in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und bis zur vollständigen Fällung tropfenweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das erhaltene hygroskopische Produkt wird unter Stickstoff filtriert und 2 mal aus Isopropanol umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird 4 Tage bei Atmosphärendruck über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,16 g der Titelverbindung vom F. 145 bis 147°C.

CH NS Cl

ber.: 49,38 7,31 6,78 15,51 17,15 gef.: 49,61 7,63 6,81 15,64 17,06

Beispiel21

2,2'-/"/3_r/X'i_t3..Benzodithiol-2-yliden)-amino 7-propyl 7-imino 7-bJ8äthanol-hydrochlorid (1:2)

Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 4,8 g N-(3-Aminopropyl)-diäthanolamin und

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1,59 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch langsam in ein heftig gerührtes Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 4⁰C stehengelassen, wobei jedoch keine Fällung eintritt. Sodann wird das Gemisch 3 mal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl weist 3 dunnschichtchromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol (9:1)) nachweisbare Hauptprodukte mit den R~-Werten 0,1, 0,5 und 0,6 auf. Die erste Reinigung wird säulenchromatographisch an 750 ml Kieselgel durchgeführt. Durch Elution mit Benzol erhält man die Produkte mit den R--Werten 0,5 und 0,6. Durch Elution mit Methylenchlorid/Methanol (7^3) erhält man das Produkt mit dem R-.-Wert 0,1. Dieses öl wird in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und bis zur vollständigen Fällung tropfenweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der auf diese Weise erhaltene hygroskopische Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert und 3 mal aus einer Mischung von Isopropanol und Methanol (95·*5) umkristallisiert. Man erhält 1,6 g der Titelverbindung vom F. 130 bis 135°C.

.2HCLH₂O: CH N Cl S

ber.: 41,68 6,00 6,94 17,58 15,90 gef.: 41,87 5,74 6,68 17,75 16,06

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■Μ

Beispiel 22

Ν-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-1-piperidinäthanamin-hydrochlorid (1:2)

Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 3»84 g N-(2-Aminoäthyl)-piperidin und 1,59 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 120°C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in ^l\ Liter Wasser gegossen und 3 mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an 500 ml Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2 Liter Benzol, 2 Liter Chloroform und schließlich mit.2 Liter 10 Prozent Methanol/Chloroform eluiert wird. Das aus dem 10 Prozent Methanol/Chloroform-Eluat erhaltene feste Produkt wird aus Pentan umkristallisiert. Bei dieser Umkristallisation erhält man ein kristallines Material, das dunnschichtchromatographisch 2 Flecken ergibt (10 Prozent Methanol/Dichlormethan, Kieselgel). Eine weitere Reinigung durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie ergibt keinen Erfolg. Das unreine Material wird in Diäthyläther gelöst und bis zur vollständigen Fällung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der hygroskopische Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Beim Versuch,die Probe unter vermindertem Druck zu trocknen, wird HCl abgespalten. Das Produkt wird an der Luft über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 5,3 g der Titelverbindung vom F. 186 bis 186,5°C (Zersetzung).

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«α

2HCl. 1/2 H₃O: CHN Cl S

ber.: 46,66 5,87 7,77 17,80 19,68

gef.: 46,58 5,73 7,77 17,87 19,87

Beispiel 23

Ν-(1,5-Benzodithiol-2-yliden)-1-piperidinathanamin Eine Lösung von 3,2 g des gemäß Beispiel 22 hergestellten N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-1 -piperidinäthanamin-hydrochlorids (1:2) in 50 ml Wasser wird mit 50 ml einer 5prozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat ;.'ird die Dichlormethanlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein gelbes öl, das beim Stehenlassen erstarrt. Dieses feste Produkt wird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 2,4 g Produkt vom F. 70 bis 74°C. Nach mehreren Trocknungsversuchen der Probe unter vermindertem Druck ergibt sich, daß das Produkt in Form eines Hydrats vorliegt. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid erhält man ein öl, das sofort nach Kontakt mit der Luft erstarrt.

