CH558784A

CH558784A - Verfahren zur herstellung von sulfonaniliden.

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Publication number: CH558784A
Application number: CH774565A
Authority: CH
Original assignee: Mead Johnson & Co
Priority date: 1962-01-24
Filing date: 1965-06-03
Publication date: 1975-02-14
Also published as: NL143220B; DK135450C; DE1518023A1; SE353087B; FI45180C; FR152F; GB1108577A; AT285578B; BE647349A; FI45180B; DK135450B; NL6507196A; BE665006A

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden der Formel
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 oder Salzen davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel II
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 mit einer Verbindung der Formel III
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 umgesetzt wird, wobei in den Formeln bedeuten:
A = Halogen,
X = Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Niederalkoxy, Benzyloxy, Halogen, Niederalkyl oder R2SO2NH-,    R1    und R2 = Niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, dessen Substituenten Niederalkylgruppen, Halogen, Niederalkoxy oder Benzyloxy sind,
Z =    > C=O    oder    >  CHOH,   
R3 = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
R4 = Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl,
R5 = Wasserstoff, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes Niederalkyl, eine ringsubstituierte oder   ringunsubstituierte    Aralkyl- bzw.

  Aryloxyalkylgruppe, wobei die Ring-Substituenten Hydroxy, Chlor, Methoxy, Methansulfonamido oder Methylendioxy sind und die   ringsubstituierten    oder ringunsubstituierten Aralkyl- bzw. Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 C Atome aufweisen; ferner Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkenyl, eine heterocyclische Gruppe bzw.

   heterocyclisch substituierte Alkylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, gegebenenfalls vorliegende Ring-Substituenten nicht mitgerechnet, welche Carboxy-,   Amine,    Niederalkoxygruppen mit mindestens 2 C-Atomen, Benzyloxy-, Niederalkylgruppen, Gruppierungen der Formel   R2SO2NH- oder    Halogen sind und wobei die Niederalkylund Niederalkoxygruppen bis zu 4 C-Atome aufweisen, und
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 auch eine heteromonocyclische Gruppe mit 6 oder 7 C-Atomen oder eine heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 C-Atomen darstellt.



   Die so erhaltene Verbindung kann, falls Y eine Nitrogruppe ist, durch katalytische Hydrierung oder chemische Reduktion in eine Aminogruppe übergeführt werden, und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt mit einer Säure oder Base zur Bildung eines Säureadditionssalzes oder Metallsalzes in Berührung gebracht werden.



   Beispiele für Rs-Substituenten in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind folgende:
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 Unter der Bezeichnung  niedrige Alkylreste  und  niedrige Alkoxvreste  sind Reste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Die Gruppierungen
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   und X    können sich in   o-,    m- oder -Stellung des Sulfonanilidinrings befinden. Sie können benachbart oder voneinander getrennt sein.



   Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geeignete Ausgangsstoffe sind nachstehend unter Formel III wiedergegeben.



   Diese Ausgangsstoffe sind Halogenalkylketone, die durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in Verbindungen der Formel I überführt werden können (vgl. folgende Gleichung). Gegebenenfalls empfiehlt sich die Einführung des gewünschten Kernsubstituenten nach der Einführung des Restes   R4R5N-,    beispielsweise wenn X im Endprodukt eine Aminogruppe oder die Gruppierung   R2SO2NH- ist.   
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   Die Verbindungen der Formel III oder der Formel I, in welchen Z eine Carbonylgruppe ist, stellen eine weitere Klasse von Zwischenprodukten dar, die sich in die Phenalkanolamine der Formel I, in welchen Z die Gruppe  >  CHOH darstellt, durch katalytische oder chemische Reduktion überführen lassen. Letztere Umsetzung ist weitgehend anwendbar, insbesondere in solchen Fällen, in denen der Benzolring des Endprodukts eine gegen katalytische Hydrierungen anfällige Gruppe aufweist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist in grossem Umfang anwendbar, da zahlreiche verschiedenartige Produkte unter Verwendung verschiedener Amine
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 als Ausgangsmaterialien erhalten werden können. Obgleich primäre und sekundäre Amine verwendbar sind, werden doch die letzteren bevorzugt. Soll R4 im Endprodukt Wasserstoff sein, so kann man als Amin eine Verbindung der Formel
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 verwenden, und in einer letzten Verfahrensstufe die Benzylgruppe mittels katalytischer Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzen.



