DE2131034A1

DE2131034A1 - Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2131034A1
Application number: DE19712131034
Authority: DE
Inventors: Irmgard Dr Hoffmann; Karl Dr Schmitt
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-06-23
Filing date: 1971-06-23
Publication date: 1973-01-11
Also published as: FR2143361A1; DD101401A5; NL7208259A; AR194692A1; FR2143361B1; GB1368699A; AR194693A1; US3823144A; BE785378A; AU4366072A; AU461846B2; IL39727A0; ZA724294B; HU165554B

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: HOE 71/F

Datum: ... 7 ' Dr.KM/le

Acylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es ist bekannt, daß Acylharnstoffe (Ureide) sedative oder anticonvulsive V/irkungen haben (vgl. zum Beispiel G. Ehrhard und H. Ruschig, "Arzneimittel", Weinheim/Bergstraße 1968, Seiten 287 und 485; DRP 225.710; ?.A. Gibbs, G.M. Everett, R.K. Richard, "Diseases Nerv. System 10 (1949), Seite 47).

Gegenstand der Erfindung sind neue Acylharnstoffe der Formel I

R₁-CO-NH-CO-NH-A-N N-R₃ (I),

worin R Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 - 7 Ring-C-Atomen, Cycloalkenyl mit 4-7 Ring-C-Atomen, Aralkyl mit 1-4 Alkylen-C-Atomen, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 3 -. 6 C-Atomen, Aralkoxy r.iit 1-4 Alkylen-C-Atomen, Aryloxy, Trifluormethyl" oder Nitro, wobei zwei benachbarte Substituenten auch Glieder eines ankondensiertcn 5 ~ 7gliedrigen Ringes sein können,

209882/1219 BAD ORIGINAL

worin Rp Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, und worin A Alkylen mit 2-6 C-Atomen bedeutet, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Diacylharnstoffe der Formel I und ihre genannten Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als Psychopharmaka verwendet werden, bei denen insbesondere eine muskelrelaxierende Wirkung auftritt. .

Unter den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, in denen R. Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Benzyl, Phenäthyl, Phenyl, Alkyloxy mitr 1-4 C-Atomen, Phenalkoxy mit 1 oder 2 Alkylen-C-Atomen, Phenoxy, Hethoxy-phenoxy', Trifluormethyl, Methyldendioxy, Äthylendioxy oder Butylen-1,4 und worin A Alkylen mit 2-6 C-Atomen.und R₂- Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy bedeuten.

Außer den in den Beispielen genannten Stoffen kommen insbesondere in Betracht: N-^-CyclohexylbenzoyD-N'-^J-^-m-tolylpiperazin-lyl)propyl7-harnstoff, N-(4-Cyclopentylbenzoyl)-N'-_/if3-(4-rn-tolylpipe.razin-1-yl)propyl_7-harnstoff, N-(4-n-Hexylbenzoyl)-N^f-/3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl_7-harnstoff, N-(4-Benzylbenzoyl)-N'-Z3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl/-harnstoff, N-(4-Phenäthylbenzoyl)-N^f-/"3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff, N-(2-Phenylbenzoyl)-N'-/'3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff N-(3-Butoxybenzoyl)-N'-/"3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl_7-harnstoff N-(4-Benzyloxybenzoyl)-N'-Z3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff, N-52-Phenoxybenzoyl)-N'-Z3-(4-m-tolylpiperazin~l-yJ.)-propylZ-harnstoff, N-(4-p-Methoxyphenoxybenzoyl)-N'-/3-(4-r.-tolylpiperazin-l-yl)propyl_7-harnstoff, N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-/6-(4-mtolylpiperazin-l-yl)hexyl7-harnstoff, N-(3,4-Methylendioxycen^oyl)-N'-/3-(4-phenylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff, N-(3--^v-ethoxybenzoyl)-N¹-Z3-(4-m-bromphenylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstC'i^<f, N-(3,4-Dimeth'oxybenzoyl)-N^l-/*3-(4-m-äthylphenylpiperazin-l-yl)-propyl_7-harnstoff, N-(2,5^JDimethylbenzoyl)-N'-/3-(4-p-äthoxyphenylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff, N-(3,4,5-Triäthoxybenzoyl)-N' -/J-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl.7-harnstoff, iJ-(l-::anhtoyl)-:;'-/1-

