KR880001375B1

KR880001375B1 - 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR880001375B1
Application number: KR1019880006144A
Authority: KR
Inventors: 엘.템플 주니어 데이비드; 지.로베크 주니어 월터
Original assignee: 브리스톨-마이어스 컴페니; 이사크 야르 코브스키
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1988-05-24
Publication date: 1988-07-29

Abstract

내용 없음.

Description

항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법

본 발명은 1,2,4-트리아졸 복소환식 탄소화합물과 그 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 2-[3-[4-(할로-페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(펜옥시알킬)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온,4-[3-[4-(할로-페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(펜옥시알킬)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온과 우울증 치료시의 사용방법에 관한 것이다.

G.Palazzo에 의한 미합중국 특허 제 3,857,845호에는 하기 구조식을 가진 1-[3-(4-메타-클로로페닐-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디에틸-2-1,2,4-트리아졸릴-5-온 화합물이 개시되어 있다.

또한, 상기 화합물은 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-4,5-디에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온으로 명명하기로 하며 관용명은 "에토페리돈"이다.

유용성에 있어서, 제 845Palazzo 특허에는 에토페리돈은 실험 대상자에 대한 활동성의 감소 내지는 낮은 운동성의 진정작용을 가진 정신안정제의 약리적인 특성을 지니고 있음을 개시하고 있다.

또한, 혈압 강화 및 진통작용으로 인하여 사람치료시의 불안 억제제 및 정신안정제로서 사용 가능하다고 기술하고 있다. 또한, G.Palazzo에 의한 미합중국 특허 제 3,381,009호에는 하기 구조식의 1,2,4-트리아졸로 [4,3-a]피리딘이 개시되어 있다 :

식중, R은 수소 또는 메틸이고,

R'은 수소, 알킬(1-4C), 알콕시(1-4C) 또는 할로겐이다.

본 화합물은 여러 동물실험에 의하면 정신안정작용, 혈압강하작용, 및 진통작용이 있는 것으로 밝혀졌다. 정신안정작용에 있어서, 약리적 측면에는 진정작용, 운동성의 감소, 이완, 고용량 투여로 인한 근육성 부조화증 운동실조증 및 쥐에서의 조건 반사억제와 같은 작용 효과를 포함한다. 제 009호 특허의 작용에 대한 자료에 의하면, 항아드레날린성 효과와 항세로토닌 효과는 메프로바메이트와 같은 불안 억제제보다는 클로르프로마진과 같은 항정신병제와 더욱 유사함을 나타내는 것이다.

특히, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 약리적 특성은 국제 신경약리학 잡지(International Journal of Neuropharmacology, 7, 587-599(1968))에 Silvestrini에 의해 일층 상세히 기술되었다.

트라조돈으로 공지되어 있는 상기 화합물은 집중적인 인체시험 결과, 이미프라민과 효과상으로는 대등하나 부작용이 훨씬 적은 항우울제로 나타났다(Faber 등, Current Therapeutic Research, 25, 827-834(1979))

본 발명은 하기 구조식을 가진 피페라지닐알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 이것의 약학적 허용염에 관한 것이다.

여기서, n은 2-4이며 R은 할로겐이고, R₁은 수소, 할로겐, 알콕시이다.

여기서 할로겐이나 할로는 불소, 요오드, 더욱 바람직하게는 브롬, 염소를 의미한다. 알콜시는 메톡시, 에톡시 tert-부톡시 등과 같은 (1-4C) 알콕시를 의미한다.

약학적으로 허용 가능한 산부가염은 음이온이 염의 독성이나 약리적 활성에 영향을 미치지 않는 것들이며, 구조식(I)의 염기와 약리적으로 균등물들이다. 이들은 일반적으로 의학용으로 사용하는 것이 바람직하다. 경우에 따라서, 이들은 용해도, 흡습성의 결여, 정제형성시의 압축성, 약학용으로 사용할 수 있는 기제와 다른 성분과의 상용성과 같은 약제제조시에 바람직한 물성을 가진다.

염은 구조식(I)의 염기를 선택적 산과 반응시켜서 제조한다. 용액중에서 접촉시키는 것이 바람직하다. 이들은 또한 구조식(I) 물질의 한 염의 음이온을 용액 또는 추출액으로 부터 용액내에 침전시키거나, 이온 교환수지로부터 용리 또는 그 위에 보유시킴으로써 소정의 화학종을 분리할 수 있는 조건하에 다른 음이온과 치환시키는 치환법 또는 이온 교환 수지처리법에 의해 제조할 수 있다.

구조식(I)의 염을 형성시키는데 약학적으로 허용 가능한 산에는 염산, 브롬산, 시트르산, 초산, 벤조산, 만델산, 인산, 질산, 점액산, 아세티온산, 팔미틴산, 헵타논산 등이 있다.

가장 대표적인 실시예에서, 본 발명은 R이 메타-클로로이고, R¹가 수소이며 n이 2인 구조식(1)의 화합물을 제공한다.

구조식(I)의 화합물은 향정신성을 가진 유용한 약제이다. 이점에서, 이들은 하기표에서와 같은 종래의 생체내 실험에 따르면, 항우울성과 관련된 선택적인 중추신경계 효과를 가진다.

이 실험에서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1)-피페라지닐]-프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온은 쥐에서 CAR(조건 회피반응)을 억제함과 동시에 예방하나, 생쥐에게 레저핀 안검하수증을 역전시키진 못한다.

진정작용은 항우울제의 통상적인 부작용이다. 이점에 있어서, 구조식(Ia) 화합물은 쥐에서 알코올 최면상태를 상승시키는 최소의 활성을 가지며, 이것은 상기 역반응의 상대적인 결함을 나타내는 것이다.

