LU84561A1 - 2-(4-((4,4,-dialcoyl-2,6-piperidinedione-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidines - Google Patents

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Description

V
|J
i
MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L’APPUI D'UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour 2—[4 —[(4,4-Dialcoyl-2,6-pipéridinedione-l-yl)butyl]-l- pipérazinyl]pyrimidines ' i: I On connaît déjà des composés de formule: H 0
j A* \ _// J
| r (c^X ν-χ/Ν/γ p ' · \ -Λ t
V
-v f r où n représente 4 ou 5 et B représente un radical 2-pyrimidyle substitué ou non substitué.
Ces composés et d'autres qui leur sont apparentés ont été préparés comme agents psychotropes et sont décrits dans:
Wu, et al. , Journal of Médicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972).
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.717.634, 20 février 1973.
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.907.801, 23 septembre 1975.
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 3.976.776, 24 août 1976.
L'administration comme agent anxiolytique de l'un des composés ci-dessus (n = 4, B = 2-pyrimidyle) appelé aussi buspirone, est décrite par Casten et al., dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.182.763, 8 février 1980. Actuellement, des études cliniques sont en cours à l'appui d'une demande d'agréation à U.S. Food & Drug Administration pour l'administration de la buspirone pour le traitement de la névrose d'angoisse.
Un groupe de composés apparentés comprenant certains glutarimides, mais dont le substituant B est un radical phényle ou phényle substitué est décrit dans
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.398.151, 20 août 1968 .
Wu, et al., Journal of Médicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969).
Des composés encore plus différents répondant . à la formule ci-après sont décrits par Najer, H., et al., dans la demande de brevet anglais n° 7.921.307 publiée le 3 janvier 1980 comme document GB 2.023.594A.
i .___ ' ► * OH3^ö
Ces composés agissant sur le système nerveux central sont décrits comme étant utiles pour le traitement de l'anxiété et de la dépression.
Un dérivé de pipéridyle de la formule suivante a été décrit par Pollard et al., dans The Journal ; of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959), mais sans indication d'une application.
Enfin, certains 3,3-dialcoyl-glutarimides plus lointainement apparentés répondent à la formule suivante et ont été décrits par Benica et al., Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456.
; R ^ 0 1 ,2 où R est un radical alcoyle en à et R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en à C^.
Les essais pharmacologiques de ces glutarimides n'ont révélé aucune activité physiologique utile sensible.
Comme décrit dans les références précitées.
V
r j la buspirone a le profil biologique d'un agent anxio-j lytique cliniquement efficace. Toutefois, dans cer- | 2 j tains modèles biologiques, comme la fixation de la H- spipérone et l'inhibition de la Stereotypie induite par 1'apomorphine, la buspirone donne des résultats suggérant une activité neuroleptique ou antipsychotique. Par conséquent, l'invention a pour but la préparation d'une nouvelle série de composés plus sélectivement actifs sur le système nerveux central,à savoir | _ de composés exempts d'effet neuroleptique, mais conser vant par ailleurs le profil anxiolytique de la buspirone.
- La présente invention concerne une nouvelle j série de composés exerçant un effet sur le système ner veux central qui répondent à la formule générale de structure (I) "xi—o-& r2 >-vQ N- ! (i) de même que leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule ci-des-1 2 sus, R et R sont indépendamment choisis parmi les radicaux alcoyle en à et Z est un atome d'hydrogène i ’ ou un radical hydroxyle, halogéno ou pseudohalogéno, mais de préférence fluoro, chloro,ou trifluorométhyle.
' Les composés de l'invention diffèrent princi palement de la buspirone et des composés analogues qui I · “ lui sont apparentés par le fait que leur radical spi- ! roalcoylène est remplacé par des radicaux gem-dialcoyle.
. ' Des essais sur des modèles biologiques ont montré’que les composés de l'invention, par comparaison avec les spiro-analogues apparentés, n'ont pas l'acti- \ s m vité de fixation in vitro ni les effets comportementaux permettant de prévoir une activité antipsychotique, mais conservent par ailleurs le profil anxiolytique particulier de la buspirone.
Un procédé unitaire comprenant différents procédés particuliers (A, B etc) est applicable à la préparation des composés de formule I. Ces procédés sont susceptibles d'être modifiés pour la synthèse • d'autres composés conformes à l'invention, mais qui ne sont pas spécifiquement décrits. Des modifications des * procédés permettant d'obtenir les mêmes composés d'une : " manière quelque peu différente seront évidentes pour le spécialiste. Certains exemples en sont donnés ci-après à titre d'illustration.
Procédé unitaire X} * II m 1 2
Dans ce schéma, R , R et Z ont les mêmes significations que celles qui leur ont été attribuées à propos de la formule I. Le symbole "W" peut représenter ^O; J^NH; ou ^N-(CH_)4-X. Le symbole "Y" peut représenter H^N-iCH^)^-; X-tC^i^-: i , ou H.
