DE3248160C2 - 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

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Description

Die Erfindung betrifft 1-[4-(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion- 1-yl)butyl]piperazine mit 2-Pyrimidylsubstituenten in 4-Stellung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen weisen brauchbare anxiolytische Eigenschaften auf, wobei 4,4- Dimethyl-1-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]- 2,6-piperidindion, das selektive anxiolytische Wirkung besitzt, bevorzugt ist.
Die Verbindungen des Stands der Technik können anhand der folgenden Strukturformel dargestellt werden:
worin n für 4 oder 5 steht und B eine substituierte oder unsubstituierte 2-Pyrimidylgruppierung bedeutet. Diese und verwandte Verbindungen stellen psychotrope Mittel dar und sind in folgenden Publikationen beschrieben:
Wu, et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972);
Wu, et al., US-PS 37 17 634;
Wu, et al., US-PS 39 76 776;
Wu, et al., US-PS 39 07 801.
Die Verwendung einer dieser Verbindungen, die als Buspiron bezeichnet ist (n = 4, B = 2-pyrimidyl), als Anxiolytikum ist von Casten et al. in der US-PS 41 82 763 beschrieben. Gegenwärtig werden klinische Untersuchungen durchgeführt, bei denen Buspiron zur Behandlung von Angstneurosen verwendet wird.
Eine weitere verwandte Verbindungsgruppe einschließlich einiger Glutarimide, worin der Substituent B jedoch eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, ist in folgenden Publikationen beschrieben:
Wu, et al., US-PS 33 98 151;
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969).
Von geringerer Verwandtschaft sind die von H. Najer et al., GB-Anmeldung 79 21 307, veröffentlicht in GB-PS 20 23 594 A, beschriebenen Verbindungen folgender Struktur:
Diese CNS-aktiven Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen.
Pollard, et al., beschreibt in Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959) ohne Angabe eines Verwendungszweckes eine Piperidinverbindung folgender Struktur:
Schließlich beschreibt Benica, et al., Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456 die nicht sehr nahe verwandten 3,3-Dialkylglutarimide folgender Strukturformel:
worin R¹ eine C₁-C₄-Alkylgruppe bildet und R² ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet. Pharmakologische Tests mit diesen Glutarimiden erbrachten jedoch keine brauchbaren und signifikanten physiologischen Wirkungen.
Wie in den oben zitierten Publikationen angegeben, hat Buspiron das biologische Profil eines klinisch wirksamen anxiolytischen Mittels. Bei Tests anhand bestimmter biologischer Modelle, wie ³H-Spiperon-Bindungsuntersuchungen und Apomorphine-Stereotypie-Inhibitoren, liefert Buspiron Ergebnisse, die auf eine neuroleptische oder antipsychotische Wirkung hinweisen.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, selektiv wirkende, CNS-aktive Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die keine neuroleptische Aktivität, aber andererseits das anxiolytische Profil von Buspiron aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind CNS-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. In obiger Formel bedeuten R¹ und R² unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkylgruppen; Z bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogen- oder Pseudohalogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von Buspiron und dessen Analoga dadurch, daß die Spiroalkylengruppierungen durch geminale Dialkylgruppen ersetzt sind.
Tests anhand biologischer Modellsysteme haben erbracht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den analogen Spiroverbindungen bei in vitro-Bindungs- und Verhaltenstests keinerlei Hinweis auf antipsychotische Aktivität liefern, aber andererseits das anxiolytische Wirkungsprofil von Buspiron aufweisen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach einem allgemeinen Verfahren, das mehrere Ausführungsformen umfaßt (A, B und C), erfolgen. Diese können zur Herstellung weiterer, jedoch nicht spezifisch offenbarter, erfindungsgemäßer Verbindungen abgewandelt werden. Derartige Verfahrensvariationen zur Herstellung der gleichen Verbindungen auf etwas unterschiedliche Weise sind dem Fachmann offenbar. Die spezifische Erläuterung erfolgt anhand bestimmter Beispiele.