본 화합물의 향정신성과 특이성을 나타낼때, 종래의 실험관내 중추신경계 수용체 결합방법론을 이용할 수 있다.

배위자와 같은 특정 화합물은 향정신성 또는 부작용 가능성에 관계된 뇌조직에서의 특이한 고친화력 부위에 결합하는 것으로 판명되었다. 이와 같이 특이한 고친화성 부위에 결합하는 라디오라벨드 배위자의 억제는 당해 중추신경계 기능에 영향을 미치거나 생체내에서 부작용을 야기하는 화합물 성능의 척도로 간주된다.

다음 실험들을 본 화합물의 향정신성의 윤곽을 밝히는데 이용할 수 있다.

전술한 분석에 의하면, R이 메타-클로로이고 R'가 수소인 구조식(I)의 화합물은 세로토닌 결합을 억제하며, 도파민 수용체 결합, 콜린 수용체 결합, 알파수용체 결합에 대하여 비교적 불활성이다.

후자는 세로토닌 2형에 비해 알파수용체의 친화도가 커서 진정작용 및 혈압강화작용과 같은 부작용을 일으키는 약제에서 특히 중요하다.

따라서, 본 화합물 및 특히 전술한 가장 바람직한 화합물은 최소한 부작용 가능성을 가진 개량된 항우울제로 생각된다.

본 발명에 의하면, 구조식(I)의 2-피페라지닐알킬-1,2,4-트리아졸-3-온은 하기 구조식(Ⅱ)의 2-피페라지닐알킬 트리아졸론을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 알카리금속 염기로 처리하여 이들의 알카리금속염을 제거하고, 이어서 구조식(Ⅱ)의 알카리금속염을 하기 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드로 알킬화하는 방법에 의해 제조한다 :

식중, R은 페닐고리의 2, 3 또는 4위치에 결합된 할로겐이다.

식중, R₁은 상기 정의와 동일하고, n은 2-4이며 X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 설페이트, 포스페이트, 토실레이트, 메실레이트와 같은 적당한 이탈기이다.

구조식(Ⅱ)는 구조식(Ⅱ')의 다른 호변이성질체를 가진 화합물의 호변이성질체이다.

구조식(I)의 4-피페라지닐알킬-1,2,4-트리아졸-3-온은 하기 구조식(Ⅱa)의 4-피페라지닐알킬 트리아졸론을 크실렌 또는 아세토니트릴 등과 같은 반응 불활성 용매중에 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 알칼리금속 염기의 존재하에서 하기 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드와 반응시키는 방법으로 제조한다 :

식중, R은 페닐고리의 2, 3 또는 4위치에 결합된 할로겐이다.

식중, R₁은 상기 정의와 같고, n은 2-4이고 X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 설페이트, 포스페이트, 토실레이트, 메실레이트와 같은 적당한 이탈기이다.

S.Gabriel, Ber. 20, 2224(1887)의 Gabriel 합성의 알킬화단계에서 설명된 바와 같이 전술한 반응은 표준실험 공정에 의거하여 행한다.

이 경우에, 반응물을 약 50°-200℃ 범위의 온도에서 불활성 반응용매에 혼합한다. 아세토니트릴과 크실렌은 반응을 수행하는데 특히 바람직한 용매이나, 반응 또는 반응물에 역영향을 끼치지 않는 다른 용매도 사용할 수 있다. 이점에서, 벤젠, 톨루엔 디메틸포름아미드, n-부탄올과 같은 용매가 적당하다. 반응 시간은 선택된 온도나 용매에 따라 어느 정도 가변적이다. 예를 들면, 저온에서는 긴 반응시간이 필요하며, 고온에서의 알킬화는 짧은 시간에 완성된다. 아세토니트릴 또는 크실렌의 경우에, 최적 수득률은 8시간-68시간 동안의 반응에 의해 얻어진다.

구조식(I) 생성물의 대표적인 제조방법은 아세토니트릴중에 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 알카리금속 탄산염의 존재하에서, 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅱa)의 피페라지닐알킬트리아졸론을 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드와 반응시키는 것으로 구성된다.

구조식(Ⅱ)의 2-피페라지닐알킬트리아졸론 중간체는 히드라진을 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진으로 알킬화하여 하기 구조식(Ⅲ)의 1-(할로페닐)-4-(3-히드라지노프로필)피페라진을 제조한후, 고온의 반응 불활성 용매중에서 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드

와 축합시켜서 제조하는 것이 바람직하다 :

환류온도에서 반응을 용이하게 행하기 위한 용매로서는 에탄올과 같은 알칸올이 특히 바람직하다. 다른 적당한 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르등이다.

구조식(Ⅱa)의 4-피페라지닐알킬트리아졸론 중간체는 에탄올중에서 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드를 히드라진과 함께 가열하여 하기 구조식(Ⅳ)의 트리아졸론 화합물을 제조한 후, 반응 불활성용매중에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨과 같은 적합한 알칼리금속 염기의 존재하에 하기 구조식(Ⅴ)의 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)-피페라진으로 알킬화하여 제조한다 :

식중, R은 할로겐이고,

X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 설페이트, 포스페이트, 토실레이트, 메실레이트 등과 같은 적합한 이탈기이다.

구조식(Ⅶ) 펜옥시알킬 할라이드로 구조식(Ⅱa) 중간체를 알킬화하는 데에는 전술한 실험실적 방법과 용매(바람직하게는 아세토니트릴)를 사용한다. 구조식(Ⅱ)와 (Ⅱa) 중간체를 제조하기 위한 또 다른 실시가능한 방법은 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드를 에탄올 중에서 히드라진과 함께 가열하여 하기 구조식(Ⅳ)의 트리아졸론 화합물을 제조한 후, 환류온도의 크실렌중에서 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진화합물로 알칼화하는 것으로 구성된다.