   Für das obige Verfahren lassen sich eine grosse Anzahl von Halogenalkylketonen der Formel III (Z gleich Carbonyl) in obigem Verfahren verwenden. Diese Halogenalkylketone werden im allgemeinen durch Umsetzung eines Halogenalkanoylhalogenids mit einem geeigneten Sulfonanilid hergestellt.



  Nachstehend werden einige Amine der Formel
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 angegeben, die sich mit Erfolg mit derartigen Halogenalkylketonen kondensieren lassen. Die resultierenden Aminoalkylketone können dann reduziert werden unter Bildung der Phenalkanolamine der Formel I (Z gleich CHOH):
2-Aminoindan,   2-Aminobicyclo[2,2,1]octan,    2-Aminomethylbicyclo[2,2, 1] -octan,   4-Azabicyclo[3 ,2,2]    -nonan, Pentamethylenimin, Indolin, 1-Carboxycyclopentylamin, Cyclohexylamin,   3 -Aminocyclohex -1 -en,    a -Aminoisobuttersäure, N-(2-Aminoäthyl)-pyrrol, N-(2-Aminoäthyl)-piperazin, 2-Phenylcyclopropylamin, N-Benzyl4-aminopiperidin,   1-Aminoindan,    3-Phenylpropylamin,

   3-Aminoazabicyclo   [2,2,2] -octan,      2-Amino-1 -phenylpropanol-( 1),    1 -Aminoadamantan,   1-Aminobicyclo[2,2,1]-heptan,    2-Amino-2   methyl-1-propanol,    2-Aminopentan, 2-Hydroxy-2-phenäthylamin, Cyclopentylmethylamin,   Cyclopent-2 -en-1 -ylmethyl-    amin, 2 -Aminobicyclo[2,2 1] -heptan, 2-Amino-1 -propanol,   ss -(p-Chlorphenyl), a -dimethyläthylamin,    2-(p-Chlorphe   nyl)-äthylamin,    Cyclopropylamin, 1,3-Dimethylbutylamin, 1,4-Dimethylpentylamin, 2,2-Diphenyläthylamin, 2-Amino1,3 -dihydroxy-2 -äthylpropan, 2-Amino-3   -dimethylbutan,    Benzhydrylamin,   2 -Aminoheptan,      2-Amino -1 -methoxy-    propan, Aminomethylcyclopropan, 2-Amino-2-methyl-1,3propandiol,

   2-Äthylhexylamin, Hexylamin, 3-Methoxypropylamin, a-Methylbenzylamin, Allylamin, Methallylamin, 2   Aminomethylbicyclo[2,2, 1]-5-heptan,    Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Thiomorpholin, Morpholin, Piperazin, nor-Tropan, Perhydroisochinolin, Tetrahydroisochinolin, Perhydrochinolin, Tetrahydrochindlin, 2-Aminopyridin, Anilin, Naphthylamin und Styrylamin.



   Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass man substituierte Aniline der Formel IV mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid oder Sulfonsäureanhydrid umsetzt:
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 Mit verschiedenen Sulfonylhalogeniden oder -anhydriden können so verschiedene erfindungsgemässe Produkte hergestellt werden.



   Vorstehend wird die Herstellung verschiedener Verbindungen der Formel I beschrieben, in welchen Z in Form einer Carbonylgruppe oder einer Gruppe -CHOH- mit dem Rest NR4R5 über ein einziges Kohlenstoffatom miteinander verbunden sind. Zur Herstellung von Verbindungen, in welchen das Bindeglied aus 2 Kohlenstoffatomen besteht, eignen sich zwei weitere Methoden. Hierfür geeignete Ausgangsstoffe der Formel III können erhalten werden durch Friedel-Crafts Reaktion   eines ss-Halogenalkanoylhalogenids      wiess-Brom-    butyrylbromid mit einem geeigneten Sulfonanilid. Diese Zwischenprodukte werden sodann mit einem Amin umgesetzt, worauf Reduktion der Ketogruppe erfolgt und man das entsprechende Phenpropanolamin erhält.