La relation entre W et Y est la suivante: *» /
Procédé N' A B C
si W est So (Ha) ^NH (Ilb) ^N-(CH„).-X (lie) S / s Z 4 -pep-- alors i2N-(CH2)4- X-iCH^- ou H (IIIc) Y est (Ilia) (Illb) (Illb1) le symbole "X" représente un radical labile approprié, par exemple chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate.
Procédé A
Xi * 0 solvant sec lia Ilia
Procédé B
‘· XX * o
Ilb Illb
2. Ilb + 0N N—y> -> I
—J\ ! N—/ = Illb’ t t
Procédé C
^>cK * o#’-
Ile IIIc
La condensation dans le procédé A est exécutée par chauffage des réactifs au reflux dans un milieu de réac-* tion inerte sec, comme la pyridine ou le xylène. Pour les procédés B et C, l'opération est exécutée dans des conditions de réactions permettant la synthèse d'amines tertiaires par alcoylation d'amines secondaires. Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique approprié à une température d'environ 60°C à environ 150°C en présence d'un agent accepteur d'acide. Le benzène, le diméthylformamide, l'éthanol, 1 'acétonitrile, le toluène et le n-butanol sont des exemples des milieux de réaction liquides organiques préférés. L'agent accepteur d'acide préféré est le carbonate de potassium, mais d'autres bases inorganiques ou organiques tertiaires conviennent, notamment d'autres carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins ou alcalino-terreux et des amines tertiaires. Les trois procédés ont été décrits avec précision par Wu, et al dans les brevets et articles précités.
Comme exemple d'une variante du procédé permettant d'obtenir les mêmes composés de façon un peu différente , un [4-(1-pipérazinyl)-butyl]glutarimide N-substitué (VI) peut être mis à réagir avec une pyri-. * midine appropriée (VII) pour la formation d'un composé de formule I, par exemple r * f \ i }φΑ> ' (VI) (VII) !
En outre, un composé de formule I peut subir de nou-! velles modifications chimiques du radical Z (par exem- ' pie hydrogénolyse de benzyloxy en hydroxyle) donnant un autre composé de formule I.
! Les anhydrides ou imides d'acides dialcoyl- | , glutariques intermédiaires de formule II sont disponi- I blés dans le commerce et décrits dans la littérature chimique ou dans le présent mémoire. La synthèse générale de ces composés est illustrée par le schéma 1.
Schéma 1
| CN O
! i /\ nh3 r1 ) ^ | + 2 NC C02Et -^NH (V)
I CN O
j R/\—C02H rA / I (IV) (Ha)
! O
NH4OH r λί \ , (Ha.) -X N ri (ilb)
J
Ij ^ . >0 r1 /— v/V^X \/ X _ _ (Ilb) --X (Ile)
O
* ij 1 2
Dans le schéma ci-dessus, R , R et X ont j les mêmes significations que ci-dessus. La synthèse ! générale est exécutée par agitation d'un mélange re~ froidi de 1 équivalent de la cetone avec 2 équivalents ! de cyanoacétate d'éthyle dans un solvant organique iner- te contenant de l'ammoniac gazeux dissous. Après 24 à I 48 heures d'agitation du mélange de réaction refroidi, le 2,4-dicyanoglutarimide (V) qui s'est formé est hy-drolysé dans un acide minéral fort en l'acide dicarbo-xylique (IV). La déshydratation par l'anhydride acétique donne l'anhydride d'acide dialcoylglutarique (lia) i - qui peut être converti à son tour en dialcoylglutari- ; mide (Ilb) par réaction avec 1'hydroxyde d'ammonium en ; milieu déshydratant. Le glutarimide N-substitué (Ile) est aisément obtenu par réaction du composé (Ilb) avec
Iun butane 1,4-disubstitué convenable, par exemple le 1,4-dibromobutane.
Les pipérazines intermédiaires(III) sont dé-; crites dans les brevets de Wu, et al précités, ainsi que j dans certaines références citées . Ces procédés sont | applicables à la synthèse d'autres pipérazines intermé diaires qui n'y sont pas spécifiquement mentionnées, mais qui sont nécessaires comme intermédiaires aux fins de l'invention et un exemple de synthèse de IIIc est donné à titre d' illustration complémentaire. Les intermédiaires Ilia et Illb s'obtiennent aisément à partir du composé IIIc suivant les procédés classiques décrits par Wu, et al.
Î * .1 i — CD.MJ - 9 - φ
Modèle de synthèse de (IIIc) O®' 0 s SCH3 fV* y» ' «rV* rV*
«HS ' 0*V NaOH
H H
poci3 Ί' SCH3 SCH^ (IIIc) 0 c2h5o-c->Qh 1) Ni de Raney ° f~\ jpV'2 2) 10% KOH C2H50C-^_* sch3
La synthèse est exécutée au départ d'un uracile Z-substitué disponible dans le commerce et est effectuée à l'aide de réactions connues menant à la pipérazine intermédiaire recherchée. La synthèse passant par la car-béthoxypipérazine est plus compliquée, mais le rendement plus élevé en composé IIIc sans sous-produits la ; rend préférable.
