SE453088B - 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl-)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidiner, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner - Google Patents

2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl-)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidiner, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner

Info

Publication number
SE453088B
SE453088B SE8207425A SE8207425A SE453088B SE 453088 B SE453088 B SE 453088B SE 8207425 A SE8207425 A SE 8207425A SE 8207425 A SE8207425 A SE 8207425A SE 453088 B SE453088 B SE 453088B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
piperazinyl
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
SE8207425A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8207425L (sv
SE8207425D0 (sv
Inventor
Jr D L Temple
J P Yevich
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8207425D0 publication Critical patent/SE8207425D0/sv
Publication of SE8207425L publication Critical patent/SE8207425L/sv
Publication of SE453088B publication Critical patent/SE453088B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

453 088 -2 En annan grupp av besläktade föreningar innefattande vis- sa glutarimider men vari B-substituenten är íenyl eller substituerad fenyl avslöjas i den amerikanska patent- skriften 3 398 151 och av Hu et al.: Journal of Medioinal Chemistry 12/4 (1969) 876-881.
Större olikheter uppvisar de föreningar som avslöjas i GB 2 D23 594A och som har formeln Dessa CNS-aktiva föreningar anges vara användbara vid be- handling av ångest och depression.
En piperidylförening med följande formel O^^~© har beskrivits av Pollard et al. i The Journal of Organic Chemistry 24/6 (1959) 764-767, men någon användbarhet har icke angivits.
Slutligen har besläktade men icke närliggande 3,3- dialkyl-glutarimider med följande struktur CH 'i 453 oss beskrivits av Benioa et al.: Journal of the American Pharmaceutical Association, (1950) 451-456.
I denna formel är R1 01-C4-alkyl ooh R2 är väte eller C1-C4-alkyl. Farmakologisk provning av dessa glutarimider har icke avslöjat nagon användbar fysiologisk aktivitet av betydelse.
Såsom beskrivits i ovan angivna hänvisningar har buspiron den biologiska profilen av ett kliniskt effektivt anxio- lytiskt medel. I vissa biologiska modeller såsom 3H- spiperon-bindningsstudier ooh apomorfinstereotypiinhibe- ring ger buspiron emellertid resultat, som tyder pa neuroleutisk eller antipsykotisk aktivitet. Ett ändamål med föreliggande uppfinning har således varit att utveck- la en serie mera selektiva CNS-aktiva föreningar, dvs. föreningar i avsaknad av neuroleutisk aktivitet men som i övrigt uppvisar buspironets nya anxiolytiska profil.
Uppfinningen avser närmare bestämt en ny serie CNS-aktiva föreningar med den allmänna formeln I RI ÅÃWÜ^ÜZ (I) ooh ogiftiga, farmaoeutiskt godtagbara syraadditionssal- ter därav. 1 ovan angivna formel är R1 ooh R2 oberoende av varandra alkylgrupper med 1-4 kolatomer ooh Z är väte, hydroxyl, halogen eller trifluormetyl, företrädesvis fluor, klor eller trifluormetyl.
Föreliggande föreningar skiljer sig framför allt från buspiron och dess besläktade analoger genom att deras 2D 3D 453 088 “- spiroalkylengrupp har ersatts med geminala dialkylgrup- DEP- Provning i biologiska modellsystem har visat att före- ningarna enligt föreliggande uppfinning saknar aktivitet, jämfört med besläktade spiro-analoger, vad avser in vitro-bindning och beteendetest förutsägande anti- psykotisk aktivitet men har visat sig i övrigt bibehålla buspironets unika anxiolytiska verkans profil.
Ett enhetsförfarande innefattande flera utföringsformer (A, B och C) kan användas för framställning av före- ningarna med formeln I. Dessa förfaranden kan varieras 1 syfte att framställa andra föreningar, som omfattas av föreliggande uppfinning men som ioke speciellt avslöjas. variationer av metoderna i syfte att framställa samma föreningar på något annorlunda sätt är uppenbara för faokmannen. Nedan ges nägra exempel i askàdliggörande syfte.
Enhetsförfarande _--_----_------~ + ßf-a I II III I reaktionsschemat ovan har Ü , R2 ooh Z de i samband med formeln I angivna betydelserna. Symbolen H kan vara jo; jun; eller lu-ccnzzli-x. symbolen v kan vara 6 X H2N~(CH2)4-; X~(CH2)4~; iii: ; eller H. Relationerna mellan H och Y är: "s 453 088 Metod A B c när w är :o (Ira) :NH (mo) hi-(cnzu-x (no) O lo åa ar Y HZN-(CIIZ) 4- X- (G12) 4- 'eller c H (Inc) (ma) (Inb) (Imf) Symbolen X avser ln lämplig uttridandø grupp :Inom klorid, brnmid, judid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat. !e§Q9_ê- o . ' ' RI / ' N Z ' + / \ -H 0 .
Rz H2N/\/\/N N_< 2 I \ N 0 \-/ A torrt lösnanedel IIa IIIa .ns:Qg_§- R1 P 1. H + / \ NO x .I RZ X /\/\/N 5 \_ N o IIb IIIb få 2. ub + GE N ___., 1 -4 “-4 N IIIb' 1D 453 088 -6 !sëe¶_§= O R1 x Hü/-\N N x + 2 '“<šj:2§, ---+ I R w L/ :IC Izrc Kondensationsprocessen enligt Metod á utförs genom att man áterloppskokar reaktanterna i ett torrt, reaktions- inert medium såsom pyridin eller xylen. För metoderna B och C utförs förfarandet under reaktionsbetingelser, som år lämpliga för framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer. Reaktanterna upphettas i en lämplig organisk vätska vid temperaturer av 60-150 grader Celsius i närvaro av ett syrabindande medel.