Allgemeines Verfahren
In diesem Reaktionsschema haben
R¹, R² und Z die oben angegebenen Bedeutungen.
W steht für
O; NH; oder N-(CH₂)₄-X.
Y steht für
Zwischen W und Y besteht folgender Zusammenhang:
X bedeutet eine geeignete austauschbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
Methode A
Methode B
Methode C
Die Kondensation gemäß Methode A wird durchgeführt, indem man die Reaktionspartner in einem trockenen, inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol, unter Rückfluß erhitzt. Das Verfahren gemäß den Methoden B und C wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die sich für die Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung sekundärer Amine eignen. Die Reaktanten werden in einer geeigneten organischen Flüssigkeit bei Temperaturen von ungefähr 60°C bis ungefähr 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Benzol, Dimethylformamid, Äthanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte organische flüssige Reaktionsmedien. Als säurebindendes Mittel verwendet man vorzugsweise Kaliumcarbonat, es können jedoch auch andere anorganische und organische Basen, einschließlich weiterer Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiärer Amine, verwendet werden. Alle drei Verfahren wurden ausreichend von Wu, et al. in den oben zitierten Patenten und Publikationen beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird, und die somit Teil der Erfindung sind.
Eine Variation des erfindungsgemäßen Verfahrens, womit man die gleichen Verbindungen auf etwas unterschiedliche Weise erhält, ist anhand folgenden Beispiels ersichtlich. Ein N-substituiertes [4-(1-Piperazinyl)-butyl]glutarimid (VI) kann mit einer geeigneten Pyrimidinverbindung (VII) zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt werden, beispielsweise gemäß folgendem Reaktionsschema:
Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I durch eine weitere chemische Reaktion an der Z-Gruppe (beispielsweise durch Hydrogenolyse einer Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe) in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden.
Die Dialkylglutarsäureanhydrid- oder -imid-Zwischenprodukte der Formel II stellen handelsübliche Produkte dar, sind in der chemischen Literatur zu finden oder sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Die allgemeine Synthese dieser Verbindungen ist in Schema 1 erläutert.
Schema 1
In diesem Schema besitzen R¹, R² und X die oben angegebenen Bedeutungen. Die Synthese erfolgt durch Rühren einer gekühlten Mischung von einem Äquivalent des Ketons, zwei Äquivalenten Ethylcyanoacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel, das gasförmiges Ammoniak gelöst enthält. Nach 24- bis 48stündigem Rühren der gekühlten Mischung erhält man die 2,4-Dicyanoglutarimidverbindungen (V), die in starken Mineralsäuren zu den Dicarbonsäureverbindungen (IV) hydrolysiert werden. Die Dihydratisierung mit Acetanhydrid ergibt die Dialkylglutarsäureanhydridverbindungen (IIa), die durch Behandeln mit Ammoniumhydroxid unter dehydratisierenden Bedingungen in die Dialkylglutarimide (IIb) überführt werden. Die N-substituierten Glutarimide (IIc) erhält man auf einfache Weise durch Behandeln der Verbindungen (IIb) mit einem geeigneten 1,4-disubstituierten Butan, beispielsweise 1,4- Dibrombutan.
Die Piperazinzwischenprodukte (III) sind in den oben erwähnten Patenten von Wu, et al und in einigen der darin zitierten Publikationen beschrieben. Obwohl diese Verfahren auf die Herstellung weiterer Piperazinzwischenprodukte, welche darin nicht spezifisch offenbart sind, welche aber als Zwischenprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar sind, wird zur weiteren Erläuterung die beispielhafte Synthese von IIIc in Form eines Herstellungsbeispiels beschrieben. Die Zwischenprodukte IIIa und IIIb erhält man auf einfache Weise aus IIIc unter Anwendung der von Wu, et al. aufgezeigten Standardverfahren.