Les composés de formule (I) sont d'utiles agents psychotropes manifestant une activité anxiolytique sélective. En particulier, ces composés se » ^ * révèlent offrir sur la buspirone et ses analogues proches l'avantage que 1 'action antipsychotique ou neuroleptique aux effets secondaires défavorables possibles ! est nettement réduite sinon absente.Ceci permet d'obte- nir des résultats propres à 11 invention,à savoir augmenter la sélectivité pour les agents anxiolytiques l de cette classe. Différentes épreuves sur modèles ani- |l maux in vivo et in vitro confirment que bien que les il composés de formule (I) aient peu d'activité antipsy- | - chotique, ils conservent le profil anxiosélectif nou- I veau de la buspirone et de ses analogues proches.
I; - De manière générale, on est porté à croire |j que les agents antipsychotiques exercent leur effet jl par l'intermédiaire d'un antagonisme postsynaptique i des récepteurs de la dopamine dans le cerveau. Les |j agents antipsychotiques ont à des degrés divers des effets secondaires qui sont généralement des prolongements des effets pharmacologiques propres aux composés || de cette classe. Certains exemples spécifiques d'effets jj secondaires des antipsychotiques de cette classe sont la sédation, des réactions extrapyramidales (dystonie ji de torsion aiguë, acathisie, parkinsonisme et dysciné- ji sie tardive) et des effets sur le système nerveux auto- || nome.
|| Les épreuves d'orientation ci-après ont per- jj mis d'apprécier les effets psychotropes des composés de l'invention. Ces épreuves sont en particulier | 1. Réponse d'évitement conditionnée chez le rat i à jeun, après administration par voie orale.
I Les résultats sont établis suivant les procédés II k ' décrits par Wu, et al. dans les brevets et mé moires précités.
2. Epreuve de fixation sur les récepteurs de la dopamine traduisant l'activité antipsychotique (Burt, Crease, et Snyder , Molecular Pharmacology, 12 :800 « (1976) ; Burt, Crease, et Snyder, Science, 3 96:326 (1977) ; Crease, Burt, et Snyder, Science, 192:481 (1976)).
3. Epeuve du comportement stéréotypé induit par 11apomorphine chez des rats non à jeun, qui permet ; d'apprécier l'aptitude des composés agissant sur
Ile système nerveux central à bloquer le comportement stéréotypé induit par 1'apomorphine. Cette épreuve pré-clinique révèle un effet antipsycho-| tique possible (Janssen, et al., Arzneimittel-
Forsch., 17:841 (1966)).
Les composés'de l’invention manifestent une ! bonne activité dans l'épreuve 1 ci-dessus, ce qui indique un effet anxiolytique et/ou antipsychotique sans effet sédatif marqué. Les composés de l'invention révèlent l une activité très faible dans les épreuves 2 et 3, * ; comme décrit ci-dessus, ce qui indique un affaiblisse ment de l'effet antipsychotique dans l'activité pharmacologique .
D'après le profil pharmacologique établi au moyen des épreuves précitées, les composés de formule (X) apparaissent comme étant des agents anxiolytiques I prometteurs. Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet un procédé pour soulager un état d'anxiété chez, un mammifère nécessitant un tel traitement, ;l qui comprend l'administration systémique à ce mammi- j - fère d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels I d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en !une dose efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps.
I" ' Par administration systémique, il y a lieu d'entendre aux fins de l'invention l'administration ;n s „ I par voie orale, rectale ou parenterale (c1est-a-dire ] intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). En j règle générale, lorsqu'un composé de l'invention est I /
J
j administré par voie orale, qui est la voie préférée, le principe actif doit être pris, pour exercer le même effet, en une quantité plus grande que s'il était administré par voie parentérale. Suivant la pratique clinique courante, il est préférable d'administrer les I composés de l'invention en une concentration exerçant des effets anxiolytiques utiles sans effet secondaire gênant.
Du point de vue thérapeutique, les composés
Ide l'invention sont généralement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité anxiolytique efficace d'un composé de formule (i) ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement I acceptables, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques apportant environ 1 à 500 mg de principe actif par unité de dose sont préférées et sont avantageusement présentées sous forme de comprimés, de pastilles à sucer, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses.
Les compositions à usage oral qui sont préférées sont les comprimés ou capsules qui peuvent j contenir des excipients classiques comme des liants.
(par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la j gélatine, du sorbitol, de la gomme-adragante ou de la polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine), des lubri- Îfiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice), des agents de désintégration (par exemple de l'amidon) et des agents P mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium).
j| Les solutions ou suspensions d'un composé de formule I
jj dans un véhicule pharmaceutique classique sont desti-
Inées à l'administration par voie parentérale,comme il Λ ï ! r*r\ MT i o en est des solutions aqueuses pour injection intraveineuse et des suspensions huileuses pour injection intramusculaire . De telles compositions ayant la limpidité, la stabilité et la commodité d'administration par voie parentérale qui sont désirées sont obtenues par dissolution de 0,1% à 10% en poids du principe actif dans de l'eau ou un véhicule formé par un alcool aliphatique polyhydroxylé tel que le glycérol, le pro-pylèneglycol, ou un polyéthylèneglycol, éventuellement en mélange les uns avec les autres. Les polyéthylène- ' glycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycols non volatils et normalement liquides qui sont solubles tant dans l'eau que dans les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.