   Ein weiteres Verfahren besteht in der Mannich-Reaktion zwischen einem sekundären Amin, Formaldehyd und einem Sulfonamidoacetophenon, beispielsweise der Umsetzung von Dimethylamin, Formaldehyd und 3-Acetylmethansulfonanilid.

 

  Das resultierende Produkt wird darnach zum Phenpropanolamin reduziert. Die Bedingungen der Mannich-Reaktion sind üblicherweise: Vermischen der Reaktionsteilnehmer mit oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure bei Raumtemperatur oder etwas erhöhten Temperaturen von ca. 30 bis   110"C.   



   Die Carbinolgruppe in Formel I stellt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom dar. In solchen Carbinolen, in welchen Z keine weiteren asymmetrischen Kohlenstoffatome enthält, existieren zwei enantiomorphe Formen. Bei Carbinolen der Formel I, in welchen Z ausser der Carbinolgruppe ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, existieren zwei racemische Formen, von welchen jede aus einem Paar von Enantiomorphen besteht.



   Die Verbindungen I sind amphotere Substanzen, die sowohl mit Säuren wie auch mit Basen Salze bilden. Die Salze  stellen erwünschte Endprodukte wie auch nützliche Zwischenprodukte dar. Beispielsweise eignen sich Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren wie D-Kamphersulfonsäure, Loder D-Weinsäure zur Trennung enantiomorpher Formen erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen.



   Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der vorliegenden Verbindungen sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Propionate, Phosphate, Nitrate, Succinate, Gluconate, Mucate, Sulfate, Methansulfonate, Äthansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen. Pharmazeutisch zugelassene Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze.



   Die Salze können in konventioneller Weise durch Behandlung der Verbindungen I mit einer Säure oder Base hergestellt werden. Zur Herstellung von Salzen mit einbasischen Säuren und   einsäurigen    Basen werden äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer bevorzugt. Bei der Bildung von Salzen mit mehrsäurigen Basen und mehrbasigen Säuren empfiehlt es sich, die molare Menge an Säure oder Base herabzusetzen, so dass nur ein chemisches Äquivalent zur Anwendung gelangt.



   Die Sulfonanilide der Formel I, in welchen Z   =    CHOH ist, sind pharmakologisch aktive Phenäthanolamine, deren Wirkung derjenigen der Nebennierenrindenhormone oder adrenergischen Neuro-Überträgern ähnelt oder in der Wirkung entgegensteht. Einige besitzen papaverin-ähnliche Wirkung auf die glatte Muskulatur. Sie sind von niedrigerer Toxizität und neuartig selektiver Wirkung, wobei mit bisher bekannten Phenäthanolaminen verbundene Nebenwirkungen weitgehend ausgeschaltet sind. Sie besitzen ferner grössere Stabilität und werden bei oraler Verabreichung leichter absorbiert.

  Es wurde ferner gefunden, dass die durch Alkylund Arylsulfonamido-Gruppen am Kern substituierten Phenalkanolamine günstige pharmakologische Wirkungen aus üben, durch welche sie als Vasopressoren, Vasodepressoren, Analgetica, Bronchodilatoren, a-Rezeptorstimulantien, ss Rezeptorstimulantien,   0 -Rezeptor-Blockierungsmittel,      ss -    Rezeptorblockierungsmittel, papaverinartige Drogen für die glatte Muskulatur sowie entzündungshemmende Mittel zur Bekämpfung und Verhütung von Anaphylaxe nützlich werden. Die Dosierung variiert stark unter den einzelnen Gliedern, liegt im allgemeinen jedoch zwischen 0,1 Mikrogramm bis 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht.



