DE2753878A1 - Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2753878A1 DE19772753878 DE2753878A DE2753878A1 DE 2753878 A1 DE2753878 A1 DE 2753878A1 DE 19772753878 DE19772753878 DE 19772753878 DE 2753878 A DE2753878 A DE 2753878A DE 2753878 A1 DE2753878 A1 DE 2753878A1
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piperazine
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Derek Victor Gardner
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Beecham Group PLC
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Description

"Derivate des 1-(3i5-Dichlorphenyl)-piperazins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
beanspruchte
Priorität: 10. Dezember I976 - Großbritannien - Nr. 516II/76
Die Erfindung betrifft Derivate des l-(3,5-Dichlorphenyl)-piperazins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der US-OS 3 6j57 705 sind Verbindungen der nachstehenden Formeln (I) und (II) beschrieben
(D
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ei
(H)
in denen A ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und A1 ein Wasserstoffatom oder die Tetrahydropyrany!gruppe bedeutet. Derartige Verbindungen sind ungewöhnlich starke Appetitzügler. Es ist nun gefunden worden, daß man andere Phenylpiperazine herstellen kann, die von diesen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften verschieden sind, die nämlich Beruhigungsmittel darstellen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Derivate des 1-(3*5-Dichlorphenyl)-piperazine der allgemeinen Formel (III)
(HD
in der R
R1 ein Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Methoxy-, Nitril-, Amino-, Methylamino- oder die Dimethylaminogruppe ist und
ein Wasserstoffatom, die Tetrahydropyranylgruppe, einen Alkyl-
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -CO .R-* oder -COpR-x bedeutet, wobei R» ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Säureadditionssalze.
Eine besonders geeignete Gruppe von Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel (III) besitzt die allgemeine Formel (IV)
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(IV)
in der R, die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt, und deren Säureadditionssalze.
Eine andere besonders geeignete Gruppe von Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel (III) besitzt die allgemeine Formel (V)
(V)
Cl
in der Rp die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt, und deren Säureadditionssalze.
Besonders geeignete Reste R1 bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind Fluor- und Chloratome und Methyl-, Hydroxyl- und Methoxygruppen, insbesondere Fluor- und Chloratome und die Methylgruppe.
Geeignete Reste Rp bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (V) sind Wasserstoffatome, Methyl- und Äthylgruppen sowie Reste -COpR,.
In besonders bevorzugter Weise steht R? für ein Wasserstoffatom.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 1-(3,4,5-Trichlor-
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phenyl)-piperazin der Formel (VI)
λϊ
-CM>
Cl
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Unter Säureadditionssalzen von Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) bis (VI) versteht man solche, die mit üblichen pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Crthophosphorsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Gluconsäure oder Weinsäure.
Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt an Derivaten des l-(3,5-Dichlorphenyl)-piperazins der allgemeinen Formel (III) und Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipientien.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel.sind besonders wertvoll zur Behandlung von krankhaften Geisteszuständen, wie Psychosen oder Angstzuständen. Für eine derartige Behandlung werden die Verbindungen gewöhnlich oral verabreicht, obwohl man auch parenterale Methoden zur Verabreichung anwenden kann.
Typische orale Formulierungen sind Tabletten, Pillen, Kapseln,
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Sachets, Granulate, Pulver, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Besonders geeignete orale Formulierungen sind Tabletten und Kapseln. Wenn es angezeigt ist, können die Formulierungen übliche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispersionsmittel, grenzflächenaktive Verbindungen, Gleitmittel, Überzugsmittel, Geschmackskorrigentien, Farbstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel, Süßungsmittel und/oder andere pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten, wie Gelatine, Lactose, Stärke, Talcum, Magnesiumstearat, gehärtete öle, Polyglykole und/oder Sirupe. Wenn die Formulierungen als Tabletten oder Kapseln oder dergleichen vorliegen, können sie vorgegebene Einzeldosierungen darstellen, doch können im Fall von Granulaten, Pulvern, Suspensionen und dergleichen die Formulierungen entweder als vorgegebene Einzeldosierungen oder in Packungen mit mehreren Einzeldosen vorliegen, aus denen eine geeignete Einzeldosis entnommen werden kann.