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BAPORI0JNAL

(4-m-tolylpipei?azin-l-yl)propyl7-harnstoff, N-(5,6 ,7,8-hydro~l-naphthoyl)-N^l-£3-(^ί^-m-tolylpiperazin~l-yl)propyl_7-harnstoff.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur.Herstellung eines Acylharnstoffs der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) ein dem Substituenten R. entsprechendes Acylisocyanat, einen Acylcarbaminsäureester, ein Acylcarbaminsäurehalogenid, einen Acylthiolcarbaminsäureester, Acylharnstoff, ein Acylsemicarbazid oder Acylsemicarbazon mit einem Amin der Formel II

H₂N-A-N N-R₂ (II),

worin A und Rp die obengenannte Bedeutung haben, oder, mit dessen Salzen umsetzt, oder ein Amid der Formel III

R₁-CO-NH₂ (III),

209 8 8 2/ 1,21 BAD

Η·

mit einem durch die Gruppe R₂~^N\/ ^N"^A~ substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsaureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt, oder

b) einen dem Substituenten R. entsprechenden Acylisoharnstoff- äther, Acylisoharnstoffester, Acylisothioharnstoffather, eine Acy!parabansäure oder ein Acylhalogenameisensaureamidin hydrolysiert, oder

c) einen dem Substituenten R. entsprechenden Acy!thioharnstoff, Thioacylharristoff oder Thioacy!thioharnstoff mit einen Reagenz behandelt, das Schwefelatome gegen Sauerstoffatome austauscht, oder

d) an ein dem Substituenten R₁ entsprechendes Acylcarboaiimid Wasser anlagert,

e) ein dem Substituenten R. entsprechendes Carbonsäurederivat wie Halogenid, Ester oder Anhydrid, mit einem Harnstoffderivat, das durch die Gruppe R„-N N-A- substituiert ist, oder mit dessen Salzen, umsetzt, oder

f) eine Verbindung der Formel IV

R-CO-NH-CO-NH-A-OH (IV),

• vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters, mit einem Piperazin der Formel V

ΓΛ ■

HN N-R₂ (V),

umsetzt oder

g) eine Verbindung der Formel VI

CH₂-CH₂-OH

(VI),

2 0 9 8 8 2/1219 BADORiQtNAt.

in der B den Rest R₁-CO-NH-CO-NH-A bedeutet, vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters, mit einem Amin der Formel Rp-NH₂ umsetzt, oder

eine Verbindung der Formel VI, in der B gleich R_? ist, vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters, mit einem Amin der Formel R₁-CO-NH-CO-NH-A-NH₂ umsetzt,

und anschließend die nach den Reaktionen a) bis g) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in die entsprechende Salze überführt.

uer Acylrest R.-CO- kann in weiten Grenzen durch Substituion variiert werden, ohne die pharmakologische Wirkung der Produkte wesentlich zu beeinträchtigen. Die nachstehend angegebenen Beispiele weisen hierauf hin; das Verfahren gemäß der Erfindung ist jedoch nicht auf die Verwendung der dort angegebenen Acylreste beschränkt; Stoffe sowohl mit den angegebenen als auch mit anderen Acylresten können gemäß der Verbindung hergestellt und verwendet werden.

Der Phenylrest R₂ kann ebenfalls vielseitig substituiert sein. Als substituierte Reste seien erwähnt: ortho-, meta- und para-Tolyl, ortho-, meta- und para-Chlorphenyl, ortho-, meta- und para-Methoxyphenyl, 2-Chlor-4--methyl-phenyl und andere; m-Tolyl ist bevorzugt.

Der Alkylenrest A mit 2-6 C-Atomen kann insbesondere Äthylen, 1,2-Propylen, 1,3- bzw. 2,^-Butylen, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten; Trimethylen iat bevorzugt.

209882/1219 BAD ÖRK3!NAl*po C^

Das bevorzugte Verfahren gemäß a) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus Acylisocyanat und einem Amin der Formel II kann ohne .Zuhilfenahme eines Lösungsmittels durchgeführt werden; zweckmäßig verwendet man ein indifferentes Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol oder Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann grundsätzlich zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen. So kann man z.B. beginnend bei etwa 2O°C, eine Lösung des Amins in Toluol zu einer Lösung des Acylisocyanats in Toluol tropfen lassen, v/obei in der Regel ein Temperaturanstieg beobachtet wird. Zweckmäßige Reaktionstemperaturen liegen zwischen 30 und 100 C; niedrigere und höhere Temperaturen beeinflussen in erster Linie lediglich die Reaktionsgeschwindigkeit.