전술한 구조식(Ⅱ) 중간체의 전술한 제조방법에 비해서, 이 방법은 트리아졸론(Ⅳ)이 2, 4위치에서 무분별하게 알킬화되어서 피페라지닐알킬트리아졸론(Ⅱ)의 수득률이 낮아지기 때문에 만족할 만한 것이 못된다.

예를 들면, 환류 크실렌 중에서 트리아졸론(Ⅳ)과 1-(3-페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진과의 반응은 R이 메타-클로로인 구조식(Ⅱ)의 피페라지닐-알킬트리아졸론 중간체와 더불어 2차적인 산물로 하기의 화합물(염산부 가염으로 분리된)을 생성한다.

2차 생성물

4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-온 염산염 ; 융점 210°-212℃(분해).

2,4-비스-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-프로필]-5-에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 염산염 ; 융점 206°-208℃(분해).

구조식(Ia) 화합물의 또 다른 제조방법은 구조식(Ⅲ)의 1-(할로페닐)-4-(3-히드라지노프로필)피페라진을 R₁이 상기 정의와 같고 n이 2-4인 하기 구조식(Ⅴ)의 N-펜옥시에틸-N-에톡시카르보닐오프로피온아미드와 축합하는 것으로 구성된다.

축합은 전술한 구조식(Ⅱ)의 피페라지닐알킬트리아졸론의 제조시에서와 같이 에탄올과 같은 적당한 반응 불활성 용매중에서 행한다. 구조식(Ⅴ)의 중간체는 염기성 조건하에서 메틸디티오프로피오네이트를 N-(펜옥시알킬)에틸카르보네이트와 축합하거나, 알카리금속 염기 존재하에서 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드로 N-에톡시카르보닐티오프로피온아미드를 구조식(Ⅷ)의 펜옥시알킬할라이드로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.

하기 구조식(Ia)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법은 R'가 수소 또는 (2-4C)의 R₁-펜옥시알킬인 하기 구조식(Ⅵ)의 아미드를 고온의 반응 불활성 용매중에서 R이 할로겐인 하기 구조식(Ⅲ)의 1-(할로페닐)-4-(3-히드라지노프로필)피페라진과 축합하여 R'가 R₁-펜옥시알킬인 구조식(I)의 화합물과 R'가 수소인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조한후, 구조식(Ⅱ)의 화합물을 알카리금속 염기의 존재하에 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드로 알킬화하는 것으로 구성되는 단일방법이다.

구조식(Ia) 화합물의 또 다른 바람직한 제조방법은 하기 구조식(Ⅷ)의 펜옥시알킬트리아졸론을 반응 불활성 용매중에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 적합한 알카리금속 염기의 존재하에 하기 구조식(Ⅸ)의 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진으로 알킬화하는 것으로 구성된다.

식중, R₁은 수소, 할로겐 또는 알콕시이고, n은 2-4이다.

식중, R은 할로겐이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 설페이트, 포스페이트, 토실레이트, 메실레이트등과 같은 적합한 이탈기이다.

"반응 불활성 용매"는 실질적으로 반응에 관여하지 않는 양성자성 또는 반양성자성 용매 또는 부형제를 약칭하는 것이다.

구조식(Ⅱ)의 중간체를 구조식(Ⅶ)의 펜옥시알킬할라이드로 알킬화하는 데에는 전술한 실험실적 방법과 용매를 사용한다. 이 경우에, 알칸올, 특히 이소프로판올이 바람직하다.

구조식(Ⅱ)와 (Ⅷ)의 트리아졸론 중간체로부터 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위한 전술한 방법은 하기 구조식(Ⅹ)의 화합물을 구조식(Ⅶ) 또는 (Ⅸ)의 알킬화제로 알킬화하는 것으로 구성되는 단일방법의 일실시예로 나타낼 수 있다.

식중, A'는 수소 또는 하기 구조식의 1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진라디칼이고 ;

B'는 수소 또는 펜옥시알킬라디칼이다 :

식중, R₁은 상기 정의와 같고, n은 2-4이며 A' 또는 B'중 하나는 수소이어야 한다.

본 발명은 또한, 우울증으로 고통받는 포유동물에게 구조식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 항우울증에 효과적인 분량을 전신적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 우울증 치료방법을 제공한다. 유효량은 체중 ㎏당 0.01-40㎎이며, 그 투여량은 얻고자하는 효과, 투여방법 및 다소는 선택된 특정화합물에 따라 다르다. 전신투약법이란 경구적, 직장내 혹은 비경구적(즉, 근육내, 정맥내, 피하적)으로 투여함을 의미한다.

일반적으로 본 발명의 화합물을 경구 투여할 경우에는 소량을 비경구 투여한 경우와 동일한 효과를 얻기 위해서는 많은 양의 활성제제가 필요하다. 우수한 임상실험에 의하면, 본 화합물은 해로운 부작용을 일으키는 일없이 효과적인 항우울 효과를 얻을 수 있는 농도로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와의 혼합물로서, 항우울을 목적으로 투여할 수 있다. 치료시에, 이들은 항우울에 유효한 분량의 구조식(I) 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어로 구성되는 약학 조성물로 투여된다. 약학 조성물은 단위 투약량당 약 1 내지 500㎎의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하며, 일반적으로 정제, 함당정체, 캡슐, 분제, 수성 또는 유상현탁제, 시럽, 엑릭실 및 수용액으로 제조한다.