H2O:	56	C	6	H	9	N	21	S
ber.:	56	,72	6	,80	9	,44	21	,63
gef.:	,72	,74	,15	,82

Beispiel 24

N-(5-Chlor-1,5-oenzodithiol-2-yliden)-1-piperidinäthanamin Eine Lösung von 8,39 g 5-Chlor-N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminium-jodid, 2,56 g N-(2-Aminoäthyl)-piperidin und 1,05 g

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wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 300 ml Di chlorine than extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 2 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird an 1000 ml Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 1000 ml Pentan, dann mit 1000 ml Chloroform und schließlich mit 2000 ml eines Gemisches aus Methanol und Chloroform (1:4·) eluiert wird. Das aus dem letzten Eluat erhaltene feste Produkt v-'ird aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 4- g der Titel verbindung vom P. 42 bis WC.

	S	,74	H	8	N	11	Cl	S
ber.:	53	,03	5,48	9	,95	11	,33	20,50
gef.:	54	5,46	,05	,03	20,32

Beispiel 25

N-(1,3-Benzodithicl-2-yliden)-4-mQrpholinäthanamin Eine Lösung von 3,85 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 1,30 g N-(Aminoäthyl)-morpholin und 530 mg wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 100⁰C erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und 3 mal mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat werden die vereinigten Benzol-

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extrakte zu einem öl eingedampft. Dieses öl ergibt bei der DünnschichtChromatographie (Kieselgel, 10 Prozent Methanol/ Chloroform) 3 Hauptkomponenten. Das öl wird in 50 ml Hexan gelöst und zunächst saulenchromatographisch an 200 ml Kieselgel gereinigt, wobei zuerst 1000 ml Benzol, dann 1000 ml Chloroform und schließlich 10 Prozent Methanol/Chloroform zur Elution verwendetweirdenJ>as feste Produkt, das nach dem Eindampfen der mit 10 Prozent Methanol/Chloroform eluierten Fraktionen erhalten wird, wird nach Behandlung mit Aktivkohle aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 1,7 g der Titelverbindung vom P. 75 bis 76°C.

S2O:	55	C	5	H	N	S	,87
ber.:	55	,68	5	,75	9,99	22	,93
gef.:	,82	,90	9,92	22

Beispiel 26

N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-4-morpholinäthanamin-hydrochlorid (1:2)

Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 3,90 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin und 1,59 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120°C erwärmt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 4· Liter Wasser gegossen und 3 mal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem

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Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird an 600 ml Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2 Liter Benzol und schließlich mit 4 Liter Chloroform eluiert wird. Das aus dem Chloroformeluat erhaltene öl wird in 100 ml Diäthyläther gelöst und bis zur vollständigen Fällung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der erhaltene Feststoff wird unter Stickstoff filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Bei einem Trocknungsversuch unter vermindertem Druck ergibt sich ein HCl-Verlust. Das Produkt wird über Phosphorpentoxid an der Luft getrocknet. Man erhält 9,1 g der Titelverbindung vom F. 211 bis 214°C.

,H₁₆N₂

N₂OS₂.2 HCLH₂O:

20:	C	,05	5	H	N	Cl	09	S	,38
ber.:	42	,23	5	,43	7,54	19,	36	17
gef.:	42		,54	7,61	19,	17

Beispiel 27

N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-4-morpholinpropanamin Eine Lösung von 11,55 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 4,32 g N-(3-Aminopropyl)-morpholin und 1,59 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Eis/Wasser gegossen und 2 Stunden bei 4°C stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert. Das erhaltene feste Produkt wird in Dichlormethan gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter

3 g
vermindertem Druck zu /Rohprodukt eingedampft. Der erhaltene

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Peststoff wird 2 mal aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 1,8 g der Titelverbindung vom P. 66 bis 68°C.

CHNS ber.: 57,11 6,16 9,51 21,78

gef.: 56,96 5,85 9,58 21,51

Beispiel 28

, 3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-propyl_7-2-pyrrolidinon

Eine Lösung von 3,85 g N-(1, 3-Benzodith.iol-2-;7liden)-N-methylbenzaminium-jodid, 1,42 g N-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon und 530 mg wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eis/Wasser gegossen und nach 2 Stunden 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene halbfeste Produkt wird 2 mal aus einer Mischung von Hexan und Benzol (90:10) umkristallisiert. Man erhält 1,2g der Titelverbindung vom P. 101 bis 104⁰C.