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Acylisocyanate können in bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen entsprechender Acylhalogenide mit Metallsalzen der Cyansäure, oder auch aus den betreffenden Säureamiden hergestellt werden.

In Verfahren a) werden als Acylcarbaminsäurehalogenide die Chloride bevorzugt.

Weiterhin wird gemäß Verfahren a) ein Acyl-carbaminsäureester, Acylthiolcarbaminsäureester, Acylharnstoff, Acylsemicarbazid oder Acylsemicarbazon mit einem Amin der Formel II umgesetzt. Andererseits können die .funktioneilen Gruppen in den Reaktionspartnern auch vertauscht sein, so daß ein aromatisches Carbonsäurearr.id der Formel III mit einem Arylpiperazinoalkylisocyanat, Arylpipera.zinoalky!carbaminsäureester, Arylpiperazinoalkylthiolcarbaminsäureester, Arylpiperazinoalkylcarbaminsäurehalogenid oder Arylpiperazinoalky!harnstoff umgesetzt wird. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen erhöhte Temperaturen, vorzugsweise Temperaturen zwischen 80 und l80°C.

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Als Ausgangsmaterial für Verfahren a) zu verwendende Acy!carbaminsäureester und Acylharnstoffe können aus Acylisocyanaten und Alkoholen bzw. Aminen oder durch Acylierung von Urethanen und Harnstoffen, beispielsweise durch die Umsetzung mit .entsprechenden Säurechloriden, erhalten werden.

Die Acyl-carbaminsäureester bzw. Acyl-thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes"und kann deshalb in vielten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die

r~\

Rp-N N-A-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens a) zu verwendenden Acylharnstoffe können an der der Acylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten v/erden, können sie in weiten Grenzen variiert · werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Acylharnstoffen kann man auch Bis-acyl-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z.B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-acyl-harnstoffe oder auch N-Acyl-N'-acyl-harnstoffe mit

Aminen H„N-A-N N-R_ behandeln, indem man auf erhöhte Temperaturen, 2 \ / d

ο
insbesondere solche oberhalb 100 C, erhitzt.

209882/ 1219 BAD "

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel

ΓΛ

NH_n-CO-NH-A-N N-R_
2 \ f 2

oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch
ein- oder zweifach substituiert sind, auszugehen und
diese mit Amiden R₁-CO-NHp umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe
kommen beispielsweise in Frage N-Z3-(^-ni-Tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff, N-A-(4-rn»Tolylpiperazin-l--yl)butyl7harnstoff, N-/"5~(*lm-Toly lpiperazin-l~yl) pent yl7 harnst off, N-/T3-(4-m-Tolylpiperazin-lyl)butyl7harnstoff, N-Z"2-Methyl-3-(¹J-m-tolyIpiperazin-1-yl)propy 17-harnstoff, N-Z"ⁱ<-(¹l-m-Tolylpiperazin-l-yl)butyl-(2)7harnstoff,
N-Z^-C^-p-Fluorphenylpiperazin-l-yDpropyLfharnstoff, N-/3-(^-m-Chlorphenylpiperazin-l-yl)propyl7harnstoff, N-Z3-(^-Phenylpiperazin-I~yl)propyl7harnstoff, N-ZlS-^-p-Methoxyphenylpiperazln-l-yl)-propyl7harnstoff, N-/"3-(4-m-Äthylphenylpiperazin-l-yl)propyl7harnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl-, N^f-Nitro-, N'-Arylpiperazinoalkyl-, N¹N'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt'oder auch über ein Brückenglied wie -CHp-, NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-pheny1-, N'N'-Dicyclohexyl-harnstoffe.

Nach Verfahren b) erfolgt die Hydrolyse der genannten Ausgangsstoffe zweckmäßig in alkalischem Medium. Die genannten Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können außerdem in saurem Medium hydrolysiert werden.

Nach Verfahren c) erfolgt der Ersatz von Schwefel durch Sauerstoff
in den genannten Ausgangsstoffen mit Hilfe von Schwermetal^ox-iden
wie Bleioxid oder Quecksilberoxid oder Schwermetallsalzen, wie Bleinitrat oder durch Oxydationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetrige Säure.

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. . ■ I 131034

Die nach Verfahren d) zu verwendenden Acyl-carbodiimide kann man als Zwischenstufen bei der Entschwefeiung von Acyl-thioharnstoffen nach Verfahren c) erhalten. Sie sind auch durch Umsetzung von Acyl-thioharnstoffen mit Acylierungsmitteln wie Phosgen oder mit Phosphorpentachlorid herzustellen. Durch Wasseranlagerung gehen sie in Acylharnstoffe über.

