LU85442A1 - Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one - Google Patents

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Walter G Lobeck Jr
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Description

AGENTS ANTIDEPRESSION A BASE DE l,2,4-TRIAZ0L-3-0NE
La présente invention concerne des dérivés carbonés hétérocycli- 5 ques du 1,2,4-triazol, leur préparation et leur utilisation. Plus particulièrement, l'invention concerne les 2-{3-[4-(halophênyl)-l-pipé- razinylHpropyl}-5-éthyl-4-(phénoxyalkyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-ones et leur utilisation thérapeutique dans le traitement de la dépression.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 857 845 de G. Palazzo 10 décrit le composé l-{3-(4-méta-chlorophényl-l-pipérazinyl)propyl}-3,4-? diêthyl-Δ -1,2,4-triazoline-5-one dont la formule structurale est donnée ^ ci-dessous.
C2h5- ! —===^ N _ Cl
15 c2H5-l. n.ch2ch2ch2-n V^Q
Selon une variante, le composé peut être désigné 2-{3-[4-(3-chlorophë-nyl)-l-pipérazinyl]propyl}-4,5-diêthyl-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-ones et on 20 le nomme communément étopéridone.
Le brevet de Palazzo cité ci-dessus indique que 1'étopéridone a les propriétés pharmacologiques typiques des tranquillisants, y compris un caractère sédatif, une activité réduite vis-à-vis de l'expérimentateur et conduit à une activité motrice plus basse. Sont en outre indiqués 25 leur caractère hypotenseur et analgésique et leur possible utilisation comme agent anti-anxiolytique et tranquillisant dans la thérapie humaine.
✓O" i.* ï\ 30 2
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 381 009 de Palazzo et col!. décrit les 1,2,4-triazolo{4,3-a}pyridines de formule générale suivante: .5 5 k/H'NIly'CH2®2®2-N^J)^5,
R O
* dans laquelle: 10 R représente l'hydrogène ou le méthyle; et R* représente hydrogène, alkyle en à C^, alkoxy en en ou halogène.
Il est indiqué que ces composés manifestent une action tranquillisante, une action hypotensive et une action analgésique selon divers tests mis 15 en oeuvre sur les animaux. En ce qui concerne l'action tranquillisante, le profil pharmacologique comprend des effets sur le comportement tels que sédation, diminution de l'activité motrice, hypotonie, non coordination et 20 ataxie musculaires induites par une dose élevée, et inhibition des réflexes conditionnés chez le rat. Selon le brevet 3 381 009 cité ci-dessus, les données relatives aux effets adrénolitiques et anti-sérotonines sur le comportement indiquent que les composés ressemblent aux tranquillisants majeurs tels que la chlorpromazine plus qu'aux 25 tranquillisants mineurs tels que le méprobamate. Les propriétés pharmacologiques d'un composé particulier, la 2-{3-C4-(3-chlorophényl)-1-pïpé-razinyl]propylM,2,4-triazolo{4,3-a}pyn'dine-3(2H)one, ont été décrites plus en détail par Silvestrini et col!., International Journal of ' Neuropharmacology, 7, 587-599 (1968). Le composé mentionné ci-dessus, 30 connu communément sous le nom de trazodone, a été étudié en détail sur ‘ l'homme et on considère que c'est un anti-dêpressiF équivalent par son efficacité à l'imipramine mais présentant moins d'effets secondaires {Fabre et coli., Current Therapeutic Research, 25, 827-834 (1979)}.
^ Dans son aspect le plus large, la présente invention concerne les r\ 35 pipérazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-or.es caractérisés par la formule I: * *1 “*-[—[ /-\ /=^ '“2>n-V/K-œ2ra2ra2-\^y-X_/ o 3 dans laquelle: n est un entier de 2 à 4; R représente un halogène; R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un alkoxy; ^ 5 et des sels pharmaceutiquement acceptables de celles-ci. Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'utilisé ici comprend fluor, iode, et surtout le brome et le chlore. Le terme alkoxy tel qu'utilisé ici comprend de 1 à 4 atomes de carbone tel que mêthoxy, éthoxy, tertiobutoxy et analogues.
10 La formule I comprend des composés de la demande de brevet des
Etats-Unis d'Amérique n° 244 464, particulièrement ceux dans lesquels représente un hydrogène et n est égal à 2. Ainsi, le sujet nouveau de la présente invention est constitué par des composés de formule Γ: 0 (I1) dans laquelle: " 20 R représente un halogène; R^ représente un halogène ou un alkoxy lorsque n est égal à 2 à 4; R^ représente également un hydrogène lorsque n est égal à 3 à 4; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont 25 ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et comme tel, ils représentent les équivalents pharmacologiques des bases de formule I.
Ils sont généralement préférés pour un usage médical. Dans quelques cas, - ils présentent des propriétés physiques qui les rendent plus convenables 30 aux fins d'une formulation pharmaceutique, telles que solubilité, manque d'hygroscopicité, compressibilité eu égard à la formation de pastilles et compatibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels les substances peuvent être utilisées à des fins pharmaceutiques. Les sels sont „ préparés par réaction de la base de formule I avec l'acide choisi, de 35 préférence par contact en solution. Ils peuvent aussi être préparés par métathêse ou traitement avec une résine échangeuse d'ions, dans des conditions dans lesquelles l'anion d'un sel de la substance de formule I est remplacé par un autre anion dans des conditions qui permettent la 4 séparation des especes désirées par exemple par précipitation d'une solution ou extraction dans un solvant ou êlution à partir de, ou rétention sur une résine ëchangeuse d'ions. Les acides pharmaceutique-ment acceptables pour la formation de sels des substances de formule I 5 comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, citrique, acétique, benzoïque, phénylglycolique, phosphorique, nitrique, mucique, iséthionique, palmitique, heptano'ique et autres.
Dans le mode de réalisation que l'on préfère particulièrement, la présente invention procure le composé de formule I dans lequel R repré-10 sente mëta-chloro et qui est consiste en 2-{3-[4-(3-chlorophênyl)-l-pipé-razinyl]propyl}-5-éthyl-4-(2-phênoxyêthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one (la), encore désignée ici sous le nom de 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazi-nyl]propyl}-5-êthyl-2,4-dihydro-4-(2-phënoxyêthyl)-3H-l,2,4-triazol- 4- one. r.
15 2 5"1—/—\ /-( QKOCH2CH2-k N-CE2CH2CH2-N^y-<Q>
O
(la) ^ 20 Les composés de formule I sont des agents pharmacologiques utiles possédant des propriétés psychotropes. A cet égard, ils présentent des effets sélectifs du système nerveux central, associés à une activité antidépressive, déterminés par des systèmes classiques de tests in vivo tels que ceux énumérés ci-dessous.
25 Test de comportement Référence . Suppression de la réponse d'évitement conditionnée (CAR) .................. Albert et col!., Pharmacologist, 4, 152 (1962).
. Prévention de la ptose à la réserpine 30 chez les souris (antidépression) ____ Niemegeers, Industrial Pharma- cology, vol. 2 - antidépressions par S. Fielding et H. Lal, pp.
73-98, Futura, New York, N.Y.
(1975).
35 . Activation de l'hyptone par l'alcool , chez la souris (sédatif) ............ —
Dans ces tests, la 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl}- 5- éthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one (la) supprime le 5 CAR chez le rat et empêche mais n'inverse pas la ptose à la réserpine chez la souris. Cette activité est caractéristique de la plupart des agents antidépressifs cliniquement utiles. La sédation est un effet secondaire commun chez les antidépressifs. A cet égard, le composé I 5 manifeste seulement une activité minimum dans l'activation de l'hypnose " par l'alcool chez la souris, ce qui est indicatif d'un manque relatif de cette réaction adverse.
v' Comme indication supplémentaire de l'activité et de la spécificité psychotrope des composés selon la présente invention, on peut employer 10 une mëthologie de liaison du récepteur du système nerveux central in vitro connue dans l'état de la technique. Ont été identifiés certains composés (communément désignés sous le nom de ligands) qui se lient de préférence à des sites d'affinité spécifique élevée dans les tissus du cerveau et commandent l'activité psychotrope ou le potentiel pour les 15 effets secondaires. L'inhibition du ligand marqué se liant à ces sites d'affinité spécifique élevée est considérée comme une mesure de l'aptitude d'un dérivé à affecter le fonctionnement du système nerveux central correspondant ou à occasionner des effets secondaires in vivo.
Les tests suivants, aussi bien que d'autres, peuvent être utilisés 20 pour développer un profil de l'activité psychotrope des composés selon la présente invention.
? Essai de liaison d'un récepteur Référence . Dopamine .................... Burt et coll., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science 196, 326 (1977); 25 Creese et coll., Science, 192, 481 (1976).
. Cholinergique ............... Yamamura et coll., Proce. Natn. Acad.
Sei. USA 71 1725 (1974).
. Alpha-récepteur ............. Crews et coll., Science 202: 322 30 (1978); Rosenblatt et coll., Brain
Res. 160: 186 (1979); U'Prichard et coll., Science 199: 197 (1978); U'Prichard et coll., Molec. Pharmacol 13: 454 (1977).
35 . sérotonine type 2 ........... Peroutka et Snyder, Molec. Pharmacol.
16: 687 (1979).
Selon les essais précédents, le composé la inhibe la liaison de la sérotonine et il est relativement inactif vis-à-vis de la liaison du 6 récepteur dopamine, de la liaison du récepteur cholinergique et de la liaison du récepteur alpha. Ce dernier est particulièrement significatif en ce sens que les médicaments présentant une affinité élevée pour les récepteurs alpha relatifs aux récepteurs de sérotonine type 2 doivent 5 vraisemblablement occasionner des effets secondaires tels que sédation et un abaissement de la pression sanguine. Ainsi, les composés selon la présente invention et notamment le composé la sont considérés comme des V - antidépressifs améliorées présentant un potentiel minimum d'effets secondaires.
10 Selon la présente invention, les pipérazinylalkyl-l,2,4-triazol- 3-ones caractérisées par la formule I sont obtenues par le procédé suivant qui consiste à traiter une pipérazinylalkyltriazolone de formule II: C2H5— —/-y
15 4 jLch 2ca2CE2-B
Y w (II) 20 dans laquelle: R représente un halogène lié à la position 2, 3 ou 4 du cycle " phénolique avec une base alcaline convenable telle que hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium pour en former le sel de métal alcalin; 25 et ensuite à alkyler le sel de métal alcalin de formule II avec un phénoxyalkylhalogénure de formule VII dans laquelle: est tel que défini ci-dessus; n est un entier de 2 à 4; et "X" comprend un halogène, de préférence le chlore ou le brome, ou 30 un groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate,
mésylate et analogue R
O^°-(CH2>n-X
* 35 (VII)
Il faut comprendre que la formule II correspond à un tautomère d'un 7 composé possédant une autre forme tautomére de formule ΙΓ: 2 ^ |l / \ n=y/ N ^-CH2CH2CH2-N^NH^ 5 0 ^ (II*)
Pour mettre en oeuvre la réaction précédente, on emploie des modes opératoires de laboratoire standards tels que ceux décrits pour l'étape d'alkylation de la synthèse de Gabriel -S. Gabriel, Ber. 20, 2224 10 (1887)-. Dans le cas présent, les réactifs sont combinés dans un solvant réactionnel inerte à des températures allant d'environ 50°C à 200°C. L'acëtonitrile et le xylène sont des solvants que l'on préfère particulièrement pour mettre en oeuvre la réaction mais on peut employer d'autres solvants qui n'ont pas d'influence nuisible sur la réaction ou 15 les réactifs. A cet égard, conviennent des solvants tels que benzène, toluène, diméthylformamide, n-butanol et analogues. La durée de la réaction varie dans une certaine mesure en fonction du solvant et de la température choisie. Par exemple, à des températures plus faibles, des longues durées de réaction sont nécessaires tandis qu'à des températures 20 plus élevées, l'alkylation est achevée en un temps plus court. Dans le cas de l'acëtonitrile ou du xylène, des rendements optimum sont obtenus - avec un temps de réaction de 8 à 68 heures.
Un procédé préféré de préparation de produits de formule I consiste à faire réagir une pipêrazinylalkyltriazolone de formule II 25 avec un phênoxyalkylhalogënure de formule VII en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que carbonate de potassium ou carbonate de sodium dans 1'acétonitrile.
Les pipérazinylalkyltriazolones, intermédiaires de formule II, sont de préférence obtenues par alkylation de l'hydrazine avec une 30 l-(halophënyl)-4-(3-halopropyl)pipérazine, ce qui donne une l-(halophé-nyl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipérazine de formule III:
/ \ _/=^E
nh2nh-ch2ch2ch2-n k—ς Λ 35 (III) qui est ensuite condensée avec un N-éthoxycarbonylthiopropionamide S 0 (ch3ch2c-nh-coc2h5) 8 dans un solvant réactionnel inerte à température élevée. Les alkanols, tels que l'éthanol, sont des solvants que Ton préfère particulièrement, la réaction étant commodément mise en oeuvre à la température du reflux. D'autres solvants convenables comprennent acétone, acétonitrile, acétate 5 d'éthyle, diméthylformamide, des éthers tels que tétrahydrofuranne et analogues.