   Verbindungen mit besonders starker adrenergischerss Rezeptor-blockierender Wirkung sind 4-(2-Isopropylamino    1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid,    4-[2-t-Butylamino)    1-hydroxyäthyl]-methansulfonanilid    und 4-(2-Methylamino    1 -hydroxypropyl)-methansulfonanilid    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Sie eignen sich zur Behandlung verschiedener degenerativer Krankheiten oder physiologischer Abnormalien, bei welchen schlechte Funktion des autonomen Nervensystems vorliegt, beispielsweise bei degenerativen cardiovasculären Krankheiten. Hier liegen die
Dosierungen bei 0,02 bis 5,0 Milligramm pro Kilogramm.



   Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zahlreiche, die die Aktivität der glatten Muskulatur wirk sam inhibieren. Insbesondere   2-Hydroxy-5 -[1 -hydroxy-2-       (4-methoxyphenäthylamino)    -propyl] -methansulfonanilid,
2-Hydroxy-5-[1 -hydroxy-2-(1 -phenoxy-2-propyl-amino)  propyl] -methansulfonanilid und   2 -Hydroxy-5 -(1 -hydroxy-       2-isopropylaminoäthyl) -methansulfonanilid    sowie deren
Säureadditionssalze zeigen diese Eigenschaft. Die Verbin dungen eignen sich als periphere Vasodilatoren und relaxie ren die Muskeln; sie können bei gestörter Funktion des Ute rus, der Gallenwege und des Verdauungstrakts verwendet werden und ferner als Bronchodilatoren dienen. Die Dosis liegt hier bei 0,01 bis 1,0 Milligramm pro Kilogramm. Man kann oral verabreichen.



   Die Verbindungen können zu verschiedenen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Salben und dergleichen verarbeitet werden, wobei übliche Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel und Träger fester wie flüssiger Art mitverwendet werden; geeignete Träger sind z. B. Maisstärke, Lactose, Calciumphosphat, Stearinsäure, Polyäthylenglykol, Wasser, Sesamöl, Erdnussöl, Propylenglykol und dergleichen.



   Neben den erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonaniliden können derartige Präparate noch weitere aktive Bestandteile enthalten, beispielsweise Tranquilizer, Sedative, Analeptica, Analgesita, Antipyretica, Hypnotica, Antibiotica wie Polymixin, Tyrothrycin,   Grammacidin,    Tyrocidin und Neomycin, Antihystamine wie Chlorprophenpyridamin-maleat oder Methdilazin-hydrochlorid, entzündungshemmende Mittel wie Cortisonphosphat, oberflächenaktive Mittel, Antiseptica wie Thimerasol, Benzalkoniumchlorid oder schleimlösende Mittel wie Tyloxypal.



   Beispiel
Herstellung von   2 -Nitro-4 -(2 -benzylmethylaminoacetyl) -    methansulfonanilid
Eine Lösung von 7,27 g (0,026 Mol) N-Benzylmethylamin in 25 ml Acetonitril wird innerhalb 10 Minuten einer Lösung von 0,03 Mol   2-Nitro4-(2-bromacetyl) -methan-    sulfonanilid in 100 ml Acetonitril tropfenweise zugesetzt.



  Zur Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 10   C    wird das Reaktionsgefäss äusserlich gekühlt. Nach Wegnahme des Kühlbades wird die Lösung während 20 Minuten gerührt.



  Nach Eindampfung der Reaktionsmischung bleibt ein gelbes Öl zurück, welches in 300 ml Äther gelöst und dann zur Abtrennung von N -B enzylmethylamin-hydrobromid-Nebenprodukt mit Wasser gewaschen wird. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung in Äther gelöst und die Lösung durch Diatomeenerde filtriert, um gefärbte Verunreinigungen zu entfernen. Die so behandelte Ätherlösung wird mit 100 ml Acetonitril verdünnt.