약학 조성물의 특성은 소정의 투여 경로에 의존한다. 예를 들면, 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐형태로 할수 있으며, 결합제(예 : 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리딘), 충진제(예 : 락토스, 슈가, 옥수수전분, 칼슘포스페이트, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카), 붕괴제(예 : 전분) 및 습윤제(예 : 나트륨 라우릴설페이트)와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 종래의 약학적 캐리어를 함유한 구조식(I)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 정맥주사용 수용액 또는 근육주사용 유상현탁액과 같은 비경구 조성물로서 사용한다.

다음은 실시예의 의거하여 본 발명의 제조방법 및 생성물을 예시하는 바, 이러한 실시예들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 핵자기공명(NMR)의 분광성은 ppm으로 표시되는 화학적 이동 변위 다운필드(

)대 참고 기준인 테트라메틸실란에 대한 것이다.

각종 이동변위에 대하여 기록된 상대적인 면적은 각 치환체내의 수소원자수에 대응하며 다중도에 관한 이동변위의 특성은 적절한 결합상수를 가진 브로우드 싱글렛(bs) 멀티플렛(m), 트리플렛(t) 또는 쿼드럽플렛(q)으로 기록되다.

포맷은 NMR(용매) :

(상대면적, 다중도, J값)이다. 이용되는 약어는 DMSO-d₆(듀테로디메틸 술폭사이드), IR(적외선), KBr(칼륨브로마이드)이다.

[실시예 1]

2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-^*온 (Ⅱa)

(a) 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐)피페라진 염산염

50% 수산화나트륨용액(430.6g, 5.333몰)을 0-10℃의 온도를 유지하면서, 435ml의 물과 535ml의 아세톤중의 1-(3-클로로페닐)피페라진 염산염(502.0g, 2.153몰)과 1-브로모-3-클로로프로판(339.0g, 2.153몰)의 교반 용액을 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 계속한 후 상층의 유기상을 분리하여 감압하에 농축하였다. 남아 있는 유상잔사를 아세톤 500ml에 혼합하여 여과한 후, 여액을 감안하여 농축하여 유상잔사를 얻었고, 이것을 끓고 있는 묽은 염산(물1.67l＋농염산 280ml, 3.36몰)에 용해하였다.

냉각된 산용액에서 최초로 분리되는 오일을 정치시켜서 고화시킨 후 수집하여 냉수로 세척하고 공기 건조시켰다.

활성탄을 사용해서 물로 부터 상기 물질을 결정화하여 66%의 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐)피페라진 염산염 438.4g을 얻었다.

융점 : 196.5-198.5℃

* 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로 명명하기도 한다.

(b) 1-(3-클로로페닐)-4-(3-하이드라지노프로필)피페라진

20ml의 에탄올중의 하이드라진 하이드레이트(10.7g, 0.184몰)을 20ml 에탄올 중의 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진 염산염(9.29g, 0.03몰)에 서서히 첨가하였다.

혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 감압하에 용매를 제거하고, 20ml의 물을 잔사에 첨가하였다.

50ml의 테트라하이드로퓨란을 수성 혼합물에 첨가한 후 얼음 배스 냉각하에서 수산화칼륨 펠렛으로 포화시켰다.

테트라하이드로퓨란 상을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 감압 농축시켜서 정제하지 않고 후속 단계에 사용할 수 있는 7.4g(92%)의 1-(3-클로로페닐)-4-(3-하이드라지노프로필)-피페라진을 얻었다.

(c) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온

90ml 에탄올중의 1-(3-클로로페닐)-4-(3-하이드라지노프로필)피페라진(19.6g, 0.073몰)의 용액을 30ml 에탄올중의 N-에톡시 카르보닐티오프로피온아미드(12.13g, 0.073몰)에 첨가하였다.

이 혼합물을 아황산수소를 휘발시키면서 16시간 동안 환류시킨 후, 감압 농축하였다. 에탄올로부터 잔사물질을 결정화하여 18.3g(72%)의 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온을 얻었다.

융점 79-81℃

에테르에 의해 염이 침전된 에탄올중의 염기샘플에 에탄올성 염화수소를 첨가하여 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온 염산염을 얻었다.

융점 165-167℃

C₁₇H₂₄CIN₅O·HCI의 분석 :

계산치 : C, 52.86 ; H, 6.53 ; N, 18.13.

실측치 : C, 52.72 ; H, 6.44 ; N, 17.96.

NMR(DMSO-d₆) : 1.15(3H, t, 7.3Hz), 2.16(2H, m), 2.43(2H, q, 7.3Hz), 3.18(8H, m), 3.68(4H, m), 6.89(3H, m), 7.24(1H, m), 11.49(1H, bs).

IR(0.5%KBr, ㎝^-1) : 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980.

[실시예 2]

2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온^*

* 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로 명명하기도 한다.

(a) 크실렌 중에서의 반응

10ml 물 중의 수산화나트륨(2.08g, 0.052몰)을 교반하에서 150ml의 따뜻한 에탄올 중의 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온(18.2g, 0.052몰)에 서서히 첨가하였다. 혼합이 완료되었을때, 감압하에 증류물을 제거하였다. 잔사물질에 에탄올을 첨가하여 감압하에 제거한 후, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온의 나트륨염 고형물이 얻어질때까지 상기 공정을 반복하였다.

나트륨염을 분말화하여 200ml 크실렌중에 현탁하고, 20ml 크실렌중의 펜옥시에틸 브로마이드(10.4g, 0.052몰)과 함께 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 64시간 동안 교반하에 환류시키고, 고온 반응 혼합물을 여과하였다.

여액을 감압하에 농축하고, 잔사물질을 에테르에 혼합하였다.

불용성 물질을 수집하고, 에테르 여액을 농축하여 유리염기인 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 22.9g(94%)를 얻었다.