Bensen, dimetylformamid, etanol, acetonitril, toluen och n-butylalkohol år föredragna exempel på organiska flytan- de reaktionsmedier. Det föredragna syrabindande medlet är kaliumkarbonat men andra oorganiska och tertiåra organis- ka baser kan användas innefattande andra alkali- och jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater eller -hydrider och tertiära aminerm Alla dessa tre metoder har utförligt beskrivits av Hu et al i ovan angivna patentskrifter och artiklar, varför hänvisning sker till dessa i föreliggan- de sammanhang.
Som ett exempel på en metodvariant för att framställa samma föreningar pà nagot olika sätt kan en N-substitu- erad (4-(1-piperazinylJ-butyl)glutarimid (VI) omsättas med ett lämpligt pyrimidinsystem (VII) för erhållande av en produkt med formeln I, exempelvis Rl 0 /q N 2 “ * MO? I RZ \ U N -i o .
(VI) (v11) 2D '7 453 088 Dessutom kan en förening med formeln I undergå ytterliga- re kemisk iörändring vid sin Z-grupp (exempelvis hydro- genolys av bensyloxi till hydroxi) för erhållande av en annan produkt med formeln 1.
De som mellanprodukter uppträdande dialkylglutarsyra- anhydriderna eller imiderna med formeln II är kommer- siellt tillgängliga, återfinns i den kemiska litteraturen eller beskrivs däri. Den allmänna syntesen för dessa fö- reningar åskådliggörs i reaktionsschema 1 nedan.
Reaktionsschema 1.
R1 0 Ac20 R2 1 1 CN? lg» Rl co H o R ”w + 2 __» (2 z R R! cozu en (V) (IV) MÄÛH 4 o nl f Rz 0 (I1b> Rl o ' X x/\/\/X R2 \O (IIc) I ovan angivna schema har R1, R2 och X ovan angivna be- 453 088 -8 tydelser. Den allmänna syntesen utförs genom att man on- rör en kyld blandning av en ekviyalent av ketonen med tva ekvivalenter etyloyanoaoetat i ett inert organiskt lös- ningsmedel innehållande upplöst gasformig ammoniak. Efter omröring av den kylda reaktionsblandníngen 24-48 timmar erhålls 2,4-dioyanoglutarimidprodukten V ooh hydrolyseras i stark mineralsyra till dikarboxylsyraprodukten IV. De- hydratisering med ittiksyraanhydrid ger dialkylglutar- syraanhydriden lla, som i sin tur kan omvandlas till di- alkylglutarimíden Ilb genom behandling med aumoniumhyd- roxid under dehydratiseringsbetingelser. Den N-substitu- erade glutarimiden 11: erhllls lätt genom behandling av föreningen Ilb med en lämplig 1,4-disubstituerad butan, exempelvis 1,4-díbrombutan.
Piperazinmellanprodukterna III beskrivs i ovannämnda patentskrifter och vissa däri angivna hänvisningar. Ehuru dessa förfaranden är tillâmpbara på framställningen av andra piperazinmellanprodukter, som icke specifikt avslö- jas däri men som krävs som mellanprodukter för förelig- gande uppíinning, ges nedan en representativ syntes av föreningen IIIo i askadliggörande syfte. Mellanprodukter- na Illa ooh Illb kan lätt erhàllas från Illo under an- vändning av de standardmetoder som anges av Hu et al. 1 U1 2D 453 088 -9 Modellsyntes för framställning av IIIc flO-íö z o | S sc1¶3 P A\ z 43”. I/IIÉÉZ Cult N z 0 ä 0/ N Naou O)\ . H H ' POCI Û l 3 sen N Z Ra Ni /1 Z i 3 HN' š«@ (___ HN N_<: z \__J L \_/ Cl scu * 3 (IIIc) o czaso-c-:Ou 1) Ra Ni 2) loz Kon m 0 __ Z CZHSOE-1 N'*? N SCU: Syntessohenat ovan börjar med en kommersiellt tillgäng- lig Z-substituerad uraoil och íörlöper via kända reak- tioner till den önskade piperazinmellanprodukten. Ehuru vägen via karbetoxipiperazin är mera inveoklad gör det högre utbytet av IIIc utan biprodukter att denna väg fö- redrages.
Föreningarna med formeln I är användbara psykotropa ne- del, som uppvisar selektiv anxiolytisk verkan. I synner- het synes dessa förbättrade íöreningar uppvisa en fördel jämfört med buspiron ooh dess näraliggande analoger ge- nom att antipsykotisk eller neuroleubisk verkan med sina 453 oss ro potentiella biverkningar är avsevärt reducerad eller saknas. Detta realiserar ett ändamål med föreliggande uppfinning, dvs. att öka selektiviteten för denna klass av anxiolytiska medel. Olika djurförsök in vivo och in vitro bekräftar att föreningarna med formeln I uppvisar ringa antipsykotisk aktivitet men i övrigt uppvisar den nya anxioselektiva profil som uppvisas av buspiron och dess näraliggande analoger.
I allmänhet antas antipsykotiska medel verka via post- synaptisk dopaminreceptorantagonism i hjärnan. Anti- psykotiska medel har varierande grader av biverkningar, som i allmänhet utgör förlängningar av de farmakologiska verkningar som är speciella för denna klass av läkemedel.
Vissa specifika exempel på biverkningar, som uppvisa: av antipsykotiska läkemedel, är sedation, extrapyramidala reaktioner (akut torsionsdystoni, akatisi, Parkinsonism, tardiv dyskinesi) och verkningar på det autonoma nerv- systemet.