Das Verfahren geht aus von einem handelsüblichen Z-substituierten Uracil und führt über bekannte Reaktionsstufen zu dem erwünschten Piperazinzwischenprodukt. Obwohl das Verfahren unter Verwendung von Carbethoxypiperazin umständlicher ist, so ist es doch bevorzugt, da es IIIc in höherer Ausbeute und ohne Nebenprodukte liefert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind brauchbare psychotrope Mittel mit selektiver anxiolytischer Wirkung. Insbesondere scheinen diese Verbindungen gegenüber Buspiron und dessen nahe verwandten Analoga den Vorteil aufzuweisen, daß die antipsychotische oder neuroleptische Wirkung mit ihren potentiellen, nachteiligen Nebenwirkungen, beträchtlich reduziert ist, oder völlig fehlt. Damit wird eine der Aufgaben der Erfindung verwirklicht, nämlich die Selektivität dieser anxiolytischen Mittel zu erhöhen. Mehrere in vivo und in vitro Tierversuche bestätigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einerseits geringe antipsychotische Wirkung, andererseits jedoch das anxioselektive Profil von Buspiron und dessen nahe verwandten Analoga aufweisen.
Im allgemeinen nimmt man an, daß antipsychotische Mittel über einen postsynaptischen Dopaminrezeptorantagonismus im Gehirn wirken. Antipsychotische Arzneimittel weisen jedoch unterschiedlich starke Nebenwirkungen auf, die im allgemeinen auf den zusätzlichen pharmakologischen Effekten dieser Arzneimittelklassen beruhen. Einige Beispiele derartiger Nebenwirkungen von antipsychotischen Arzneimittelklassen sind: sedative Wirkung, extrapyramidale Reaktionen (akute Torsionsdystonie, Akathisie, Parkinsonismus, dystones Syndrom) und Wirkungen auf das autonome Nervensystem.
Das anxiolytische selektive Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf der Grundlage der folgenden Screeningtests erstellt:
  • 1. Bedingter Fluchtreflex bei Ratten, die gefastet hatten, nach oraler Verabreichung. Diese Daten wurden gemäß Verfahren erhalten, die in den oben erwähnten Patenten von Wu, et al. und den darin zitierten Publikationen beschrieben sind.
  • 2. Dopamin-Rezeptor-Bindungs-Assay, der die antipsychotische Aktivität wiedergibt [Burt, Crease and Synder, Molecular Pharmacology, 12 : 800 (1976); Burt, Crease and Synder, Science, 196 : 326 (1977); Crease, Burt and Synder, Science, 192 : 481 (1976)].
  • 3. Apomorphin-induziertes stereotypes Verhalten an Ratten, die nicht gefastet hatten, womit die Fähigkeit zentral wirksamer Verbindungen das Apomorphin- induzierte, stereotype Verhalten zu blockieren, bestimmt wird. Dieser vorklinische Test gibt einen Hinweis auf die Blockierung post-synaptischer Dopaminrezeptoren und auf potentielle antipsychotische Wirksamkeit [Janssen, et al., Arzneimittel-Forschung, 17, 841 (1966)].
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Test 1 gute Aktivität auf, was auf anxiolytische und/oder antipsychotische Wirkung ohne deutliche sedative Wirkungen hinweist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in den Tests 2 und 3 sehr geringe Aktivität auf, was bedeutet, daß die antipsychotische Komponente der pharmakologischen Wirkung verringert ist.
Entsprechend dem mit Hilfe der obigen Tests bestimmten pharmakologischen Profil sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als potentielle, selektive anxiolytische Mittel zu betrachten. Die erfindungsgemäßen Mittel dienen deshalb zur Verbesserung von Angstzuständen bei Säugetieren, wobei man ihnen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon in einer wirksamen Dosis von ungefähr 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht systemisch verabreicht.