Das Verfahren e) wird in An- oder Abwesenheit von basischen Kondensationsmitteln, tvie tertiären organischen Basen, Alkalioder Erdalkali-carbonaten, -hydroxyden, -hydriden, -amiden oder -metallen, zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln durchgerührt. Als Säureanhydride, die ähnlich wie die Säurechloride reagieren, können auch gemischte Anhydride verwendet werden. Die Reaktion der Säureanhydride kann auch durch saure Katalysatoren wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Aluminiumchlorid oder Eisen(III)-chlorid anstelle der basischen Kondensationsmittel gefördert werden*

Als Carbonsäureester werden nach Verfahren e) insbesondere Ester von niedrigmolekularen Alkoholen, von Benzylalkoholen oder von Phenolen verwendet. Die Umsetzung dieser Ausgangsstoffe mit den substituierten Harnstoffen kann vorteilhaft mit Hilfe von Alkali-metallen, -hydriden oder -amiden in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Glycoläther, Dimethylformamid, gelegentlich auch in flüssigem Ammoniak, durchgeführt werden.

Nach Verfahren f) werden als reaktionsfähige Ester beispielsweise Ester der Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere der Jod-, Brom-, und Chlorwasserstoffsäure, sowie 'Ester der Schwefelsäure oder der Sulfonsäuren, z.B". Benzol- oder Toluolsulfonsäure, verwendet.

Die nach Verfahren g) zu verwendenden reaktionsfähigen Ester sind dieselben, wie sie vorstehend zu Verfahren f) genannt wurden.

Die Acylharnstoffe gemäß der Erfindung können sowohl als freie Basen als auch als Salze von physiologisch verträglichen Säuren verwendet werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z.B.

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21310

Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Methylschwefeisäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimaäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-l,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder auch synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.

Die Acylhai'nstoffe gemäß der Erfindung besitzen wertvolle pharrnakodynamische Eigenschaften. Sie rufen insbesondere bei verschiedenen Tierarten Effekte hervor ^ die sie als Psychopharmaka mit tränquillisierender Wirkung chai^akterisieren.

So zeigt z.B. N-(^-Methoxybenzoyl)-N'-/~3~(l{-m-tolyl-piperazin-l~yl>propyiyiiarnstoff-hydrochlornd oder das N-(5-Chlor-2-rnethoxybenzoyl )-N«-/3-(l]-ni-tolylpiperazin-l-yl)propyl7harnstoff~dihydrochlorid eine muskelrelaxierende Wirkung, die der des bekannten Meprobamat um ein Mehrfaches überlegen ist. Auch die Dauer der Wirkung ist gegenüber der bekannten Verbindung signifikant erhöht.

Die Aeylharnstoffe gemäß der Erfindung zeigen weiterhin im Tierversuch einen Schutzeffekt gegen tödliche Nikotindosen und verlängern eine durch Barbiturate oder Alkohol eingeleitete Narkose. Im Pentetrazol-Test bewirken die neuen Aeylharnstoffe eine Verstärkung des Krampfes ähnlich dem additiven Effekt der Psychopharmaka vom Amitriptylin-Typ.

Innerhalb der Gruppe der Aeylharnstoffe gemäß der Erfindung bestehen deutliche Unterschiede hinsichtlich der Wirkung einzelner Stoffe in Somnolenztest. N-(5-Chlor-2-methoxybenzoyl)-N' ~Z3~(^-ni--t-oly"lpiperazin-l-yl-)propyl_7harnstoff-dihydrochlorid bewirkt im Gegensatz zu anderen Verbindungen gemäß der Erfindung im Tierversuch, praktisch keine Somnolenz. Dadurch können aus der Reihe der Aeylharnstoffe Verbindungen ausgewählt werden, die je nach Lage des zu behandelnden Falles verschiedenen Anforderungen gerecht werden.

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BADÖ

Die Toxizität der Acylharnstoffe gemäß der Erfindung ist sehr gering. So ist beispielsweise die LD der beiden obengenannten Hydrochloride bei der Maus, d.h. die Dosis, bei der die Hälfte der Versuchstiere eingeht, bei oraler Verabreichung etv;a doppelt so hoch wie die von Meprobamat.