에탄올중의 유리염기 용액을 에탄올성 염화수소로 산성화시켜서 생성물을 정제한 후, 결정화하여 수화된(0.25몰) 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시-에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 염산염 (수율 30.7%)을 얻었다.

융점 175-177℃

C₂₅H₃₂CIN₅O₂·HCI·1/4H₂O의 분석 :

계산치 : C, 58.77 ; H, 6.61 ; N, 13.71.

실측치 : C, 58.61 ; H, 6.48 ; N, 13.68.

NMR(DMSO-d₆) : 1.20(3H, t, 7.5Hz), 2.16(2H, m), 2.66(2H, q, 7.5Hz), 3.27(8H, m), 3.74(4H, m), 3.96(2H, t), 4.17(2H, t), 6.96(6H, m), 7.29(3H, m), 11.50(1H, bs).

IR(0.5%KBr, ㎝^-1) : 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.

상기 공정에 따라 제조한 수화되지 않는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 염산염을 175-177℃에서 용융하였다.

C₂₅H₃₂CIN₅O₂·HCI의 분석

계산치 : C, 59.29 ; H, 6.75 ; N, 13.87.

실측치 : C, 58.98 ; H, 6.44 ; N, 13.58.

NMR(DMSO-d₆) : 1.20(3H, t, 7.5Hz), 2.14(2H, m), 2.65(2H, q, 7.5Hz), 3.25(8H, m), 3.72(4H, m), 3.95(3H, t), 4.16(2H, t), 6.91(6H, m), 7.25(3H, m), 11.61(1H, bs).

NMR(DMSO-d₆) : 9.65, 18.40, 22.90, 40.57, 41.89, 44.73, 50.31, 52.92, 64.95, 114.06, 114.30, 115.21, 119.12, 120.93, 129.53, 130.55, 133.94, 147.92, 150.78, 153.15, 157.87.

Ir(0.5%KBr, ㎝^-1) : 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930.

(b) 아세토니트릴 중에서 탄산칼륨과의 반응

100ml의 아세토니트릴중의 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온(15g, 0.043몰), 펜옥시에틸 브로마이드(8.62g, 0.043몰), 탄산칼륨(11.9g, 0.086몰)과 미량의 요오드화칼륨의 혼합액을 64시간 동안 환류시켰다.

반응 혼합액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨 후 잔사물질을 에테르에 첨가하여 여과하였다.

에테르성 여액을 농축하여 유리염기 상태의 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 18.35g(91%)를 얻었다.

유리염기를 에탄올중에서 에탄올성 염화수소를 사용하여 염산부가염으로 전환시킨 후, 에탄올로 부터 결정화하여 분석적으로 순수한 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 염산염(수율 53%)을 얻었다.

융점 175-177℃

C₂₅H₃₂CIN₅O₂·HCI의 분석

계산치 : C, 59.29 ; H, 6.57 ; N, 13.83.

실측치 : C, 59.42 ; H, 6.68 ; N, 13.52.

NMR(DMSO-d₆) : 1.20(3H, t, 7.5Hz), 2.15(2H, m), 2.65(2H, q, 7.5Hz), 3.25(8H, m), 3.72(4H, m), 3.95(2H, t), 4.16(2H, t), 6.93(6H, m), 7.27(3H, m), 11.61(1H, bs).

IR(0.5%KBr, ㎝^-1) : 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.

[실시예 3]

2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(3-펜옥시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

50ml의 아세토니트릴 중의 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온(3.86g, 0.01몰), 3-펜옥시프로필 브로마이드(2.15g, 0.01몰), 탄산칼륨(4.15g, 0.01몰) 및 미량의 요오드화칼륨 혼합액을 65시간 동안 환류시켰다.

반응 혼합액을 여과하고, 여액을 감압 농축시킨 후, 잔사물질을 에테르에 첨가하여 여과하였다.

용매를 제거한 후, 유리염기를 염산염으로 전환시킴으로써 정제를 행하고, 메탄올/클로로포름을 용리제로 하는 실라카컬럼을 사용하여 크로마토그래피함으로써 유리염기를 얻었다.

크로마토그래피 분리에 의해 얻어진 유리염기를 에탄올중에서 에탄올성 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시켜서 분석적으로 순수한 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(3-펜옥시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 1.17g(수율 22%)을 얻었다. 융점 145-147℃

C₂₆H₃₄CIN₅O₂·HCI의 분석

계산치 : C, 60.00 ; H, 6.78 ; N, 13.46

실측치 : C, 60.27 ; H, 6.82 ; N, 13.67

NMR(DMSO-d₆) : 1.15(3H, t, 7.2Hz) ; 2.10(4H, m) ; 2.55(2H, q, 7.2Hz) ; 3.18(6H, m) ; 3.75(8H, m) ; 3.99(2H, t, 6.0Hz) ; 6.94(6H, m) ; 7.27(3H, m) ; 11.70(1H, bs).

[실시예 4]

2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(4-펜옥시부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

50ml의 아세토니트릴중에서 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-(2H)-온(3.86g, 0.01몰), 4-펜옥시-부틸 브로마이드(2.29g, 0.01몰), 탄산칼륨(4.15g, 0.01몰)과 미량의 요오드화 칼륨의 혼합액을 65시간 동안 환류시켰다.

에테르성 여액을 농축하여 유리염기를 얻었다. 유리 염기를 에탄올중에서 에탄올성 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시킨 후 에탄올로부터 염을 결정화하여 분석적으로 순수한 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(4-펜옥시부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염을 얻었다.