Un autre mode opératoire utilisable pour préparer des intermëdiai-res de formule II consiste à chauffer le N-éthoxycarbonylthiopropiona-mide avec de l'hydrazine dans l'éthanol, ce qui donne la triazolone, 10 composé de formule IV: C2H5-T-^
HÏL .KH
‘Y 2
O
15 (IV) qui est ensuite alkylée avec un dérivé de l-(halophënyl)-4-(3-halopro-pyl)pipërazine dans le xylène à la température du reflux. Comparée à Ta préparation des intermédiaires de formule II décrite ci-dessus, cette * 20 méthode n'est pas aussi satisfaisante en ce sens que la triazolone (IV) est alkylée sans discrimination aux positions "deux et quatre", ceci conduisant à des rendements plus faibles en la pipérazinylalkyltriazolone (II) souhaitée. Par exemple, la réaction de la triazolone (IV) avec la 1-(3-phënyl)-4-(3-chloropropyl)pipërazine dans le xylène au reflux 25 fournit les composés suivants (isolés sous forme de chlorhydrates) en tant que produits secondaires en plus de la pipërazinylalkyltriazolone de formule (II) souhaitée, intermédiaire dans lequel R signifie méta-chloro.
Produits secondaires 30 Cl A - -CH2CH2CH2-/ „ HCl w 35 p „_m Chlorhydrate de 4-{3-[4-(3-chlorophënyl)-l-
? I
I pipérazinylTpropyl>-5-ëthyl-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-one; 0 point de fusion 201-212°C (dec.) 9 C H ____fl Chlorhydrate de 2,4-bis-{3-[4-(3-chlorophényl)- I 1 l-pipërazinyl]propyl}-5-éthyl-2H-l,2,4-triazol- 3(4H)-one; 5 0 point de fusion 206-208°C (dec.) v»\
Un autre procédé de préparation d'un composé de formule I consiste à condenser une l-(halophênyl )-4-(3-hydrazinopropyl )pipérazine de formule III avec un N-phénoxyêthyl-N-éthoxycarbonylthiopropionamide de 10 formule V dans laquelle: est tel que défini ci-dessus; et n est égal à 2 à 4.
Rlvr=\ ch3ch2ç=s 15 \ ^2*5 (V)
La condensation est mise en oeuvre dans un solvant réactionnel inerte convenable tel que l'éthanol comme décrit précédemment pour la ^ 20 préparation des pipérazinylalkyltriazolones de formule II. L'intermé diaire de formule V peut s'obtenir par des méthodes classiques telles que la condensation du dithiopropionate de méthyle avec un N-(phénoxy-alkyl)éthylcarbonate dans des conditions basiques ou alkylation d'un N-éthoxycarbonylthiopropionamide avec un hénoxyalkylhalogénure de 25 formule VII en présence d'une base de métal alcalin.
Les modes opératoires décrits ci-dessus pour préparer les composés de formule I constituent un procédé unitaire qui consiste à condenser un ami de de formule VI: S 0 30 . ch3ch2c-n-coc2h5 R' (VI) dans laquelle: R‘ représente un hydrogène ou un R,-phénoxyalkyle possédant de 2 à 35 1 4 atomes de carbone, 10 avec une 1-(halophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipérazine de formule III: / \ /=ye
nh2nh-ch2ch2ch2-n *-\J
5 '-' ... (III) 1- dans laquelle: R représente un halogène, 10 dans un solvant réactionnel inerte à des températures élevées, ce qui donne des composés de formule I dans lesquels R' représente R^-phênoxy-alkyle et des composés de formule II dans lesquels R' représente un hydrogène et ensuite à alkyler un composé de formule II avec un phênoxy-alkylhaTogénure de formule VII en présence d'une base de métal alcalin. 15 Un procédé que l'on préfère encore plus pour préparer un composé de formule I consiste à alkyler une phénoxyalkyltriazolone de formule VIII:
Ri C2H5 =l - 20
O
(VIII) dans laquelle: 25 Rj représente un hydrogène, halogène ou alkoxy; et n est un entier de 2 à 4, avec une l-(halophényl)-4-(3-halopropyl)pipërazine de formule IX:
/ \ ’ R
30 /"θ' (IX) dans laquelle: 35 R représente un halogène, et X comprend un halogène, de préférence le chlore ou le brome, ou un ~ groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate et analogue, en présence d'une base de métal alcalin 11 convenable telle que carbonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de potassium et de préférence hydroxyde de sodium dans un solvant réactionnel inerte.
Le terme "solvant réactionnel inerte" se réfère à tous solvants ou 5 diluants protiques ou aprotiques qui n'entrent pas en réaction à un degré important quelconque. Les modes opératoires et les solvants de laboratoire décrits précédemment comme pouvant convenir à l'alkylation des intermédiaires de formule II avec des phënoxyalkylhalogénures de formule VII sont employés. Dans le cas présent, on préfère les alkanols, 10 notamment Tisopropanol.
Les procédés préférés mentionnés ci-dessus de préparation des composés de formule I à partir des intermédiaires de triazolones de formules II et VIII peuvent être considérés comme des modes de réalisation d'un procédé unitaire qui consiste à alkyler un dérivé de for-15 mule X: c2h5—
H
o 20 (X) dans laquelle: A représente un hydrogène ou un radical 1-(halophênyl)-4-(3-halo-propyl)pipërazine 25 _ halogen lwu\i % 30 B représente l’hydrogène ou le radical phénoxylalkyle dans laquelle: "R^„ est tel que défini ci-dessus; 12 "n" est un entier de 2 à 4; et Tun d'entre "A" ou "B" doit représenter un hydrogène avec un agent d'alkylation de formule VII ou IX.
Un autre aspect de la présente invention concerne une méthode de 5 traitement d'un mammifère affligé de dépression consistant à administrer de façon systémique à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace en tant qu'antidëpressiF d'un composé de formule I ou de formule XI ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Une dose efficace va de 0,01 à 40 mg par kg de poids du corps, 10 le dosage étant dépendant des effets recherchés, du mode d'administration et dans une certaine mesure du composé particulier sélectionné. L'administration systémique se réfère aux voies orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée). Généralement, on trouve que lorsqu'un composé selon la pré-15 sente invention est administré par voie orale, une quantité plus importante de l'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale. En accord avec une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention à un niveau de concentration qui produise des * 20 effets antidépressiFs efficaces sans occasionner aucun effet secondaire nuisible.
^ Les composés selon la présente invention peuvent être administrés à des fins antidëpressives soit sous forme d'agent thérapeutique individuel, soit sous la forme d'agent thérapeutique en mélange avec d'autres 25 agents. En thérapeutique, ils sont généralement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques constituées d'une quantité antidépressive d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques qui procurent d'environ 1 à 500 mg 30 d'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que Ton préfère et elles sont préparées de façon classique sous la forme de pastilles, dragées, capsules, poudres, suspensions dans l'eau dans l'huile, sirops, élixirs et solutions aqueuses.
La nature de la composition pharmaceutique employée dépend natu-35 rellement de la voie d'administration désirée. Par exemple, les compositions orales peuvent se trouver sous la forme de pastilles ou capsules et elles peuvent contenir des excipients classiques tels que des agents liants (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe 13 ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple amidon) et des agents 5 mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). Sont employées pour des compositions parentérales des solutions ou des suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques classiques tels qu'une solution aqueuse pour l'injection intraveineuse ou une suspension dans l'huile pour l'injection intramusculaire.
10 Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé et les produits selon la présente invention. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (NMR) se rapportent aux dérives chimiques vers les champs faibles (δ) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tëtraméthylsilane servant de standard de référence. La 15 surface relative indiquée pour les diverses dérives correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans le substituant individuel et la nature des dérives quant à la multiplicité est indiquée sous le nom de singulet large (bs), multiplet (m), triplet (t) ou quadruplet (q), la constante de couplage étant indiquée lorsque cela est nécessaire. La présentation * 20 est RMN (solvant): δ (surface relative, multiplicité, valeur de J). Les abréviations employées sont DMSO-dg (deutérodiméthylsulfoxyde), IR ; (infrarouge) et KBr (bromure de potassium).
EXEMPLE 1 2-{3-[4-(3-chlorophënyl )-l-pipéraziny1]prop,yl}-5-ëthyl-lH-l,2,4-triazo1-25 3(2H)-one* (Ha) j /“Λ /=f
HK^i-CH^CÏÏ^ jr\J 30 O
* encore nommé 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-one (a) Chlorhydrate de l-(3-chloroprop,y1 )-4-(3-chlorophënyl)pipërazine 35 Une solution d'hydroxyde de sodium à 50¾ (430,6 g, 5,333 moles) est ajoutée goutte à goutte ä une solution agitée de chlorhydrate de 5 l-(3-chlorophënyl)pipérazine (502,0 g, 2,153 moles) et de l-bromo-3- chloropropane (339,0 g, 2,153 moles) dans 435 ml d'eau et 535 ml 14 d'acétone tandis que l'on maintient une température de 0 à 10°C. On poursuit l'agitation pendant une période de 16 heures à la température ambiante et la phase organique supérieure est alors séparée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduaire qui subsiste est reprise 5 dans 500 ml d'acétone, filtrée, et le filtrat est concentré sous pression réduite en un résidu huileux qui est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué bouillant (1,67 litres d'eau plus 280 ml de HCl •Ci concentré, 3,36 moles). L'huile qui se sépare initialement de la solution acide refroidie, se solidifie au repos et elle est recueillie, 10 rincée avec de l'eau froide et séchée à l'air. La cristallisation de ce produit dans l'eau en employant du charbon activé donne 438,4 g (66%) de chlorhydrate de l-(3-chloropropyl)-4-(3-chlorophényl)pipêrazine, point de fusion 196,5-198,5°C.
(b) l-(3-chlorophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipërazine 15 De l'hydrate d'hydrazine (10,7 g, 0,184 mole) dans 20 ml d'éthanol est ajouté lentement à du chlorhydrate de l-(3-chlorophënyl)-4-(3-chlo-ropropyl)pipérazine (9,29 g, 0,03 mole) dans 20 ml d'éthanol. Après traitement à reflux du mélange pendant une période de 3 heures, le solvant est éliminé sous pression réduite et Ton ajoute 20 ml d'eau au 20 résidu. Une portion de 50 ml de tétrahydofuranne est ajoutée au mélange aqueux qui est alors saturé avec des pastilles d'hydroxyde de potassium c avec emploi d'un refroidissement au bain de glace. La phase têtrahydrofuranne est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite, ce qui donne 7,4 g (92%) de l-(3-chlo-25 rophényl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipêrazine employée sans autre purification dans l'étape suivante.
(c) 2-{3-[4-(3-chlorophënyl )-l-pipérazinyl Iprop.yl }-5-ëth.yl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one
Une solution de l-(3-chlorophënyl)-4-(3-hydrazinopropyl)pipérazine 30 (19,6 g, 0,073 mole) dans 90 ml d'éthanol est ajoutée à du N-éthoxycar- * bonylthiopropionamide (12,13 g, 0,073 mole) dans 30 ml d'éthanol. Le mélange est traité à reflux pendant une durée de 6 heures avec dégagement de sulfure d'hydrogène et il est ensuite concentré sous pression réduite. La cristallisation du produit résiduaire dans l'éthanol donne 35 18,3 g (72%) de 2-{3-[4-(3-chlorophënyl)-1-pipërazinylUpropyl}-5-ëthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one, point de fusion 79-8TC.
L'addition d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique à un échantillon de la base dans l'éthanol avec précipitation du sel à 15 l'éther donne le chlorhydrate de 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazi-nyl]propyl}-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one, point de fusion 165-167°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- 5 mule: c17h24cin5o.hci et on obtient les valeurs suivantes:
- C H N
- calculées ..... 52,86 6,53 18,13 10 - trouvées ...... 52,72 6,44 17,96 RMN (DMSO-dg): 1,15 (3H,t, 7,3 Hz); 2,16 (2H,m); 2,43 (2H,q, 7,3 Hz); 3,18 (8H,m); 3,68 (4H,m); 6,89 (3H,m); 7,24 (lH,m); 11,49 (lH,bs). IR (0,5¾ KBr, cm"1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980. EXEMPLE 2 15 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinylIpropyl}-5-éthyl-4-(2-phénoxy-ëth.yl )-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one (la)* C A | ] /—\ -Ç
O
* autrement nommé 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinylIpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phënoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one.
25 (a) Réaction dans le xylène
De l'hydroxyde de sodium (2,08 g, 0,052 mole) dans 10 ml d'eau est ajouté lentement à de la 2-{3-[4-(3-chlorophênyl)-l-pipérazinylIpropyl}- 5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)one (18,2 g, 0,052 mole) dans 150 ml d'éthanol chaud tout en agitant. Lorsque le mélange est complet, les 30 produits pouvant distiller sont éliminés sous pression réduite. De l'éthanol est ajouté au produit résiduaire et il est éliminé sous pression réduite et le processus est répété jusqu'à ce que l'on obtienne le sel de sodium de la 2-{3-C4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl}- 5-ëthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)one sous forme de solide dur.