Följande massundersökningsmetoder har utnyttjats som bas för att bestämma den anxiolytiska selektiva profilen hos föreliggande uppfinningar. 1. Konditionerat undvikande svar hos oralt behandla- de. fastande råttor. Dessa data har erhållits me- delst de metoder som beskrivs av Hu et al i ovan angivna patentskrifter och publikationer. 2. Dopaminreceptorbindningsanalys àterspeglande anti- psykotisk aktivitet (Burt. Grease och Synder; Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Burt, Grease och Synder; Science 196 (1977) 326; Crease, Burt och Snyder: Science, 192 (1976) 481. -11 453 088 3. Aponorfinstereotypibeteendetest hos icke-festande råttor, som påvisar förmagan hos centralt aktiva föreningar att blockera apomorfininduoerat stereo- typibeteende. Detta förkliniska test är en indika- tion pa blockad av postsynaptiska dopaminreoepto- rer och potentiell antipsykotisk aktivitet (Janssen et al.; Arzneimittel-Forsoh., 17 (1966) 841.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar god aktivitet vid test 1 ovan ooh detta är en indikation på anxiolytisk och/eller antipsykotisk verkan utan nagra ut- talade sedativa verkningar. Föreliggande föreningar upp- visar myoket låga aktivitetsnivaer vid ovan beskrivna tests 2 ooh 3, vilket antyder en minskad antipsykotisk komponent i den farmakologiska aktiviteten.
Enligt den farmakologiska profil som har fastställts i enlighet med ovan angivna tests har dessa föreningar med formeln I lovande potential som selektiva anxiolytiska medel. Ned föreningarna enligt uppfinningen kan man sa- ledes lindra ett àngesttillstand hos ett däggdjur genom systemisk administrering till däggdjuret av en effektiv dos av 0,01-40 ng/kg kroppsvikt av en förening med for- meln I eller ett farmaoeutiskt godtagbart syraadditions- salt därav.
Hed "systemisk administrering" avses i föreliggande sam- manhang administrering oralt, rektalt ooh parenteralt (dvs. intramuskulärt, intravenöst och subkutant). All- mänt visar det sig att da en förening enligt föreliggan- de uppfinning administreras oralt, vilket är det före- dragna administreringssättet, en större mängd av det ak- tiva medlet krävs för àstadkommande av samma verkan som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera före- 1D 453 088 -12 liggande föreningarna i en konoentrationsniva, som ger en effektiv anxiolytisk verkan utan att framkalla nagra skadliga eller icke önskvärda biverkningar.
Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i all- mänhet som farmaoeutiska kompositioner, som innefattar en effektiv anxiolytisk mängd av en förening med formeln I eller ett farmaoeutiskt godtagbart syraadditionssalt där- av oeh en farmaoeutiskt godtagbar bärare. Farmaoeutiska kompositioner, som tillhandahåller 1-S00 mg av den aktiva bestàndsdelen per enhetsdos, föredras och framställs van- ligen som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vatten- haltiga eller oljehaltiga suspensioner, siraper, tinktu- rer, mixturer eller vattenlösningar.
Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tab- letter eller kapslar ooh kan innehålla konventionella ex- oipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akaoia- gummi, gelatin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrro- lidon), fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majsstär- kelse, kaloiumfosfat, sorbitol eller glyoin), smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (exempelvis stärkelse) och våtmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat).
Lösningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaoeutiska bärare används för par- enterala kompositioner såsom en vattenlösning för intra- venös injektion eller en oljehaltig suspension för intra- muskulär injektion. Dylika kompositioner med önskad klar- het, stabilitet och användbarhet för parenteralt bruk er- halls genom upplösning av 0,1-10 viktprooent av den ak- tiva föreningen i vatten eller en bärare, som utgörs av en flervârd alifatisk alkohol såsom glyoerol, propylen- glykol eller polyetylenglykol eller blandningar därav.
Polyetylenglykolerna utgörs av en blandning av ioke- flyktiga, normalt flytande polyetylenglykoler, som är '” 453 oss lösliga både i vatten ooh organiska vätskor och som har molekylvikter av 200-1500.
Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst följande ut- iöringsexempel, vari tenperaturangivelserna avser Celeius-grader. §xnëe§_e!_msllenezeéekëes- A. Hellanprodukter med formeln II. š§sa2sl_2¿ §ZEÉÉXÄ:§IOZ9E92¥l9lB§!E§¥EššDE¥!EiÉ-$llšli (a) 2,4-dioyano-3-metyl-3-n-propylglutarimid (V). - En blandning av 107,8 g (1,25 mol) 2-pentanon, 282,8 g (2,5 noll etyloyanoaoetat och 650 ml vattenfri etanol innehållande cirka 45 g upplöst ammoniakgas omrördes 48 timmar vid 0 grader. Råprodukten avligsnades genom fil- trering, återupplöstes i varmt vatten och surgjordes med koncentrerad klorvätesyra, vilket resulterade i utíäll- ning av ett vitt fast material, som isolerades genom filtrering i en mängd av 218,7 g (80%) material, som vid omkristallisation ur etanol hade en smältpunkt av 204-205 grader. (b) 3-metyl-3-n-propylglutarsyra (IV). - 225 g (1,02 mol) av glutarimiden (V) sattes portionsvis till 480 ml kon- centrerad svavelsyra. Den erhållna orangeiärgade lös- ningen omrördes 12 timmar och spåddes dåreiter genom långsam tillsats av 420 ml vatten. Koldioxidutveokling inträdde omedelbart. Efter fullbordad tillsats av vatten ggggggtgggg blandningen ggggvig, i syfte att till ett minimum nedbringa överdriven skumning, till återílöde.