	57	C	5	H	9	N	21	S
ber.:	57	,50	5	,52	9	,58	21	,93
gef.:	,62	VJl	,70	,67

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Beispiel 29

,3-benzodithiol-2-yliden)-amino_7-propyl_-7-2-pyrrolidinon

Eine Lösung von 8,39 g 5-Chlor-N-methyl-N-phenyl-i,3-benzodithiol-2-iminium-jodid, 2,84 g N-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon und 1,06 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wan&er gegossen und 3 mal mit je 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 2 mal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Das öl wird an 900 ml Kieselgel chromatographiert, wobei (1) mit 2000 ml Pentan, (2) mit 1000 ml eines Gemischesaus Pentan und Dichlormethan (1:1), (3) 1000 ml Dichlormethan, (4) 1000 ml eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Dichlormethan (2:8) und schließlich (5) mit 3000 ml eines Gemisches aus Methanol, Essigsäureäthylester und Dichlormethan (1:2:7) eluiert wird. Das aus dem Eluat (5) erhaltene öl wird in 120 ml eines Gemisches aus Hexan und Dichlormethan (6:1) gelöst und auf -40⁰C gekühlt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Sodann wird der Peststoff aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2,6 g der Titelverbindung vom F. 97 bis 97,5°C.

O:	C	,44	H	8	N	S	Cl
ber.:	51	,49	4,63	8	,57	19,62	10,85
gef.:	51	4,33	,67	19,60	10,66

709883/1017

Beispiel 30

1-/~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-2-pyrrolidinon Ein Gemisch aus 16,0 g N-(1,3-Bθnzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-,jodid, 5,8 g N-Aminopyrrolidinon . HCl und 4,5 g Natriumcarbonat in 120 ml Dimethylformamid wird hergestellt. Dieses Gemisch wird 3 Stunden auf 120⁰C erwärmt und sodann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 3 mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und mit 500 ml Wasser, 500 ml 5prozentiger HCl und 300 ml Kochsalzlösung gewaschen. Der Benzolextrakt wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl kristallisiert beim Erstarren. Dieses Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert, Man erhält 4,4 g der Titelverbindung vom F. 122 bis 124°C.

	52	C	4	H	11	N	25	S
ber.:	52	,11	4	,03	11	,19	25	,61
gef.:	,85	,28	,07	,90

Beispiel 31

N-(1,3-Benzodithiol-2-.yliden)-1H-indol-3-äthanamin 1,87 g Tryptamin-hydrochlorid, 1,06 Natriumcarbonat und 3,85 g N-(1,3-Benzodithiol-2~yliden)-N-methylbenzaminium-jodid werden in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid vereinigt und 1 Stunde unter Stickstoff auf 100⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasserfgegossen. Der feste Niederschlag wird abfiltriert. Dieser Feststoff wird in heißem Benzol/Cyclohexan gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Celite (Kieselgur-Filterhilfe) filtriert und bei Raumtemperatur zur Kristallisation

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gebracht. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Cyclohexan/ Benzol erhält man 2,4 g der Titelverbindung vom F. 149 bis 149,5^J(

C17H14N2S2:	C	,77	H	9	20	S
ber.:	65	,96	4,55	9	20	,66
gef.:	65	4,71	N	,45
		,03
,30

Beispiel 32

N-(1,3~Benzodithiol-2-yliden)-5-inethoxy-1H-indol-3-äthanamin Eine Lösung von 3,39 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 2,0 g 5-Methoxytryotamin-hydrochlorid und 933 mg wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in I5OO ml Eis/Wasser gegossen. Nach 2-stündigem Rühren wird der Reaktionsbrei filtriert, Der erhaltene Feststoff wird in Dichlormethan gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird 2 mal aus einer Mischung von Pentan und Benzol (50:50) umkristallisiert. Man erhält 1,5 g der Titelverbindung vom F. I39 bis 139,5°C.

C18H16N2S2O:	63	C	4	H	8	N	18	S
ber.:	63	,50	4	,74	8	,23	19	,84
gef.:	,32	,82	,00	,05

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so

Beispiel 33

K_(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-6-fluor-1H-indol-3-äthanamin Eine Lösung von 4,32 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-raethylbenzaminium-jodid, 2,0 g 6-Fluortryptamin und 595 mg wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird 2 mal aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,4-5 g der Titelverbindung vom F. 193°C.