35 Le sel de sodium est pulvérisé, mis en suspension dans 200 ml de xylène et mélangé avec du bromure de phênoxyéthyle (10,4 g, 0,052 mole) dans 20 ml de xylène. Le mélange qui en résulte est traité à reflux sous agitation pendant une durée de 64 heures et le mélange réactionnel chaud * 16 est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit résiduaire est reprise dans l'éther. Les insolubles sont recueillis et le filtrat êthéré est concentré, ce qui donne 22,9 g (94%) de 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipêrazinyl]propyl}-5-êthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H-5 l,2,4-triazol-3(4H)-one sous la forme de base libre. La purification du produit est effectuée par acidification d'une solution de la base libre dans l'éthanol avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et la cristallisation donne 0,25 mole du chlorhydrate de 2-{3-[4-(3-chlorophë-nyl)-1-pipérazinylIpropyl}-5-éthyl-4-(2-phénoxyéthyl )-2H-l,2,4-triazol-10 3(4H)-one hydraté, point de fusion 175-177°C, (rendement 30,7%).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H32C1N5°2,HC1,1/4H2° et on obtient les valeurs suivantes:
15 C- H N
- calculées ..... 58,77 6,61 13,72 - trouvées ...... 58,61 6,48 13,68 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz); 2,16 (2H,m); 2,66 (2H,q, 7,5 Hz); 3,27 (8H,m); 3,74 (4H,m); 3,96 (2H,t); 4,17 (2H,t); 6,96 (6H,m); 20 7,29 (3H,m); 11,50 (lH,bs).
. IR (0,5% KBr, cm“1): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.
Un échantillon du chlorhydrate de 2-{3-[4-(3-ch1orophény1)-l-pipé-razinyl3propyl}-5-éthyl-4-(2-phénoxyêthyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one non hydraté obtenu selon le procédé ci-dessus fond à 175-177°C.
25 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C25H32C1N5°2*HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
30 - calculées ..... 59,29 6,57 13,83 - trouvées ...... 58,98 6,44 13,58 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz); 2,14 (2H,m); 2,65 (2H,q, 7,5 Hz); 3,25 (8H,m); 3,72 (4H,m); 3,95 (2H,t); 4,16 (2H,t); 6,91 (6H,m); - 7,25 (3H,m); 11,61 (lH,bs).
35 C13RMN (DMSO-dg): 9,65; 18,40; 22,90, 40,57; 41,89; 44,73; 50,31; 52,92; - 64,95; 114,06; 114,30; 115,21; 119,12; 120,93; 129,53; 130,55; 133,94; 147,92; 150,78; 153,15; 157,87.
IR (0,5% KBr, cm“1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930.
17 (b) Réaction dans 1'acétonitrile avec le carbonate de potassium
Un mélange de 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipërazinyl]propyl}-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one (15 g, 0,043 mole), bromure de phénoxy-éthyl (8,62 g, 0,043 mole), carbonate de potassium (11,9 g, 0,086 mole) 5 et d'une trace d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétonitrile est traité à reflux pendant une durée de 64 heures. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit résiduaire est repris dans l'éther et filtré. La concentration du filtrat éthéré donne 18,35 g (91¾) de la base libre, la 2-{3-[4-(3-chlo-10 rophënyl)-l-pipërazinyl]propyl}-5-éthyl-4-(2-phénoxyêthyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one. La base libre est transformée en chlorhydrate dans l'éthanol en employant une solution ëthanolique d'acide chlorhydrique et on cristallise dans l'éthanol, ce qui donne un rendement de 53¾ de chlorhydrate de 2-{3-L4-(3-chlorophényl)-1-pi pérazi nylIpropyl}-5-êthyl-15 4-(2-phénoxyéthyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one analytiquement pur, point de fusion 175-177°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H32C1N5°2'HC1 " 20 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
^ - calculées ..... 59,29 6,57 13,83 - trouvées ...... 59,42 6,68 13,52 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,5 Hz); 2,15 (2H,m); 2,65 (2H,q, 7,5 Hz); 25 3,25 (8H,m); 3,72 (4H,m); 3,95 (2H,t); 4,16 (2H,t); 6,93 (6H,m); 7,27 (3H,m); 11,61 (lH,bs).
IR (0,5% KBr, cm"1): 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940. EXEMPLE 3 2-{ 3-Ç4-( 3-chl orophényl ) -1-pi pérazi nyl Iprop.yl} -5-éth.yl -2,4-di hyriro-4-30 (3-phénoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one (Ib) c2h5—p=rlj --- Cl
Q-0-(CH2)3 -isJI-CCH,),-/ J-Q
35 O
Un mélange de 2-{3-C4-(3-chlorophënyl)-l-pipërazinyl]propy-ij_5_ éthyl-lH-l,2,4-triazol-3(2H)-one (3,86 g, 0,01 mole), bromure de 18 3-phénoxy-propyle (2,15 g, 0,01 mole), carbonate de potassium (4,15 g, 0,01 mole) et une trace d’iodure de potassium dans 50 ml d'acétonitrile est traité à reflux pendant une durée de 65 heures, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré sous pression réduite et le 5 produit résiduaire est repris dans l'éther et filtré. Le solvant est éliminé et une purification supplémentaire est réalisée en transformant ensuite la base libre en chlorhydrate et ensuite en base libre qui est traitée par chromatographie en employant une colonne de silice avec un éluant méthanol/chloroforme. La base libre, obtenue par séparation : 10 chromatographique, est transformée en chlorhydrate dans l'éthanol à l'aide d'une solution êthanolique d'acide chlorhydrique, ce qui donne 1,17 g (rendement 22%) de chlorhydrate analytiquement pur de 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-1-pi pérazi nylIpropyl}-5-éthyl-2,4-di hydro-4-(3-phé-noxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one, point de fusion 145-147°C.
15 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: c26h34cin5o2.hci et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
20 - calculées ..... 60,00 6,78 13,46 - trouvées ...... 60,27 6,82 13,67 RMN (DMS0-d6):-1,15 (3H,t, 7,2 Hz); 2,10 (4H,m); 2,55 (2H,q, 7,2 Hz); 3,18 (6H,m); 3,75 (8H,m); 3,99 (2H,t, 6,0 Hz); 6,94 (6H,m); 7,27 (3H,m); 11,70 (lH.bs).
25 EXEMPLE 4 2-{3-[4-(3-ch1orophényl)-l-pipérazinyl]propyl}-5-éth,yl-2,4-dihydro-4-(4-phénoxybut.yl )-3H-l,2,4-triazol-3-one (le) . /1
30 Çy~ 0- (CH2)4-fi^II-(CE2) 3-N
Y \_/
O
Un mélange de 2-{3-L4-(3-chlorophênyl)-l-pipêrazinyl]propyl}-5-éthyl-lH-l,2,4-triazol-3-(2H)-one (3,86 g, 0,01 mole), bromure de 35 4-phénoxybutyle (2,29 g, 0,01 mole), carbonate de potassium (4,15 g, 0,01 mole) et une trace d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétonitrile est traité à reflux pendant une durée de 65 heures. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré sous pression réduite et le 19 produit résiduaire est repris dans l'éther et filtré. La concentration du filtrat éthéré donne la base libre. La conversion de la base libre en chlorhydrate dans l'éthanol avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et cristallisation du sel dans l'éthanol donne le chlorhy-5 drate analytiquement pur de 2-{3-[4-(3-chlorophênyl)-l-pipérazinyl]pro-pyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(4-phénoxybutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one, point de fusion 152-154°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: io cZ7h36cin5o2.hci et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 60,68 6,98 13,11 - trouvées ...... 60,70 6,86 13,25 15 RMN (DMSO-dg): 1,19 (3H,t, 7,4 Hz); 1,74 (4H,m); 2,19 (2H,m); 2,58 (2H,q, 7,4 Hz); 3,19 (6H,m); 3,70 (6H,m); 3,99 (4H,m); 6,92 (6H,m); 7,26 (3H,m); 11,70 (lH,bs).
EXEMPLE 5 5-éthy1-4-(2-phénoxyéth.yl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one (Villa, n = 2) a 20 c2h5-=-î <Q-0-(CII2)24 0 25 (a) Chlorhydrate de 3-phënoxypropionyl hydrazide
Du 3-phénoxypropionate d'éthyle (1 481,0 g, 7,62 moles) obtenu selon R. Hall et coli., J. Chem. Soc., 2035 (1949) est agité dans un bain de glace pendant l'addition d'hydrazine à 95% (308,3 g, 9,14 mo-» les). Un précipité se forme et on laisse le mélange reposer à la tem- 30 pérature ambiante pendant 5 heures. Ensuite, on le réfrigère pendant une - durée de 16 heures et on le filtre, ce qui donne 1 128,0 g de solide blanc (rendement 82,1%) de 3-phênoxypropionyl hydrazide. La préparation du chlorhydrate est effectuée en dissolvant le 3-phênoxypropionyl hydrazide (2 000,6 g, 11,1 moles) dans 5 litres de chlorure de méthy-35 lène. La solution est agitée et refroidie au bain de glace alors que l'on fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange jusqu'à pH 3. Le solide est recueilli, rincé avec du chlorure de méthylène et séché à l'air, ce qui donne 2 100,0 g (rendement 87,1%) de 20 chlorhydrate de 3-phénoxypropionyl hydrazide, point de fusion 145-156°C.
(b) l-propionyl-4-(2"phénoxyéthyl)-smicarbazide
Un mélange de chlorhydrate de 3-phénoxypropionyl hydrazide (938,9 g, 4,333 moles), 6,8 kg d'eau glacée et 3,4 litres de toluène, 5 est agité dans un bain de glace alors que l'on ajoute une solution de nitrite de sodium (328,6 g, 4,763 moles) dans 1,4 litres d'eau pendant une durée de 10 minutes. Le mélange est agité pendant 0,5 heure à 2°C, on ajoute de la célite et le mélange est filtré à travers un lit de cëlite. Les couches de filtrat sont séparées, et la couche aqueuse est 10 extraite avec deux portions de 400 ml de toluène. Les extraits de toluène rassemblés sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et l'on ajoute la solution dans le toluène de 3-phénoxypropionyl azide sur une période de 1,5 heures dans un ballon chauffé au bain de vapeur sous atmosphère d'azote tout en agitant. A la suite de l'addition, la décom-15 position de 1'azide en phénoxyéthylisocyanate intermédiaire est achevée par chauffage et agitation jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. La solution jaune, claire, est refroidie à 20°C et du propionyl hydrazide (381,8 g, 4,333 moles) obtenu selon T. Rabini et coli., J. Org. Chem., 30, 2486 (1965) est ajouté en une portion sous agitation. On poursuit 20 l'agitation et le mélange réactionnel est refroidi à 10°C et filtré, ce qui donne 792,2 g (rendement 72,8¾) de 2-propionyl-4-(2-phënoxyéthyl)-semicarbazide, point de fusion 178-183°C.
(c) 5-éthyl-4-(2-phénoxyéth,y1)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one
Une solution d'hydroxyde de potassium (88,4 g, 1,576 moles) dans 25 10 litres d'eau, est agitée et chauffée à 95°C; ensuite, on ajoute du 1-propionyl-4-(2-phénoxyêthyl)-semicarbazide (396,1 g, 1,576 moles) et le mélange est agité à 95-96°C pendant une durée de 40 minutes. Les insolubles sont recueillis et le filtrat est agité dans un bain de glace s alors que l'on ajoute 145 ml (1,74 moles) d'acide chlorhydrique à 37%.
30 On poursuit l'agitation tout en refroidissant, ce qui donne un solide blanc qui est recueilli, rincé avec de l'eau et séché à l'air pour donner 233,5 g (rendement 63,5%) de 5-ëthyl-4-(2-phénoxyéthyl)-2H- l,2,4-triazol-3(4H)-one, point de fusion 136-139°C.
, A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- 35 mule: C12H15N3°2 21 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 61,79 6,48 18,01 - trouvées ...... 61,77 6,50 17,91 5 EXEMPLE 6 2-{3-C4-(3-chlorophén,yl )-l-pipérazin,yl Iprop.yl }-5-éth.yl-2,4-dih,ydro-4-(2-phénox.yéthyl )-3H-l,2,4-triazol-3-one (la) , C2H5 —I /-\ /C1 10 Q>-o-ch2cVs h ch2oh2ch2-n^_J-Çj
O
Réaction dans 11isopropanol avec de l1hydroxyde de sodium 15 Un mélange de 5-éthyl-4-(2-phénoxyëthyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)- one (60,0 g, 0,257 mole), chlorhydrate de l-(3-chlorophényl)-4-(3-chlo-ropropyl)pipérazine (79,7 g, 0,257 mole), hydroxyde de sodium (26,7 g, 0,669 mole) et 400 ml d1isopropanol, est agité et chauffé à reflux pendant une durée de 10 à 18 heures. Le mélange est acidifié avec 35 ml 20 (0,42 mole) d'acide chlorhydrique à 37% et Te solvant est concentré sous pression réduite. Le produit résiduaire est agité avec 400 ml de chlorure de méthylène, filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite. La cristallisation du résidu dans 600 ml d'isopropanol donne 81,5 g (62,5% de rendement) de produit qui est ensuite cristallisé dans 25 l'eau et ensuite dans 1'isopropanol pour donner le chlorhydrate de 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-1-pi pérazi nylDpropyl}-5-éthyl-2,4-di hydro-4- (2-phênoxyêthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one, point de fusion 180-182,5°C.