Der hier verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bedeutet Verabreichung auf oralem, rektalem, parenteralem (d. h. intramuskulärem, intravenösem und subcutanem) Weg. Orale Verabreichung ist bevorzugt, wobei festgestellt wurde, daß dabei im allgemeinen eine größere Menge an Wirkstoff erforderlich ist, um den gleichen Effekt wie nach parenteraler Verabreichung zu erzielen. In der klinischen Praxis wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge zu verabreichen, die wirksame anxiolytische Effekte zur Folge hat ohne schädliche Nebenwirkungen zu verursachen.
Zur therapeutischen Behandlung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine anxiolytisch wirksame Menge wenigstens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Pharmazeutische Mittel mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 500 mg pro Dosiseinheit sind bevorzugt und werden üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Syrupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen formuliert.
Bevorzugte Mittel zur oralen Verabreichung liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Exzipientien enthalten, wie Bindemittel (beispielsweise Syrup, Akacia, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Silica), Disintegrationsmittel (beispielsweise Stärke) und Netzmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet man für parenterale Mittel, beispielsweise eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Derartige Mittel, die die erwünschte Reinheit, Stabilität und Anwendbarkeit zur parenteralen Verabreichung aufweisen, werden hergestellt, indem man 0,1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff in Wasser oder einem Träger löst, der aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie Glycerin, Propylenglycol, oder Polyethylenglycolen oder Mischungen davon besteht. Die Polyethylenglycole bestehen aus einer Mischung nichtflüchtiger, üblicherweise flüssiger Polyethylenglycole, die sowohl in Wasser als auch organischen Lösungsmitteln löslich sind und ein Molekulargewicht von ungefähr 200 bis 1500 aufweisen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Wenn nicht angegeben, bedeuten in den nachfolgenden Beispielen alle Temperaturen °C.
Herstellung der Zwischenprodukte A. Zwischenprodukte der Formel II Beispiel 1 3-Methyl-3-n-propylglutarsäure-Anhydrid (IIa) (a) 2,4-Dicyano-3-methyl-3-n-propylglutarimid (V)
Eine Mischung von 107,8 g (1,25 Mol) 2-Pentanon, 282,8 g (2,5 Mol) Ethylcyanoacetat und 650 ml wasserfreies Ethanol, das ungefähr 45 g Ammoniakgas gelöst enthält, wird 48 Stunden bei 0°C gerührt. Man filtriert das Rohprodukt ab, löst es in heißem Wasser und säuert die Lösung mit konzentrierter Salzsäure an, wobei ein weißer Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Man erhält auf diese Weise 218,7 g (80%) eines Produktes, das nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 204-205°C aufweist.
(b) 3-Methyl-3-n-propylglutarsäure (IV)
Das Glutarimid (V) (225 g, 1,02 Mol) gibt man portionsweise in 480 ml konz. Schwefelsäure. Die erhaltene orange Lösung rührt man 12 Stunden und verdünnt sie dann durch langsame Zugabe von 420 ml Wasser. Nach beendeter Wasserzugabe wird die Mischung, um übermäßiges Schäumen zu vermeiden, allmählich auf Rückfluß erhitzt. Die Gasentwicklung endet nach 5 Stunden unter Rückfluß, woraufhin man die Reaktionsmischung mit 1 Liter mit NaCl gesättigtem Wasser verdünnt und dreimal mit je 600 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zu einem Rückstand in Form eines gelben Syrups eingeengt, der fest wird und 88 g der rohen Dicarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 90-92°C liefert.