S₁₇H₁₅

2:	C	,17	3	H	8	N	5	F	19	S
ber.:	62	,44	4	,99	8	,53	5	,78	19	,53
gef. :	62		,07	,62	,69	,38

Beispiel 34

N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-1-/~(4-chlorphenyl)-methyl_7-1H-indol-3-äthanamin

155 mg Natriumhydrid (50prozentige Dispersion in Mineralöl) werden in 5 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan aufgeschlämmt und tropfenweise mit 1 g des gemäß Beispiel 30 erhaltenen N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-iH-indol-3-äthanamins in 5 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch eine Lösung von 520 mg α-p-Dichlortoluol in 5 ml wasser-

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freiem 1,2-Dimethoxyathan gegeben. Nach beendeter Zugabe wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und 2 mal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichiormethanextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird an 200 ml Kieselgel chromatographiert, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Pentan (1:1) eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R~-Wert 0,8 (Kieselgel, Dichlormethan) werden eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 600 mg der Titelverbindung vom F. 120 bis 121⁰C.

2:	66	C	H	6	N	S	74	8	Cl
ber.:	66	,27	4,40	6	,44	14,	50	8	,15
gef.:	,50	4,56	,43	14,		,19

Beispiel 35

N-(1,5-Benzodithiol-2-yliden)-1-/~*(4-chlorphenyl)-carbonyl_7-iH-indol-3-äthanamin

408 mg Natriumhydrid (57prozentige Dispersion in Mineralöl) werden in 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan aufgeschlämmt und tropfenweise mit 3 g des gemäß Beispiel 30 hergestellten N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-1H-indol-3-äthanamins in I5 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird eine Lösung von 1,69 g p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem 1,2-Di-

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methoxyäthan tropfenweise zu dem unter Rückfluß siedenden Gemisch zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 500 ml Kieselgel chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Pentan (3:2) eluiert wird. Die Fraktionen mit dem Produkt vom R^-Wert 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan) werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird aus einer Mischung von Hexan und Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung vom F. 135°C.

C24H17ClN2OS2:	C	H	N	Cl	S
ber.:	64,20	3,82	6,24	7,91	14,28
gef.:	64,24	3,71	6,19	8,06	14,15

Beispiel 36

N-(5-Chlor-1,5-Oenzodithiol-2-yliden)-1H-indol-3-äthanamin Eine Lösung von 8,39 g 5-Chlor-N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminium-jodid, 3,94 g Tryptamin-hydrochlorid und 2,12 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 130⁰C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen und 3 mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die ver-

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einigten Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Dieses Ol wird an 600 ml Kieselgel chromatographyert, wobei zunächst mit einer Mischung von Dichlormethan und Pentan (1:1) und schließlich mit Dichlormethan eluiert wird. Das erhaltene Produkt mit einem R--Wert von 0,36 (Kieselgel, Dichlormethan) wird aus einer Mischung von Dichlormethan und Pentan umkristallisiert. Man erhält 840 mg der Titelverbindung vom F. 145 bis 147°C.

C17H13ClN2S2:	59	C	H	8	N	S	59	10	Cl
ber.:	59	,20	3,80	8	,12	18,	50	10	,28
gef.:	,48	3,79	,07	18,		,18

Beispiel 37 ,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-2-thioxo-4-thiazolidinon

Eine Lösung von 3,85 g N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 1,48 g N-Aminorhodanin und 530 mg wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff auf 120°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eis/Wasser gegossen und 2 Stunden bei 4°C gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird an der Luft zu 2,0 g Rohprodukt getrocknet. Dieses Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,9 g der Titelverbindung vom F. 295 bis 300⁰C.

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C10H6N2OS4:	40	C	2	H	9	N	42	S
ber.:	40	,25	2	,03	9	,39	43	,98
gef.:		,20	,30	,05

Beispiel 38

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-5-*>utyliden-2,3-dihydro-2-thioxo-4 (5H)-thiazolon

Ein Gemisch aus 1,5 g 3-/~(1,3-Benzoditniol-2-yliden)-amino_7~ 2-thioxo-4-thiazolidinon (vgl. Beispiel 37), 100 ml Butyraldehyd, 1 ml Pyridin und 2 ml Essigsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Gemisch mit Hexan verdünnt. Der nach dem Abfiltrieren des Niederschlags erhaltene Rückstand wird aus Dioxan zu 1,2 g Produkt umkristallisiert. Dabei handelt es sich um ein Gemisch aus Produkt und Ausgangsmaterial. Dieses wird wieder mit 100 ml Butyraldehyd und 3 ml Pyridinium-Acetat versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Aufarbeiten auf die vorstehend beschriebene Weise und Kristallisieren aus Amylalkohol erhält man 900 mg der Titelverbindung vom F. 236 bis 238°C.