융점 152°-154℃

C₂₇H₃₆CIN₅O₂·HCI의 분석

계산치 : C, 60.68 ; H, 6.98 ; N, 13.11

실측치 : C, 60.70 ; H, 6.86 ; N, 13.25

NMR(DMSO-d₆) : 1.19(3H, t, 7.4Hz) ; 1.74(4H, m) ; 2.19(2H, m), 2.58(2H, q, 7.4Hz) ; 3.19(6H, m) ; 3.70(6H, m) ; 3.99(4H, m) ; 6.92(6H, m) ; 7.26(3H, m) ; 11.70(1H, bs).

[실시예 5]

5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-(4H)-온(Ⅷa, n=2)

(a) 3-펜옥시프로피오닐 하이드라지드 염산염

R.Hall 등의 J.Chem. Soc., 2035(1949)에 의해 제조한 에틸-3-펜옥시프로피오네이트(1481.0g, 7.62몰)을 95% 하이드라진(308.3g, 9.14몰)에 첨가하면서 아이스 배스중에서 교반하였다.

침전물이 형성되었고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 정치시키고 16시간 동안 냉각한 후 여과하여 3-펜옥시프로피오닐 하이드라지드 백색 고형물(82.1% 수득율) 1128.0g을 얻었다.

5l의 메틸렌클로라이드중에 3-펜옥시프로피오닐 히이드라지드를 용해시킴으로써 염산염을 제조하였다.

용액을 교반하고 무수염산염을 pH3이 될때까지 혼합물에 버블시키면서 아이스 배스중에서 냉각하였다. 고형물을 수집하고, 메틸렌 클로라이드로 세정한 후 공기건조하여 3-펜옥시 프로피오닐 하이드라지드 2100.0g(87.1% 수득율)을 얻었다. 융점 145°-156℃

(b) 1-프로피오닐-4-(2-펜옥시에틸)세미카르바지드

3-펜옥시프로피오닐 하이드라지드 염산염(938.9g, 4.333몰), 6.8㎏의 빙수 및 3.4l의 톨루엔의 혼합액을 1.4l의 물중의 아질산나트륨(328.6g, 4.763몰)용액을 10분 동안 가하면서 얼음 배스중에서 교반하였다. 혼합물을 2℃에서 0.5시간 동안 교반하고 셀라이트를 첨가한 후, 이 혼합물을 셀라이트베드를 통해 여과하였다.

여액층을 분리하고, 수층을 톨루엔 400ml로 2회 추출하였다.

톨루엔 추출액을 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켜서 여과한 후, 3-펜옥시프로피오닐 아지드의 톨루엔 용액을 1시간 30분에 걸쳐 교반하면서 질소 대기중의 스팀 배스상에서 가열된 플라스크에 첨가하였다. 첨가후에, 가스 휘발이 중지될 때까지 가열과 교반에 의해 아지드를 펜옥시에틸 이소시아네이트 중간체로 분해하였다. 투명할 황색 용액을 20℃로 냉각하고, T.Rabini 등의 J. Org. Chem., 30,2486(1965)에 의거하여 제조한 프로피오닐 하이드라지드(381.8g, 4.333몰)을 교반하면서 한꺼번에 첨가하였다. 교반을 계속하여 반응혼합물을 10℃로 냉각시킨후, 여과하여 1-프로피오닐-4-(2-펜옥시에틸)세미카바지드 792.2g, (72.8%수득율)을 얻었다. 융점 178-183℃

(c) 5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온

물 10l중의 수산화칼륨(88.4g, 1.576몰) 용액을 교반하고 95℃로 가열한 후, 1-프로피오닐-4-(2-펜옥시에틸)-세미카바지드(396.1g, 1.576몰)을 첨가하고 이 혼합물을 95°-96℃에서 40분 동안 교반하였다.

불용성 물질을 수집하고, 여액을 37% 염산 145ml를 첨가하면서 얼음 배스중에서 교반하였다.

냉각하에 교반을 계속하여 백색 고형물질을 얻었고, 이것을 수집하여 수세한 후 공기 건조시켜서 5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-(4H)-온 233.5g, (63.5%수율)을 얻었다.

융점 136-139℃

C₁₂H₁₅N₃O₂의 분석

계산치 : C, 61.79 ; H, 6.48 ; N, 18.01

실측치 : C, 61.77 ; H, 6.50 ; N, 17.91

[실시예 6]

2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

이소프로판올중에서 수산화나트륨과의 반응

5-에틸-4-(2-펜옥시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-(4H)-온(60.0g, 0.257몰), 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진 염산염(79.7g, 0.257몰), 수산화나트륨(26.7g, 0.669몰)과 400ml의 이소프로판올의 혼합물을 교반하고, 10-18시간 동안 환류 가열하였다.

이 혼합액을 37% 염산 35ml(0.42몰)로 산성화하고, 용매를 감압 농축하였다.

잔류물을 400ml의 메틸렌 클로라이드와 함께 교반하여 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다.

600ml의 이소프로판올로 잔사를 결정화한 후, 이것을 물, 이어서 이소프로판올로 다시 결정화하여 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 81.5g(62.5%수율)을 얻었다.

융점 180°-182.5℃

스펙트럼 분석자료(NMR,¹³C NMR, IR)와 원소분석 자료는 실시예 2의 동일한 생성물에 대해 얻어진 것과 동일하다.

[실시예 7]

부가적인 구조식(I) 생성물들

실시예 2의 펜옥시에틸 브로마이드를 하기에 열거한 펜옥시알킬 할라이드로 대체하여 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온의 알킬화를 행하여 하기 화합물을 제조하였다.

[실시예 8]

4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(Ⅱa)

(a) 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐)피페라진 염산염

50%의 수산화나트륨 용액(430.6g, 5.333몰)을 0-10℃온도를 유지하면서, 435ml의 물과 535ml의 아세톤중의 1-(3-클로로페닐)피페라진 염산염(502.0g, 2.153몰)과 1-브로모-3-클로로프로판(339.0g, 2.153몰)의 교반 용액에 적가하였다.