13
Les données de l'analyse spectrale (NMR, C NMR, IR) et ëlémen-v taires sont cohérentes et en accord avec celles obtenues pour le produit 30 identique de l'exemple 2.
1 EXEMPLE 7
Produit supplémentaire de formule I
En substituant les halogénures de phënoxyalkyle énumérés par du bromure de phênoxyéthyle dans l'exemple 2, on effectue l'alkylation de 35 la 2-{3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinylIpropyl>-5-éthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one pour donner les composés indiqués de formule I: 22 R _ C2H5-p=| ! yC1 Ο λ-/ 5
Composé Halogénure de phénox.yalkyle
Rl H
(Id) 4-C1 2 chlorure de 4-chlorophénoxyalkyle 10 (le) 3-C1 2 chlorure de 3-chlorophénoxyéthyle (lf) 4-F 2 bromure de 4-fluorophénoxyéthyle (lg) 4-F 3 chlorure de 4-fluorophénoxypropyle (lh) S-CHgO 2 chlorure de 3-méthoxyphénoxyêthyle (li) 4-CH30 2 chlorure de 4-méthoxyphénoxyéthyle 15 Un certain nombre d'autres composés semblables à ceux définis par la formule (I) ci-dessus, ont des propriétés antidépressives. Par exemple, ils présentent une liaison de sérotonine type 2 à des concentrations inférieures à 1 000 nanomolaires, caractéristiques d'antidépression cliniquement utile. La formule XI ci-dessous redéfinit la 20 portée de l'invention pour comprendre l'ensemble de ces substances supplémentaires illustrées dans les exemples 8 et 9 et le sujet de la formule (Γ). La formule XI exclut le sujet revendiqué dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique déposée sous le n° 244 464 et publiée sous le numéro de brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 338 317 le 25 6 juillet 1982. La présente invention comprend un composé de formule XI: TV^\ Rn—i ΛΛ t» ** 30 ° dans laquelle: n est égal à 2 à 4; R2 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur possédant de 1 à 35 4 atomes de carbone; X.^ est l'oxygène ou une liaison directe; 23 Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou CF3 sous réserve que, lorsque Y représente l'hydrogène, n ne peut pas être égal à 2, ne peut pas représenter un éthyle, X1 ne peut pas représenter l'oxygène et Z ne peut pas 5 représenter le phényl possédant un monosubstituant halogène; Z représente le benzyle ou un radical choisi dans le groupe; ,*3
/Λ /V
| | — *5 J —R6 , I , 10 -\X ’ ^/^*6 *4 /V -1-
I — κ I I
15 -l ^ dans lesquelles: R3 représente hydrogène ou halogène; B 20 représente halogène ou CF^;
Rg représente hydrogène, halogène ou cyano; r·' Rg représente hydrogène ou halogène; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Les composés de formule XI sont obtenus selon des méthodes précê-25 demment exposées ou par des modifications illustrées dans les schémas 1 et 2 suivants.
Schéma 1 Y _ R2 ! -_îj / \
„„ \ ,PU v I „T . + X’-(CHj0-K K-Z -► XI
30 _/j 2 ) n—ï'* ^ ^ _/ (XII) (XIII) 35 Le procédé selon le schéma 1 de préparation d‘un composé de formule XI consiste en Valkylation d'une triazolone de formule XII par une pipérazinylpropyl-X' de formule XIII dans laquelle X' comprend un halogène (de préférence chlore ou brome) ou un groupe partant convenable 24 tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate et analogues, en présence d'une base de métal alcalin convenable telle que carbonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium ou sulfate acide de tétrabutylammonium dans un solvant réactionnel inerte.
5 On utilise généralement comme catalyseur une trace d'iodure de potassium. Les modes opératoires et les solvants de laboratoire décrits précédemment pour l'alkylation des intermédiaires de formule II par des phénoxyalkyle halogénure de formule VII peuvent fonctionner en addition aux alcanols, notamment 1'isopropanol.
10 Schéma 2
SÇj)-X1-(CH2)n-N^ j_(CH2)3-OH * ΧΓ(Œ2)n_Kv^"(CH2)3~°~S°2\_ÿ C
« O
15 (XIV) (xv) /“Λ
HN k-Z
,Νιζί_» (XI) 20 (XVI)
Le procédé selon le schéma 2 de préparation d'un composé de formule XI consiste à faire réagir du chlorure de p-toluènesulfonyle 25 (chlorure de tosyle) avec un alcool de formule XIV pour donner le tosylate de formule XI et ensuite à faire réagir le tosylate (XV) avec une pipérazine substituée (XVI). Dans la conversion du tosylate en triazolone XI, la pipérazine substituée de formule XVI est mise en ~ réaction avec le tosylate XV en dissolvant le tosylate et la pipérazine 30 nuclëophile (1,1 équivalent-molaire) dans un solvant réactionnel inerte tel que le chlorure de méthylène en employant un capteur d'acide tel que la Ν,Ν-diisopropyléthylamine, base organique.
Dans les formules précédentes des schémas 1 et 2, Y", X^, n, et Z" sont tels que précédemment définis pour la formule XI.
35 Les composés de formule XI sont obtenus selon des méthodes préala blement exposées par des modifications illustrées ci-dessous qui sont représentées dans un procédé unitaire consistant à faire réagir un 25 composé de formule X' , (X') B'-N N-A'
5 Y
dans laquelle: A1 représente un hydrogène ou un radical pipérazinyle (a) ‘ /—\
10 -(CH0)3-N N“Z
M ' ^ (a) ou un radical (b) 15 -(CH2)3-Xu (b) dans lequel : X" est un groupe partant tel que halogène, sulfate, phosphate, mësylate et de préférence tosylate-, 20 et, B' représente hydrogène ou un radical (c) γ
C )“Xr(CH2 V
25 '- (c) avec un agent d'alkylation de formule VII ou VIII ou une pipêrazine de formule XVI lorsque A' représente le radical (b) et B' représente le * radical (c).
30 EXEMPLE 8
Préparation de composés de formule XI par alkylation d'une triazolone de formule XII
Des quantités équimolaires de la triaolone requise (XII) et de chlorure de pipérazinylpropyle (XIII, X' = Cl), du carbonate de potas-35 sium pulvérisé anhydre (3-4 équivalents-molaires), du sulfate acide de trétrabutylammonium (0,1 équivalent-molaire) et de l'iodure de potassium (0,05 équivalent-molaire) sont chauffées à reflux dans l'acétonitrile pendant une durée de 24 à 48 heures tout en agitant vigoureusement et en 26 maintenant des conditions anhydres ou une atmosphère d'azote. Des méthodes classiques telles que chromatographie en couche mince sont employées pour déterminer quand la réaction est terminée. L'acëtonitrile en excès est éliminé sous pression réduite et le mélange qui en résulte 5 est partagé entre eau et chlorure de méthylène. L'extrait organique est séché avec du carbonate de sodium ou du sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide, ce qui donne le produit brut se présentant habi-
.V
tuellement sous la forme d'une huile visqueuse. La purification du produit est mise en oeuvre par chromatographie flash conventionnelle 10 {W.C. Still et col 1., 0. Org. Chem., 43, 2923 (1978)} avec conversion ultérieure en un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le chlorhydrate.
L'adaptation de ce mode opératoire à la l-(3-chlorophênyl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine (XIII, X' = Cl, Z = 3-chlorophényl) avec la 15 triazolone (XII) requise fournit les produits de formule XI indiqués.
(a) CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZINYL]PR0PYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-{2-(2-METH0XYPHEN0XY)ETHYLT-2H-1,2,4-TRIAZOL- 3-ONE HYDRATE (XI, Y = 2-CH30, Χχ = 0, n = 2, R2 = CgHg, Z = 3-chlorophényl).
20 On recristallise dans l'acétate d'éthyle, point de fusion 125- 128°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: c26h34cin5o3.hci.o,4h2o 25 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 57,44 6,64 12,88 - trouvées ...... 57,28 6,54 13,15 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3H,t, 7,4 Hz); 2,15 (2,m); 2,76 (2,q, 7,4 Hz); 30 3,20 (8,m); 3,71 (3,s); 3,90 (8,m); 6,89 (7,m); 7,24 (l,m); 11,55 (l,bs).
(b) CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZINYL]PR0PYL}-5-(l,l-DIMETHYLETHYL)-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-3H-l,2,4-TRIAZ0L- 3-ONE (XI, Y = H, Χχ = 0, n = 2, R£ = tertiobutyle, Z = 3-chloro- 35 phényl).
On recristallise dans un mélange éthanol/éther, point de fusion 156-159°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: 27 C27H36C1N5°2,HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
5 C H N
- calculées ..... 60,67 6,98 13,10 ^ - trouvées ...... 60,85 6,93 12,79 RMN (DMSO-dg): 1,36 (9,s); 2,18 (2,ni); 3,20 (8,m); 3,72 (4,m); 4,21 (4,m); 6,96 (6,m); 7,24 (3,m); 11,75 (l,bs).
10 (c) HEMIHYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZI-NYL]PR0PYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-{2-(4-METH0XYPHEN0XY)ETHYL}-3H- l,2,4-TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = 4-CH3O, Χχ = 0, n = 2, R£ = C^, Z = 3-chlorophényl).
On recristallise dans l'éthanol, point de fusion 112-117°C.
15 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: c26h34cin5o3.hci.o,5h2o et on obtient les valeurs suivantes: CH N H20 20 - calculées..... 57,25 6,65 12,84 1,65 - trouvées ...... 57,51 6,57 12,54 1,68 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,2 Hz); 2,16 (2,m); 2,65 (2,q, 7,2 Hz); 3,16 (8,m); 3,67 (3,s); 3,90 (8,m); 6,83 (4,s); 6,95 (3,m).
(d) HEMIHYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZI-25 NYL]PR0PYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-{2-[3-(TRIFLU0R0METHYL)PHEN0XY]-ETHYL}-3H-1,2,4-TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = 3-CH3, Χχ = 0, n = 2, R£ = CgHg, Z = 3-chlorophényl).
On recristallise dans un mélange éthanol/éther, point de fusion 142-144°C.
30 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C26H31C1F3N5°2,HC1,0,5H2° et on obtient les valeurs suivantes: C H N H20 35 - calculées ..... 53,52 5,70 12,00 1,54 - trouvées ...... 53,35 5,58 11,75 1,88 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,2 Hz); 2,17 (2,m); 2,66 (2,q, 7,2 Hz); 3,28 (8,m); 3,72 (9,m); 3,96 (2,t, 5,0 Hz); 4,26 (2,t, 5,0 Hz); 6,89 (3,m); 7,28 (4,m); 7,50 (l,m); 11,60 (l,bs).
28 (e) CHLORHYDRATE DE 4-{3-(3-CHL0R0PHEN0XY)PR0PYL>-2-{3-[4-(3-CHLORO-PHENYL)-1-PIPERAZINYL3PROPYLJ-5-ETHYL-2.4-DIHYDR0-3H-TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = 3-C1, X^ = O, n = 3, R2 = CgHg, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 134-137°C.
5 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: i C26H33C12N5°2,HC1 on obtient les valeurs suivantes:
C H N
10 - calculées ..... 56,26 6,18 12,62 - trouvées ...... 56,54 6,27 12,67 RMN (DMSO-dg): 1,16 (3,t, 7,4 Hz); 2,10 (4,m); 2,55 (2,q, 7,4 Hz); 3,20 (8,m); 3,75 (6,m); 4,02 (2,m); 6,95 (6,m); 7,24 (3,m); 11,76 (l,bs).
15 (f) CHLORHYDRATE DE 4-{2-(3-CHL0R0PHEN0XY)ETHYL}-2-{3-[4-(3-CHL0R0- PHENYL)-l-PIPERAZINYL]PRÛPYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-3H-TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = 3-C1, X1 = 0, n = 2, R2 = CgHg, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 181-183°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- 20 mule: C25H31C12N5°2,HC1 on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 55,51 5,96 12,95 25 - trouvées ...... 55,73 6,16 12,67 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,2 Hz); 2,18 (2,m); 2,65 (2,q, 7,2 Hz); 3,18 (6,m); 3,72 (6,m); 3,95 (2,t, 5,0 Hz); 4,20 (2,t, 5,0 Hz); 6,98 (6,m); 7,24 (2,m); 11,60 (l,bs).