Die neuen Acylharnstoffe können zur Behandlung von psychischen krsnkungen parenteral, vorzugsweise aber oral, z.B. in Form von Tabletten oder Dragees verwendet werden. Für. die Herstellung der Zubereitung werden die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Milchzucker, Stärke, Traganth, Talk, Magnesiumstearat usw. verwendet.

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BAD ORiQlNAL

Beispiele:

2 I 37ü34

-M-

/12.

1) Zu einer Lösung von 79,6 g 4-Methoxybenzoyl-isocyanat in 400 ml Toluol gibt man tropfenweise unter Rühren eine Losung von 105 E 3~(4-m-ToIylpiperazin-l-yl)-propylamin in 200 ml Toluol, wobei die Innentemperatur über 50 ansteigt. Anschliessend wird ca. 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält l60 g N-(4-Methoxybenzoyl)-N'-/3-(4~m-tolylpiperazin-l-yl)-propyl/harnstoff-hydrochlorid vom Pp 218-220° C.

In analoger Weise erhält man:

2) N-Benzoy 1~N'-/3-(¹I-ITi-tolylpiperazin-l-yl)-propy 3,7-harnst offdihydrochlorid vom Fp 215-217° C; das Monohydrochlorid schmilzt bei 235-236° C.

3) N-(2-Methoxybenzoyl)-N^t-/f3-(4-ni-tolylpiperazin-l-yl)-propyl7-harnstoff-dihydrochlorid vom Pp 182-184° C.

4) N-(3-MethoxybenzoyI)-N'-£>-(4-m~tolylpiperazin-l-yl)-propyl/-harnstoff-dihydrochlorid vom Pp 212-214° C.

5) N-(5-Chlor-2-methoxybenzoyl)-N'-/3-(i<-m-tolylpiperazin-l-yl)-propyl7harnstoff-dihydrochlorid vom Fp I89-I9O⁰ C.

6) N- (3,4,5-Trimethoxybenzoy1)-N'-Cb-(4-m-tolylpiperazin-1-y1)-propylj-harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 202-204° C.

7) N-Benzoyl-N'-Z^-C^-o-tolylpiperazin-l-ylJ-propyl/harrrstbffdihydrochlorld vom Fp 195-196° C. " '

8) N-Benzoy l-N'-Z"3-(4-p-t olylpiperazin-l-yl)-propy l/harnst offdihydrochlorid vom Fp 208-210° C.

9) N-Benzoyl-N'-[^-(4-m-£olylpiperazin-1-yl)-butyl/harnstoffdihydrochlorid vom Fp 210° C.

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BAD ORIGiNAL

10) N-(ⁱl-Chlorbenzoyl)-N^l-/3-(4-m--tolylpiperazin-l-yl)-propyl7-harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 219-221° C.

11) N- (2-Methylbenzoyl )N' -/"3- ('l-m-tolylpiperazin-l-y 1) -propyl/-harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 220-222° C.

12) N- (Jl-Me thy lbenzoyl) -N · -Cb- ('J-m-toly lpiperazin-1-y 1) -propyl7-harnstoff-dihydrochlorid vorn Fp 220-221° C.

13) N-(3-Methylbenzoyl)-N^!-/"3-(ⁱl-m~tolylpiperazin-l-yl)~propyi_7-harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 212-21'!° C.

N-(3,ⁱl-Methylendioxybenzoyl)-N^l-Z3-(ⁱ<-m-tolylpiporazin-l-yl)-propyl/harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 2'10-242° C.

15) N-(2-Methoxy-5-methylbenzoyl)-N W~3-(4-rn-tolylpiperazin-l~ylpropyl7harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 186-188 C.

16) N-(2,5-Dimethylbenzoyl)-N'-/3"(ⁱ*-m-tolylpiperazin-l-yl)-propylZharnstoff vom Fp 167-I68⁰ C.

17) N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N'-/~3-(^Ji~m-tolylpiperazin-l-yl)-propyljharnstoff-dihydrochlorid vom Fp l60° c.

18) N-Benzoyl-N'-Z^-Cil-m-tolylpiperazin-l-yD-äthyl/harnstoffdihydrochlorid vom Fp 232-234° C.

19) N-Benzoyl-N'-/3-(4-o-chlor-p-tolylpiperazin-l-yl)-propyl_7-harnstoff-hydrochlorid vom Fp 237-239° C.