교반을 실온에서 16시간 동안 계속하여 상측 유기상을 분리한 후 감압 농축하였다.

남아 있는 유상 잔사를 500ml의 아세톤에 첨가하여 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하여 꿇고 있는 묽은 염산(물 1.67l＋농염산 280ml, 3.36몰)에 용해하였다.

냉각시킨 산용액에서 최초로 분리되는 오일을 정치시켜서 고형화하고, 수집하여 냉수로 세정한 후 공기건조시켰다.

이 물질을 활성탄을 사용하여 물로부터 결정화하여 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐)피페라진 염산염 438.4g(66%)를 얻었다.

융점 196.5°-198.5℃

염산염을 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 유리염기로 전환시키고, 에테르로 추출하여 회수하였다. (마그네슘 설페이트로 건조). 에테르성 추출물을 농축하여 유상 잔류물인 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐)-피페라진 유리염기를 얻었다.

(b)크실렌에서의 반응

물 20ml중의 수산화나트륨(4.2g,0.105몰)을 J.org.Chem.,41,3233-3237(1976)의 방법에 의해 제조된 에탄올 120ml중의 5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(11.96g, 0.105몰)에 첨가하였다.

첨가후, 감압하에서 증류물을 제거하고, 잔사물질에 에탄올로 첨가하여 감압하에 제거하고 5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 나트륨 염 건조 고형물이 얻어질 때까지 상기 공정을 반복하였다. 나트륨염을 분말화하여 600ml의 크실렌에 현탁하고, 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐)피페라진 유리염기(28.6g, 0.105몰)와 함께 혼합하였다.

얻어진 혼합물을 60시간 동안 교반하면서 환류하고, 반응 혼합물을 여과하여 감압 농축하였다. 잔사물질을 40ml의 에탄올에 혼합하고, 에탄올성 염화수소로 산성화한 후 정치시켜서 8.7g의 고형물을 얻었고, 에탄올로부터 결정화함으로써 더욱 정제하여 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 6.3g(15.5% 수득율)을 얻었다. 융점 213-215℃.

같은 방법으로 제조한 분석 샘플은 210°-212℃에서 용융하였다.

C₁₇H₂₄CIN₅O·HCI의 분석

계산치 : C, 52.85 ; H, 6.52 ; N, 18.13

실측치 : C, 53.03 ; H, 6.47 ; N, 18.16

NMR(DMSO-d₆) : 1.17(3H, t, 7.3Hz) ; 2.09(2H, m) ; 2.57(2H, q, 7.3Hz) ; 3.19(8H, m) ; 3.62(4H, m) ; 6.92(3H, m) ; 7.23(1H, t, 7.7Hz) ; 11.40(1H, bs).

¹³C NMR(ppm) : 9.65, 18.36, 23.36, 37.43, 45.07, 50.51, 52.92, 113.98, 115.07, 118.91, 130.48, 133.87, 148.07, 150.90, 155.15.

(c) 아세토니트릴 중에서 탄산칼륨과의 반응

203ml 아세토니트릴중의 5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(11.3g,0.1몰), 1-(3-클로로프로필)-4-(3-클로로페닐)피페라진(27.32g,0.1몰), 분말화된 탄산칼륨(27.64, 0.2몰)과 미량의 요오드화 칼륨의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후 여과하였다.

여액을 감압하에 농축하고, 에탄올 중에서 잔류물질을 에탄올성 염화수소로 산성화하여 염산염을 형성시키고, 에탄올로부터 결정화하여 정제함으로써 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 11.0g(수득율 28.6%)을 얻었다. 융점 209-211℃.

[실시예 9]

4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

(a) 크실렌에서의 반응

물 5-10ml중의 수산화나트륨(1.2g,0.03몰)을 에탄올 100ml중의 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 (5.8g, 0.015몰)에 첨가하였다.

혼합후 증류물을 감압하에 제거하고, 잔류물질을 다시 에탄올에 혼합하여 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 건조 나트륨염으로 고형물이 얻어질때까지 농축하였다.

나트륨염을 분말화하여 100ml의 크실렌에 현탁하고, 펜옥시에틸 브로마이드(3.02g,0.015몰)와 혼합하였다.

생성된 혼합물을 교반하면서 60-70시간 동안 환류시키고, 고온의 반응 혼합물을 여과한 후 감압 농축하여 유상의 미정제 유리염기 7.46g을 얻었다. 유리 염기는 에탄올 클로로포름을 용리액으로 하는 실리카 컬럼을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 크로마토그래피분리에 의해 얻어진 유리염기를 염산염으로 전환시키고 에탄올로 결정화하여 분석적으로 순수한 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 2.8g(수득율 37%)을 얻었다.

융점 : 182°-184℃.

C₂₅H₃₂CIN₅O₂·HCI의 분석

계산치 : C, 59.29 ; H, 6.57 ; N, 13.83.

실측치 : C, 59.37 ; H, 6.74 ; N, 13.53.

NMR(DMSO-d₆) : 1.18(3H, t, 7.2Hz) ; 2.15(2H, m) ; 2.62(2H, q, 7.2Hz) ; 3.18(6H, m) ; 3.68(6H, m) ; 4.01(2H, t, 6.0Hz) ; 4.25(2H, t, 6.0Hz) ; 6.95(6H, m) ; 7.28(3H, m) ; 11.70(1H, bs).

(b) 아세토니트릴 중에서의 탄산칼륨과의 반응

100ml의 아세토니트릴중의 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(10.8g,0.028몰), 펜옥시에틸 브로마이드(5.83g,0.028몰), 탄산칼륨(11.6g,0.084몰)과 미량의 요오드화 칼륨의 혼합물을 66시간 동안 환류시켰다.