Eine Teilmenge von 70 g (0,37 Mol) der rohen Glutarsäure (VI) wird in 110 ml Acetanhydrid gelöst und vier Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, wobei man ein dunkles Öl erhält, aus dem man nach Destillation 53,2 g (84,5%) eines farblosen Syrups mit einem Siedepunkt von 111°C/0,1 mm erhält. Beim Stehen kristallisiert das Anhydrid (IIa) in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2 3-Methyl-3-n-propylglutarimid (IIb)
10 g (0,06 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Anhydrids gibt man in kleinen Mengen zu 120 ml konzentriertem NH₄OH. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung unter leichtem Rückfluß erhitzt und vier Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung scheidet sich ein gelbes Öl ab, das sich zu einem Glas verfestigt. Kristallisation des Glases aus Isopropylalkohol ergibt 8 g (80%) Rohprodukt, Schmelzpunkt 110-112°C [Literaturschmelzpunkt 115-116°, siehe: N. S. Benica and C. O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 39, Seiten 451-454 (1950)].
Beispiel 3 N-(4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid (IIc)
Eine Mischung von Verbindung IIb, hergestellt gemäß Beispiel 2 (25 g; 0,15 Mol), 1,4-Dibrombutan (33,5 g; 0,15 Mol) und K₂CO₃ (40,6 g; 0,29 Mol) wird 16 Stunden in 250 ml Acetonitril unter Rückfluß gerührt. Die anorganischen Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das bei der Destillation 42,5 g (95%) eines leicht gelben Öls liefert, Siedepunkt 165-190°C/0,09 mm.
Zwischenprodukte der Formel III Beispiel 4 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidyl)piperazin (IIIa)
4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyronitril (115,7 g; 0,5 Mol) wird in 1,5 l Isopropylalkohol gelöst. Man gibt ungefähr 50 ml einer Raney-Nickel- Suspension in wasserfreiem Äthanol zu, erhitzt die erhaltene Reaktionsmischung am Rückfluß und tropft langsam Hydrazin zu (120 g). Nach dem Ende der Reaktion wird der verbrauchte Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, das bei der Destillation 80,1 g (60%) Produkt liefert, Siedepunkt 135-145°C/0,10 mm. [Das in dieser Reaktion verwendete Nitril ist in Journal of Medicinal Chemistry, 15, Seite 477-479 (1972), Wu, et al., beschrieben.]
Beispiel 5 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspirol[4,5]decan-Bromid (IIIb′)
Man rührt eine Mischung von 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (32,8 g; 0,2 Mol), 1,4-Dibrombutan (108 g; 0,5 Mol) und fein gepulvertes Natriumcarbonat (21,2 g; 0,2 Mol) in 400 ml Isopropanol 16 Stunden unter Rückfluß. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat liefert beim Stehen bei Raumtemperatur 50,3 g (84 γ) Produkt. Kristallisation dieses Materials aus Isopropanol ergibt ein analytisch reines Produkt, Schmelzpunkt 241,5-242,5°C (korrigiert).
Analyse für C₁₂H₁₉N₄ · Br:
Berechnet:
C 48,17; H 6,40; N 18,72; Br 26,71;
Gefunden:
C 48,39; H 6,53; N 18,64; Br 26,60.
Das offenkettige Zwischenprodukt, 1-(4-Brombutyl)-4- (2-pyrimidinyl)piperazin (IIIb) kann gemäß den von Wu, et al. in US-PS 37 17 634 oder von Pollard, et al., in Journal of Organic Chemistry, 24, Seiten 764-767 (1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 6 1-(5-fluor-2-pyrimidinyl)piperazin (IIIc) (a) 1-Carbethoxy-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)piperazin
Eine Mischung von 2-Chlor-5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidin (5,5 g; 0,03 Mol); N-Carbethoxypiperazin (4,9 g; 0,03 Mol); K₂CO₃ (12,7 g; 0,09 Mol fein gepulvertes Material); KJ (ungefähr 0,1 g) und 150 ml Acetonitril werden 18 bis 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, der in Äthanol kristallisiert und 6,7 g (72,5%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 110-112°C ergibt.
(b) 5-Fluor-2-(4-carbethoxy-1-piperazinyl)pyrimidin
Eine Mischung von 5,24 g (0,017 Mol) des gemäß (a) hergestellten Produkts und einem Teelöffel Raney-Nickel wird in 100 ml Äthanol wenigstens 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 62% eines Materials vom Schmelzpunkt 100 bis 102°C erhält.