Gasutveoklingen upphörde efter 5 timmars återloppskok- ning och reaktionsblandningen späddes med 1 liter vat- ten, mättades med natriumklorid ooh extraherades tre gånger med 600 ml eter varje gång. Eterextrakten torkades 453 088 -14 över natriumsulfat, filtrerades och konoentrerades till en gul sirap, som stelnade, varvid man erhöll 88 g av di- syraraprodukten med smältpunkten 90-92 grader. 70 g (0.37 moi) av denna glutarsyraràprodukt (IV) upp- löstes i 110 ml ättiksyraanhydrid och aterloppskokades försiktigt under 4 timmar. Lösningen koncentrerades till en mörk olja, som destillerades för erhållande av 53,2 g (84,5%) av en färglös sirap med kokpunkten 111 grader vid 0,1 mm. Anhydriden (lla) kristalliserade till ett vitt fast material då produkten fick sta. §:eæeel_2 året-Xi:knzezeexlsluäeßimié-išlël g (0,06 moi) av den i exempel 1 framställda anhydriden sattes i små portioner till 120 ml koncentrerad ammonium- hydroxid. Efter fullbordad tillsats àterloppskokades blandningen försiktigt ooh omrördes 4 timmar. Vid kylning av reaktionsblandningen utföll en gul olja, som stelnade till ett glas. Kristallisation av glaset ur isopropyl- alkohol gav 8 g (80%) riprodukt med emältpunkten 110-112 grader (litteraturvärde 115-116 grader, se N.S. Benioa och 0.0. Nilson: J. Am. Pharm. Assoc. 39'(1950) 451-454). š§sæeel-§ §:$i:9rQm9u§xl1:§:ee§xl:§:e:nseexlslu§e:iri§_i¿le: En blandning av 25 g (0,15 mol) av den i exempel 2 fram- ställda produkten Ilb, 33,5 g (0,15 mol) 1,4-dibrombutan och 40,6 g (0,29 mol) kaliumkarbonat omrördes 16 timmar i 250 ml àterloppskokande aoetonitril. Det oorganiska fasta materialet avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades till en olja, som destillerades för erhål- lande av 42,5 g (95%) av en ljusgul olja med kokpunkten 165-190 grader vid 0,09 mm. 1D *S 453 088 B. Mellanprodukter med formeln III É!šEEšl-fi 1:Sá:eminehuëxlL:i:$2:ex:imi§xl¿nins:ezin_$l;Lel 115,7 g (0,5 mol) 4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)- butyronitril <115,7 g, 0,5 moi) upplöstes i 1,5 l iso- propylalkohol. Cirka S0 ml av en suspension av Raney- nickel i vattenfri etanol tillsattes och den erhållna reaktionsblandningen aterloppskokades ooh 120 g hydrazin tillsattes llngsamt. Vid avslutad omsättning avlågsnades den förbrukade katalysatorn genom filtrering ooh iiltra- tet koncentrerades i vakuum till en gul olja, som destil- lerades för erhållande av 80,1 g (60%) produkt med kok- punkten 135-145 grader vid 0,10 mm. (Den vid denna reak- tion använda nitrilen beskrivs av Hu et al.: Journal of Medicinal Chemistry 15 (1972) 477-479).
E!sm2sl_â §:$2:2xsiæ¿9inxll:§:szazâzszeniesniseifiiâlëeßanezeaig išššëll En blandning av 32,8 g (0,2 mol) 1-(2-pyrimidinyl)- piperazin, 108 g (0,5 mol) 1,4-dibrombutan och 21,2 g (0,2 mol) finpulveriserat natriumkarbonat i 400 ml iso- propanol onrördes ooh aterloppskokade 16 timmar. Den varma reaktionsblandningen filtrerade: och filtratet gav, då det fick sta vid rumstemperatur, 50,3 g (84% utbyte) produkt. Kristallisation av detta material ur isopropanol gav en analytiskt ren produkt med smältpunkten 241,5- 242,S grader (korr.).
Analys: Beräknat för C12H19N4.Br: C, 48,17; H, 6,40; N, 18,72; Br, 26,71. Funnet: C, 48,39; H, 6,53; N, 18,64; Br, 26,60 453 088 Hellanprodukten 1-(4-bronbutyl)-4-(2-pyrinidinyl)- piperazin (lllb) med öppen kedja kan syntetiseras enligt metoder beskrivna 1 den amerikanska patentskriften 3.717.634 eller av Pollard et a1.: Journal of Organic Chemistry 24 (1959) 764-7. §§sæeel-é¿ ÅISÉIÉÅEQEIZIEXEÅEÅÉi0¥llEiEEE!ši0_$šllEl; (a) 1-karbetoxi-4-(5-f1uor-4-netyltio-2-pyrimidinyl)- piperazin. - En blandning av 5,5 g (0,03 mol) 2-klor-5- f1uor-4-metyltio-2-pyrinidin, 4,9 g (0,03 nol) N-karb- etoxipiperazin, 12,7 g (0,09 mol) íiníördelat kaliunkar- annat, cirka 0,1 g kaziumjuuiu nan 150 al aeacanlcvil aterloppskokades 18-20 timmar. Reaktionsblandningen filt- rerades i varmt tillstànd och filtratet konoentrerades till en återstod, som kristalliserades i etanol för er- hållande av 6,7 g (72,5%) produkt med smältpunkten 110-112 grader. (b) S-fluor-2-(4-karbetoxi-1-piperazinyl)pyrinidin. - En blandning av 5,24 g (0,017 mol) av den under (a) fram- ställda produkten ooh en tesked fuktigt Raney-nickel i 100 nl etanol aterloppskokades minst 12 tinnar. Nickel- katalysatorn avlagsnades genom filtrering och filtratet omkristalliserades ur etanol för erhållande av 62% utbyte av material med snältpunkten 100-102 grader. 3,1 g (0,012 nol) av den under (b) ovan framställda karbetoxipiperazin-mellanprodukten upplöstes i en 10- prooentig etanolisk lösning av kaliunhydroxid (5 g kaliunhydroxid i 50 nl 95-prooentig etanol) och lösningen aterloppskokades 6-8 timmar. Filtrering avlâgsnade det fasta material son hade bildats under Aterloppskokningen och filtratet koncentrerade: till en återstod. Denna upp- togs i 100 ml Et20 ooh tvättades med vatten. Et20-skiktet torkades över magnesiumsulfat, filtrerade: och koncen- -U 453 033 trerades till 1,9 g av en lätt olja. Oljan behandlades med etanolisk klorvâtesyra för erhållande av 1,6 g (61,5%) av hydrokloridsaltet av 1-(5-!luor-2~pyrimidí- nyl)-piperazin ned snåltpunkten 250-252 grader (sönder- delning).