(g) CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZINYL]PR0PYL}-5-30 ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-{3-[3-(TRIFLU0R0METHYL)PHEN0XY]-PR0PYL}-3H-' 1,2,4-TRIAZ0L-3-ÛNE (XI, Y = 3-CF3, Χχ = 0, n = 3, R£ = C£H5, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 153-154°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- 35 mule: C27H33C1F3N5°2*HC1 29 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 55,11 5,82 11,90 - trouvées ...... 55,15 5,78 11,95 5 RMN (DMSO-dg): 1,17 (3,t, 7,2 Hz); 2,11 (4,m); 2,56 (2,q, 7,2 Hz); 3,20 (8,m); 3,78 (6,m); 4,10 (2,t, 6,0 Hz); 6,95 (3,m); 7,20 (4,m); 7,55 (l,m); 11,75 (l,bs).
(h) CHLORHYDRATE DE 2-{3-C4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZINYUPR0PYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(3-PHENYLPR0PYL)-3H-1,2.4-TRIAZ0L-3-0NE
10 (XI, Y = H, = liaison directe, n = 3, R2 = C2Hg, ^ = 3-chloro-phënyl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 176-177°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 15 c26h34cin5o.hci et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 61,90 6,99 13,88 - trouvées ...... 61,96 7,01 13,99 20 RMN (DMSO-dg): 1,18 (3,t, 7,5 Hz); 2,00 (4,m); 2,60 (4,m); 3,20 (6,m); 3,68 (8,m); 6,92 (3,m); 7,24 (6,m); 11,68 (l,bs).
(i) CHLORHYDRATE DE 2-{3-C4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZINYL3PR0PYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(4-PHENYLBUTYL)-3H-l,2,4-TRIAZ0L-3-0NE
(XI, Y = H, X·^ = liaison directe, n = 4, R2 = C2Hg, Z = 3-chloro-25 phényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 190-192°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: c27h36cin5o.hci 30 et on obtient les valeurs suivantes:
* C H N
- calculées..... 62,55 7,20 13,51 - trouvées ...... 62,41 7,24 13,56 RMN (DMS0-d6): 1,16 (3,t, 7,2 Hz); 1,59 (4,m); 2,15 (2,m); 2,58 (4,m); 35 3,18 (4,m); 3,60 (10,m); 6,91 (3,m); 7,20 (6,m); 11,70 (l,bs).
(j) CHLORHYDRATE DE 2-{3-C4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZINYL]PR0PYL}-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-3H-l,2,4-TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = H, X^ = 0,n = 2, R2 = H,Z = 3-chlorophényl ).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 140-142°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: 30 C23H28C1N5°2’HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
5 C H N
- calculées ..... 57,74 6,11 14,64 - trouvées ...... 57,71 6,10 14,44 RMN (DMSO-dg): 2,18 (2,); 3,16 (6,m); 3,49 (2,m); 3,78 (4,m); 3,98 (2,t, 5,0 Hz); 4,20 (2,t, 5,0 Hz); 6,99 (6,m); 7,23 (3,m); 8,06 (1 ,s); 10 11,65 (l,bs).
(k) CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(3-CHL0R0PHENYL)-l-PIPERAZINYL]PR0PYL}-2,4-DïHYDR0-4-T2-(3-CHL0R0PHEN0XY)ETHYLT-3H-1,2,4-TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = 3-C1, X1=0,n=2, R2=H,Z= 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 158-160°C.
15 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C23H27C12N5°2,HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
20 - calculées...... 53,86 5,50 13,66 - trouvées ...... 54,14 5,40 13,68 T RMN (DMSO-dg): 2,20 (2,m); 3,19 (8,m); 3,69 (4,m); 3,48 (2,m); 4,25 (2,t, 5,0 Hz); 7,02 (8,m); 8,07 (l,s); 11,65 (l,bs).
(l) HYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 4-{3-(3-CHL0R0PHEN0XY)PR0PYLl-2-{3-C4-25 (3-CHLOROPHENYL)-l-PIPERAZINYL]PROPYL}-2,4-DIHYDRO-3H-TRIAZOL-3-ONE
(XI, Y = 3-C1, Χχ = O, n = 3, R2 = H, Z = 3-chlorophényl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 140-144°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- - mule: 30 C24H29C12N502.4HC1.0,25H20 on obtient les valeurs suivantes: CH N H20 - calculées ..... 52,80 5,71 12,83 0,82 - trouvées ...... 52,95 5,63 12,80 0,84 35 RMN (DMSO-dg): 2,12 (4,m); 3,18 (8,m); 3,75 (6,m); 4,02 (2,t, 6,0 Hz); 6,48 (6,m); 7,24 (2,m); 7,65 (l,bs); 8,04 (l,s); 11,60 (l,bs).
31 (m) HYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-Î3-C4-(3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYL]-PR0PYL}-2,4-DIHYDR0-4-{3-C3-(TRIFLU0R0METHYL)PHEN0XY]PR0PYL}-3H- 1.2.4- TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = 3-CF3, Χχ = O, n = 3, R^ = H, Z = 3-chlorophényl).
y 5 On cristallise dans 1'éthanol, point de fusion 153-157°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H29C1F3N5°2-2HC1-0’4H2° et on obtient les valeurs suivantes: 10 C H N H20 - calculées ..... 49,71 5,31 11,59 1,19 - trouvées ...... 49,83 5,28 11,45 1,14 RMN (DMS0-d6): 2,14 (4,m); 3,19 (8,m); 3,78 (6,m); 4,10 (2,t, 6,0 Hz); 6,92 (3,m); 7,21 (4,m); 7,52 (l,m); 8,07 (l,s); 9,24 (1,5, bs); 15 11,65 (l,bs).
EXEMPLE 9
Préparation de composés de formule XI par alkylation d'une pipérazine de formule XVI
Une solution dans le chlorure de méthylène du tosylate de triazo-20 lone convenable (XV), 1,1 équivalent-molaire de la pipérazine substituée (XVI) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1,0 équivalent-molaire) est maintenue à 40-45°C pendant une durée de 24-72 heures. La triazolone de formule XI produite est purifiée par chromatographie flash sous forme de base libre. La conversion en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 25 acceptables tels que le chlorhydrate est effectuée de façon classique par dissolution de la base dans une quantité minimum d'éthanol et par addition d'acide chlorhydrique éthanolique.
L'adaptation de ce mode opératoire à la 2-{3-(p-toluènesulfona-te)propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyêthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one 30 obtenue selon l'exemple 12 avec la pipérazine substituée (XVI) requise procure les produits de formule XI indiqués.
(a) 2-(3-C4-(l,2-BENZIS0THIAZ0L-3-YL)-1-PIPERAZINYL3PR0PYLT-5-ETHYL- 2.4- DIHYDRO-4-(2-PHENOXYETHYL)-3H-l,2,4-TRIAZOL-3-ONE (XI, Y = H, X1 = 0, n = 2, R2 = C2H5, Z =-TnQ )· 35 ·
On cristallise dans l'acétone, point de fusion 105-106°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: 32
C26H32N6°2S
et on obtient les valeurs suivantes:
5 C H N S
».
- calculées ..... 63,39 6,55 17,06 6,51 - trouvées ...... 63,19 6,52 16,90 6,61 RMN (CDC13): 1,32 (3,t, 7,2 Hz); 1,97 (2,m); 2,53 (2,q, 7,2 Hz); 2,65 (6,m); 3,54 (4,m); 3,84 (2,t, 7,0 Hz); 4,10 (4,m); 10 6,89 (3,m); 7,26 (4,m); 7,84 (2,m).
(b) HYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{4-[3-(3-ETHYL-4,5-DIHYDR0-5-0X0-4-(2-PHENOXYETHYL)-1H-TRIAZ0L-1-YL)PR0PYL3-l-PIPERAZINYL>-3-PYRIDINE-
CN
CARBONITRILE (XI, Y = H, Χχ = 0, n = 2, R£ = C2H5, Z = Yj )· 15
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 159-161°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H31N7°2‘HC1.0,25H2° 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl - calculées ..... 59,74 6,53 19,51 7,05 - trouvées ...... 59,74 6,44 19,80 7,09 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,4 Hz); 2,14 (2,m); 2,67 (2,q, 7,4 Hz); 25 3,15 (6,m); 3,64 (6,m); 4,15 (4,m); 6,95 (4,m); 7,29 (2,m); 8,17 (l,dd, 1,8 Hz, 7,2 Hz); 8,50 (l,dd, 1,8 Hz, 4,8 Hz); 11,88 (l,bs).
(c) CHLORHYDRATE DE 5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-2-{3-C4-(PHENYLMETHYL)-l-PIPERAZINYL]PR0PYL}-3H-l,2,4-TRIAZ0L-3-0NE
30 (XI, Y = Y, Χχ = 0, n = 2, R2 = C^g, Z = -CHgCgHg).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 214-215°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C26H35N5°2,2HC1 35 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 59,77 7,14 13,40 - trouvées ...... 59,82 7,12 13,25 33 RMN (DMSO-dg): 1,19 (3,t, 7,4 Hz); 2,10 (2,m); 2,65 (2,q, 7,4 Hz); 3,17 (2,m); 3,52 (10,m); 3,95 (2,t, 5,0 Hz); 4,16 (2,t, 5,0 Hz); 4,40 (2,s); 6,94 (3,m); 7,46 (7,m).
(d) DICHLORHYDRATE DE 5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-2-(3-C4-5 (QUIN0LINE-2-YL)-l-PIPERAZINYL]PR0PYL}-3H-l,2,4-TRIAZ0L-3-0NE
(XI, Y = H, Χχ = 0, n = 2, R2 = C2H5, Z = ^
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 208°C (dec).
3 10 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C28H34N6°2’2HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
15 - calculées ..... 60,10 6,49 15,02 - trouvées ...... 60,02 6,52 14,96 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,4 Hz); 2,19 (2,m); 2,66 (2,q, 7,4 Hz); 3,20 (4,m); 3,75 (6,m); 3,98 (2,m); 4,18 (2,m); 4,97 (2,m); 6,93 (3,m); 7,30 (2,m); 7,75 (4,m); 8,52 (2,m).
* 20 (e) HEMIHYDRATE DE CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(3-CHL0R0-4-FLU0R0PHENYL)-l- PIPERAZINYL 3PR0PYL1-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-3H-? 1,2,4-TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = H, Χχ = 0, n = 2, R2 = C^, 1 = γΠτγ >· 25
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 171°C (dec).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: c25h3]cifn5o2.hci.o,5h2o 30 et on obtient les valeurs suivantes: = CH N H20 - calculées ..... 56,29 6,24 13,13 1,69 - trouvées ...... 56,58 6,22 13,11 1,61 RMN (DMSO-dg): 1,21 (3,t, 7,2 hz); 2,18 (2,m); 2,68 (2,q, 7,2 Hz); 35 3,20 (4,m); 3,45 (4,m); 3,74 (4,m); 3,98 (2,t, 5,0 Hz); 4,19 (2,t, 5,0 Hz); 6,97 (4,m); 7,25 (9,m); 12,00 (l,bs).
34 (f) CHLORHYDRATE DE 5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-2-{3-[4-(3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)-1-PIPERAZINYL3PROPYL >-3H-l,2,4- TRIAZ0L-3-0NE (XI, Y = Y, Χχ = O, n = 2, R2 = C2H5, Z jLCF ).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 169-171°C.
^ A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C26H32F3N5°2‘HC1 10 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 57,83 6,16 12,96 - trouvées ...... 57,87 6,20 12,62 RMN (DMSO-dg): 1,21 (3,t, 7,4 Hz); 2,20 (2,m); 2,68 (2,q, 7,4 Hz); 15 3,24 (8,m); 3,90 (6,m); 4,19 (2,t, 5,0 Hz); 6,97 (3,m); 7,28 (6,m); 11,75 (l,bs).
(g) CHLORHYDRATE DE 2-{3-[4-(2-CHL0R0-6-PYRAZINYL)-l-PIPERAZINYL]-PR0PYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-3H-l,2,4-TRIAZ0L- 20 3-ONE (XI, Y = H, Χχ = 0, n = 2, R2 = C2H5, Z = f \cl).
On cristallise dans l'éthanol, point de fusion 194-196°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 25 C23H30C1N702.HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 54,33 6,15 19,28 - trouvées ...... 54,17 6,17 19,38 30 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,2 Hz); 2,19 (2,m); 2,67 (2,q, 7,2 Hz); 3,11 (4,m); 3,62 (6,m); 4,18 (6,m); 6,92 (3,m); 7,28 (2,m); 7,94 (l,s); 8,39 (l,s); 11,90 (l,bs).