20) N- (3,5-Dimethoxybenzoy 1) -N' -Fb- (4-m-toly lpiperazin-.lryl J-propyl/harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 195-I96⁰ C. - -

21) N-(3-Trifluormethylbenzoyl)-N'~Cb~(4-m-tolylpiperazin-l-yl)-propy 1/harnstoff-dihydrochlorid vorn Fp 217-219° C.

22) N-Benzoyl-N'-O-Cit-m-tolylpiperazin-l-yD-butyl/harnstoffdihydrochlorid vom Fp 213-233° C.

209882/1219 BAD 0F|i<|lfc*AL

23) N-(3-Pluorbenzoyl)-N' -/3-(4-m~tolylpiperazin-l-yl)-propyl7-harnstoff-dihydrochlorid vom Pp 217-218°"C.

24) N~Benzoyl-lJ'"Z2-methyl-3--(4~m-tolylpiperasin-l-yl)-propyl7-harnstoff-hydrochlorid vom Fp 245-247° C.

25) N-(2,6-Diraethoxybenzoyl)-N' -iT3-(¹l-m-tolylpiperazin-l--yl)-propylj7harnstoff-dihydrochlorid vom Pp 184° C.

26) N-Benzoyl-N'-£$~(4-m-methoxyphenylpiperasin-l-yl)~propyl7-harnstoff-dihydrochlorid vorn Pp 205-208° C.

27) N-(2-Äthoxybenzoyl) -N' ~C5~(^Ji-m-tolylpiperazin-l-y 1 )-propyl7 harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 193-195° C.

28) N-Benzoyl~N'-iT3-(4-p-methoxyphenylpiperasin"l-yl)~propyl7 harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 218-219° C.

29) N-Benzoyl-N'-/3-(4-m-chlorphenylpiperaz:in-l~yl)~propyL7 ~ harnstoff-hydrochlorid vom Pp 207-209° C.

30) N-Benzoyl-N' -/^-(^-o-mst-hoxyphenylpiperazin-l-yD-propy 17 harnstoff-dihydrochlorid vom Pp 2l6-2l8° C.

3D N-(i|-Fluorbenzoyl)-N' -/r3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)-propyl7 harnstoff-hydrochlorid vom Pp 244-245° C. ■

32) N-(4-tert.'-Butylbenzoyl)-N'-/f3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)-propyl7harnstoff-dihydrochlorid vom Fp 218-220° C.

33) N-(4-Cyclohexylbenzoyl)-N'-Z3~(4-m-tolylpiperazin-l-yi)propyl/ harnstoff aus 4-Cyclohexylbenzoyl-isocyanat und 3-(4-m-Tdlylpiperazin-1-yl)propylamin.

209882/12 19 BADORfOJNAL

3-^Jl) N- (^-Cyclopentylbenzoyl} -N¹ -/3-('I -m-tolylpiperazin-l-y I)-propyl7harnatoff aus ^-Cyclopentylbenzoyl-isocyanat und 3~(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)propylamin.

35) N-Cl-ii-HexylbenzoylJ-N'-O-C^-m-tolylpiperazin-l-yDpropyi?- harnstoff aus ^-n-Kexylbenzoyl-isocyanat und 3-(^-m-Tolylpiperazin-1-yl)propylamin.

36) Ν- (h- Benzylbenzoyl) -N' -Oj- (Jj-m-toly lpiperaz.in~l-yl )propyl7~ harnstoff aus Jj-Benzylberizoyl-isocyanat und 3~(^-ni-Tolylpiperazin-1-yl)propylarain.

37) N-(^Jl-Phenäthylbenzoyl)-N'-0-(^-r;i-tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff aus H- Phenäthylbenzoyl-isocyanat und 3~(^Jt-ni-Tolylpiperazin-l-yl)pzOpylamin.

38) N-(2-Phenylbenzoyl)-N'-£3-C*-ni-tolylpiperazin-l-yl)p'ropyl7-harnstoff aus 2-Phenylbenzoyl-isocyanat und 3-(^-m-Tolylpiperazin-1-yl)propylamin.

39) N-(3-Butoxybenzoyl)-N^l-Z3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff aus 3-Butoxybenzoyl-isocyanat und 3-(^~ni-Tolylpiperazin-1-yl)propylamin.

^!0) N-C^-BenzyloxybenzoyD-N'-O-fii-ra-tolylpiperazin-l-yDpropyiyharnstoff aus iJ-Benzyloxybenzoyl-isocyanat und 3-(^-m-Tolylpiperazin l-yl)propylamin.