Les composés faisant l'objet de l'invention et les procédés pour les préparer sont décrits plus en détail dans les exemples non limitatifs ci-après. En l'absence d'indication, toutes les températures sont données en °C.
Synthèse de composés intermédiaires A. Intermédiaires de formule II EXEMPLE 1 -
Anhydride d'acide 3-méthyl-3-n-propylglutarique (lia) (a) 2,4-Dicyano-3-méthyl-3-n-propylglutarimi- de (V). Tandis qu'on maintient la température à 0°C, on agite pendant 48 heures un mélange de 107,8 g (1,25 mole) de 2-pentanone, de 282,8 g (2,5 moles) de cyanoacétate d'éthyle et de 650 ml d'éthanol anhydre contenant à peu près 45 g d'ammoniac gazeux dissous.
On sépare le produit brut par filtration, on le redissout dans de l'eau chaude et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré pour faire précipiter un solide blanc qu'on isole par filtration pour recueillir 218,7 g (80%) d'un composé ayant après recristallisation dans l'éthanol, un point de fusion
T
/ de 204-205°C.
(b) Acide 3-méthyl-3-n-propylglutarique (IV). On ajoute peu à peu le glutarimide (V); (225 g, 1,02 mole) à 480 ml de f^SO^ concentré. On agite la solution orange résultante pendant 12 heures, puis on la dilue en y ajoutant lentement 420 ml d'eau. Il en résulte un dégagement immédiat de dioxyde de carbone.
Au terme de l'addition de l'eau, on chauffe le mélange graduellement, pour empêcher un moussage excessif, jusqu'au reflux. Le dégagement de gaz s'arrête après 5 heures d'ébullition au reflux et on dilue alors le mélange de réaction avec ÎOOO ml d'eau saturée de chlorure de sodium, après quoi on exécute trois extractions avec 600 ml d'éther. On sèche les extraits éthérés (Na2S0^), on les filtre et on concentre le filtrat pour obtenir comme résidu un sirop jaune qui se solidifie pour donner 88 g du diacide recherché, P.F. 90-92 °C.
On dissout 70 g (0,37 mole) de cet acide glutarique (IV) brut dans 110 ml d'anhydride acétique et on chauffe la solution au reflux modéré pendant 4 j heures. On concentre la solution en une huile foncée î | qu'on distille pour recueillir 53,2 g (84,5%) d'un I sirop incolore, P.Eb.lll°/Ofl mm Hg (13 Pa). Au repos, 1 l'anhydride (lia) cristallise sous la forme d'un so lide blanc.
EXEMPLE 2 - 3-Méthyl-3-n-propylglutarimide (Ilb)
On ajoute peu à peu 10 g (0,06 mole) de l'an-ί hydride préparé dans l'exemple 1 à 120 ml de NH^OH
concentré. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux modéré sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement du mélange de réaction, il se forme un précipité d'une huile jaune qui se solidifie en un verre. Par cristallisation du verre dans l'iso- ί ί propanol, on obtient 8 g (80%) de produit brut, P.F. 110-112°C (P.F. dans la littérature 115-116°C, voir N.S. Benica et C.O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 39, Ι pages 451-454 (1950)).
j EXEMPLE 3 - ! N-(4-Bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (Ile) \ On agite pendant 16 heures dans 250 ml d1acétonitrile bouillant au reflux un mélange du produit Ilb préparé dans l'exemple 2 (25 g; 0,15 mole) de 1,4-dibromobutane (33,5 g; 0,15 mole) et de I^CO^ (40,6 g; 0,29 mole). On sépare le solide inorganique par filtration et on concentre le filtrat en une huile qu'on distille pour recueillir 42,5 g (95%) d'une huile jaune clair , P.Eb. 165-190°/0,09 mm Hg (12 Pa).
B. Intermédiaires de formule III EXEMPLE 4 - l-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidyl)pipérazine (Ilia)
On dissout du 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipé-razinyl]butyronitrile (115,7 g; 0,5 mole) dans 1,5 litre d'isopropanol. On ajoute environ 50 ml d'une suspension de nickel de Raney dans de l'éthanol anhydre, on chauffe le mélange de réaction résultant au reflux et on y ajoute de l'hydrazine (120 g) lentement goutte à goutte. Au terme de la réaction, on sépare par filtration le catalyseur usé et on concentre le filtrat Ι sous vide pour obtenir une huile jaune qu'on distille Ι - pour obtenir 80,1 g (60%) du produit, P.Eb. 135-145*C/ ι 0,10 mm Hg (13 Pa). (Le nitrile utilisé dans la pré- i ’ sente réaction est décrit par Wu, et al., Journal of 1 ______ 1 Médicinal Chemistry, 15, pages 477-479 (1972)).