(h) CHLORHYDRATE DE 2-{3-C4-(6-CHL0R0-2-PYRIDINYL)-l-PIPERAZINYL]-PR0PYL}-5-ETHYL-2,4-DIHYDR0-4-(2-PHEN0XYETHYL)-3H-l,2,4-TRIAZ0L- 3-ONE (XI, Y = H, Χχ = 0, n = 2, R2 = C2H5, Z =J^jLcl)·
On cristallise dans un mélange éthanol/éther, point de fusion 191-192°C.
35 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: ^24^31^6¾1^ et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
5 - calculées ..... 56,80 6,36 16,56 3-\ - trouvées ...... 56,41 6,39 16,77 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,5 Hz); 2,16 (2,m); 2,66 (2,q, 7,5 Hz); 3,10 (4,m); 3,42 (4,m); 3,72 (2,m); 3,95 (3,m); 4,16 (3,m); 6,91 (5,m); 7,27 (2,m); 7,61 (l,t, 8,0 Hz); 11,65 (l,bs).
(i) XI, Y = H, Χχ = 0, n = 2, R2 = CgHg, Z = jf (j) XI, Y = H, X1 = 0, n = 2, R2 = C^, Z = A-F .
EXEMPLE 10 CF3
15 Préparation des triazolones de formule XII
Yv=\ 82 "T“*! l| 20 (XII)
Les triazolones de formule XII dans lesquelles R2 est un alkyle inférieur peuvent être préparées comme suit: 1) KOH γ \_y°R + Cl-(Œ2)n-C02H -irEÎ+ 25 (1) (2) (3) 30 Y _ O y _ xa-(cB2)n-œi -» '^>-x1-(ch2)ii-k<=o (4) (5) 35
O
..Y 0 0 R^CNHNH- ν/==\
2 2 Ç \-X -(CH ) -NHCNHNHC-R2 -ÿ XII
36
Une solution aqueuse du sel de potassium du phénol (1) est combinée avec une solution aqueuse du sel de potassium de l'acide 3-chloro-propionique (2). La solution qui en résulte est chauffée à reflux pendant 10 minutes et elle est ensuite refroidie à 0°C, et l'on ajoute 5 de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. La solution acide est extraite avec du chloroforme et l'extrait chloroformé est traité avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase bicarbonate est acidifiée jusqu'à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui précipite le phénoxyacide (3). Le phênoxyacide (3) est 10 transformé en chlorure d'acide par réaction avec du chlorure de thionyle (2 équivalents-molaires) dans le chloroforme à la température du reflux. Le chlorure de thionyle et le chloroforme en excès sont éliminés sous pression réduite et le chlorure d'acide est utilisé sans purification supplémentaire. Les chlorures de phénylalkanoyle sont préparés de façon 15 semblable et les deux types sont représentés en (4) dans lesquels X1 représente un oxygène ou une liaison directe.
Le chlorure d'acide (4) est transformé en isocyanate par le mode opératoire de Washburne et coll., Synthetic Comm., 2, 227 (1972) en employant le toluène comme solvant. Le mélange réactionnel est concentré 20 sous pression réduite et l'isocyanate résiduaire est utilisé sans autre purification. L'isocyanate est dissous dans le chlorure de méthylène et il est ajouté à une solution bien agitée et refroidie (0°C) de chlorure de méthylène contenant un hydrazide (6) pour procurer la semicarbazide (7) qui purifiée en éliminant le chlorure de méthylène sous pression 25 réduite et l'huile résiduaire par chromatographie flash.
La cyclisation intramoléculaire de la semicarbazide (7) par traitement avec de 1'hydroxyde de potassium aqueux (5 équivalents molaires de solution à 10%) et par chauffage à 100°C pendant une durée * de 5 heures, donne la triazolone de formule XII dans laquelle R2 repré- 30 sente un alkyle inférieur.
Les triazolones de formule XII dans lesquelles R2 représente un hydrogène peuvent être préparées en faisant réagir l'isocyanate (5) avec du carbamate de tertiobutyle dans le chlorure de méthylène à 0°C pour ^ procurer la tertiobutylcarboxy semicarbazide (8) qui, traitée avec une 35 solution méthanolique de HCl saturé, procure la semicarbazide (9). La réaction de (9) avec du triéthylorthoformiate à la température de reflux donne les triazolones de formule XII dans lesquelles R2 représente H.
37 _ 0 0 γ _ 0 ^^xf(CÏÏ2)n“ra,CNHNHC-0C(CH3)3 -> '^^-X]L-(CH2)nrpCNHNH2*HCl (8) (9) 5 -> (XII, R2 = H) L'adaptation des modes opératoires ci-dessus procure les triazo- * 10 lones de formule XII suivantes: (a) Y = 2-CH30, Χχ = 0, n = 2, R2 = C^.
On cristallise dans le chlorure de méthylène, point de fusion 141-142°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- 15 mule: C13H17N3°3 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 59,30 6,51 15,96 20 - trouvées ...... 59,23 6,55 16,01 (b) Y = H, X1 = 0, n = 2, R2 = tertiobutyle.
On cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C14H19N3°2 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 64,35 7,33 16,08 30 - trouvées ...... 64,25 7,40 15,42 ; (c) Y = 4-CH30, Χχ = 0, n = 2, R2 = C^.
On cristallise dans l'acétone.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 35 C13H17N3°3 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 59,30 6,51 15,96 - trouvées ...... 59,51 6,44 15,16 38 (d) Y = 3-CF3, Χχ = 0, n = 2, R2 = (¾.
On cristallise dans un mélange éthanol/eau.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 5 C13H14F3N3°2 et on obtient les valeurs suivantes:
; C H N
- calculées ..... 51,83 4,68 13,95 : - trouvées ...... 51,95 4,65 13,91 10 (e) Y = 3-C1, X2 = 0, n = 3, R2 = (¾.
Point de fusion 120-124°C.
(f) Y = 3-C1, Χχ = 0, n = 2, R2 = (¾.
(g) Y = 3-CF3, Χχ = 0, n = 3, R2 = (¾.
(h) Y = H, X^^ = liaison directe, n = 3, R2 = C2Hg.
^ (i) Y = H, Xj = liaison directe, n = 4, R2 = C2Hg.
(j) Y = H, Χχ = 0, n = 2, R2 = H.
On cristalline dans un mélange éthanol/eau.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 20 C10H11N3°2 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 58,52 5,41 20,48 - trouvées ...... 58,76 5,36 20,48 25 (k) Y = 3-C1, Χχ = 0, n = 2, R2 = H.
(l) Y = 3-C1, Χχ = 0, n = 3, R2 = H.
(m) Y = 3-CF3, Χχ = 0, n = 3, R2 = H.
EXEMPLE 11
Préparation des réactifs de pipërazine on ,, Les réactifs de pipérazine appropriés XIII et XVI employés dans le procédé selon la présente invention sont obtenus en accord avec des modes opératoires de synthèse standards employés par les spécialistes de la préparation de composés de type semblable. C.B. Pollard et coli., J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959), Palazzo et coll., brevet des Etats-Unis " ^ d'Amérique 3 381 009, et Wu et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique ^ 3 717 734 décrivent tous les méthodes applicables à la préparation de ces composés et les brevets mentionnés ci-dessus sont incorporés ici à 39 titre de référence. Par application de ces méthodes ou d'autres méthodes classiques, on obtient les réactifs de pipérazine représentatifs suivants.
(a) 3-(l-PIPERAZINYL)-l,2-BENZ0IS0THIAZ0LE
Vvl^jQ
10
Un mélange de 3-chloro-l,2-benzisothiazole (37,8 g, 0,235 mole) et de pipérazine (304,2 g, 3,53 moles) est chauffé sous atmosphère d'argon pendant une durée de 20 heures à 120°C dans un réacteur fermé. Le mélange réactionnel est dissous dans 2 litres d'eau et la solution 15 aqueuse est extraite plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide. Le produit résiduaire est repris dans l'éther, filtré et concentré sous vide, ce qui donne 24,4 g (47%) de la base libre le 3-(l-pipérazinyl)-l,2-benzisothiazole sous la forme d'une huile vis-= 20 queuse.
Un échantillon de la base libre transformée en hydrochlorhydrate * dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique éthanolique est cristallisé dans un mélange mêthanol/éthanol donne le chlorhydrate de 3-(l-pipéra-zinyl)-l,2-benzisothiazole analytiquement pur, point de fusion 280°C 25 (dec.).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C11H13N3S,HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
30 C H N
: - calculées..... 51,66 5,52 16,43 - trouvées ...... 51,34 5,46 16,16
(b) N-(2-CHL0R0-6-PYRAZINYL)PIPERAZINE
__v ^nn 35 'ΛΛ HK N—L i—Cl
\_/ K
40
Un mélange de 2,6-dichloropyrazine (5,0 g, 33,6 mmoles), N-(étho-xycarbonyl)pipérazine (5,57 g, 35,2 mmoles) et de carbonate de potassium (13,9 g, 100,7 mmoles) dans 1'acétonitrile est traité à reflux pendant une durée de 24 heures. Les insolubles sont recueillis et le filtrat est 5 concentré sous pression réduite. La cristallisation du produit résiduaire dans l'hexane donne la N-(2-chloro-6-pyrazinyl)-l-éthoxycarbonyl-pipérazine.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 10 cnH15ClN402 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 48,80 5,59 20,70 - trouvées ...... 48,62 5,59 20,70 15 Le groupe protecteur carbëthoxy est éliminé par traitement du composé précédent avec HCl, ce qui donne le chlorhydrate de 4-(2-chloro- 6-pyrazinyl)pipérazine.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 20 C8HnClN4.HCl et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 40,87 5,14 23,83 - trouvées ...... 41,05 5,22 23,68
25 (c) N-(3-CHL0R0-4-FLU0R0PHENYL)PIPERAZINE
HN N-U. JJ— Cl Y_/^^ 30
Une solution dans le xylène (20 ml) de 3-chloro-4-fluoroaniline (5,0 g, 34,3 mmoles) et de chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)amine (6,13 g, 34,3 mmoles) est chauffée à reflux pendant 64 heures. Le mélange est extrait à l'eau chaude et la phase aqueuse est ensuite 35 extraite avec du chlorure de méthylène. On rend la phase aqueuse basique 4 avec de Vhydroxyde de sodium à 50% et on extrait avec du chlorure de méthylène qui est séché sur carbonate de potassium et concentré sous pression réduite. Le produit résiduaire est distillé et la fraction 41 ayant un point d'ébullition supérieur à 100°C à 0,25 mmHg est recueillie. La conversion de l'amine en chlorhydrate et la cristallisation dans l'éthanol donne la N-(3-chloro-4-fluorophényl)pipérazine.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- 5 mule: c10h12cifn2 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 55,95 5,63 13,05 10 - trouvées ...... 56,26 5,62 12,99
(d) N-(3-TRIFLU0R0METHYLPHENYL)PIPERAZINE
HN N-C \) « w «1
La réaction de la 3-trifluoroaniline avec le chlorhydrate de bis-(2-chloroêthyl)amine dans le xylène selon (c) ci-dessus donne 20 l'amine en référence.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- v mule: C11H13F3N2 et on obtient les valeurs suivantes:
25 C H N
- calculées ..... 57,39 5,69 12,17 - trouvées ...... 56,62 5,60 11,69
(e) N-(6-CHL0R0-2-PYRIDINYL)PIPERAZINE
/~\ C1 35 La réaction de la 2,6-dichloropyridine avec la N-(éthoxycarbonyl)- pipërazine selon (b) ci-dessus donne l'amine en rubrique sous sa forme de chlorhydrate.
A Tanalyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: 42 C9H12C1N3'HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
5 C H N
- calculées ..... 46,17 5,60 17,95 - trouvées ...... 46,26 5,64 17,72
(f) 2-CHLOROPYRIMIDINE-4-YLPIPERAZINE
10 ni lc1 HN N—k. y— Cl 15 La réaction de la 2,6-dichloropyrimidine et de la pipêrazine selon (a) ci-dessus et une purification chromatographique donne Tamine en rubrique.
(g) N-(2-QUINOLINYL)PIPERAZINE
: 20 ΛΛηηι
HN N—JJ
25 La réaction de la pipêrazine avec la 2-chloroquinoline comme exposé en (a) ci-dessus procure l'amine en rubrique.
(h) 2-(PYRIMIDINYL)PIPERAZINE.
EXEMPLE 12
- Préparation des intermédiaires de triazolone de formules XIV et XV
30 Du produit de l'exemple 5 "5-éthyl-4-(2-phënoxyéthyl)-2H-l,2,4- triazol-3(4H)-one" (5,0 g, 23,5 mmoles), du chloropropanol (2,44 g, 25,8 mmoles) et du carbonate de potassium (9,72 g, 70,4 mmoles) dans 50 ml d'acêtonitrile, sont chauffés à reflux pendant une durée de 48 heures avec agitation. De l'eau (50 ml) est ajoutée et le mélange est extrait 35 avec du chlorure de méthylène qui est séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite, ce qui donne la 2-(3-hydroxypropyl)- 5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one (XIV, Y = H, Xj = 0, n 8 2, Rg = C2H5^· La purification est réalisée par chromatographie flash avec de l'acétate d'éthyle.