Eine Teilmenge von 3,1 g (0,012 Mol) des gemäß (b) hergestellten Carbäthoxypiperazinzwischenprodukts wird in einer 10%igen ethanolischen KOH-Lösung (5 g KOH in 50 ml 95% Äthanol) gelöst und die Lösung 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der während des Erhitzens unter Rückfluß gebildete Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, den man in 100 ml Äther aufnimmt und mit Wasser wäscht. Die Ätherphase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, wobei man 1,9 g Rückstand in Form eines hellen Öls erhält. Behandlung des Öls mit äthanolischer HCl liefert 1,6 g (61,5%) des Hydrochlorids von 1-(5-Fluor- 2-pyrimidinyl)-piperazin, Schmelzpunkt 250-252°C (Zersetzung).
Herstellung der Verbindung der Formel (I) Methode A Beispiel 7 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piper-azindion-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,3-Dimethylglutarsäureanhydrid (17,1 g; 0,12 Mol) und 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl) piperazin (28,2 g; 0,12 Mol) in 200 ml Xylol erhitzt man 20 Stunden unter Rückfluß, wobei man mit Hilfe eines Wasserabscheiders Wasser aus der Reaktionsmischung entfernt. Die Reaktionsmischung wird noch warm filtriert (ungefähr 80°C) und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man 47,2 g Rückstand erhält. Destillation dieses Rückstandes liefert 31,8 g Base, Siedepunkt 210-230°C/0,01 mm. Das destillierte Produkt kann entweder aus Acetonitril kristallisiert, wobei man die Base in fester Form mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 97-99°C erhält, oder mit äthanolischer HCl behandelt werden, wobei man das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203-205°C erhält.
Analyse für C₁₉H₂₉N₅Cl₂ · HCl:
Berechnet:
C 57,64; H 7,64; N 17,69;
Gefunden:
C 57,59; H 7,48; N 17,58.
NMR (DMSO-d₆): 1,00 (6, s); 1,60 (4, m); 2,56 (4, s); 3,09 (4, m); 3,55 (6, m); 4,67 (2, bd [13,3 Hz]); 6,75 (1, t [4,6 Hz]); 8,45 (2, d [4,6 Hz]); 11,70 (1, bs).
IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450 und 2960 cm-1.
Wenn nicht anders erwähnt, sind in diesem und in folgenden Beispielen die Schmelzpunkte nicht korrigiert. Die Kernresonanzdaten (NMR) sind als chemische Verschiebung, ausgedrückt als parts per million (ppm), gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard angegeben. Die relative Fläche der einzelnen Signale entspricht der Zahl der Wasserstoffatome der betreffenden funktionellen Gruppen im Molekül.
Die Multiplizität der Signale ist als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t), Quartett (q) oder Dublett vom Dublett (dd) angegeben. Die Kopplungskonstanten in Hz, die aus der Aufspaltung durch benachbarte Protonen herrühren, sind in eckigen Klammern angegeben. Verwendete Abkürzungen sind DMSO-d₆ (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform). Die Infrarot-Daten (IR) sind nur für Absorptionswellenzahlen (cm-1) angegeben, die für die Identifikation einer funktionellen Gruppe von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.
Verfahren B Beispiel 8 4-Ethyl-4-methyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-pi-peridindion-hydrochlorid
Eine Mischung von 4-Ethyl-4-methylglutarimid (2,5 g; 0,016 Mol), quaternäres 1-(2-pyrimidinyl)-4-spiropiperazinsalz (4,8 g; 0,916 Mol), hergestellt gemäß Beispiel 5, und K₂CO₃ (2,6 g; 0,019 Mol) wird in 150 ml Dimethylformamid 12 bis 16 Stunden bei 150°C gerührt. Man filtriert die gekühlte Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand ein, der in Chloroform aufgenommen wird und zweimal mit je 250 ml Wasser gewaschen wird. Der Chloroformextrakt wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei man einen gummiartigen Rückstand erhält, der in einer möglichst geringen Menge Acetonitril gelöst wird und mit 2,6 ml einer 6,15 N ethanolischen HCl behandelt wird. Abfiltrieren des Hydrochlorids liefert 4,9 g (75%) in Form eines weißen Feststoffes. Umkristallisation aus Acetonitril gibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 195-197°C.