C14H12N2OS4:	47	C	3	H	7	N	36	S
ber.:	47	,70	3	A3	7	,95	36	,38
gef.:	,58	,40	,69	,28

Beispiel 39

3-/~(5-Chlor-1,3-benzodithiol-2-yliden)-amino_7^:-2-thioxo-4-thiazolidinon

Ein Gemisch aus 1,9 S ^des Methyljodids von 5-Chlor-N-methyl-N-

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phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminitun-jodids, 121 mg Natriumcarbonat, 338 mg N-Aminorhodanin und 20 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Sodann wird das Gemisch in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 600 mg der Titelverbindung vom F. 312 bis 314°C.

C10H5ClN2	36	C	1	H	N	S	53	Cl
	36	,08	1	,51	8,42	38,	71	10,65
	,26	,45	8,68	38,	10,73
,OS4:
ber.:
gef.:

Beispiel 40

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-5-(phenylmethylen)-2-thioxo-4-thiazolidinon

Ein Gemisch aus 2,0 g 3-/~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7^>2-thioxo-4-thiazolidinon (vgl. Beispiel 37), 20 ml (Überschuß) Benzaldehyd und 5 nil I^rridinium-Acetat wird 3 Tage unter Rühren unter Stickstoff auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Gemisch gekühlt, mit Diäthyläther verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 2,2 g der Titelverbindung vom F. ·288 bis 289°C.

C17H10N2OS4:	C	2	H	7	N	33	S
ber.:	52,82	2	,61	7	,25	33	,18
gef.:	53,02	,7^	,07	,04

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-R-

Beispiel 41

,5-Benzodithiol-2--yliden)-amino_Z-5-pentyliden-2-thioxo-4-thiazolidinon

Eine Aufschlämmung von 2,0 g 3-^f"(1 ,3-Benzodithiol-2-yliden)-aminq_7--2-thioxo-4-thiazolidinon (vgl. Beispiel 37), 10 ml (Überschuß) Valeraldehyd und 10 Tropfen eines Gemisches aus Essigsäure und Piperidin (2:1) in 400 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird 18 Stunden unter Rückfluß erwähnt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Dieser Niederschlag (1,6 g) wird aus 50 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,1 g der Titelverbindung vom F. 210 bis 212°C.

4:	C	,15	3	H	7	N	34	S
ber.:	49	,32	3	,85	7	,64	34	,99
gef.:	49		,74	,39	,73

Beispiel 42

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-5-tetradecyliden-2-thioxo-4-thiazolidinon

Eine Aufschlämmung von 2,0 g 3-/"~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino__7-2r-thioxo-4—thiazolidinon (vgl. Beispiel 37), 20 g (Oberschuß) Tetradecylaldehyd und 10 Tropfen Essigsäure/Piperidin in 400 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimothyläther wird 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und sodann aus 75 ml Dimethylformamid umkristallisiert.

709883/1017

Man erhält 2 g der Titelverbindung vom F. 180 bis 181⁰C.

4:	58	C	6	H	5	N	S
ber.:	58	,50	6	,55	5	,68	26,02
gef.:	,62	,42	,48	26,28

Beispiel 43

-/"(I,3-Benzodithiol-2-ylTden)-amino_7-4-oxo'-2-thioxo--5-thiazolyliden__7--pentansäuremethylester Eine Aufschlämmung von 2,98 g 3-/~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-2-thioxo—4-tLiazolidinon (vgl. Beispiel 37)» 10 g (Überschuß) Methyl-5-pentanaloat und 10 Tropfen Essigsäure/ Piperidin in 400 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Das gelbe Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 2,3 g der Titelverbindung vom P. 210⁰C.

4:	C	81	3	H	6	N	31	S
ber.:	46,	91	3	,44	6	,82	31	,24
gef.:	46,		,29	,99	,28

Beispiel 44

,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-5-octyliden-2-thioxo-4-thiazolidinon
Eine Aufschlämmung von 2,0 g 3-/~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-

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amino_7-2-thioxo-4-thiazolidinon (vgl. Beispiel 37), 15 ml (Überschuß) Octanal und 10 Tropfen Essigsäure/Piperidin in 400 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird 18 Stunden unter Rückfluß ertfärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und 2 mal aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,02 g der Titelverbindung vom F. 185°C.