  Durch Behandlung der erhaltenen Lösung mit einer ätherischen Lösung von Methansulfonsäure wird das Produkt 2 -Nitro 4 -(2 -B enzylmethylaminoacetyl) -methansulfonanilid-methansulfonat ausgefällt, das abfiltriert und mit einem    1:1-Gemisch    Acetonitril-Äther gewaschen und hierauf getrocknet wird.



   Herstellung von   2-Amino-4-(2-methylamino-1 -hydroxy-     äthyl) -methansulfonanilid
Eine Lösung von 0,74 Mol des erhaltenen Produktes in 700 ml absolutem Äthanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 0,28 bis 0,71 kg/cm2 über Atmosphä rendruck während 24 Stunden mit einem 10% Palladium
Katalysator, welcher mit 320 mg Palladiumchlorid und 2 g pulverisierter Aktivkohle hergestellt wurde, reduziert. Nach
Absorption der berechneten Menge Wasserstoff wird der
Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf ca. 100 ml eingeengt, mit ca. 50 ml Äther vermischt und der dabei ausfallende helle kristalline Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag ist das
Methansulfonatsalz des gewünschten Produktes, das zuerst mit einer Base und dann mit   ChlorwasserstoffsÅaure    zur Bil dung des entsprechenden Dihydrochloridsalzes behandelt wird. 

  Nach Umkristallisieren aus Äthanol und einem Wasser Äthergemisch schmilzt das Produkt bei   198-199     C unter Zersetzung.



  Analyse gefunden:
C 36,63 H 6,00 N 12,28 Cl   20,84%   
Tabelle I enthält eine Zusammenfassung der Herstellungsmöglichkeiten sowie die physikalischen Eigenschaften der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Amino alkanolsulfonanilide.  



      Tabelle I
Herstellungsweise und physikalische Eigenschaften weiterer Aminoalkanolsulfonanilide Produkt Ausgangsmaterial Verbindung Lösungsmittel F( C) Analyse Infrarot
Absprption (u)
3,00 3,10 3,30
C : 41,99 6,20 6,40 6,60 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(2-hydroxy- 5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxy- H : 6,35 7,54 7,80 8,60 äthyl-amino)-propyl]methansulfonanilid methansulfonanilid und N-Benzyläthanol- Methanol-Iso- N : 8,02 9,08 9,40 10,24 amin Hydrochlorid propyläther 182,5-184 S : 9,31 12,14 13,20 2-Benzyloxy-5-[2-(4-chlorophenäthyl- 5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxy- C : 56,88 2,98 6,20 6,60 amino)-1-hydroxypropyl]-methansulfon- methansulfonanilid und 4-Chlorphen- Hydrochlorid 208,5-210 H : 5,79 7,55 8,64 8,92 anilid äthylamin (Erythro) Methanol-Äthanol (Zers.) S :

   6,19 9,94 10,20 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-methan- 5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxy- Hydrochlorid Methanol-Iso- 226-227 C : 46,01 3,00 3,10 6,20 sulfonamidophenäthylamino)-propyl]- methansulfonanilid und 4-Methansulfon- propyläther (Zers). H : 5,92 6,62 7,60 8,70 methansulfonanilid amidophenäthylamin N : 8,43 9,00 10,20
S : 12,09 4'-(2-Isopropylamino-1-hydroxybutyl)- Methansulfonanilid und n-&alpha;-Halogen - methansulfonanilid Butyrylchlorid, Isopropylamin 4-(3-Amino-1-hydroxypropyl)- Methansulfonanilid, ss-Chlorpropionyl- p-Toluolsulfonat 95% Äthanol 229-230 C : 49,31 3,2 7,5 8,7 9,7 methansulfonanilid chlorid (Erythro) H : 5,81 9,9 14,6
S : 15,41 4-(3-Hexamethylenimino-1-hydroxy- 4-Acetylmethansulfonanilid, Hexa- - propyl)-methansulfonanilid methylenimin 4-(2-Methylamino-1-hydroxybutyl)- n-Butyrylchlorid und Methansulfonanilid Hydrochlorid Äthanoläther 234-235 C : 