Hl) N-(2-Phonoxybenzoyl)-N'-Z~3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff aus 2-Phenoxybenzoyl-isocyanat und 3~(^-ni-Tolylpiperazin-1-yl )propylamin. * "**

H?.) N-C^-p-McthoxyphenoxybenzoyD-N'-O-i^-m-tolylpiperazin-l-yl) propyl7harnstoff aus 4-p-Methoxyphenoxybenzoyl-isocyanat und 3-C^- ra-Tolylpiperazin-l-yl)propy lamin.

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43) N-(4-Methoxybenzoyl)-N'~/6-(¹l-m-tolylpiperazin-l--yl)hexyl7-harnstoff aus 4-Methoxybenzoyl-isocyanat und 6~(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)hexylamin. -

44) N-(3j4-Methylendioxybenzoyl)-N^f -Cb"(4-phenylpiperazin-1-y1) propyl7barnstoff aus 3,4-Methylendioxybenzoyl~isocyanat und 3~(4-Phenylpiperazin-l-yl)propylarnin.

45) N- (3-Methoxybenzoy1)-N'-Cb"(^-m-bromphenylpiperazin-1-yl)-propyljharnstoff aus 3-Methoxybenzoy.lisocyanat und 3-(^~Γ'1-Βγοπι-nhenylpiperazin-l-yl)propylamin. _ft

^l\S) N- (3,.Jj-Dimethoxybenzoyl) -N''-Cb- (^-m-äthylphenylpiperazin-1-yl) propy-l7harnstoff aus 3,^-Diniethoxybenzoyl-isocyanat und 3-(^~πι-Äthylphenylpiperazin-l-yl)propylamin.

N-(2,5-Dimethylbenzoy 1)-N¹ -Jj>- (4-p-äthoxyphenylpiperazin-1-yl) propyl7harnstoff aus 2,5-Diraethylbenzoy1-isocyanat und 3"(^"P" Äthoxyphenylpiperazin-1-yDpropylamin.

N-(3,i|,5~TriäthoxybenzOyl)-N'-/3-(4-m-tolylpit)erazin-l-yl)-propyl7harnstoff aus 3,¹J,5-Triäthoxybenzoylisocyanat und 3-(4-m-Tolylpiperazin-l-yDpropylamin.

49) N-(1-Naphtoy1)-N'-ß-(4-m-tolylpiperazin-1-yl)propyljharnstoff aus 1-Naphthoylisocyanat und 3-(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)propylamin.

50) N-(5,6,7,8-Te'trahydro-l-naphthoy I)-N'-/5-(4-m-toly lpiperazin-1-yl )propyl7harnstoff aus 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthoylisocyanat und S-C^-in-

51) Die Mischung von 2,2 g 3~(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)propylisocyanat vom Kp l65-l68°/O,3 Torr und 1,58 g 5-Chlor-2-methoxybenzamid wird einige Stunden auf 13O-l4O° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird durch fraktionierte Elution .aus einer Kieselgelsäule mittels einer Mischung von Chloroform und Methanol gereinigt und

in das Dihydrochlorid überführt. Man erhält 1,4 g N-(5~Chlor~2-r:iethoxyben7,oyl)-N' -^3-(4-ra-tolylpiperazin-l~yl)propyl7harnstoff-di-

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hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 189-190° schmilzt.

52) 6,05 g Benzamid und 2,4 g einer 50 ?igen Suspension von Natriunihydrid in öl werden in 100 ml Xylol einige Stunden auf 8Ο-9Ο C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei mit 17,7 g N-/*3-(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)propyl_7carbarninsäurephenylester (Fp des Hydrochlorids 159~l6l ) in 60 ml Xylol versetzt. Man erhitzt noch 15 Minuten auf 80 , läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gibt 25Ο ml Methylenchlorid hinzu und wäscht die Lösung mit Wasser. Die organische Lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält l8 g N-Benzoyl-N'-£3-(4-mtolylpiperazin-l-yl)propyl/harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 112-114° schmilzt.

53) Die aus 1,73 g N-Benzoyl-N'-/3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propylZ thioharnstoff-hydrochlorid vom Pp 207-209° C mittels wäßriger Natriumcarbonatlösung hergestellte Base wird mit 1,2 g gelbem Qucksilberoxid in 50 ml Äthanol unter kräftigem Rühren 1 Stunde auf 65-70 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter'Verwendung von Α-Kohle filtriert und das Filtrat mit methanolischer Salzsäure neutralisiert. Man erhält 1,2 g N~Benzoyl"N'-/~3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propy]Jharnstoffdihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 215-217° schmilzt.