1 * EXEMPLE 5 -
Bromure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[ 4,5]-décane (Illb1) i ‘ On agite et on chauffe au reflux pendant 16 I heures un mélange de l-(2-pyrimidinyl)pipérazine
A
en m.t _ l fi _ (32,8 g; 0,2 mole), de 1,4-dibromobutane (108 g; 0,5 mole) et de carbonate de sodium finement pulvérisé (21,2 g, 0,2 mole) dans 400 ml d 'isopropanol. On filtre le mélange de réaction à chaud pour obtenir un filtrat donnant, par repos à la température ambiante, 50,3 g (rendement de 8 4%) du produit recherché. Par cristallisation de celui-ci dans 1'isopropanol, on obtient le produit analytiquement pur, P.F. 241,5-242,5°C (corrigé).
Analyse pour ci2Hi9N4*Br: calculé C, 48,17; H, 6,40; N, 18,72; Br, 26,71% trouvé C, 48,39; H, 6,53; N, 18,64; Br, 26,60% L'intermédiaire en chaîne ouverte, à savoir la l-(4-bromobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)pipérazine (Illb) peut être synthétisée suivant les procédés décrits par Wu, et aly brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3.717.634 ou par Pollard, et al. , Journal of Organic Chemistry, volume 24, pages 764-767 (1959).
EXEMPLE 6 - l-(5-Fluoro-2-pyrimidinyl)pipérazine (IIIc) (a) l-Carbéthoxy-4-(5-fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidinyl)pipérazine. On chauffe au reflux pendant 18 .à 20 heures un mélange de 2-chloro-5-fluoro-4-mé-thylthio-2-pyrimidine (5,5 g; 0,03 mole); de N-carbé-thoxypipérazine <4,9 g; 0,03 mole), de ^CO^ (12,7 g, 0,09 mole du composé finement divisé), de Kl (environ 0,1 g) et de 150 ml d1acétonitrile. On filtre le mélange de réaction à chaud et on concentre le filtrat en un résidu qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 6,7 g (72,5%) du produit, P.F. 110-112°C.
(b) 5-Fluoro-2-(4-carbéthoxy-l-pipérazinyl)- ^ pyrimidine. On chauffe au reflux pendant au moins 12 ! heures un mélange de 5,24 g (0,017 mole) du produit ! préparé en (a) et d'une cuillerée à café de nickel de
Raney humide dans 100 ml d’éthanol. On sépare le ! I .
I nickel catalytique par filtration et on recristallise le filtrat dans l'éthanol pour obtenir avec un rendement de 62% un composé fondant à 100-102°C.
On dissout dans une solution de KOH éthanoli-que à 10% (5 g de KOH dans 50 ml d'éthanol à 95%) 3,1 g (0,012 mole) de la carbéthoxypipérazine intermédiaire préparée en (b) ci-dessus et on chauffe la solution au reflux pendant 6 à 8 heures. Par filtration, on sépare le solide qui s'est formé pendant le chauffage au reflux et on concentre le filtrat en un résidu. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther di-éthylique et on lave la solution à l'eau. On sèche l'extrait éthéré (MgSO^) , on le filtre et on le concentre pour obtenir 1,9 g d'une huile claire. On traite l'huile au moyen de chlorure d'hydrogène éthanolique !pour recueillir 1,6 g (61,5%) du chlorhydrate de 1—(5— fluoro-2-pyrimidinyl)pipérazine, P.F. 250-252°C (décomposition ) .
1 Synthèse de produits (I) i --
Procédé A EXEMPLE 7 - 1 Chlorhydrate de 4,4-diméthyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)- l-pipérazinyl]butyl3-2,6-pipérazinedione | On chauffe au reflux pendant 20 heures, en recueillant dans un piège de Dean et Stark l'eau que dégage la réaction, une solution d'anhydride 3,3-di- ! méthylglutarique (17,1 g; 0,12 mole) et de l-(4-amino- i butyl)-4-(2-pyrimidinyl)pipérazine (28,2 g; 0,12 mole) dans 200 ml de xylène. On filtre le mélange de réaction à chaud (environ 800C)et on concentre le filtrat sous ! vide pour recueillir 47,2 g d'un résidu. Par distil lation du résidu, on obtient 31,8 g d'une base, P.Eb. 210-230°C/0,01 mm Hg (1,3 Pa). On peut cristalliser le produit distillé dans 1 'acétonitrile pour obtenir la base sous la. forme d'un solide fondant à environ I ' 97-99°C ou bien on peut l'additionner de chlorure d'hydrogène éthanolique pour obtenir le chlorhydrate, P.F. 203-205°C.
Analyse pour C-^gï^gHj-C^. HCl : calculé C, 57,64; H, 7,64; N, 17,69% trouvé C, 57,59; H, 7,48; N, 17,58% RMN (DMSO-dg): 1,00 (6,,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 3,09 (4 ,m) ; 3,55 (6,m); 4,67 (2,dl [13,3Hz]); 6,75 (1, t [4,6Hz ] ) ; 8,45 (2,d [4,6Hz]); 11,70 (l,sl). s IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450 et 2960 cm-1.