43 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H21N3°3 et on obtient les valeurs suivantes:
5 C H N
- calculées ..... 61,84 7,26 14,42 - trouvées ...... 61,61 7,37 14,19 L'alcool est converti en tosylate par dissolution dans du chlorure de méthylène contenant de la N,N-diméthyl-4-aminopyridine (0,05 ëquiva-10 lent molaire) et de la triéthylamine (1,05 équivalent molaire) et par traitement avec du chlorure de tosyle (1,1 équivalents molaires) ajouté en une seule portion à 0°C avec agitation. Après séjour pendant environ 24 heures à 0°C, le mélange est traité avec de l'eau et extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés de 15 chlorure de méthylène sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. Une chromatographie flash du produit résiduaire donne la 2-(3-(p-toluènesulfonate)propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phënoxyëthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one (XV, Y = H, X^ = 0, n = 2, R2 = C2H5).
20 EXEMPLE 13 2-{3-C4-(3-chlorophényl )-1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridiny1]prop,yl}-5-ëthyl-c 2,4-dih.ydro-4-(2-phénox.yéthyl )-3H-l,2,4-triazol-3-one _ C2H5 *j j-v
O
> La réaction de la 2-{3-(p-toluènesulfonate)propyl}-5-éthyl-2,4- 30 dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one (XV, Y = H, X1 = 0, n = 2, R2 = C^) avec la 4-(3-chlorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine selon le mode opératoire de l'exemple 9, procure le chlorhydrate de 2-L3-C4-(3-chlorophênyl)-1,2,3,6-tétrahydro-l-pyri di nylIpropyl}-5-éthyl--2,4-dihydro-4-(2-phënoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one. On cristallise 35 dans l'éthanol, point de fusion 163-165°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: c26h31cin4o2.hci 44 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 62,03 6,41 11,13 - trouvées ...... 61,73 6,39 11,06 5 RMN (DMSO-dg): 1,21 (3,t, 7,4 Hz); 2,20 (2,m); 2,67 (2,q, 7,4 Hz); 2,80 (2,m); 3,20 (4,m); 3,80 (6,m); 4,19 (2,t, 5,0 Hz); 6,22 (l,m); 6,95 (3,m); 7,38 (6,m); 11,60 (l,bs).
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de 5~{3-[4-(3-chlorophën.yl)-l--pipérazinyl]propyl}-4-éth,y1-10 2,4-dihydro-2-(2-phénoxyéth.yl )-3H-l,2,4-triazol-3-one ci )—\ 15 · ch ch n n-ch9ch_o Y ό •HCl 20 i (a) de l'éthyle 4-{4-(3-chlorophényl)pipérazine-l-yl}butyrate: v De l'éthyle 4-bromobutyrale (19,5 g, 0,10 mole); de la m-chloro- phénylpipërazine (19,6 g, 0,10 mole); du carbonate de potassium (4,2 g, 0,04 mole); et une quantité catalytique d'iodure de potassium sont 25 traités à reflux dans 200 ml d'acétonitrile pendant environ 28 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et concentré en une huile brute qui est partagée entre chlorure de méthylène et eau. La couche organique est lavée deux fois avec de l'eau, séchée (MgSO^) et concen-* trée sous vide en environ 30 g d'un solide brun clair. Ce produit est 30 purifié en utilisant une chromatographie liquide à haute pression préparatif. Une colonne de gel de silice est utilisée et on élue à l'aide d'un solvant mixte constitué de hexane/acétate d'éthyle/chlorure de méthylène dans un rapport 4,5/4,5/1. L'êluant est concentré en une huile, distillé (dans un appareil appelé Kugel rohr) à approximativement 35 160°C à 0,4 Torr., ce qui donne 12,6 g (41%) d'une huile jaune. Cet ester brut produit est utilisé sans autre purification.
(b) Hydrazide d'acide 4-(3-chlorophényl)pipërazine-l-ylbutanoique:
Du 4-{4-(3-chlorophënyl)pipérazine-l-yl}butyrate d'éthyle brut 45 (préparé ci-dessus en (a), 9,9 g, 0,03 mole) dans 20 ml d'éthanol est ajouté sous atmosphère d'azote à une solution agitée froide d'hydrazine anhydre (1,1 g, 0,035 mole) dans 5 ml d'éthanol absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est traité à reflux pendant 5 7 jours en utilisant l'infrarouge (IR) pour surveiller l'avancement de la réaction tandis que Ton observe la disparition de la fréquence ^ -1 d'extension C=0 à 1 730 cm . Une huile réactionnelle, obtenue par concentration sous vide, est partagée entre éther et eau. La couche aqueuse est extraite trois fois avec encore de l'éther. Les portions 10 éthérées sont toutes rassemblées et séchées (MgSO^) et concentrées sous vide; on obtient approximativement 10 g du produit hydrazide brut qui est utilisé sans autre purification.
(c) Une portion de 1'hydrazide (préparé ci-dessus en (b), 4,9 g, 0,016 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à une 15 solution froide d'isocyanate d'éthyle (1,2 g, 0,016 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène. La solution réactionnelle froide est agitée pendant 1 heure et ensuite concentrée sous vide, ce qui donne un rendement théorique du semicarbazate d'éthyle brut qui est combiné à 4,6 g de Κ0Η dans 100 ml d'eau et traité à reflux pendant approximativement ~ 20 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et le pH est * ajusté à 8 en utilisant de l'HCl 6N. Cette solution est extraite trois v fois avec de l'eau, les portions éthérées sont rassemblées et séchées (I^COg) et concentrées sous vide, ce qui donne 4 g (72%) de la 1,2,4-triazol-3-one brute sous la forme de solide blanc.
25 Cette triazolone intermédiaire produite est combinée avec du l-bromo-2-phênoxyéthane (2,5 g, 0,01 mole); du carbonate de potassium (4,6 g, 0,03 mole) et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 150 ml d'acëtonitrile. Ce mélange réactionnel est traité à reflux = pendant approximativement 3 jours, temps pendant lequel on ajoute de 30 petites quantités du catalyseur de transfert de phase, le sulfate acide de tétrabutylammonium (TBAHS, 0,035 g, 0,1 mole) et un équivalent supplémentaire de K2C03· A ce moment, la surveillance de la réaction par chromatographie en couche mince indique son achèvement. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et concentré en une huile qui est 35 partagée entre chlorure de méthylène et eau. La couche aqueuse est extraite deux fois avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène, les portions de chlorure de méthylène sont rassemblées et séchées (MgSO^) et concentrées à environ 5 g de produit brut. Ce produit 46 brut est purifié par chromatographie flash en utilisant une colonne de silice et par élution avec du méthanol (4¾) - chlorure de méthylène (96%). Une concentration sous vide donne une huile jaune qui est transformée en chlorhydrate par traitement avec HCl éthanolique. La recris-5 tallisation dans l'éthanol donne 2,7 g (49%) de solide blanc, point de fusion 153-155°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: c25h32cin5o2.hci 10 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 59,29 6,57 13,83 - trouvées ...... 59,40 6,55 13,92 RMN (DMSO-dg): 1,16 (3,t, 7,0 Hz); 2,15 (2,m); 2,70 (2,t, 6,8 Hz); 15 3,20 (4,m); 3,58 (8,m); 4,00 (2,t, 5,0 Hz); 4,25 (2,t, 5,0 Hz); 6,91 (6,m); 7,27 (3,m); 11,60 (l,bs).
EXEMPLE 15 5-{3-[4-(3-ch1orophényl )-l-pipërazin,yl]propyl}-2,4-dihydro-4-(2-phénoxy-éthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one 20 Cl
/ \ /"A
(y-*Y
(a) Isocyanate de 2-phénoxyéthyle: 1 L'acide 3-phénoxypropionique (3,0 g, 0,02 mole) est dissous dans 30 10 ml de chlorure de méthylène contenant une quantité catalytique de diméthylformamide. Du chlorure de thionyle (2,7 ml, 0,04 mole) est ajouté sous atmosphère d'azote en une seule portion à la température ambiante. Après avoir laissé ce mélange séjourner et réagir pendant ^ 2 heures, le mélange réactionnel est concentré sous vide, ce qui donne ... 35 3,3 g (100%) du chlorure d'acide brut produit.
c Le chlorure d'acide brut (3,3 g, 0,02 mole) est dissous dans 2 ml de toluène et chauffé à 100°C ce après quoi, de 1'azidotriméthylsilane (2,1 g, 2,4 ml, 0,02 mole) dans 2 ml de toluène est ajouté goutte à 47 goutte à une vitesse telle que le dégagement d'azote reste contrôlé. Le déroulement de la réaction est contrôlé par infrarouge (IR) pour s'apercevoir de la disparition du mode d'extension C=0 à 1 800 cm“'1' et elle est complète après 4 à 6 heures. Le solvant et l'excès de réactif sont 5 distillés sous pression réduite, ce qui donne l'isocyanate brun orangé qui est utilisé sans autre purification dans la prochaine étape.
Note: alors que l'acide 3-phênoxypropionique est disponible dans le commerce, il peut aussi être préparé commodément par alkylation du phénol avec du 3-bromopropionate d'éthyle et ensuite par hydrolyse de 10 l'ester, ce qui donne l'intermédiaire désiré, l'acide 3-phénoxypropio-nique.
(b) Phénoxyéthylsemicarbazide de l'acide 4-(3-chlorophényl)-l-pipéra-zinebutano’ique:
De l'hydrazide l'acide 4-(3-chlorophényl)-l-pipërazinebutanoTque 15 (préparé ci-dessus dans l'exemple 14, 4,5 g, 0,015 mole) dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0°C est traité avec l'isocyanate de phênoxy-êthyle brut préparé ci-dessus en (a). Après agitation à 0°C pendant environ 15 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et séjourner pendant la nuit. La concentration sous 20 vide et le séchage donne 7,6 g d'un solide brun. Ce solide brut est purifié par chromatographie flash à travers une colonne de silice et on élue avec un mélange 15% de méthanol/chlorure de méthylène, ce qui donne 5 g (61%) de semicarbazide.
(c) La semicarbazide intermédiaire (préparée ci-dessus en (b), 5,0 g, 25 0,01 mole) est traitée à reflux pendant la nuit dans 60 ml de solution de Κ0Η à 5%. A la suite de la réaction, ce mélange est refroidi, neutralisé (pH 7) avec du HCl 6N. Une extraction soigneuse avec un mélange chlorure de mëthylêne/éther, suivie d'un séchage (MgSO^) et d'une * concentration des extraits, donne 4,4 g (91%) de l,2,4-triazol-3-one 30 brute. La recristallisation dans l'éthanol donne le produit pur sous forme de cristaux blancs, point de fusion 159-161°C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H28C1N5°2 , 35 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 62,51 6,39 15,85 - trouvées ...... 62,35 6,34 15,57 48 RMN (DMSO-dg): 1,83 (2,m); 2,50 (8,m); 3,11 (4,m); 3,92 (2,t, 5,0 Hz); 4,15 (2,t, 5,0 Hz); 6,90 (6,m); 7,20 (3,m); 11,38 (l,s).
EXEMPLE 16
Hydrate de chlorhydrate de 5-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]-5 prop.yl}-2-éth,y1-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one t\—/ \-(au„ y \_/ M Y Œ2Œ3 •HCl*1/3 H20 15 De la 5-{3-[4-(3-chlorophênyl)-l-pipérazinyl]-propyl}-2,4-dihydro- 4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one (préparée ci-dessus dans l'exemple 15, 3,9 g, 0,01 mole); du bromure d'éthyle (1,1 g, 0,75 ml, 0,01 mole); du carbonate de potassium (3,7 g, 0,03 mole) et une quantité catalytique d'iodure de potassium sont dissous dans 250 ml d'acétoni-20 trile et traités à reflux pendant plusieurs jours. La réaction est surveillée en utilisant une chromatographie en couche mince (TLC) pour * observer la disparition de la triazolone de départ. 0,5 équivalent supplémentaire de bromure d'éthyle est ajouté et l'on poursuit le reflux pendant un total de 5 jours. A ce moment, on n'observe pas de triazolone 25 de départ par TLC. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré, concentré sous vide et partagé entre chlorure de méthylène et eau. La couche aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène, les portions de chlorure de méthylène sont rassemblées et séchées (MgSO^) et concentrées " en 4,1 g d'huile jaune. Cette huile est purifiée par chromatographie 30 flash à travers une colonne de gel de silice et élution avec 6% de méthanol/chlorure de méthylène. La concentration de l'éluant fournit 2,8 g d'une huile orangée qui est transformée en chlorhydrate par traitement avec HCl éthanolique, ce qui donne 1,9 g de solide blanc, point de fusion 150-153°C.