Injizierbare Arzneimittel können als wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einer pharmakologisch verträglichen Flüssigkeit (z.B. in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in parenteral verträglichen ölen) oder in Gemischen von Flüssigkeiten vorliegen, die bakteriostatische Mittel, Antioxidantien oder andere Konservierungsstoffe, Puffersubstanzen (vorzugsweise im physiologischen pH-Bereich von 6,5 bis 7,0), in Lösung gegangene Bestandteile (um die Lösung mit Blut isotonisch zu gestalten), Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten können. Derartige Formulierungen können in Einzeldosierungsformen vorliegen, wie in Ampullen oder in zum einmaligen Gebrauch be-
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stimmten Injektionsvorrichtungen oder in Mehrfachdosierungsformen, wie Flaschen, aus denen eine geeignete Dosis entnommen werden kann, oder in fester oder in konzentrierter Form, die zu einer raschen Herstellung von injizierbaren Formulierungen eingesetzt werden können.
Im allgemeinen sind den Arzneimitteln vorliegender Erfindung gewöhnlich Gebrauchsanweisungen für eine anxiolytische oder antipsychotische Behandlung beigegeben.
Bevorzugte Dosierungsformen der Arzneimittel sind übliche Tabletten oder Kapseln, die eine vorgegebene Dosierung für eine orale Verabreichung enthalten. Derartige Dosen enthalten normalerweise zwischen 1 und 100 mg, gewöhnlich zwischen 2,5 und 75 mg und vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (III). Diese Dosen werden normalerweise 1 bis 6 mal täglich verabreicht. Die tägliche Höchstdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen wird normalerweise 36Ο mg, üblicherweise 250 mg nicht übersteigen. Eine Tagesdosis von nicht mehr als I50 mg wird im allgemeinen bevorzugt. Normalerweise wird die Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen mindestens 2,5 mg, gewöhnlich mindestens 5 mg, betragen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch geeignetes Mischen, Vermischen, Tablettieren oder dergleichen hergestellt werden. Gewöhnlich werden die in den Arzneimitteln verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in fester Form oder häufig in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen.
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Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Derivate des 1-(3,5-Dichlorphenyl)-piperazine der allgemeinen Formel (III), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
Cl
(VII)
in der R1 die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
X - CH2 - CH2
Y - CH2 - CH2
N - R2 (VIII)
in der Rp ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X und Y in einfacher Weise durch nukleophile Reste ersetzbare Gruppen bedeuten, oder deren Säureadditionssalze umsetzt und gegebenenfalls anschließend, wenn Rp ein Wasserstoffatom ist, das erhaltene Piperazin in an sich bekannter Weise acyliert.
Geeignete Reste X und Y sind Jod-, Brom- und Chloratome und die Reste -OSO2CH3, -OSO2CgH21CH5 und -OCOgtertC^Hg und ihre chemischen Äquivalente. Am zweckmäßigsten sind beide Reste X und Y Chlor- oder Bromatome.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise
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Äthanol, n-Butanol oder dergleichen, durchgeführt.
Im allgemeinen ist es erforderlich, die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 30 bis 1500C, durchzuführen, obwohl man auch Temperaturen außerhalb dieses Bereiches anwenden kann. Vorteilhafterweise führt man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 75 bis 1300C durch.
Gegebenenfalls kann ein Säureakzeptor mitverwendet werden, um die bei der Kondensation freigesetzte Säure zu binden. Beispiele geeigneter Säureakzeptoren sind Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Bei einem alternativen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder deren Säureadditionssalz, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X und Y Hydroxylgruppen bedeuten, in Gegenwart entweder von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (37prozentig) oder von konzentrierter Bromwasserstoffsäure (48- bis 66prozentig) umgesetzt. Im allgemeinen ist es erforderlich, die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, z.B. 60 bis 3000C, durchzuführen. Vorteilhafterweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 160 bis 26O0C durchgeführt.
Es wird darauf hingewiesen, daß dieses Verfahren in der Weise
werden
erläutert/kann, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in situ vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gebildet wird.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können in üblicher Weise durch Umsetzen mit einer Säure in ihre Säureadditionssalze, gewöhnlich ihre Monosalze, überführt werden. In gleicher Weise können in an sich bekannter Weise die freien Basen durch Neutralisieren in Freiheit gesetzt werden.