C18H20	N2	OS4:	52	C	H	6	N	31	S
		ber.:	52	,91	4,93	6	,86	31	,38
		gef.:	,97	4,78	,92	,27

Beispiel -45

3-(1,3-Benzodithiol-2-ylidenamino)-5-(2-phenyläthyliden)-2-thioxo-4-thiazolidinon

Eine Aufschlämmung von 2,98 g 3-/"~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-2^-thioxo-4-thiazolidinon (vgl. Beispiel 37), 10 ml (Überschuß) Phenylacetaldehyd und 10 Tropfen Essigsäure/Piperidin in 600 ml wasserfreiem Äthyl englykoldimethyläther wird 4 Tage unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch heiß filtriert. Der Feststoff wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,78 g der Titelverbindung vom F. 233 bis 234°C.

C18H12N20S4:	C	,98	3	H	6	N	32	S
ber.:	53		2	,02	7	,99	31	,02
gef.:	54		,90	,23	,84

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Beispiel 46

,3-Ben2odithiol-2-yliden)-amino_Z-2-thioxo-5-^V~3-(trifluoromethyl)-phenyl_7-methylen_7-4-thiazolidinon Eine Aufschlämmung von 3-/~(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-amino_7-2-thioxo-4-thiazolidinon (vgl. Beispiel 37), 10 ml (Überschuß) m-Trifluormethylbenzaldehyd und 1 ml Essigsäure/Piperidin in 250 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird 7 Tage unter Hückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hexan extrahiert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird in 1000 ml DiChlormethan aufgeschlammI und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene feste Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 500 mg der Titelverbindung vom F. 268 bis 269°C

C18H9N2S4F5O:	C	,57	H	N	S	F	54
ber.:	47	,83	2,00	6,16	28,21	12,	78
gef.:	47	1,91	6,36	28,43	12,

Beispiel 47

3-/~(5-Methoxy-1,3-benzodithiol-2-yliden)-amino_7-2-thioxo-4-thiazolidinon

Eine Aufschlämmung von 4,15 6 N-(5-Methoxy-1,3-benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid, 1,48 g (0,01 Mol) N-Amino-

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rhodanin und 530 mg (0,005 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml
Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt. Der erhaltene
Niederschlag wird abfiltriert. Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 2,23 g der Titelverbindung vom F. 254 bis 255°C

C11H8N2O2S4:	40	C	2	H	8	N	30	S
ber.:	40	,23	2	,46	8	,53	38	,05
gef.:		,37		,83

Beispiel 48

2-Thioxo-3-/""5-(trif luormethyl )-1,5-benzodithiol-2-yliden_7-4-thiazolidinon

Eine Aufschlämmung von 3,0 g N-Methyl-N-/~5-(trifluormethyl)-1,3-benzodithiol-2-yliden__7-benzaminium-jodid, 982 mg N-Aminorhodanin und 351 ^mg Natriumcarbonat in 100 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 120⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Dieses Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 570 mg der Titelverbindung vom F. 285 bis 288⁰C.

C11H5F	3N2OS4:	36	C	1	H	7	N	S	F	,56
	ber.:	36	,06	1	,38	7	,65	35,00	15	,61
	gef.:	,14	,26	,89	35,16	15

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Beispiel 49

3-(5-Nitro-1,3-benzodithiol-2-yliden)-2-thioxo-4-thiazolidinon Eine Aufschlämmung von 4,24 g N-Methyl-N-(5-nitro-1,3-benzodithiol-2-yliden)-benzaminium-jodid, 1,47 g N-Aminorhodanin und 523 mg Natriumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 120 bis 140⁰C erwärmt. Die Reaktionslösung wird in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriesrt und 2 mal aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,2 g der Titelverbindung vom P. 315⁰C.

C10H5N	3°3S4:	C	1	H	N	S
	ber.:	34,98	1	,47	12,24	37,34
	gef.:	35,20	,36	12,49	37,62

Beispiele 50 bis 52

Gemäß Beispiel 25 werden unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen anstelle von N-(Aminoäthyl)-morpholin und der in Spalte II aufgeführten Verbindungen anstelle von N-(1,3-Benzodithiol-2-yliden)-N-methylbenzaminium-jodid die in Spalte III genannten Verbindungen erhalten.