Dans le présent exemple et les suivants, les points de fusion, sauf indication contraire, ne sont pas corrigés. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) concernent les déplacements chimiques ( t5 ) exprimés en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme étalon. L'aire relative mentionnée pour les différents déplacements dans le spectre RMN du proton correspond au nombre des atomes d'hydrogène dans une fonction particulière de la molécule. La multiplicité des déplacements est mentionnée sous la forme singulet large (si), singulet (s), mutiplet (m), doublet (d), triplet (t), quadruplet (q) ou doublet de doublets (dd). Les intervalles de couplage, en Hz, résultant de la scission du pic par les protons adjacents sont indiqués entre parenthèses. Les abréviations utilisées sont DMSO-dg pour deutérodiméthylsulfoxyde et CDCl^ pour deutérochloro-forme et par ailleurs classiques. Seuls les nombres d'onde (cm~^) intéressants pour l'identification des radicaux fonctionnels sont mentionnés à propos des spectres infrarouges (IR). Les spectres infrarouges sont relevés sur le composé dilué dans le bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont notées en pourcentages pondéraux.
T
t
J
I Procédé B
! EXEMPLE 8 -
Chlorhydrate de 4-éthyl-4-méthyl-l-[4-[4-(2-pyrimidi-nyl)-1-pipérazinyljbutyl]-2,6-pipéridinedione
On agite à 150°C pendant 12 à 16 heures un mélange de 4-éthyl-4-méthylglutarimide (2,5 g; 0,016 mole), de sel quaternaire de l-(2-pyrimidinyl)-4-spi-ropipérazine (4,8 g; 0,016 mole) préparée dans l'exemple 5 etdel^CO^ (2,6 g, 0,019 mole) dans 150 ml de | , diméthylformamide On filtre le mélange de réaction : refroidi et on concentre le filtrat sous vide en un résidu qu'on reprend dans du chloroforme, après quoi on lave la solution chloroformique deux fois avec 250 ml d'eau. On sèche l'extrait chloroformique (Na2S0^) et on le concentre en un résidu gommeux qu'on dissout dans la quantité minimale d'acétoni-trile, après quoi on ajoute à cette solution 2,6 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique 6,15 N. Par filtration, on recueille 4,9 g (rendement de 75%) du | chlorhydrate qui est un solide blanc. Par recristal lisation dans 1'acétonitrile, on obtient le composé P.F. 195-197°C.
Analyse pour C2QH3^N^02·HCl: i calculé C, 58,60; H, 7,87; N, 17,08¾ trouvé C, 58,42; H, 7,81; N, 17,25% RMN (DMSO-dg): 0,81 (3,t [7,2Hz]); 0,93 *3,s); 1,32 (2,q [7,2Hz]); 1,61 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m); ; 3,55 (6 ,m); 4,67 (2,dl [13,0Hz]); 6,73 (l,t [4,5Hz]); ! 8,44 (2,d [4,5Hz]); 11,90 (l,sl).
IR (KBr): 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 et 2960 cm-1.
Procédé C
J * EXEMPLE 9 -
Dichlorhydrate de 4-méthyl-4-propyl-l-[4-[4-(2-pyrimi-dinyl)-1-pipérazinyl]butyl]-2,6-pipéridinedione t 4
-J
ï i v ' r-n m t vn i
On agite au reflux pendant environ 18 heures un mélange de N-(4-bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglu-tarimide [préparé dans l'exemple 3] (5g; 0,016 mole) de l-(2-pyrimidinyl)pipérazine (2,62 g; 0,016 mole), de K2C03 (6,6 g; 0,048 mole) et de Kl (0,5 g) dans 200 ml d1acétonitrile. On filtre le mélange de réaction et on le concentre sous vide pour obtenir une huile résiduelle qu'on soumet à un partage entre le chloroforme et l'eau. On sèche la couche chloroformique (MgSO^), on la filtre et on concentre le. filtrat en une huile qu'on purifie sous forme du chlorhydrate par recristallisation dans 1’isopropanol. On obtient au total 5 g d'un solide blanc, P.F. 188-2o4°C.
Analyse pour C2iH33N5°2*^HC1 calculé C, 54,79; H, 7,67; N, 15,22% trouvé C, 54,93; H, 7,69; N, 14,96% I RMN (DMSO-dg): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,24 (2,m); 1,55 (6 ,m) ; 2,54 (4,s); 3,09 (4,m); 3,60 (6,m); 4,71 (2, dl [13,0]); 6,81 (l,t [4,9]); 8,50 (2,d [4,9]); 11,80 (2, si).
IR (KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2580 et 2960 cm-1.
EXEMPLE 10 -
Dichlorhydrate de 4,4-diéthyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-J l-pipérazinyl]butyl]-2,6-pipéridinedione
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 9, • mais au départ de N-(4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutari- mide comme composé Ile, on obtient un chlorhydrate de couleur jaunâtre, P.F. 181-203°C.