고온의 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축한 후 잔사물질을 클로로포름에 혼합하였다.

클로로포름용액을 수세하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 감압 농축하여 유리염가상태의 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 13.2g을 얻었다. 유리염기를 에탄올중에서 에탄올성 염화수소에 의해 염산염으로 전환시키고 에탄올로부터 결정화하여 분석적으로 순수한 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(수득율 71%)을 얻었다.

융점175-177℃

C₂₅H₃₂CIN₅O₂·HCI의 분석

계산치 : C, 59.29 ; H, 6.57 ; N, 13.83.

실측치 : C, 59.04 ; H, 6.61 ; N, 13.98

NMR(DMSO-d₆) : 1.18(3H, t, 7.2Hz) ; 2.16(2H, m) ; 2.62(2H, q, 7.2Hz) ; 3.18(6H, m) ; 3.68(6H, m) ; 4.01(2H, t, 6.0Hz) ; 4.25(2H, t, 6.0Hz) ; 6.95(6H, m) ; 7.28(3H, m) ; 11.70(1H, bs).

[실시예 10]

4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(3-펜옥시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

50ml의 아세토니트릴중의 3-펜옥시프로필 브로마이드(3.01g, 0.014몰), 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(5.4g, 0.014몰), 분말화시킨 탄산칼륨(5.8g, 0.042몰)과 미량요오드화 칼륨의 혼합액을 20시간 동안 환류하였다.

고온의 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후 잔사물질을 클로로포름에 혼합하여 여과하였다.

용매를 제거하고, 에탄올/클로로포름을 용이제로하는 실리카겔컬럼을 사용하여 크로마토그래피 함으로써 정제하였다. 크로마토그래피에 의해 정제한 물질을 에테르에 혼합하고, 에탄올성 염화수소로 산성화하여 얻은 고체를 에탄올과 함께 분쇄하여 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(3-펜옥시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 디하이드로 클로라이드 수화물 1.6g을 얻었다.

융점146°-148℃.

C₂₆H₃₄CIN₅O₂·2HCI·0.75H₂O의 분석

계산치 : C, 54.75 ; H, 6.63 ; N, 12.28.

실측치 : C, 55.03 ; H, 6.54 ; N, 12.49.

NMR(DMSO-d₆) : 1.19(3H, t, 7.3Hz) ; 2.15(4H, m) ; 2.62(2H, q, 7.3Hz) ; 3.20(6H, m) ; 3.80(8H, m) ; 4.01(2H, t, 6.0Hz) ; 6.96(6H, m) ; 7.29(3H, m) ; 7.78(3H, bs) ; 11.80(1H, bs).

[실시예 11]

4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(4-펜옥시부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

50ml의 아세토니트릴중의 4-펜옥시부틸 클로라이드(2.29g, 0.01몰), 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염(3.86g, 0.01몰), 분말화한 탄산칼륨(4.15g, 0.03몰)과 미량의 요오드화 칼륨의 혼합물을 65시간 동안 환류시켰다. 고온의 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 잔류물질을 에테르에 혼합하여 여과하였다.

용매를 제거하고, 에탄올/클로로포름을 용리제로하는 실리카겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제를 행하였다.

크로마토그래피에 의해 정제된 물질을 에탄올에 혼합하고 에탄올성 염화수소로 산성화하여 4-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-2-(4-펜옥시부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염 수화물 2.17g을 얻었다. 융점 125°-127℃.

C₂₇H₃₆CIN₅O₂·HCI·1/4H₂O의 분석

계산치 : C, 60.17 ; H, 7.02 ; N, 13.00.

실측치 : C, 60.19 ; H, 7.11 ; N, 12.89.

NMR(DMSO-d₆) : 1.18(3H, t, 7.4Hz) ; 1.75(4H, m) ; 2.16(2H, m) ; 2.61(2H, q, 7.4Hz) ; 3.18(6H, m) ; 3.80(6H, m) ; 3.96(4H, m) ; 6.92(6H, m) ; 7.25(3H, m) ; 11.75(1H, bs).

[실시예 12]

부가적 생성물들

실시예 9에서의 펜옥시에틸 브로마이드를 하기에 열거한 펜옥시알킬 할라이드로 대체하여 4-[3-[4-(3-클로로-페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 알킬화함으로써 하기의 화합물을 얻었다.

Claims

하기식(Ⅷ)의 화합물을 하기식(Ⅸ)의 알킬화제로 알킬화시키는 것으로 구성된 하기식(Ia) 화합물의 제조방법.

상기식에서

R₁은 수소, 할로겐 또는 C_1-4의 알콕시이고, n은 2-4이고,

X는 할로겐 또는 적합한 이탈기이다.
하기식(Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산부가염과 약학적으로 허용 가능한 캐리어로 구성된 항우울제 조성물.

상기식에서

R₁은 수소, 할로겐 또는 C_1-4의 알콕시이다.
하기식(Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 산부가염.

상기식에서

R₁은 수소, 할로겐 또는 C_1-4의 알콕시이고, n은 2-4이다.
제3항에 있어서, R₁은 수소이고, n이 2이고, R이 메타-클로로인 화합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 2-[3-[4-(클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(2-펜옥시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 염산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기식(Ⅱ)의 화합물을 하기식(Ⅶ)의 알킬화제로 알킬화시키는 것으로 구성된 하기식(Ia) 화합물의 제조방법.

상기식에서

R₁은 수소, 할로겐 또는 C_1-4의 알콕시이고, n은 2-4이고,

1-(할로페닐)-4-(3-할로프로필)피페라진 라디칼이고 X는 할로겐 또는 적합한 이탈기이다.