Die Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zur Verfügung, in der R2 ein Rest -COR, oder -COgR, ist· Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine entsprechende Verbindung, in der Rp ein Wasserstoffatom ist, acyliert oder carboalkoxyliert wird. Gewöhnlich schließt dieses Verfahren die Umsetzung eines geeigneten Piperazin-Derivats mit Cl-CO.R-, oder mit Cl-CO2R-Z oder mit ihren chemischen Äquivalenten bei einer nicht-extremen Temperatur in einem üblichen organischen Lösungsmittel ein.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen d er allgemeinen Formel (III), in der Rp ein Wasserstoffatom ist, mit dem kennzeichnenden Merkmal, daß eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R2 der Rest -CO.OA ist, der eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, hydrolysiert wird.
Die vorstehende genannteUmsetzung wird vorzugsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) durchgeführt, in der R1 ein Chloratom ist.
Der Rest A kann ein beliebiger üblicher organischer Esterrest
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sein, doch bevorzugt man die Verwendung eines niederen Alkylrestes, wie die Methyl- oder Äthylgruppe, oder die Benzylgruppe.
Die Hydrolyse kann durch Behandeln mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen, erfolgen. Derartige Reaktionen werden häufig bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 110°C, beispielsweise bei 15 bis 100°C und zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R2 der Rest -CO.OA ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der Rp die Benzylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel-ZCOgA, in der Z ein in einfacher Weise durch einen nukleophilen Rest, z.B. ein Chloratom, leicht ersetzbar ist, hergestellt werden.
Solche Umsetzungen erfolgen zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflußtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der Rp die Benzylgruppe ist, können durch Reduzieren einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
CH2C6H5
(IX)
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in der R, die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
Derartige Reduktionen können nach der Methode von D.W. Henry, J. Het. Chem. 2 (!966), S. 503, oder nach dem allgemeinen Verfahren der nachfolgenden "Beschreibung 3" erfolgen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R2 ein Alkylrest ist, mit dem kennzeichnenden Merkmal, daß man eine entsprechende Verbindung, in der R2 ein Wasserstoffatom ist, alkyliert.
Solche Umsetzungen können nach üblichen Verfahren zur N-Alkylierung von Piperazinen, wie einer Umsetzung mit Alkyljodid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, durchgeführt werden.
Schließlich stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zur Verfügung, in der R2 ein Wasserstoffatom ist, mit dem kennzeichnenden Merkmal daß man eine entsprechende Verbindung, in der R2 ein durch Wasserstoff abspaltbarer Rest ist, hydriert. Geeignete, durch Wasserstoff abspaltbare Reste sind die Benzylgruppe oder substituierte Benzylgruppen. Gewöhnlich wird die Hydrierung in Gegenwart eines Ubergangsmetallkatalysators, z.B. Palladium, bei annähernd Normaldruck, durchgeführt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
l-(3i^i5-Trichlorphenyl)-piperazln
19*6 g (0,1 Mol) ;M,5-Trichloranilin und 17,8 g (0,1 Mol) Bis-(2-chloräthyl)-amin-hydrochlorid werden in 100 ml Butan-1-ol gelöst. Die Lösung wird 2 Tage unter Rückfluß sieden gelassen, dann gekühlt, anschließend vorsichtig mit 13*8 g (0,1 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und schließlich weitere 2 Tage unter Rühren unter Rückfluß sieden gelassen. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch heiß und läßt das Piltrat abkühlen. Man erhält 1,6 g l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid vom Fp. 272 bis 275°C.
Das 3»^*5-Trichloranilin kann nach dem Verfahren von S.N. Johary, S.S. Guha und P.C. Guha in J. Indian Inst. Sei. ^l (1952), S. 287, hergestellt werden.
Beispiel 2
l-O^^-Trichlorpheny^-^t-athoxycarbonyl-piperazin 13*75 g l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-4-benzyl-piperazin, 350 ml Toluol und 31*21 g Chlorameisensäure-äthylester werden über Nacht unter Rückfluß sieden gelassen. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab, verdünnt es mit Wasser und trennt die organische Schicht ab, die dreimal mit je I50 ml Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und schließlich einmal mit I50 ml Kochsalzlösung gewaschen wird. Dann trocknet man die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält 12,37 g des Äthylcarbamats als blaßbraunen Feststoff als Zwischenprodukt. Der Feststoff kann aus Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält cremefarbene Nädelchen vom Fp. 142 bis IV5,5°C.