Analyse für C₂₀H₃₁N₅O₂ · HCl:
Berechnet:
C 58,60; H 7,87; N 17,08;
Gefunden:
C 58,42; H 7,81; N 17,25.
NMR (DMSO-d₆): 0,81 (3, t [7,2 Hz]); 0,93 (3, s); 1,32 (2, q [7,2 Hz]); 1,61 (4, m); 2,54 (4, s); 3,07 (4, m); 3,55 (6, m); 4,67 (2, bd [13,0 Hz]); 6,73 (1, t [4,5 Hz]); 8,44 (2, d [4,5 Hz]); 11,90 (1, bs).
IR (KBr): 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 und 2960 cm-1.
Methode C Beispiel 9 4-Methyl-4-propyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]-butyl]-2,6-piperidindion-dihydrochlorid
Eine Mischung von N-(4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propyl­ glutarimid [hergestellt in Beispiel 3] (5 g; 0,016 Mol), 1-(2-pyrimidinyl)piperazin (2,62 g; 0,016 Mol), K₂CO₃ (6,6 g; 0,048 Mol) und KJ (0,5 g) wird in 200 ml Acetonitril ungefähr 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt wird. Die Chloroformphase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem Öl eingeengt, das in Form des HCl-Salzes durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt wird. Insgesamt erhält man 5 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 188-204°C.
Analyse für C₂₁H₃₃N₅O₂ · 2 HCl:
Berechnet:
C 54,79; H 7,67; N 15,22;
Gefunden:
C 54,93; H 7,69; N 14,96.
NMR (DMSO-d₆): 0,86 (3, m); 0,94 (3, s); 1,24 (2, m); 1,55 (6, m); 2,54 (4, s); 3,09 (4, m); 3,60 (6, m); 4,71 (2, bd [13,0]); 6,81 (1, t [4,9]); 8,50 (2, d [4,9]); 11,80 (2, bs).
IR (KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2580 und 2960 cm-1.
Beispiel 10 4,4-Diethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperid-indion-dihydrochlorid
Ausgehend von N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid als IIc-Verbindung erhält man gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren das bräunlich gefärbte Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 181-203°C.
Analyse für C₂₁H₃₃N₅O₂ · 2 HCl:
Berechnet:
C 54,78; H 7,66; N 15,21;
Gefunden:
C 54,77; H 7,74; N 14,85.
NMR (DMSO-d₆): 0,77 (6, t [7,3]); 1,31 (4, q [7,3]); 1,62 (4, m); 2,55 (4, s); 3,08 (4, m); 3,59 (6, m); 4,71 (2, bd [13,0]); 6,81 (1, t [4,9]); 8,50 (2, d [4,9]); 9,30 (1, bs); 9,70 (1, bs).
IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440 und 2970 cm-1.
Beispiel 11 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]butyl-2,6-piperidindion-hydrochlorid
Äquimolare Mengen N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid und 1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)piperazin (hergestellt gemäß Beispiel 6) werden gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht. Man erhält das Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes in einem Schmelzpunkt von 241-243°C.
Analyse für C₁₉H₂₈FN₅O₂ · HCl:
Berechnet:
C 55,14; H 7,07; N 16,92;
Gefunden:
C 54,86; H 7,08; N 16,58.