EEEQQA §!!!2!l-Z ___ ___.. _- _ En lösning av 17,1 g (0,12 nol) 3,3-dimetylglutarsyra- anhydrid och 28,2 q (D,12 nal) 1-(4-aminobutyl)-4- (2-pyrimidínyläpiperazín i 200 ml xylen àterloppskokades tinnar, varvid reaktionsvattnet tillvaratogs i en Dean Stark-fälla. Reaktionsblandningen filtrerades i varmt tillstànd (cirka S0 grader) och iiltratet koncentrerade: 1 vakuum för erhållande av 47,2 g av en återstod. Des- tillation av återstoden gav 31,8 g bas med kokpunkten 210-230 grader/0,01 nn. Den destillerades produkten kunde antingen kristalliseras ur acetonitril för erhlllande av en fast bas med en smältpunkb av ca 97-99 grader eller kunde behandlas med etanolisk klorvåtesyra för erhållande av hydroklorldsaltet med snåltpunkben 203-205 grader.
Analys: Beräknat för C19H29N5C12.HCl; C, 57,64; H, 7,64; N, 17,69. Funnet: C, 57,59; H, 7,48; N, 17,58.
NHR (DHS0-d6): 1,00 (6,s); 1,60 (4,n); 2,56 (4,5), 3,09 (4,m); 3,55 (6,nJ; 4,67 <2,bd /13,3Hz/); 6,75 (1,t /4,6 Hz/); 8,45 (2,d /4,6Hz/){ 11,70 (1,bs).
IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450, och 2960 =m_1. 453 oss ga I detta och följande exempel är eniltpunktsangivelser okorrigerade, om ej annat anges. Kirnmagnetresonans (NHR) spektraldata avser kemiska förskjutningar (6) uttryckta som delar per million (ppm) i förhållande till tetra- metylsilan (TMS) som referensstandard. Den relativa yt- area som anges för de olika fürskjutningarna i H NHR- spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas beskaffen- het vad gäller multiplicitet anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplet (ml, dublett fd), triplett (t), kvartett (q) eller dublett av dubletter (dd). Kopp- lingsintervall i Hz hirrörande från splittring av top- parna genom närliggande protcner anges inom parentes.
Använda förkortningar är DMSO-d Cdeuterodimetylsulf- oxid), CDC13 ventionell betydelse. Infraröd (IR) spektraldata inne- 1> med :danci- fieringsvärde för funktionella grupper. IR-beståmningar- 6 (deuterokloroform) och har för övrigt kon- fattar endast absorptionsvagtal (cm- na utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspådningsmedel. Elementaranalysdata avser viktproeent. šæseesl_§ é:e2xl:é:es§xl:1:$é:fá:$Zzexsiei!inxll:1:2i2e:sainxll: 9utxll:2ié:2i2s:idindisnznxdsekleràée En blandning av 2,5 g (D,01ó noll 4-etyl-4-metylglutar- imid, 4,8 g (D,016 mol) av det i exempel S framställda kvarternära 1-(2-pyrimidinylJ-4-spiropiperazin-saltet och 2,6 g (D,O19 mol) kaliumkarbcnat omrördes i 150 ml di- metylformamid 12-16 timmar vid 150 grader. Den kylda reaktionsblandningen filtrerade: och filtratet koncentre- rades i vakuum till en återstod, som upptogs i kloroform och tvättades med tvâ portioner om vardera 250 ml vatten.
Kloroformextraktet torkades över natriumsulfat och kon- centrerades till en gummiartad återstod, som upplöstes i "19 453 088 en minsta möjliga nångd aoetonitril och behandlades ned 2,6 ml 6,15 N etanolisk klorvåtesyra. Hydrokloridealtet erhölls genom filtrering och utgjordes av 4,9 g (75 X utbyte) av ett vitt fast material. Onkristallisation ur aoetonitril gav ett material med smältpunkten 195-197 grader.
Analys: Beräknat för C20H31N502.HCl: C, 58,60; H, 7,87; N, 17,08. Funnet: C, 58,42; H, 7,81; N, 17,25.
NHR (DHSO-del: 0,81 (3,t /7,2 Hz/); 0,93 (3,s); 1,32 (2,q/7,2 Hz/>; 1,61 (4,n); 2,54 (4,s); 3,07 (4,n>; 3,55 (6,n); 4,67 (2,bd /13,0Hz/); 6,73 (1,t /4,5Hz/lg 8,44 <2,d /4,5 Hz/J; 11,90 (1,bs).
IR (KBr): 1120, 1565, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 och 2960 om . flšI-QQJ §!š!Qšl_2 š:!!§¥l:á:.9292!l21:!âzíázšêznxziriéinzlkiznieszezinlll: han;kåiézninssidindisnzdibxdasslszid- En blandning av 5 g (0,016 mal) N-(4-brombutyl)-3-letyl- 3-n-propylglutarinid (framställd enligt exeupel 3), 2,62 g (0,016 mol) 1-(2~pyrinidinyl)piperazin, 6,6 g (0,048 nol) kaliumkarbonat och 0,5 g kaliunjodid onrördes i 200 ml aterloppskokande aoetonitril cirka 18 timmar.