35 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for mule: C25H32C1N5°2*HC1,1/3H20 49 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées ..... 58,59 6,62 13,67 - trouvées ...... 58,68 6,59 13,36 5 RMN (DMSO-dg): 1,20 (3,t, 7,0 Hz,); 2,18 (2,m); 2,78 (2,t, 6,8 Hz); " 3,30 (8,m); 3,70 (4,m); 3,96 (2,t, 5,0 Hz); 4,17 (2,t, 5,0 Hz); 7,00 (6,m); 7,28 (3,m); 11,05 (l,bs).
10 15 = 20 25 30 35

Claims (26)

  1. 50
  2. 1.- Composé de formule XI YY=\ r2 i — 'j / \ * 5 \ /-χΓ(αΙ2)η-')γΚ-^^-Κχ_/'-Ζ O (XI) ou sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, 10 dans l equel : n est égal à 2 à 4*, R£ représente hydrogène ou alkyle inférieur; représente oxygène ou une liaison directe; Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur ou CF3 sous 15 réserve que, lorsque Y représente un hydrogène, n ne peut pas être égal à 2, R^ ne peut pas représenter un éthyle, X^ ne peut pas représenter un oxygène et Z ne peut pas représenter un phényl possédant un substituant monohalogène; et Z représente benzyle ou un radical choisi dans le groupe constitué 20 par: W? /V ri i -~R5· 1 jR6'-L Jj-k6 . 25 \ 1— 30 |--r6 I > ,1 XS --------- - dans lesquels: * 35 Rg représente hydrogène ou halogène; R^ représente halogène ou CF3; Rg représente hydrogène, halogène ou cyano; et R6 représente hydrogène ou halogène. 51
  3. 2. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo-. rophényl)-l-pipérazinyl]propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(3-phénoxypro- pyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-one.
  4. 3. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo-5 rophényl)-l-pipërazinyl]propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(4-phënoxybu- tyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one.
  5. 4. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo- rophényl)-l-pipërazinyl]propyl}-5-ëthyl-2,4-dihydro-4-{2-(2-méthoxy-phënoxy)ëthyl}-3H-l,2,4-triazol-3-one. / 10 5.- Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo- rophényl)-1-pipérazi nylDpropy1}-5-(1,1-diméthylêthyl)-2,4-di hydro-4-(2-phênoxyéthyl)-3H-l,2,4-tri azol-3-one.
  6. 6. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo-rophényl )-l-pipérazinyl ]propyl l-ô-êthyl^^-dihydro^-U-^-méthoxy- lB phénoxy)éthyl}-3H-l,2,4-triazol-3-one.
  7. 7. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo-rophényl)-1-pi pérazi nylIpropyl}-5-ëthyl-2,4-dihydro-4-{2-[3-(trif1uo-rométhyl)phënoxy]éthyl}-3H-l,2,4-triazol-3-one.
  8. 8. Composé selon la revendication 1 qui est la 4-{3-(3-chloro- » 20 phénoxy)-propyl}-2-{3-[4-(3-chlorophënyl)-l-pipéraziny1]propyl}-5- éthyl -2,4-di hydro-3H-tri azol -3-one.
  9. 9. Composé selon la revendication 1 qui est la 4-{2-(3-chloro- phénoxy)-éthyl}-2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pi pérazi nylHpropyl}-5-éthyl-2,4-di hydro-3H-l,2,4-tri azol-3-one. 25 10.- Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo- rophényl)-l-pipérazinyl]propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-{3-[3-(trifluoro-méthyl)phénoxy]propyl>-3H-l,2,4-triazol-3-one.
  10. 11. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo- , rophényl)-1-pipérazi nylIpropyl}-5-éthyl-2,4-di hydro-4-(3-phênylpropyl)- 30 3H-l,2,4-triazol-3-one.
  11. 12. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chloro-phényl)-l-pipérazinyl]propyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(4-phénylbutyl)-3H- 1,2,4-triazol-3-one.
  12. 13. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chloro-35 phényl)-l-pipérazinyl]propyl}-2,4-dihydro-4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2,4- ^ triazol-3-one. 52
  13. 14. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chloro-phényl)-1-pipérazi nylIpropyl}-2,4-di hydro-4-{2-(3-chlorophénoxy)éthyl}-3H-l,2,4-triazol-3-one.
  14. 15. Composé selon la revendication 1 qui est la 4-{3-(3-chloro- 5 phénoxy)-propyl}-2-{3-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]propyl}-2,4- dihydro-3H-l,2,4-tri azol-3-one.
  15. 16. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo-rophényl)-1-pipérazi nyl üpropyl}-2,4-dihydro-4-{3-[3-(trifluorométhyl)-phënoxylpropyl>-3H-l,2,4-triazol-3-one. 10 17.- Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(l,2- benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinylIpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-(2-phé-noxyéthyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-one.
  16. 18. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{4-[3-(3-éthyl- 4,5-dihydro-5-oxo-(2-phénoxyéthyl)-lH-triazol-l-yl)propyl]-l-pipérazi- 15 nyl}-3-pyridinecarbonitrile.
  17. 19. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-êthyl-2,4-di-hydro-4-(2-phênoxyëthyl)-2-{3-[4-(phênylméthyl)-l-pi pérazinylIpropyl}-3H-1,2,4-tri azol-3-one.
  18. 20. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-éthyl-2,4-dihy- 20 dro-4-(2-phénoxyêthyl)-2-{3-[4-(qui noline-2-yl)-l-pipérazinyl]propyl}- 3H-1,2,4-triazol-3-one.
  19. 21. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(3-chlo-ro-4-fluorophényl)-l-pipërazinylüpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phê-noxyéthyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-one. 25 22.- Composé selon la revendication 1 qui est la 5-ëthyl-2,4-dihy- dro-4-(2-phénoxyéthyl)-2-{3-[4-(3-(trif1uorométhyl)phényl)-l-pipérazi-nylIpropyl}-3H-l,2,4-triazol-3-one.
  20. 23. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(2-chlo-ro-6-pyrazi nyl)-1-pipérazi nylHpropyl1-5-éthyl-2,4-di hydro-4-(2-phênoxy- 30 ëthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one.
  21. 24. Composé selon la revendication 1 qui est la 2-{3-[4-(6-chlo-ro-2-pyridinyl)-1-pipérazinylIpropyl}-5-éthyl-2,4-dihydro-4-(2-phénoxy-éthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one.
  22. 25. Composition pharmaceutique comprenant une quantité antidépres- i*. 35 sion non toxique d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 24 ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 26.- 2-{3-C4-(3-chlorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinyl]-propyl>-5-êthyl-2,4-dihydro-4-(2-phënoxy6thyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one. 53 27. - 5-Î3-C4-(3-chlorophênyl)-1-pipérazinyl]-propyl}-4-éthyl-2,4-dihydro-2-(2-phênoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one. 28. - 5-{3-[4-(3-chlorophënyl)-l-pipérazinyl]-propyl}-2,4-dihydro- 4-(2-phénoxyéthyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one. X, 29.- 5-{3-[4-(3-chlorophênyl)-l-pipérazi nyl]-propyl}-2-éthyl-2,4- c di hydro-4-(2-phénoxyêthyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-one. r , 30.- Procédé de préparation d'un composé de formule XI "Z I 1 / \ \_J V(cv - VS-C“2,3_ \_/ O (XI) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : n est égal à 2 à 4; R,> représente hydrogène ou alkyle inférieur; représente oxygène ou une liaison directe; Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur ou CFg sous réserve que, lorsque Y représente un hydrogène, n ne peut pas être égal à 2, R2 ne peut pas représenter un éthyle, X^ ne peut pas représenter un oxygène et Z ne peut pas représenter un phényl possédant un substituant monohalogène; et Z représente benzyle ou un radical choisi dans le groupe constitué par: W? XX XS XX : Ί . i T5· X iK6'X JU /'X ΧγΧ -T—XX -i -LU’ ! JL J 54 dans lesquels: Rg représente hydrogène ou halogène; R4 représente halogène ou CF3; Rç représente hydrogène, halogène ou cyano; et Rß représente hydrogène ou halogène. —te. O Γ, ce procédé consistant: (a) à faire réagir: (1) un composé de formule X‘ ‘»ri (x·) B'-K N-A’ Y dans lequel: A' représente hydrogène ou A' est un radical pipérazinyl (a) /Ά -(CH J.-K N-Z 2J\_/ 0&c dans lequel: Z est tel que défini ci-dessus, ou A' est un radical (b) -(CH2)3-Xn (b) dans lequel: X" est un groupe partant tel que halogène, sulfate, u phosphate, mésylate et de préférence tosylate, et : B' représente l'hydrogène ou un radical (c) ^ ^>~Xr(CH2) p- (c) 55 dans lequel : n est égal à 2 à 4; Xj représente l'oxygène ou une liaison directe, et Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur 5 possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou CF, sous -Zj*. O réserve que lorsque Y représente un hydrogène, n : ne peut pas être égal à 2, Rg ne peut pas repré- , senter un éthyle, Xj ne peut pas représenter hydrogène et Z ne peut pas représenter un phényl 10 possédant un substituant monohalogène, avec (2) soit (i) un agent d'alkylation de formule VII R1 — : V/°'<CH2)n'x 15 (VII) dans laquelle: Rj représente un halogène ou un alkoxy lorsque n est égal à 2 à 4 et R représente aussi un hydrogène ^ 20 lorsque n est égal à 3 à 4; ^ n est un entier de 2 à 4; et "X" peut représenter un halogène, de préférence chlore ou brome, ou un groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, mësylate 25 ou (ii) un agent d'alkylation de formule XIII / \ x'-(ch2)3-^ j-z 30 (XIII) dans laquelle: X' peut représenter un halogène (de préférence chlore ou brome) ou un groupe partant convenable tel que sulfate, phosphate, tosylate, mésylate; et 35 Z est tel que défini ci-dessus; ou (iii) une pipêrazine de formule XVI /~Λ HN N-Z V_/ /ντ rr\ 56 dans laquelle: Z est tel que défini ci-dessus; lorsque A1 représente le radical (b) et B1 représente le radical (c), 5 dans lequel ladite réaction de (1) et (2) est réalisée dans des conditions telles que l'on forme le composé de formule XI; et ensuite, (b) éventuellement, si l'on souhaite un sel du composé du formule XI, à faire réagir le produit de l'étape (a) dans des conditions 10 telles que l'on forme un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule XI.
  23. 31.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les deux étapes suivantes: (1) on fait réagir le chlorure de p-toluënesulfonyle avec un alcool 15 possédant la formule XIV Y R2 -p=rN ΈΚ (CE2) n'y“· ( CH2 ) 3-OH O 7 20 (XIV) , “T dans laquelle: Y représente hydrogène, halogène, alkoxy inférieur ou CFg sous réserve que, lorsque Y représente un hydrogène, n ne peut pas être égal à 2, R2 ne peut pas être un éthyle, X-j^ ne peut pas 25 représenter l'oxygène et Z ne peut pas représenter un phényl possédant un substituant monohalogëne; X^ représente oxygène ou une liaison directe; n est égal à 2 à 4; et F*2 représente hydrogène ou alkyle inférieur, j 30 de façon à former un tosylate de formule XV, Y ^2 | N O rk. 35 (XV) \ (2) et ensuite on fait réagir ledit tosylate de formule XV avec une 57 pipérazine substituée XVI /~\ HN_^-Z ^ 5 ......... (XVI) VÎ. (dans laquelle Z est défini dans la revendication 31) dans des r conditions telles que l'on forme le composé de formule XI.
  24. 32. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que 10 l'étape (a) consiste à alkyler une triazolone de formule XII \__^Xr(CH2)n-NX/l® 15 (XII) avec une pipérazylpropyl-X1 de formule XIII / \ X'-(CH2)3-N N-Z -v XI ! 20 \_/ (XIII) dans laquelle: X1 peut représenter un halogène ou un groupe partant convenable tel 25 que sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate; dans des conditions telles que l'on forme le composé de formule XI.
  25. 33. Composé de formule II c2h5-=N ^^ r so ÎUy· (XI) o dans laquelle: ^ 35 R représente un halogène attaché en position 2, 3 ou 4 du cycle £ phénylique. 58 34, - Procède de préparation d'un composé de formule II / 5 iiNJ-«2CH2CH2-NN^y,,-0 (II) dans laquelle: R représente un hydrogène attaché en position 2, 3 ou 4 du cycle du 10 phényl, ce composé consistant: (a) ä alkyler Vhydrazine avec une l-(halophényl)-4-(3-halopropyl)-pipérazine pour donner une l-(halophënyl)-4-(3-hydrazino-propyl)-pipérazine de formule III 15 /—\ (III) I 20 et ensuite, “ (b) ä condenser ce composé de formule III avec un N-éthoxycarbonylthio- propionamide S 0 (ch2ch2c-nh-coc2h5) 25 dans un solvant réactionnel inerte à température élevée de façon à produire ce composé de formule II.
  26. 35. Méthode de traitement d'un mammifère souffrant d'une dépression consistant à administrer à ce mammifère une quantité thérapeuti- v quement efficace en tant qu'antidêpression et non toxique d'un composé ? 30 selon une quelconque des revendications 1 à 24, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, r* V' 35 S,-"·'
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