NMR (DMSO-d₆): 0,98 (6, s); 1,60 (4, m); 2,54 (4, s); 3,07 (4, m); 3,52 (6, m); 4,56 (2, bd [13.2]); 8,51 (2, s); 11,75 (1, bs).
IR (KBr): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, 2600 und 2960 cm-1.
Beispiel 12 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]--2,6-piperidindion (a) 2-Methylsulfonyl-5-phenylmethoxypyrimidin
Man tropft eine Lösung von 2-Methylthio-5-phenylmethoxypyrimidin (siehe Chesterfield, et al., J. Chem. Soc., 1960, 4590; D. T. Hurst, et al., J. Chem. Soc., 1965, 7116) (2,72 g, 0,012 Mol) in 25 ml CHCl₃ zu m-Chlorperbenzoesäure (4,38; 0,025 Mol) in CHCl₃. Die so erhaltene Mischung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verreibt man mit 10%iger NaHCO₃-Lösung, filtriert und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 2,1 g (68%) eines gebrochenen weißen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 100-102°C erhält.
(b) 5-Phenylmethoxy-2-(1-piperazinyl)pyrimidin
Eine Mischung von dem gemäß obiger Stufe (a) hergestellten Pyrimidin (24,5 g; 0,09 Mol), Piperazin (77,5 g; 0,9 Mol) und Toluol (160 ml) wird in einer Edelstahlbombe 22 Stunden bei 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Skelly B kristallisiert, wobei man 10,15 g (42%) eines gebrochen-weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 94-97°C erhält.
(c) 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-phenylmethoxy-2-pyrimidinyl)- 1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion
Äquimolare Mengen N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid und das gemäß obiger Stufe (b) hergestellte Piperazinylpyrimidin werden gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht. Filtration der heißen Reaktionsmischung und Einengen des Filtrats im Vakuum ergibt einen Rückstand, den man in CHCl₃ löst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Das Rohmaterial wird aus Skelly B umkristallisiert, wobei man das Produkt in Form der Base erhält.
Das Phenylmethoxyderivat wird hydrogenolysiert, indem man eine Mischung von 10 g der Base und 1 g 10%iges Palladium/Kohle in 200 ml Äthanol unter H₂ 10-30 Minuten bei 50°C schüttelt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man das gewünschte 5-Hydroxyprodukt erhält.
Unter Verwendung der entsprechenden Glutarimide (IIc) und Pyrimidinylpiperazin (IIIc) werden gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:

Claims (10)

1. Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
R¹ und R² unabhängig voneinander eine C₁- C₄-Alkylgruppe bedeuten;
Z ein Wasserstoffatom; eine Hydroxygruppe; ein Halogen- oder Pseudohalogenatom, oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten,
und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl]-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. 4-Ethyl-4-methyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl]-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. 4,4-Diethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl]-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
5. 4-Methyl-4-propyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl]-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Glutarsäureanhydrid oder Glutarsäureimid der Formel (II) worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und W fürO, NH oder N-(CH₂)₄-Xsteht, wobei X eine geeignete, austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (III) worin Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, Y für steht, in einem trockenen inerten Reaktionsmedium oder in einer geeigneten organischen Flüssigkeit, bei einer geeigneten Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, ausreichend lange zur Reaktion bringt und/oder, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Glutarsäureimidderivat der Formel (IV) worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Pyridin der allgemeinen Formel (V) worin X eine geeignete austauschbare Gruppe bedeutet und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem geeigneten organischen, flüssigen Medium in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer geeigneten Temperatur ausreichend lange zur Reaktion bringt und/oder, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel (IV) worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Pyrimidin der Formel (V) worin X die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Schutzgruppe bedeutet, in einem geeigneten organischen, flüssigen Medium bei einer geeigneten Temperatur ausreichend lange umsetzt, wobei man ein geschütztes Derivat der Verbindungen der Formel (I) erhält, und anschließend die Schutzgruppe in die Hydroxygruppe überführt und/oder, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
10. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Hilfsstoffen.
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