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Beispiel 3
1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid 12,3 g l-(3>^i5-Trichlorphenyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin werden über Nacht mit 100 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß sieden gelassen. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit Wasser und anschließend mit 600 ml einer lOprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsprodukt wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, dreimal mit je 100 ml Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Man erhält ein braunes öl, das sich bald verfestigt. Ausbeute: 10,14 g. Die freie Base wird durch Lösen in wasserfreiem Äthanol und Versetzen mit ätherischer Salzsäure, bis zur Ausfällung des Salzes, in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 9,42 g.
Beispiel 4
l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-4-äthyl-piperazin Zu einer gerührten Lösung von 0,5 g l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin und 0,26 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml wasserfreiem Aceton werden langsam 0,29 g Äthyljodid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen blaßbraunen Peststoff, der in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther 0,4 g (= 67 % der Theorie) l-(j5,4,5-Trichlorphenyl)-4-äthyl-piperazin-hydrochlorid vom Pp. 265 bis 2700C.
• 809824/0689
B e i S ρ i e I 5
l-Acetyl-4-(3,4,5-trlchlorphenyl)-piperazin Ein Gemisch von 0,5 g l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin und 0,4 ml Essigsäureanhydrid in 10 ml Äthanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60°C erhält man 0,43 g (= 76 % der Theorie) l-Acetyl-4-(3,4,5-trichlorphenyl)-piperazin vom Fp. 133 bis 136°C.
Beispiele
1-(3j5-Dichlor-4-methylphenyi)-piperazin Ein Gemisch von 6 g 3*5-I>ichlor-4-methyl-anilin, das nach dem Verfahren von W. Davies in "J. Chem. Soc. (London)" 1922, S. 806, hergestellt worden ist, und 6,05 g Bis-£-chloräthyl)-amin-hydrochlorid in 25 ml n-Butanol wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt Dann fügt man 4,69 g wasserfreies Kaliumcarbonat hinzu und rührt das Gemisch weitere 48 Stunden unter Rückfluß, filtriert es dann und läßt es abkühlen. Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 0,82 g l-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-piperazinhydrochlorid vom Fp. 280 bis 2870C
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Beispiel 7
l-(3j5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-piperazin Zunächst stellt man 3i5-Dichlor-4-methoxy-anilin vom Fp. 77 bis 79°C durch katalytische Hydrierung (IO % Palladium au'f Kohle) von 2,6-Dichlor-4-nitro-anisol in'Äthylacetat bei Raumtemperatur und Normaldruck her.
Ein Gemisch von 16,0 g 3,5-Dichlor-4-methoxy-anilin und 14,77 g Bis-(2-chloräthyl)-amin-hydrochlorid in 100 ml n-Butanol wird 48 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann fügt man 11,45 g wasserfreies Kaliumcarbonat hinzu und rührt das erhaltene Gemisch weitere. 24 Stunden unter Rückfluß und filtriert es dann heiß. Der sich beim Abkühlen abscheidende Feststoff wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 3*7 g l-(3#5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid vom Fp. 252 bis 255°C.
Beispiele
Fharmakologische Wirksamkeit des l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazins
Das nachstehend als "Verbindung A" bezeichnete l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid wird nach verschiedenen üblichen Verfahren untersucht, die zur Bestimmung der Hauptwirkung als Beruhigungsmittel angewendet werden. Bei diesen Untersuchungsmethoden wird Chlorpromazin als Kontrollsubstanz eingesetzt. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt.
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1. Anti-Ca-tapresan-Test EDcn 6 mg/kg p.o. ED-- 2,8 mg/kg (Maus) 5U 5° p.o.