Reaktionsblandningen flltrerades ooh konoentrerades i vakuun till en resterande olja, som fördelades mellan CHCb och vatten. CHCl3-skiktet torkades över nagnesiun~ sulfat, filtrerades och koncentrerade: till en olja, som renades som HCI-saltet genom omkristallisation ur iso- propylalkohol. Han erhöll totalt 5 g av ett vitt fast material med snältpunkten 188-204 grader.
Analys: Beräknat för C21H33Q502.2HC1: C, 54,79; H, 7,67; N, 15,22. Funnet: C, 54,93; H, 7,69; N, 14,96.
NHR (DHSO-d6): 0,86 (3,n); 0,94 (3,s); 1,24 (2,m); 1,55 (6,m); 2,54 (4,s>; 3,09 (4,m); 3,60 <6,n>; 4,71 (2,bd 453 088 /13,0/); 6,81 (1,t /4,9{); 8,50 (2,d l4,9/); 11,80 (2,b5) IR (KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2500 och 2900 =n'1. šzs02el_1Q é1é:d¿e§xl:1:$fi:$1:5Zzexsimi220111:1:2¿2s:ez¿0xlA90§xl1: 21§:9i2ss¿§¿09i90:§¿hxëseßlesåëe Under användning av det i exempel 9 angivna förfarandet men utgående från N-(4-brombutyl)-3,3-dietylglutarimidin som komponent Ile erhölls ett brunfärgat hydrokloridsalt med smältpunkten 181-203 grader.
Analys: Beräknat för C21H33Q502.2HC1: C, 54,78; H, 7,66; N, 15,21. Funnet: C, 54,77; H, 7,74; N, 14,85.
NHR (DHS0-06): 0,77 (6,t/7,3/); 1,31 (4,q /7,3/); 1,62 (4,m); 2,55 (4,s); 3,08 (4,m); 3,59 (6,m); 4,71 c2,b0 /13,0/J; 6,01 <1,c /4,9/>; 0,50 (2,0 /4,9/, 9,30 (1,bs); 9,70 (1,bs).
IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440 och 2910 =m'1. §xs02sl_11 &1fi:Qimš§¥l:l:$í:$é:$â:!l99E:2:2X§i0i§¿n!ll:i:2iEsEe: g;gyl¿gg§y1I-2,6-pigeridíndåggghydroklorid Ekvímolära mängder av N-(4-brombutyl)-3,3-dimetylglutar- imid och 1-(5-íluur-2-pyrimidinyl)piperazin (framställd enligt exempel 6) omsattes under användning av det i exempel 9 angivna förfarandet. Hydrokloridsaltet erhölls som ett vitt fast material med smältpunkten 241-243 gra- der.
Analys: Berëknat för C19H28FN502.HCl: C, 55,14; H, 7,07; N, 16,92. Fpnnet: C, 54,86; H, 7,08; N, 16,58.
NHR (DMSO-d6): 0,98 (6,s); 1,60 (4.m); 2,54 (4,s): 3,07 (4,m); 3,52 (6,m>; 4,56 (2,bd /13,2/J; 8,51 (2,s); 11,75 c1,bs).
IR (KBr): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, 2000 och 2960 em'1. -21 453 088 šëeeesLlê álicdimsi-xl:izsázsfniêzhx9:95::âzexsimiëiexllzizeàesss: zinxlleeëzllzzlézeieesidindien (al 2-netylsulfonyl-5-fenylnetoxipyrinidin. - En lös- ning av 2,72 g (0,012 mol) 2-metyltío-5-fenylmetoxi- pyrímidín (Se Chesterfield et al.: J. Chen.Soo. (1960) 4590; D.T. Hurst et al.: J. Chem.Soo. (1965) 7116) 1 nl CHCI3 sattes droppvis till 4,38 g (0.02S nol) m-klorperbensoesyra i CHC% . Den erhållna blandningen àterloppskokades 18 timmar, kyldes, filtrerade: och koneentrerades 1 vakuum. Aterstoden triturerades med 10% natriumvätekarbonat, tillvaratogs genom filtrering ooh onkristalliserades ur etanol för erhållande av 2,1 g (68%) av ett gravitt fast material med smâltpunkten 100- 102 grader. (bl 5-fanylmetoxi-2-(1-piperazinyllpyrimidin. - En blandning av 24,5 g (0,09 mol) av den under (al ovan framställda pyrimidinen, 77,5 g (0,9 mol) piperazin ooh 160 ml toluen upphettades vid 150 grader 22 timmar i ett kärl av rostfritt stål. Reaktionsblandningen filtrerades och konoentrerades i vakuum och återstoden kristallise- rades ur Skelly B för erhållande av 10,15 g (42%) av ett gràvitt fast material med smältpunkten 94-97 grader. (el 4,4-dinetyl-1-(4-(4-(S-fenylmetoxi-2-pyrinidinyll- 1-piperazinyl)butylJ-2,6-piperidindion. - Ekvimolära mängder av N-(4-bronbutyl)-3,3-dimetylglutarimid och den under (bl ovan framställda piperazinylpyrimidinen kan om- sâttas under användning av det i exempel 9 angivna för- farandet. Filtrering av den varna reaktionsblandningen och koncentrering i vakuum av filtratet ger en återstod, som kan upplöses i CHCl3, tvättas med vatten, torkas över magnesiunsulfat ooh indunstas..Ramaterialet kan omkris- talliseras ur Skelly B för erhållande av produkten i sin basform. 453 088 _22 Detta fenylmetoxíderívat kan undergà hydrogenolys genom skakning av en blandning av 10 g av basen eeh 1 g 10% Pd på kol i 200 ml etanol 10-30 minuter vid 50 grader under väte. Reaktionsblandningen kan filtreras och filt- m ratet koncentreras i vakuum och áterstoden omkristalli- seras ur acetonitril för erhållande av den önskade S- hydroxiprodukten.