54) In die Lösung von 1,38 g N-/3~(4-m-Tolylpiperazin-l-yl)-propyl/~ harnstoff vom Fp 138-139° in 50 ml Pyridin werden unter Rühren bei 5 bis 10° langsam 1,1 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid eingetragen. Man erwärmt 2 Stunden auf dem Dampfbad und destilliert das Pyridin ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gqwaechen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt, wird aus einer Kieselgelsäulefraktioniert eluiert. Man erhält 0,7 g N-(5-Chlor~2-methoxybenzoyl)-N'~/~3-(4-m-tolylpiperazin-l-yl)propyl7-harnstoff, dessen Dihydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 189-190° schmilzt.

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Claims

Patentansprüche: .

\w Acylharnstoffe der Formel I

R-CO-NH-CO-NH-A-N /N-Rp (I),

worin R. Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Pialogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 - 7 Ring-C-Atomen, Cycloalkenyl mit 4-7 Ring-C-Atomen, Aralkyl mit 1 - k Alkylen-C-Atomen, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkyloxy mit 1-6 C-Atomen,- Alkenyloxy mit 3-6 C-Atomen, Aralkoxy mit 1 - H Alkylrn-C-Atomen, Aryloxy, Tri^fluormethyl oder Nitro, wobei zwei benachbarte Substituenten auch Glieder eines ankondensierten 5 - 7gliedrigen Ringes sein können, worin R„ Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1 - H C-Atomen oder Alkoxy mit 1 - h C-Atomen, und worin A Alkylen mit 2-6 C-Atomen bedeutet, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren^
2. Verfahren zur Herstellung eines Acylharnstoffes der Formel I, in Anspruch I₈ dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein dem Substituenten R₁ entsprechendes Acylisocyanat, einen

Acylcarbaminsäureester, ein Acylcarbaminsäurehalogenid, einen F Acylthiolcarbaminsäureester,·Acylharnstoff, ein Aeylsemiearbazid oder Acylsemicarbazon mit einem Amin der Formel II

H₂N-A-N N-R₂ (II),

worin A und Rp die obengenannte Bedeutung haben, oder mit dessen Salzen umsetzt, oder .-«■*"

ein Amid der Formel III *· "

R₁-CO-NH₀ (III),

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mit einem durch die Gruppe Rp""^\ / ^N~^A~ substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsäureester, Carbarainsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt, oder

b) einen dem Substituenten R. entsprechenden Acylisoharnstoffäther, Acylisoharnstoffester, Acylisothioharnstöffather, eine Acy!parabansäure oder ein Aeylhalogenameisensäureamidin hydrolysiert, oder

c) einen dem Substituenten R₁ entsprechenden Acylthioharnstoff, Thioaeylharnstoff oder Thioacy!thioharnstoff mit einem Reagenz behandelt, das Schwefelatome gegen Sauerstoffatome austauscht, oder

d) an ein dem Substituenten R₁ entsprechendes Acylcarbodiimid Wasser anlagert,

e) ein dem Substituenten R. entsprechendes Carbonsäurederivat wie Halogenid, Ester oder Anhydrid, mit einem Harnstoffderivat, das durch die Gruppe R₂~^N\ N-A- substituiert ist, oder mit dessen Salzen, umsetzt, oder

f) eine Verbindung der Formel IV

R-CO-NH-CO-NH-A-OH (IV),

vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters, mit einem Piperazin der Formel V

HN N-R₂ (V)₃

umsetzt oder
g). eine Verbindung der Formel VI

CH₂-CH₂-OH
B-N ^ · (VI),

CH₂-CH₂-OH _{2 0 9 8 8} 2 / 1 2 1 9

in der B den Rest Rj-CO-NH-CQ-NH-A- bedeutet, vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters, mit einem Amin der Formel R^-NHp umsetzt, oder

eine Verbindung der Formel VI, in der B gleich R« ist, vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters, mit einem Amin der Formel R₁-CO-NH-CO-NH-A-NH₂ umsetzt,

und anschließend die nach den Reaktionen a) bis g) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in die entsprechende Salze überführt,

3. Pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von psychischen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Acylharnstoff der Formel I in Anspruch 1 oder eines seiner Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff enthält.

k. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit psychotroper Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Acylharnstoff der Formel I in Anspruch 1 mit einem geeigneten Trägerstoff oder Lösungsmittel in_ej__ne pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.

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