2. SchUttelbehälter (bedin- -73 £ bei -67 Ji bei
tes Vermeidungsverhalten 5 mg/kg p.o. 10 mg/kg p.o. bei Ratten)
% Hemmung des Kreuzungsgrades
3. Beginn des Starr- 0 % bei 5^ % bei krampfes bei Ratten 40 mg/kg s.c. 10 mg/kg i.p.
Die Aktivität der "Verbindung AM im hervorgerufenen Anti-Catapresan-Kampf-Test und die Hemmung von bedingten Vermeidungsreaktionen beim Schüttelbehälter-Test zeigen an, daß die "Verbindung A" beim Menschen eine potentielle neuroleptische/anxiolytische Aktivität besitzt. Das Fehlen einer kataleptischen Aktivität weist darauf hin, daß die "Verbindung A" keine extrapyramidalen Nebenwirkungen hervorruft, die für Neuroleptika des Chlorpromazin-Typs typisch sind. Die Stärke bei den Tierversuchen im Verhältnis zu Chlorpromazin zeigt an, daß die "Verbindung A" beim Menschen in ähnlichen Tagesdosen wie Chlorpromazin wirksam 1st,d.h. bei einer oralen Verabreichung von 0,2 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Beispiel 9 Arzneimittel
l-(3>^i5-Trichlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und Natrium-Stärke-Glycolat werden miteinander vermischt und granuliert. Dieses Granulat wird dann in eine übliche Rotationstablettenmaschine eingebracht, in der 5OOO Tabletten hergestellt werden, die im Durchschnitt die folgenden Bestandteile enthalten:
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l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid 25 mg
mikrokristalline Cellulose I63 mg
Natrium-Stärke-Glycolat 10 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Beispiel 10
l-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin
1,71 g l-(j5,4,5-Trichlorphenyl)-4-benzyl-piperazin in 70 ml Methanol werden 5 Stunden unter Wasserstoff bei Normaldruck mit 0,17 g lOprozentiger Palladium-Kohle geschüttelt. Die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie-Analyse des Reaktionsgemisches zeigt das Vorliegen von N-(j5,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin in 33prozentiger Ausbeute.
Beschreibung 1
N-Benzylimino-diessigsäure-monocarbox-(3,4,5-trichlorphenyl)-amid
31,87 g N-Benzylimino-diessigsäureanhydrid werden in 300 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird durch ein Diatomeenerde-Filter filtriert, um gegebenenfalls vorhandene schmierige oder teerartige Bestandteile zu entfernen. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur mit 27,57 g 3,4,5-Trichloranilin in 200ml wasserfreiem Benzol behandelt. Dabei scheidet sich praktisch sofort als cremefarbiger Feststoff das N-Benzylimino-diessigsäure-monocarbox-(3,4,5-trlchlorphenyl)-amid ab. Das Reaktionsgemisch wird anschließend kurz erwärmt und dann abkühlen gelassen. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen, um nicht-umgesetztes 3j4->5-Trichloranilin zu entfernen. Man erhält
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38,27 g eines cremefarbenen Pulvers.
Das Anhydrid kann nach dem Verfahren von D.W. Henry in "J. Het. Chem."_J5 (1966), S. 503, hergestellt werden.
Beschreibung 2
l-(3*4,5-Trichlorphenyl)-4-benzyl-piperazln-2,6-dion 38,27 g (0,0953 Mol) N-Benzylimino-diessigsäure-monocarbox-(3*4,5-trichlorphenyl)-amid werden mindestens 30 Minuten in 191*3 g (!77 ml) Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt, überschüssiges Essigsäureanhydrid und gebildete Essigsäure werden unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 36,80 g eines braunen kristallinen Peststoffes. Nach dem Umkristallisieren aus 850 ml Äthanol erhält man 22,26 g N-Benzyl-piperazin-dion als blaßbraune Nädelchen vom Pp. 153*5 bis 154,50C. Beim Einengen der Mutterlauge erhält man eine zweite Fraktion von 3*65 g.
Beschreibung 3
1- (3m 4 , 5-Trlchlorphenyl)-4-benzyl-piperazin 38,93 g Aluminiumchlorid in 460 ml wasserfreiem Äther (Vorsicht: exotherme Reaktion) werden in 460 ml wasserfreien Äther getropft, in dem 11,08 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert sind. Während der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch schwach unter Rückfluß sieden. Dann fügt man 22,26 g N-Benzyl-piperazin-dion in I70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu dem Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid-Gemisch in einer solchen Geschwindigkeit hinzu, daß das Reaktionsgemisch unter schwachem Sieden unter Rückfluß bleibt. Nach vollständiger Zugabe des Dions zersetzt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml lOprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung.