Analyse pour C2iH33N5°2 * ^HC·*·: calculé C, 54,78; H, 7,66; N, 15,21% | trouvé C, 54,77; H, 7,74; N, 14,85% I ' RMN (DMSO-dg): 0,77 (6,t [7,3]); 1,31 (4,q [7,3]); 1,62 (4,m); 2,55 (4,s); 3,08 (4,m); 3,59 (6,m); 4,71 (2, dl [13,0]); 6,81 (1, t[4,9]); 8,50 (2,d [4,9]); ! Λ 9,30 (1, si) ; 9,70 (1, si) .
IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440 et 2970 cm EXEMPLE 11 -
Chlorhydrate de 4,4-diméthyl-l-[4-[4-(5-fluoro-2-py-rimidinyl)-1-pipérazinyl]butyl3-2,6-pipéridinedione Suivant le procédé décrit dans l'exemple 9 on fait réagir des quantités équimolaires de N-(4-bromobutyl)-3,3-diméthylglutarimide et de l-(5-fluo-ro-2-pyrimidinyl)pipérazine [préparée dans l'exemple 6]. On obtient le chlorhydrate sous la forme d'un solide blanc, P.F. 241-243°C.
Analyse pour C^gH2gFN^02-HCl: calculé C, 55,14; H, 7,07; N, 16,92% trouvé C, 54,86; H, 7,08; N, 16,58% RMN (DMSO-dg): 0,98 (6,s); 1,60 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 I (4 ,m) ; 3,52 (6,m); 4,56 (2, dl [13,2]); 8,51 (2,s); 11,75 (l,sl).
IR (KBr): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, 2600 et 2960 cm"1.
EXEMPLE 12 - 4,4-Diméthyl-l-[4-[4-(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl ]butyl]-2,6-pipéridinedione (a) 2-Méthylsulfonyl-5-phénylméthoxypyrimidine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2-méthylthio- 5-phénylméthoxypyrimidine (Chesterfield, et al., J. Chem. * Soc. , 1960, 4590; D.T. Hurst, et al., J. Chem. Soc. , 1965, 7116) (2,72 g; 0,012 mole) dans 25 ml de chloroforme à de l'acide m-chloroperbenzoïque (4,38 g, 0,025 mole) dans du chloroforme. On chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures, on le refroidit, on le filtre et on le concentre sous vide. On triture le résidu dans du bicarbonate de sodium à lO%, on le recueille par filtration et on le rêcristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,1 g (68%) d'un solide blanc cassé, P.F. 100- / f _ i XX _ î · « ] 102 °C.
(b) 5-Phénylméthoxy-2-(l-pipérazinyl)pyrimi-dine. On chauffe à 150°C pendant 22 heures dans un autoclave en acier inoxydable un mélange de la pyrimi-dine préparée en (a) ci-dessus (24,5 g, 0,09 mole), de pipérazine (77,5 g, 0,9 mole) et de toluène (160 ml).
On filtre le mélange de réaction, on le concentre sous vide et on cristallise le résidu dans du Skelly B pour obtenir 10,15 g (42%) d'un solide blanc cassé, P.F. 94-97°C.
(c) 4,4-Diméthyl-l-[4-[4-(5-phénylméthoxy-2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]butyl]-2,6-pipéridinedione.
On fait réagir suivant le procédé décrit dans l'exemple 9 des quantités équimolaires de N-(4-bromobutyl)- 3,3-diméthylglutarimide et de la pipérazinylpyrimidine préparée en (b) ci-dessus. Par filtration du mélange de réaction chaud et concentration du filtrat sous vide, on obtient un résidu qu'on dissout dans du chloroforme, après quoi on lave la solution à l'eau, on la sèche (MgS04) et on l'évapore. On recristallise le produit brut dans du Skelly B pour obtenir le produit sous la forme de sa base.
Le dérivé phénylméthoxylé peut être hydrogé-nolysé par agitation d'un mélange de 10 g de la base et de 1 g de charbon palladié à 10% dans 200 ml d'éthanol à 50°C en atmosphère d'hydrogène pendant 10 à 30 minutes. On peut filtrer le mélange et concentrer le filtrat sous vide,puis recristalliser le résidu dans 1'acétonitrile pour obtenir le composé 5-hydroxylé recherché.
On peut préparer les composés de formule I ci-après à l'aide du glutarimide (Ile) et de la pyrimi- dinylpipérazine (IIIc) appropriés suivant le procédé | de l'exemple 9.
10 3 ,)0—” * O-Ù ^ 1 R *0 (He) (Ille) 1 2
Exemple R R Z_ 13 n-Bu Me 5-C1 14 Me Me 5-CF3 15 Et Et 5~CF3
16 Et Me 5-F
17 n~Pr Et 5-F
Ί /L^\

Claims (19)

1. Composé de formule (I) xf-o-sr - 0 12 où R et R sont choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle en C^ à C^ et Z est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, halogéno ou pseudohalogéno, de préférence fluoro, chloro,ou trifluorométhyle, et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceu-tiquement acceptables.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Z représente 5-fluoro.
3. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Z représente 5-hydroxyle.
4. Composé suivant la revendication l,qui , est la 4,4-diméthyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazi- nyl]butyl]-2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé suivant la revendication l,qui est la 4-éthyl-4-méthyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipé-razinyl]butyl]-2,6-pipéridineôione ou un de ses sels i d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Composé suivant la revendication l,qui est la 4,4-diéthyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipéra-zinyl]butyl]-2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé suivant la revendication l,qui est la 4-méthyl-4-propyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- i pipérazinyl]butyl]-2,6-pipéridinedione ou un de ses |r sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé suivant la revendication l,qui Ί est la 4,4-diméthyl-l-[4-[4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]butyl]~2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
9. Procédé pour soulager un état d'anxiété indésirable chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre par voie systémique à ce mammifère un composé de formule (i) ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en une dose anxiolytique efficace de 0,01 à 40 mg/kg de poids du ’ corps.
10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est la j 4,4-diméthyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]bu- i tyl]-2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
11. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire propre à l'administration par voie systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutique et un composé de formule (I) en quantité apportant une dose non toxique efficace de 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps du mammifère.
12. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est la 4,4-diméthyl-l-[4-[4-(2-pyri-midinyl)-l-pipérazinyl]butyl]-2,6-pipéridinedione ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
13. Procédé de préparation de composés de formule (I) v__x i Ί Ο où R et R sont choisis indépendamment parmi les radi- j eaux alcoyle en à et Z est un atome d'hydrogène ; ou un radical hydroxyle, halogéno ou pseudohalogéno , et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques phar- : maceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu’on fait réagir un anhydride ou imide d'acide glutarique de formule (II) 1 0 Y~< I - Λί (II) ' '12 , où R et R sont tels que définis ci-dessus et W repre- i sente ^0, ^ NH ou ''"n-ÎCH,, ) .-X où X représente un ra- i dical labile approprié, j avec une pyrimidine de formule (III) I ’-Ό-#’ ] (III ) Ioù Z est tel que défini ci-dessus et Y représente h2n-(ch2)4-, x-(ch2)4-, Cf ou H, dans un milieu ] * de réaction inerte sec ou dans un liquide organique i approprié avec ou sans agent accepteur d'acide à une I; température convenable pendant une durée suffisante pour former le composé résultant de formule (I) et/ou, i] ‘ si la chose est désirée, on convertit le composé résul- ii tant de formule (I) en un de ses sels d'addition d'aci- IJ . - j des non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
14. Procédé dé préparation de composés de il formule (I) Ί i Λ 1 l —. i xi-o-or* R i N—7 I 0 CI) ! i 2 h où R et R sont choisis indépendamment parmi les ra- ! dicaux alcoyle en à et Z est un atome d'hydrogène ! ou un radical hydroxyle , halogéno ou pseudohalogéno» et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques phar-maceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un imide d'acide glutarique de formule (IV) xf-o- Ό (IV) 1 2 ou R et R sont tels que définis ci-dessus, avec une pyrimidine de formule (V) N--y Z Kör N-f r ! (v) ' i où X représente un radical labile approprié et Z est tel que défini ci-dessus, dans un milieu liquide organique approprié en présence d'un agent accepteur d'acide à une température convenable pendant une durée suffisante pour former le composé ; résultant de formule (I) et/ou, si la chose est dési- ” rée, on convertit le composé résultant de formule (I) f en un de ses sels d'addition d'acides non toxiques ; pharmaceutiquement acceptables. ! 1 i
15. Procédé suivant la revendication 14 de 1 2 préparation de composés de formule (I);où R et R ont les significations attribuées dans la revendication 14 et Z est un radical hydroxyle, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) suivant la revendication 14, où R et R sont tels que définis dans la revendication 14, avec une pyrimidine de formule (V) N—y Z (V) où X est tel que défini dans la revendication 14 et Z est un radical protecteur, dans un milieu liquide organique approprié à une température convenable pendant une durée suffisante pour former le dérivé protégé du composé de formule (I), puis on convertit le radical protecteur en le radical hydroxyle pour obtenir le composé de formule (I) et/ou, si la chose est .désirée, on convertit le composé résultant de formule (I) en un de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti-quement acceptables.
16. Procédé suivant la revendication 13 de préparation du chlorhydrate de 4,4-diméthyl-l-[4-[4-(2- * pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]butyl]-2,6-pipéridinedione ou de ses autres sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange d'anhydride 3,3-diméthylglutarique et de l-(4~aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)pipérazine dans un solvant inerte au reflux pendant une durée suffisante pour former la base libre du composé (VI) , puis on convertit la base libre du composé (VI) en le chlorhydrate du composé (VI) ou en un autre sel d'addition non toxique. a i «
17. Procédé tel que décrit dans les exemples 7, 8, 9 et 10 à 17.
18. Composés obtenus par le procédé suivant les revendications 13 à 16.
19. Composés obtenus par le procédé des exemples 7 à 17. VAm ! f i ! ! i ! ί i > 4
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