   46,43 3,1 3,3 6,22 methansulfonanilid (Erythro) (Zers.) H : 6,79 6,38 6,62 6,85
S : 10,65 7,08 7,53 8,3
8,67 9,4 10,25
11,0 11,2 und
13,0 Produkt Lösungsmittel F( C) Analyse Onfrarot
Absorption (u) 2-Benzyloxy-5-[2-(4-chlorphenäthyl- Acetonitril 178-180 C : 57,40 2,95 6,20 6,62 amino)-1-hydroxypropyl]-methansul- H : 5,83 7,54 8,64 8,94 fonanilid, HYdrochlorid (Threo) S : 6,24 9,86 10,30 4'-(1-Hydroxy-3-methylamino- Absolutes 121,5-123,5 C : 50,46 3,3 7,5 8,7 9,7 propyl)-methansulfonanilid, p-Toluol- Äthanol H : 6,27 9,9 14,6 sulfonat S : 14,90

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden der Formel I EMI5.1 oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II EMI5.2 mit einer Verbindung der Formel III EMI5.3 umgesetzt wird, wobei in den Formeln bedeuten: A = Halogen, X = Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Niederalkoxy, Benzyloxy, Halogen, Niederalkyl oder R2SO2NH-, R1 und R2 = Niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, dessen Substituenten Niederalkylgruppen, Halogen, Niederalkoxy oder Benzyloxy sind, Z = > C=O oder > CHOH, R3 = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R4 = Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl, R5 = Wasserstoff, gegebenenfalls hydroxysub stituiertes Niederalkyl, eine ringsubstituierte oder ringunsubstituierte Aralkyl- bzw.

Aryloxyalkylgruppe, wobei die Ring-Substituenten Hydroxy, Chlor, Methoxy, Methansulfonamido oder Methylendioxy sind und die ringsubstituierten oder ringunsubstituierten Aralkyl- bzw. Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 C-Atome aufweisen; ferner Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkenyl, eine heterocyclische Gruppe bzw. heterocyclisch substituierte Alkylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, gegebenenfalls vorliegende Ring Substituenten nicht mitgerechnet, welche Carboxy-, Amino-, Niederalkoxygruppen mit mindestens 2 C-Atomen, Benzyloxy-, Niederalkylgruppen, Gruppierungen der Formel R2SO2NH- oder Halogen sind, und wobei die Niederalkylund Niederalkoxygruppen bis zu 4 C-Atome aufweisen und EMI5.4 eine heteromonocyclische Gruppe mit 6 oder 7 C-Atomen oder eine heteropolycyclische Grupp.e mit bis zu 11 C-Atomen darstellt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 2 -B enzyloxy-5 -[2-(N-2 -hydroxyäthyl-N-benzylamino) - propionyl] -methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Brompropionyl) -2-benzyloxy-methansulfonanilid und N-Benzyläthanolamin in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels miteinander umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 2-Benzyloxy-5 -[2 -(4-chlorphenäthylamino) -propionyl] methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 (2-Brompropionyl) -2-benzyloxy-methansulfonanilid und 4-Chlorphenäthylamin in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels miteinander umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I zur-Herstellung von 2-Benzyloxy-5 -[2-(4-methansulfonamidophenäthylamino) - propionyl]-methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 -(2 -Brompropionyl) -2 -benzyloxy-methansulfonanilid und 4-Methansulfonamidophenäthylamin in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels mit einander umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 4' -(2-Isopropylamino-butyryl) -methansulfonanilid.

5. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 4-(2-Aminopropionyl) -methansulfönanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Chlorpropionyl) -methansulfonanilid und Ammoniak in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels miteinander umsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 4-(2 -Methylamino-butyryl) -methansulfonanilid.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder den Unteransprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher Z eine Carbonylgruppe ist, reduziert, z. B. katalytisch, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in welcher Z die Gruppe > CHOH darstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin X die Nitrogruppe bedeutet, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, in denen X die primäre Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrogruppe zur primären Aminogruppe reduziert.