Följande produkter med formeln I kan framställas under användning av lämplig glutarimid (Ile) och pyrimidinyl- piperazin (IIIs) under användning av förfarandet enligt exempel 9. 1 O R ' N Z B / \ N/~\,/\\,f Y + HN ”__¿<§::â;, ____¿ I R2 xo (IIc) (Inc) Exempel -BL _32.- _Z__ 13 n-Bu He S-Cl 1 f. ne ne s-cøg Et Et S-Gå 16 Et He 5~F 17 n-Pr Et 5-F

Claims (6)

5 10 15 20 25 30 ß 453 088 PATENTKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln I 0 RI n f* z y I “/\/'\/ O I 2 U N ' n \\ i 0 ' _ vari R1 och R2 oberoende av varandra är alkylgrupper med 1-4 kolatomer och Z är väte, hydroxyl, halogen eller tri- fluormetyl, företrädesvis fluor, klor eller trifluormetyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Z i formeln I är 5-fluor eller 5-hydroxi.
3. Föreningarna 4,4-dimetyl-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l- -piperazinyl)butyl)-2,6-piperidindion, 4-etyl-4-metyl-l- -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)butyl)-2,6-piperi- dindion, 4,4-dietyl-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-2,6-piperidindion, 4-metyl-4-propyl-l-(4-(4-(2-pyri- midinyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,6-piperidindion och 4,4- -dimetyl-l-(4-(4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl) butyl)-2,6-piperidindion och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav l.
4. Farmaceutisk komposition med anxiolytisk verkan i enhetsdoseringsform lämplig för systemisk administrering till ett värddäggdjur, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutisk bärare och en mängd av en förening enligt krav l med formeln I ixieo-otd i 10 15 20 25 30 35 24 453 088 vari R1 och R? oberoende av varandra är alkylgrupper med l-4 kolatomer och Z är väte, hydroxyl, halogen eller tri- fluormetyl, företrädesvis fluor, klor eller trifluormetyl, vilken mängd är tillräcklig för att tillhandahålla en effektiv ogiftig dos av 0,01-40 mg aktiv förening/kg kroppsvikt hos värddjuret.
5. Farmaceutisk komposition enligt krav 4, k ä n n e - t e c k n a d därav, att föreningen med formeln I är 4,4-dimetyl-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)butyl)- -2,6-piperidindion eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
6. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I enligt krav l lflvvøkivdv I vari R och R2 oberoende av varandra är alkylgrupper med l-4 kolatomer och Z är väte, hydroxyl, halogen eller pseudohalogen, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) omsätter en glutarsyraanhydrid eller -imid med formeln II II 1 och R2 har ovan angivna betydelser och W är I:=0, vari R Å:>NH ellerï=>N-(CH2)4-X, där X är en lämplig utträdande grupp, med ett pyrimidinderivat med formeln III 0-1 10 15 20 25 30 35 ÃLÉ 453 088 vari Z har ovan angivna betydelse och Y är HZN-(CHZJ4-, xe x- tionsmediun eller en lämplig organisk vätska med eller utan ett syrabindande medel vid lämplig temperatur och under en tillräcklig tid för att ge föreningen med ior- meln I och att man eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med formeln I till ett ogiltigt, íarmaceutiskt eller H, i ett torrt inert reak- godtagbart syraadditionssalt därav; eller (b) omsätter ett glutarsyraimidderivat med formeln IV R1 o / šu. \ f Iv 2 R \o vari R1 och fa har ovan angivna betydelser, med en pyri~ midin med formeln V x V vari X är en lämplig uttrâdande grupp och Z har ovan an- givna betydelse, i ett lämpligt organiskt flytande medium i närvaro av ett syrabindande medel vid lämplig tempera- tur ooh under tillräcklig tid för att ge föreningen med 10 15 20 25 30 35 453 088 :Lo formeln 1 och att lan eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med foraeln I till ett ogiftigt, faruaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Vf. 7, Förfarande enligt krav 6 (bl för framställning av fö- reningar med formeln I, vari R1 och R2 har de i kravet 5 angivna betydelserna och Z är hydroxi, och cgiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k 5 n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en fö- rening med formeln IV enligt krav 6, vari H1 och Rz har de i kravet 7 angivna betydelserna, med en pyrimidin med formeln V Z vari X har den i krav 6 angivna betydelsen och Z är en skyddsgrupp, i ett lämpligt organiskt flytande medium vid lämplig temperatur och under en tillräcklig tid för att ge det skyddade derivatet av föreningen med formeln I och därefter omvandlar nämnda skyddsgrupp till en hyd- roxigrupp för erhållande av en förening med formeln I och att man eventuellt omvandlar den erhallna föreningen med formeln I till ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. & Förfarande enligt krav 6 (a) för framställning av fö- reningen k,4-dimety1-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-pipera- zinylJ-butyl)-2,6-piperidindion-hydrcklorid eller ett annat ogiftigt syraadditionssalt därav, k ä n n e - t e o k n a t därav, att man omsätter en blandning av 3,3-dimetylglutarsyraanhydrid och 1-(k-aminobutyl)-4- (2-pyrimidinyl)-piperazin i ett àterloppskokande inert L? 453 088 lösningsmedel under en tillräcklig tid för att qe den fria basen av föreningen VI och därefter omvandlar den fria basen med formeln VI till hydvokloridsaltet eller ett annat ugiítigt syraadditionssalt därav.