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Spalte I

N-(Aminopropyl)-thiamorpholin

Spalte II

5-Me thy1-N-me thyl-N-phenyl-1,3-t>enzodithiol-2-iminiiimjodid

Spalte III

N-(5-Methyl-1,3-benzodithiol-

2-yliden)-4-thiamorpholinpropanamin

N-(Aminoäthyl)-piperazin

5-Hydroxy-N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-iminiumjodid

N-(5-Hydroxy-1,J-

2-yliden)-1-piperazinäthanamin

N-(Aminoäthyl)-pyrrolidin

(O OO OO

5-Brom-N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodithiol-2-imini^αm-Jodid

N-(5-Brom-1,3-benzodithiol-

2-yliden)-1-pyrrolidinäthanamin

Claims (19)

1. VOSS I U S · VOSS I U S HILTL

   PATENTANWÄLTE

   SIEBERTSTRASSE 4 - SOOO MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (Ο8Θ) 47 4O 76 "CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 0-29453 VOPAT D 7 7 3 1 R Λ 7

   r? M OCC ¹³· ^{JUli 1977}

   u.Z.: M 265

   Case: T-705 849-S

   E.R. SQUIBB & SONS INC.

   Princeton, N.J., V.St.A.

   "1,3-Benzodithiolane und deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

   Priorität: 16. Juli 1976, V.St.A., Nr. 705 849

   Patentansprüche 1./1,3-Benzodithiolane der allgemeinen Formel I

   sowie deren Salze,

   in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Hydroxyrest bedeutet und

   Ro folgende Bedeutungen hat:

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   ORIGINAL INSPECTED

   I) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   in der R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff atome, Alkyl- oder Hydroxyalkylreste bedeuten, II) eirie Gruppe der allgemeinen Formeln

   ^^ oder

   CH₂-CH₂

   in der m den Wert 0 oder 1 hat, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen der Reste CH-Rc oder N-Rg, Rt- ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Monohydroxyalkyl- oder Phenylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß A den Rest CH-Rj- bedeutet, wenn m den Wert 0 hat,
   III) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   £T\c

   -R-

   in der R₀ und R₀ Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen den f ο

   ^Rest =CH-(CH₂)_p-R₉

   bedeutet, wobei ρ 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von

   709883/1017

   COPY

   1 bis 9 ist und Rg ein Wasserstoffatom, einen Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkyl-, Phenyl- oder durch Halogenatome, Trifluonnethyl- oder Alkoxyreste mono- oder disubstituierten Phenylrest darstellt,
   IV) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   in der R-_Q ein Wasserstoffatom, einen Phenylmethyl-,

   ΛΛ Halogenpbenylmethyl-, Benzoyl- oder Haiogenbenzoylrest und R ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest bedeutet, oder

   V) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   Il

   -C-OR₁₂

   in der R/, ο ^eiⁿ Wasserstoff atom oder einen Alkylrest bedeutet und η den Wert 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 hat.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ry| ein Halogenatom bedeutet.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 0 hat.

   709883/1017 COPY
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 1, 2, 3* 4- oder 5 hat.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 den Rest -NR,R^ bedeutet.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennze i chne t, daß R, und R^ Alkylreste bedeuten.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp den Rest der allgemeinen Formel

   -N

   CH₂-(CH₂ )_m

   CH₂-CH₂

   bedeutet.
9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1,dadurch gekenn zeichnet, daß R2 den Rest der allgemeinen Formel

   .CH₂-(CH₂)_m C-CH.

   i ²

   bedeutet.
10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp den Rest der allgemeinen Formel

    709883/1017

    bedeutet.
11. 11. Verbindungen nach Anspruch 10,dadurch gekenn zeichnet, daß Rp den Rest der allgemeinen Formel

    bedeutet.
12. 12. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekenn zeichnet, daß R2 den Rest der allgemeinen Formel

    Ή— (CI^) p~Rg

    bedeutet.
13. 13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Rq ein Wasserstoffatom bedeutet.
14. 14. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Rneinen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet.

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15. 15· Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Rq einen Phenylrest oder einen durch Trifluormethyl substituierten Phenylrest bedeutet.
16. 16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp einen Rest der allgemeinen Formel

    bedeutet.
17. 17. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ro einen Carboxylrest bedeutet.
18. 18. Verbindungen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß Ro einen Alkoxycarbonylrest bedeutet.
19. 19. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

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