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Man läßt das Reaktionsgemisch in Schichten auftrennen und extrahiert die wäßrige Schicht dreimal mit je 200 ml Äther. Dann
wäscht man die vereinigten organischen Schichten dreimal mit je 200 ml Wasser, bis sie neutral reagieren, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 16,87 g eines blaßbraunen Öls von 96prozentiger Reinheit aufgrund der Gas-Flüssigkeits-Chromatographie, das sich beim Kühlen verfestigt.
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Claims (1)

  1. 2753873
    Patentansprüche
    1. Derivate des l-(3,5-Dichlorphenyl)-|Siperazins der allgemeinen Formel (III)
    (HD
    Cl
    in der
    R1 ein Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Methoxy-, Nitril-, Amino-, Methylamine- oder die Dimethylaminogruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom, die Tetrahydropyranylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -CO.R-x oder -CO3R, bedeutet, wobei R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Säureadditionssalze.
    2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzei ohne t, daß R1 in der allgemeinen Formel (III) ein Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppe ist.
    3. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R1 ein Fluor- oder Chloratom oder die Methylgruppe ist.
    4. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R1 ein Chloratom ist.
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    ORIGINAL INSPECTED
    5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R2 ein Wasserstoffatom ist.
    6. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe oder die Gruppe -CO2R-, ist.
    7· 1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin der Formel (VI)
    oder dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    8. 1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin.
    9. Ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz des 1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazins.
    10. 1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid.
    11. 1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin.
    12. 1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-4-äthyl-piperazin oder dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
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    l^. l-Acetyl-4-(3,4,5-trichlorphenyl)-piperazln.
    14. l-(3,5-Dichlor-4-methyl-phenyl)-piperazln oder dessen pharmakologlsch verträgliche Säureadditionssalze.
    15· l-(3,5-Dichlor-4-methoxy-phenyl)-piperazin oder dessen Pharmakologiecn verträgliche Säureadditionssalze.
    16. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des l-(3,5-Dichlorphenyl)-piperazins nach den Ansprüchen 1 bis 15* dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    Cl
    Cl
    in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    X-CH-CH
    2 2^ (VIII)
    y N
    Y-CH2-CH2
    oder deren Säureadditionssalz, in der Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X und Y durch nukleophile Reste leicht ersetzbare Gruppen darstellen, umsetzt und gegebenenfalls danach das erhaltene Piperazin, wenn R2 ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise acyliert und das erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (III), in der Rp ein Rest -CO.R, oder -COpR, mit den in Anspruch 1 angegebenen
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    Bedeutungen ist, isoliert.
    17. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der allgemeinen Formel (III), in der R2 ein Wasserstoffatom ist, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Derivat der allgemeinen Formel (III), in der R2 der Rest -CO.OA ist, der eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, hydrolysiert.
    18. Verfahren nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat verwendet, bei dem A ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ader die Benzylgruppe ist.
    19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat verwendet, bei dem A die Methyl- oder Äthylgruppe ist..
    20. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel (III), in der Rp ein Wasserstoffatom ist, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Derivat, bei dem Rp eine durch Wasserstoff abspaltbare Gruppe ist, hydriert.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, bei der die durch Wasserstoff abspaltbare Gruppe die Benzylgruppe ist.
    22. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Derivat des 1-(3,5-Dichlorphenyl)-piperazins nach den Ansprüchen 1 bis 15 und pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipientien.
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    2J. Arzneimittel nach Anspruch 22 in einer oral verabreichbaren Form.
    24. Arzneimittel nach Anspruch 25 mit einem Gehalt von 1 bis 100 mg eines Derivats nach den Ansprüchen 1 bis 15.
    25· Arzneimittel nach Anspruch 23, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 2,5 bis 75 mg eines Derivats nach den Ansprüchen 1 bis 15.
    26. Arzneimittel nach Anspruch 23* gekennzeichnet durch einen Gehalt von 5 bis 50 mg eines Derivats nach den Ansprüchen 1 bis 15.
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