SE8207425A 1981-12-28 1982-12-27 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl-)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidiner, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner SE453088B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,688 US4423049A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207425D0 SE8207425D0 (sv) 1982-12-27
SE8207425L SE8207425L (sv) 1983-08-12
SE453088B true SE453088B (sv) 1988-01-11

Family

ID=23308351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207425A SE453088B (sv) 1981-12-28 1982-12-27 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl-)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidiner, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4423049A (sv)
JP (2) JPS58118582A (sv)
KR (1) KR870001045B1 (sv)
AT (1) AT382373B (sv)
AU (1) AU555797B2 (sv)
BE (1) BE895504A (sv)
CA (1) CA1244426A (sv)
CH (1) CH656383A5 (sv)
CY (1) CY1379A (sv)
DE (1) DE3248160C2 (sv)
DK (1) DK162389C (sv)
ES (2) ES8405786A1 (sv)
FI (1) FI70891C (sv)
FR (1) FR2518993B1 (sv)
GB (1) GB2114122B (sv)
GR (1) GR77045B (sv)
HK (1) HK5288A (sv)
IE (1) IE54619B1 (sv)
IT (1) IT1158039B (sv)
KE (1) KE3709A (sv)
LU (1) LU84561A1 (sv)
NL (1) NL193283C (sv)
PT (1) PT76036B (sv)
SE (1) SE453088B (sv)
SG (1) SG29787G (sv)
ZA (1) ZA828549B (sv)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5187276A (en) * 1983-06-18 1993-02-16 Troponwerke Gmbh & Co. Kg. 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US4782060A (en) * 1987-07-29 1988-11-01 Bristol-Myers Company Gepirone for alleviation of panic disorders
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5242911A (en) * 1988-06-17 1993-09-07 Pfizer Inc. Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
AU9164591A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
DE4135551A1 (de) * 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
WO2000006163A1 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Improved method for treatment of sleep-related respiratory disorders
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
US6534507B1 (en) * 1999-12-20 2003-03-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone
CN100367965C (zh) * 1999-12-20 2008-02-13 法布瑞－克雷默制药有限公司 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
HUP0204050A3 (en) * 2000-01-19 2004-09-28 Akzo Nobel Nv Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone
AU2001295478A1 (en) * 2000-08-22 2002-03-04 Akzo Nobel N.V. Active metabolite of gepirone
JP2004517081A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー １−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
PT1651620E (pt) * 2003-07-30 2012-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de piperizina e sua utilização como agentes terapêuticos
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
US20060099267A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
AU2004324868B2 (en) * 2004-11-05 2010-04-29 Fabre Kramer Holdings Inc High-dosage extended-release formulation of gepirone
HUE031039T2 (en) * 2007-03-29 2017-06-28 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company An antihistamine and an anti-allergenic agent and a method for its preparation
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone
GB202014736D0 (en) * 2020-09-18 2020-11-04 Imperial College Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A (fi) 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
ES518510A0 (es) 1984-06-16
GR77045B (sv) 1984-09-04
FI70891B (fi) 1986-07-18
AT382373B (de) 1987-02-25
IT1158039B (it) 1987-02-18
DK162389C (da) 1992-03-09
US4423049A (en) 1983-12-27
FR2518993A1 (fr) 1983-07-01
ZA828549B (en) 1983-09-28
SG29787G (en) 1987-07-17
NL193283B (nl) 1999-01-04
JPH06293753A (ja) 1994-10-21
HK5288A (en) 1988-01-29
GB2114122A (en) 1983-08-17
DK162389B (da) 1991-10-21
KR870001045B1 (ko) 1987-05-26
CA1244426A (en) 1988-11-08
CY1379A (en) 1987-08-07
ATA469882A (de) 1986-07-15
KE3709A (en) 1987-04-16
FI824442A0 (fi) 1982-12-23
AU9108382A (en) 1983-07-07
IE823067L (en) 1983-06-28
KR840002827A (ko) 1984-07-21
DE3248160C2 (de) 1993-12-09
FR2518993B1 (fr) 1986-09-05
LU84561A1 (fr) 1983-09-08
JPS58118582A (ja) 1983-07-14
FI70891C (fi) 1986-10-27
IE54619B1 (en) 1989-12-20
CH656383A5 (de) 1986-06-30
DE3248160A1 (de) 1983-07-07
BE895504A (fr) 1983-06-28
DK573182A (da) 1983-06-29
NL193283C (nl) 1999-05-06
SE8207425L (sv) 1983-08-12
FI824442L (fi) 1983-06-29
SE8207425D0 (sv) 1982-12-27
AU555797B2 (en) 1986-10-09
NL8204970A (nl) 1983-07-18
GB2114122B (en) 1985-11-27
IT8249719A0 (it) 1982-12-22
JPH0368875B2 (sv) 1991-10-30
ES8506696A1 (es) 1985-08-01
PT76036B (en) 1985-12-16
ES524945A0 (es) 1985-08-01
PT76036A (en) 1983-01-01
ES8405786A1 (es) 1984-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453088B (sv) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl-)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidiner, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
RU2061695C1 (ru) Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
KR920005113B1 (ko) 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
Wyatt et al. Benzophenone derivatives: a novel series of potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase
US4361565A (en) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
SE442636B (sv) N-((4-(3-substituerad pyridyl)piperazino)butyl)azaspirodekandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
US4492696A (en) Piperazine and homopiperazine compounds
JPH0223548B2 (sv)
US4581357A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
GB2139217A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
JPS6334152B2 (sv)
JPH0631231B2 (ja) 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニルブチル架橋二環式イミド
GB1572077A (en) Pyrimidine derivatives
GB2094801A (en) Azaspiroalkanes
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8207425-3

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed