FI78697C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78697C FI78697C FI824379A FI824379A FI78697C FI 78697 C FI78697 C FI 78697C FI 824379 A FI824379 A FI 824379A FI 824379 A FI824379 A FI 824379A FI 78697 C FI78697 C FI 78697C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- compound
- defined above
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 73697
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsisotiatsoli-ja bentsisoksatsolipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö liittyy yleisesti heterosyklisiin yhdisteisiin, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina. Erityisesti keksintö koskee menetelmää uusien 1,4-disubstitu-oitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa toinen substituentti on l,2-bentsotiatsol-3-yyli tai 1,2- 10 bentsisoksatsol-3-yyli ja toinen on heterosyklinen (liittynyt alkyleeniketjun välityksellä) tai butyrofenonin kaltainen (ja vastaava karbinoli-) radikaali, joita kuvaavat kaavat: 15 ° \/\ "atsaspiro/4,5^dekaanidioni" 20-0 1 -{ \/ ' "R^, R2-dialkyyliglutaari- imidi" o 25
: O
: r< I n_ "tiatsolidiinidioni" 30 ° ✓Λ o \_/ S "spirosyklopentyyli-2,4- ' tiatsolidiinidioni" N-
O
35 «-< 2 78697
O
/=λ II
**" \Λ /) C (CI^) "butyrofenoni"
5 °H
F-/ Λ—CH-irn > "butyrofenoni- CH ' karbinoli" 10
Wu'n US-patenttijulkaisuissa 3 398 151 ja 3 717 634 ja kumpaakin erikseen vastaavissa Wu et al.:n julkaisuissa J. Med. Chem. 12, (1969), ss. 876 - 881 ja 15, (1972), ss. 447 - 479 selostetaan monipuolisesti psy- 15 kotrooppisia atsaspiro/4,5^dekaanidioni- ka dialkyyliglu-taari-imidiyhdisteitS, jotka ovat kaavan (1) mukaisia R1 _.0 20 X N — alkyleeni—n N-B (1) H^0 V_, ' 1 2 jossa kaavassa R ja R ovat alkyleenejä tai liittyneinä 25 yhteen muodostaen ryhmän -(CH2)4- tai -(CH2)5~ ja B merkitsee muun muassa fenyyliä sekä erilaisia heterosyklisiä ryhmiä (kaikissa mahdollisesti substituentteja):
r=r\ N =\ N
Ai Ai Aj
Casten et al.:n US-patenttijulkaisu 4 182 763 koskee yhdisteen (4), josta biologisessa kirjallisuudessa käytetään nimitystä buspironi, käyttöä tuskaisuutta lie- 35 vittävänä aineena.
3 73697 Υ^-ίαψ,-ιΓΛ —( _/ '-4 '-' Ν -=/ Ο 5
Benica et ai. selostavat julkaisussa J. Am. Pharmaceutical Association, (1950), ss. 451 - 456 3,3-dialkyy- 2 liglutaari-imidejä, joissa on C^_^-alkyyli ja R on vety 10 tai Cj^-alkyyli, joita esittää kaava (3) ja mainitsevat, että yhdisteillä ei ollut merkittävää fysiologista vaikutusta .
CH3 ,0 ΝΤ'.ν 20 Tiatsolidiinidionit ovat alalla tunnettuja. Esi merkiksi Jones et ai., J. Chem. Soc., London (1946), ss.
91 - 92, käsittelevät 5,5-dialkyyli-2,4-tiatsolidiinidi-oni-barbituurihappo-analogeja, ja esittävät, että 5-spiro-sykloheksyyli-2,4-tiatsolidiinidioni (4) aiheuttaa narkoo-25 siä ja kivuntunnottomuutta hiirissä.
Q-r°
30 S NH
ν' o
Alalla tunnetaan myös tyypiltään erilaisia 1,4-35 substituoituja piperatsiinijohdannaisia, joita on kuvattu seuraavissa viitteissä.
4 73697 GB-julkaisussa 2 023 594A paljastetaan l-(R-alkyy-li)-4-(3-trifluorimetyylitiofenyyli)piperatsiineja, jotka ovat käyttökelpoisia tuskaisuuden ja masentuneisuuden hoidossa, ja joiden yleiskaava (5) on 5 R- (CH_) -t/ ^N O i— SCF0 (5) 2 n 3 10 jossa n on 1 - 3 ja R merkitsee muun muassa heterosyklisiä ryhmiä, kuten ryhmää / \ ,CH2»m ,N- 15 0 jossa m on 0 tai 1 ja X on -S-, -O-, imino, alkyyli-imino tai metyleeni.
Rojsner et ai., Collect. Czech. Chem. Commun.
20 40(4), (1975), ss. 1218 - 1230 selostavat muun muassa kaa van (6) mukaisia butyrofenonijohdannaisia osana psykotrooppisesta rakenne-aktiivisuus-suhteen tutkimuksesta.
25 Γ-^^£ηοη2)3-Ν^Ν-<^Λ (6)
Missään edellä mainituista viitteistä ei esitetä tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia 1,2-bentsiso- 30 tiatsoli- tai 1,2-bentsisoksatsoli-piperatsiinijohdannai sia.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet yhdisteet ovat piperatsinyylijohdannaisia, joilla on hermojännitystä vähentäviä (antipsykoottisia) ominaisuuksia ja
35 joilla on kaava I
5 73697 R-N N —r— \ / H 1
>—/ n JJ A
\ y' X z 5 jossa R on ryhmä, jolla on kaava X. -W Rl\T<0 -X^< <CH2>n n/^-i <CH2>n 0 0 (a) (b) 15 N-(CH-) - N_(CH2)n" \ / 2 n / z n S C S““\ 20 \ % (o) (d) 25
O tai OH
C~ ίΕΗ2>3- f-^~^-CH-(CH2)3- 30 (e) (f) joissa n on 3 tai 4, 35 R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyylejä, joissa on 1-4 hiiliatomia, Y on happi tai rikki, Z on vety tai halogeeni, 6 73697 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä toksittomia hap-poadditiosuoloja.
Tässä käytettynä halogeeni merkitsee fluoria, jodia ja edullisesti klooria ja bromia.
5 Keksinnön mukaisesti valmistettavia farmaseuttises ti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa anioni ei lisää vaikutusta ja sellaisina ne ovat farmakologisesti saman arvoisia kaavan I mukaisten emästen kanssa. Niitä pidetään yleisesti ensisijaisina lääkekäyttöön sovel-10 tuvina yhdisteinä. Eräissä tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat toivottavampia farmaseuttisessa yhdistelmässä, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, puristettavuus tabletin muodostaminen huomioiden, ja sekoitettavuus muiden aineosien 15 kanssa. Suoloja valmistetaan tavalliseen tapaan sekoittamalla kaavan I mukaista emästä valitun hapon kanssa, ensisijaisesti suorittamalla yhdistäminen liuoksessa käyttämällä ylimäärin yleisesti käytettyjä inerttejä liuottimia, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, etanolia, etyyliasetaat-20 tia ja edullisesti asetonitriiliä. Niitä voidaan valmistaa myös vaihtoreaktiota käyttäen tai käsittelemällä ioninvaih-tohartsin kanssa olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen jonkin suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka mahdollistavat haluttujen yhdisteiden r 25 erottamisen, kuten esimerkiksi seostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen, tai eluoimalla ioninvaihtohartsia tai pidättämällä tähän. Kaavan I mukaisten aineiden suolojen muodostamiseen soveltuvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat rikkihappo, fosforihappo, kloorivetyhappo, 30 bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoehappo, kanelihappo, mantelihappo, fosforihappo, typpihappo, limahappo, palmitiinihappo, enantyylihappo ja muut hapot.
7 78697
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että A) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a) , (b) , (c)· tai (d)
5 mukainen ryhmä, imidoyyliyhdiste, jolla on kaava II
imidi-A II
jossa A on -(CI^) -X, jossa n on edellä määritelty ja X 10 on reaktiokykyisen esteriryhmän happotähde, ja imidi on ryhmä, jolla on kaava
0 R, /.O
- DC- # o * o (a') (b1) : 20 j-^° N- tai N- s~i0 s —4
0 O
25 <c') <d')
joissa R^ ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
30 /~^ /s.
HN N “Tj-< Vi
\_/ Il I III
β 78697 jossa Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reaktio-väliaineessa emäksen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai 5 B) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi,
joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai (d) mukainen ryhmä, imidoyyliyhdiste, jolla on kaava IV
imidi-M IV
10 jossa M on alkalimetallisuola ja imidi on edellä määritelty kaavan (a'), (t»1) , (c1) tai (d1) mukainen ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V tai V' 15 /-\ X-(CH2»n-" N-[|-[j^l 20 tai X” V^ N i-
ΊΓ1JL
25 joissa n, X, Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reaktioväliaineessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai 30 vaihtoehtoisesti, muodostamatta etukäteen kaavan IV mukaista alkalimetallisuolaa, kaavaa (a1), (b'), (c') tai (d') vastaava vapaa imidiyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V tai V mukaisen yhdisteen kanssa inertissä reaktioväliaineessa emäksen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittä-35 vä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai 9 73697
C) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai (d) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava VI
5 _
imidi-(CH_) -N NH VI
n \ /
10 jossa imidi on edellä määritelty kaavan (a'), (b1), (c') tai (d1) mukainen ryhmä ja n on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
halo-1, — jossa halo on halogeeni ja Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reaktioväliaineessa emäksen läsnäollessa sopi- 20 vassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai D) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai : (d) mukainen ryhmä, anhydridi, jolla on kaava Villa, 25 VHIb, Ville tai VHId do' ';>q· 30 O R2 \
O
Viila Vlllb _j /\_j> 35 \ V/-\ I P tai o s-~s, s—4
υ O
VHIc VHId 10 ΊΟ con i o u s /
joissa ja R£ ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX
5
H2N-|cVn-{3~rr J01 IX
z 10 jossa n , Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reak-tioliuottimessa riittävän pitkä aika sopivassa lämpötilassa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai
E) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-15 si, joissa R on edellä määritelty kaavan (e) tai (f) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava III
jossa Y ja Z ovat edellä määritellyt, alkyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava X
: 25 : r~\ r=\ ? x
- <CH2»3-X
30 jossa X on edellä määritelty, inertissä liuottimessa, jol loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on kaavan (e) mukainen ryhmä, ja saatu yhdiste pelkistetään haluttaessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on kaavan (f) mukainen ryhmä, 35 ja haluttaessa muutetaan menetelmällä A, B, C, D tai E saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi toksittomaksi happoadditiosuolakseen.
11 73697
Menetelmissä A, B ja E reaktiokykyisen esteri-ryhmän happotähde X on esimerkiksi kloridi, bromidi, jodi-di, fluoridi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti tai mesy-laatti, menetelmässä B kaavassa V ensisijaisesti bromi, 5 kloori tai jodi, menetelmässä E ensisijaisesti kloori tai bromi.
Menetelmässä B alkalimetallisuola M on esimerkiksi natrium, kalium tai litium.
Edellä mainitut yleiset menetelmien A, B ja C 10 suoritusmuodot muodostavat yhtenäisen menetelmän kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on aikaisemmin määritelty radikaali (a), (b), (c) tai (d), ja menetelmässä alkyloidaan kaavan III, IV tai VI mukainen yhdiste sopivalla kaavan II, V, V tai VII mukaisella alky-15 lointiyhdisteellä reaktion suhteen inertissä liuottimessa.
Menetelmät A ja C suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-olosuhteissa, joita käytetään valmistettaessa tertiäärisiä amiineja alkyloimalla sekundäärisiä amiineja. Täten kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on radi-20 kaali (a), (b), (c) tai (d), saadaan antamalla sopivien välituotteiden reagoida inertissä reaktioväliaineessa lämpötilojen ollessa välillä noin 50 - noin 200°C, emäksen läsnäollessa, joka soveltuu käytettäväksi happoa sitovana aineena. Käyttökelpoisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa 25 sitovia emäksiä ovat tertiääriset amiinit, alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit tai -hydridit, natriumkarbonaatin ja kaliumkarbonaatin ollessa erityisen edullisia. Koko tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa termi "inertti reaktioväliaine" tarkoittaa mitä tahansa 30 proottista tai aproottista liuotinta tai laimenninta, joka ei osallistu oleellisessa määrässä reaktioon. Tässä suhteessa asetonitriili on erityisen edullinen liuotin, jolloin reaktio suoritetaan mukavasti kiehumislämpötilassa. Näitä yhdisteitä saadaan tyydyttävin saannoin reaktioaiko-35 jen ollessa noin 2-24 tuntia. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa kiteytysmenetelmien avulla tavallisista liuotinväliaineista, kuten asetonitriilistä, isopropanolis- i2 73697 ta, metanolista, etanolista ja näiden kaltaisista väliaineista ja muilla tavanomaisilla menetelmillä, kuten kro-matrgrafoimalla käyttäen silikageelikolonnia ja eluentti-na kloroformin ja alkanolien, kuten metanolin ja etanolin 5 seoksia.
Menetelmä B kuvaa tämän keksinnön mukaisen yhtenäisen menetelmän muunnelmaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on radikaali (a), (b), (c) tai (d), jossa menetelmässä alkyloidaan kaavan IV mukaisen 10 imidiyhdisteen alkalimetallisuola. Tämän reaktion suorituksessa käytetään tavallisia laboratoriomenetelmiä, kuten esimerkiksi menetelmiä, joita on selostettu Gabriel-syntee-sin alkylointivaiheen osalta julkaisussa S. Gabriel, Ber.
20 (1887), s. 2224. Tässä tapauksessa reagenssit yhdiste-15 tään esimerkiksi inertissä reaktioväliaineessa lämpötilo jen ollessa alueella 50 - 200°C. Reaktion suorittamiseksi edullisia liuottimia ovat tolueeni ja skyleeni, joskin voidaan käyttää muitakin liuottimia, joilla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reagoiviin aineisiin. Tässä 20 suhteessa käyttökelpoisia ovat sellaiset liuottimet kuin dioksaani, bentseeni, dimetyyliformamidi, asetoni, aseto-nitriili, n-butanoli ja näiden kaltaiset liuottimet. Yleen-- sä alkalimetallisuoloja IV valmistetaan käsittelemällä vas taavaa imidi-esiastetta alkalihydridin, kuten natriumhyd-' 25 ridin; alkalialkoholaatin, kuten natriummetylaatin; alkali- . amidin, kuten natriumamidin; alkaliemäksen, kuten natrium- hydroksidin ja kaliumhydroksidin; alkalikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin, kanssa sopivassa liuottimessa. Kaavan IV mukaisten alkalimetallisuolojen 30 muodostaminen etukäteen ei ole välttämätöntä ja imidi-esi-aste ja piperatsinyyli-alkyointiaine (V tai V) voidaan ’ yhdistää mukavasti inertissä reaktioväliaineessa emäkseen, edullisesti natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Menetelmässä E käytettäviä kaavan III mukaisia pi-35 peratsinyyli-bentsisotiatsoli- ja -bentsisoksatsoliyhdis-teitä saadaan antamalla 3-kloori-6-Z-l,2-bentsisotiatsolin tai 3-kloori-6-Z-l,2-bentsisoksatsolin reagoidan ylimäärin käytetyn piperatsiinin kanssa normaalia korkeammassa lämpö- i3 73697 tilassa. Esimerkiksi 3-kloori-l,2-bentsiotiatsoli-lähtö-ainetta valmistetaan käsittelemällä 1,2-bentsiotiatsol-3(2H)onia fosforipentakloridin kanssa 100 - 140°C:ssa 4 tuntia. Samanlainen 1,2-bentsisoksatsol-3-onin muuttami-5 nen 3-kloori-l,2-bentsisoksatsoliksi suoritetaan fosfori-oksikloridi/trietyyliamiini-seoksen kanssa menetelmän mukaisesti, jonka on esittänyt H. Boshagen, Ber. 10 (1967), s. 3326.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 10 ovat käyttökelpoisia farmakologisia aineita, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Tässä suhteessa niillä on selektiivinen vaikutus keskushermostoon toksittomina annoksina ja ne ovat erityisen mielenkiintoisia hermojännitystä vähentävinä (antipsykoottisina) aineina. Kuten muut tun-15 netut antipsykoottiset aineet, kaavan I mukaiset yhdisteet saavat aikaan tiettyjä reaktioita standardin mukaisten farmakologisten in vivo- ja in vitro-koemenetelmien yhteydessä, joiden tiedetään olevan hyvässä korrelaatiosuhteessa ihmisen tuskaisuuden helpottumiseen ja akuutin kroonisen 20 psykoosin oireisiin. Seuraavassa esitettävä kuvaa sellaisia tavanomaisia in vivo-koemenettelyjä, joita on käytetty psykotrooppisen aineen luokitteluun ja erottamiseen epäspesifisestä keskushermostoa lamauttavasta aineesta ja potentiaalisten sivuvaikutustaipumusten (esim. kataleptisen 25 aktiivisuuden) määrittämiseen. Viimeksi mainitussa suhtees sa antipsykoottisten aineiden luokan tiedetään aiheuttavan rauhoittumis- ja ekstrapyramidyylisiä reaktioita, kuten äkillisiä kierto-lihashäiriöitä, istumispelkoa, täristys-halvausta, hidasliikkeisyyshäiriöitä ja tahdosta riippumat- 30 tornia hermostojärjestelmävaikutuksia.
14 78697 Käyttäytymiskoe Viite Välillisen välttämisreaktion Albert, Pharmacologist, 4, keskeytyminen (CAR) (1962), s. 152; Wu et ai., J. Med. Chem. 12, (1969), 5 ss. 876 - 881
Katalepsia Costall et ai., Psycho- pahrmacologia, 34 (1974), ss. 233 - 241; Berkson, J., Amer. Statist. Assoc. 48, 10 (1953), ss. 565 - 599
Puolustautuva hiiri Tedeshi et ai., J. Pharma col. Expt. Therap. 125, (1959), s. 28
Pyörivä tanko Kinnard et ai., J. Pharma- 15 col. Expt. Therap. 121, (1957), s. 353
Apomorfiinistereotypia Janssen et ai., Arzneimit- tel-Forsch. 17, (1966), s. 841 20
Lisäosoitukseksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden psykotrooppisesta vaikutuksesta ja spesifisyydestä voidaan käyttää alalla tunnettua in vitro tapahtuvaa keskushermosto-respetorin sitomismetodolo-25 giaa. On identifioitu tiettyjä yhdisteitä (joista käytetään yleisesti nimitystä ligandit), jotka sitoutuvat ensisijaisesti suuren affiniteetin omaaviin aivokudoskohtiin, joilla on tekemistä psykotrooppisen aktiivisuuden tai potentiaalisten sivuvaikutusten kanssa. Radioaktiivisella 30 atomilla merkityn ligandin sitoutumisen estymistä sellaisiin spesifisiin suuren affiniteetin omaaviin kohtiin pidetään mittana yhdisteen kyvystä vaikuttaa vastaavaan keskushermoston toimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo. Tätä lähtökohtaa on käytetty hyväksi seuraavissa määrityk-35 sissä, jotka on esitetty esimerkkeinä.
15 73697
Reseptorin sitoutumisen määritys_ Viite
Dopamiini Burt et ai., Molec. Pharma col., 12 (1976), s. 800; 5 Science 196,(1977), s.326;
Creece et ai.; Science, 192, (1976), s. 481
Koliinivaikutuksen Yamamura et ai., Proc. Natl.
aiheuttava aine Acad. Sei. USA 71, (1974) s.
10 1725
Qi-reseptori Crews et ai., Science 202, (1978), s. 322; Rosenblatt et ai., Brain Res. 160 (1979), s. 186; U'Prichard et ai., 15 Science 199 (1978), s. 197; U'Prichard et ai., Molec. Pharmacol. 13, (1977), s. 454 Serotoniini tyyppi 2 Peroutka ja Snyder, Molec.
Pharmacol. 16, (1979), s. 687 20
Edellä mainituilla kokeilla todetun farmakologisen profiilin mukaisesti keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lupaava antipsykoot-tinen teho siinä suhteessa, että ne ovat suhteellisen te-25 hokkaita CAR-kokeissa suun kautta annettuina, ED^-arvo- jen ollessa <100 mg kehon painon kiloa kohden ja IC5Q- 3 arvojen ollessa <1000 nanomolaansta H-spiperonidipamiini-reseptorin sitoutumismäärityksessä. Aktiivisuuden CAR-ko-keessa ja spiperoni-määrityksessä katsotaan ennakoivan an-30 tipsykoottista tehokkuutta ihmisessä. Mitä tulee selektii viseen antipsykoottiseen vaikutukseen, edullisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävä dopamiinireseptoria sitova vaikutus ja ne aiheuttavat keskeytymisen rotalla suoritetussa CAR-kokeessa kataleptisesti vaikuttavaa pie-35 nempinä annoksina.
is 73697
Erityisen edullinen yhdiste tässä suhteessa on 8-£ί-£Ι- (1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli^butyy-li}-8-atsaspiro/4,5^dekaani-7,9-dioni, jolla on suhteellisen heikko kataleptogeeninen vaikutus rotilla annoksena, 5 joka on noin 8 kertaa CAR-annosta suurempi, mikä viittaa minimaaliseen tehoon ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten osalta.
Kuten aikaisemmin on mainittu, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominai-10 suuksia, jotka tekevät ne erityisen sopiviksi käytettäviksi hermojännitystä laukaisevina (antipsykoottisina) aineina. Täten niitä voidaan käyttää psykoottisen tilan parantamiseksi nisäkkäälle, joka on sellaisen hoidon tarpeessa. Tällöin nisäkkäälle annetaan systemaattisesti vaikuttava 15 annos, joka on noin 0,01 - 40 mg kehon painon kiloa kohti, kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Termillä systemaattinen anto tässä käytettynä tarkoitetaan antoa suun kautta, peräaukon kautta tai parente-20 raalisesti (so. lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti). Yleensä todetaan, että kun kaavan I mukaista yhdistettä annetaan suun kautta (joka on ensisijainen tapa), aktiivista ainetta tarvitaan suurempi määrä saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin parenteraalisesti annet-25 tuna. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti näitä yhdistei-: tä annetaan ensisijaisesti konsentraationa, joka tuottaa tehoavia hermojännitystä vähentäviä (antipsykoottisia) vaikutuksia aiheuttamatta mitään vahingollisia tai ikäviä sivuvaikutuksia .
30 Hoitotarkoituksiin näitä yhdisteitä annetaan taval lisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antipsykoottisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Edul-35 lisiä ovat farmaseuttiset koostumukset, joissa on noin 1 - 500 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohti. Ne ovat tavanomaisina valmisteina, kuten tabletteina, pastilleina, i7 73697 kapseleina, jauheina, vesi- tai Ö1jysuspensioina, siirappeina, aliksiireinä tai vesiliuoksina.
Edulliset suun kautta annettavat koostumukset ovat tablettien tai kapseleiden muodossa ja ne voivat sisältää 5 tavallisia apuaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyy-lipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai gly-siiniä), luistoaineita (esim. magensiumstearaattia, talk-10 kia, polyetyleeniglykolia tai piidioksidia), hajottavia aineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. nat-riumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten väliaineiden kanssa käytetään pareteraalisten koostumusten, ku-15 ten laskimonsisäisenä ruiskeena käytettävän vesiliuoksen tai lihaksensisäisenä ruiskeena käytettävän Ö1jysuspension valmistamiseen. Sellaisia koostumuksia, joiden kirkkaus, stabilisuus ja soveltuvuus parenteraaliseen käyttöön ovat toivotun kaltaiset, saadaan liuottamalla 0,1 - 10 paino-% 20 aktiivista yhdistettä veteen tai väliaineeseen, joka koostuu polyhydrisestä alifaattisesta alkoholista, kuten gly-seriinistä, propyleeniglykolista tai polyetyleeniglykoleis-ta tai niiden seoksista. Polyetyleeniglykolit ovat haihtuma ttomien, tavallisesti nestemäisten polyetyleeniflykolien 25 seoksena, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin, ja joiden molekyylipainot ovat välillä noin 200 - 1500.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohtaisemmin .
18 78 697
Esimerkki 1 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsoli
O-rO
Seosta, jossa on 3-kloori-l,2-bentsisotiatsolia 10 (37,8 g, 0,235 moolia) ja piperatsiinia (304,2 g, 3,53 moolia), lämmitetään argon-atmosfäärin suojaamana 20 tuntia 120°C:ssa suljetussa reaktorissa. Reaktioseos liuotetaan 2 litraan vettä ja vesiliuos uutetaan toistuvasti metyleenikloridilla. Uutteet yhdistetään, kuiva-15 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Jäljellä oleva aine liuotetaan eetteriin, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 24,4 g (47 %) 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolia, vapaata emästä, viskoosisena öljynä.
20 Näyte vapaasta emäksestä muutetaan hydrokloridi- suolaksi eetterissä kloorivedyn etanoliliuoksella ja kiteytetään metanoli-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsoli-hydrokloridia, sp. 280°C (haj.).
: 25 Analyysi yhdisteelle C^H^2N3S*HC1: laskettu: C 51,66 H 5,52 N 16,43 saatu: C 51,34 H 5,46 N 16,16 19 78697
Esimerkki 2 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsoksatsoli 5 /-\ HN N-r- 10
Seosta, jossa on 3-kloori-l,2-bentsisoksatsolia (19,6 g, 0,128 moolia) ja piperatsiinia (110 g, 1,28 moolia) lämmitetään 20 tunnin ajan 120°C:ssa suljetussa reaktorissa- Reaktioseos laimennetaan vedellä ja vesiin seos uutetaan toistuvasti metyleenikloridilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 21,2 g (saanto 82 %) 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisoksatsolia vapaana emäksenä.
20 Näyte vapaasta emäksestä muutetaan hydrokloridi- suolaksi ja kiteytetään metanoli-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisoksatsoli-hydrokloridia, sp. 326°C (haj.).
Analyysi yhdisteelle cnHi3N30’HC^: ^ laskettu: C 55,12 H 5,89 N 17,54 saatu: C 55,25 H 5,82 N 17,53 20 73697
Esimerkki 3 8-/5-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyll)-1-piperatsi-nyylj7butyyll^-8-atsaspiro/4,5^dekaani-7,9-dioni 10
Menetelmä A. Seosta, jossa on 3-(1-piperatsi-nyyli)-1,2-bentsisotiatsolia (24,3 g, 0,11 moolia) ja 8- (4-bromibutyyli) -8-atsaspiro/’4,5^dekaani-7,9-dionia (33,5 g, 0,11 moolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia 15 (32,4 g, 0,23 moolia) ja kaliumjodidia (3,9 g, 0,023 moolia) litrassa asetonitriiliä, sekoitetaan ja lämmitetään kiehuttaen 20 tunnin ajan, Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan 350 ml:aan kloroformia, joka suodatetaan ja 20 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä trituoidaan eetterin kanssa, pidetään kylmässä ja muodostunut kiinteä aine kootaan talteen. Tämä aine kiteytetään aseto-nitriilistä (käyttämällä aktivoitua puuhiiltä saadaan ensimmäinen erä, 25,1 g, sp. 120-124°C ja toinen erä, 25 6,0 g, sp. 123-126°C) kokonaissaannon ollessa 31,1 g (saanto 64 %) otsikon yhdisteen vapaata emäsmuotoa. Kiteyttämällä asetonitriilistä saadaan analyyttisesti puhdasta 8-/4-£-(1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyyLiTbutyyli/'-e-atsaspiro^ ,J>7dekaani-7,9-dionia,
30 sp. 124-126°C
Analyysi yhdisteelle ^24H32N4°2S: : laskettu: C 65,42 H 7,32 N 12,72 saatu: C 65,45 H 7,31 N 12,75 NMR (CDC13): 1,60 (12H, m), 2,57 (4H, s), 2,62 35 (6H, m), 3,54 (4H, m), 3,79 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,81 (2H, m).
2i 78697
Kloorivedyn etanoliliuosta (12,3 ml, 5,7-n) lisätään suspensioon, jossa on vapaata emästä (31 g) kuumassa isopropanolissa. Saatu liuos jäähdytetään ja muodostunut sakka kootaan talteen ja kuivataan vakuu-5 missä 80°C:ssa, jolloin saadaan 29, 6 g 8-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyliTbutyyli?-^" atsaspiro/3,Jj7dekaani-7,9-dioni-hydrokloridia, sp. 219-220°C.
Analyysi yhdisteelle C24H32N4*^2S'HC^: 10 laskettu: C 60,43 H 6,98 N 11,75 saatu: C 60,57 H. 6,98 N 11,75 NMR (DMSO-dg): 1,55 (12H, m), 2,64 (4H, s), 3,40 (10H, m), 4,05 (2H, d, 12,0Hz), 7,50 (2H, m), 12,5 (1H, bs) .
15 Näyte vapaasta emästuotteesta kiteytetään aseto- nitriilistä, jossa on kloorivedyn etanoliliuosta, jolloin saadaan 8-/5-/5-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli7butyyli7-8-atsaspiro/4,§7dekaani-7,9-dioni-dihydrokloridi-dihydraattia, sp. 118-120°C.
20 Analyysi yhdisteelle 2HCI.2H2O: laskettu: C 52,45 H 6,97 N, 10,20 saatu: C 52,68 H 6,91 N, 10,29 NMR (DMS0-d6): 1,55 (12H, m), 2,64 (4H, s), 3,14 (4H, m), 3,58 (6H, m), 4,06 (2H, d, 12,0Hz), 5,48 (4H, s), 25 7,50 (2H, m), 8,10 (2H, m), 11,60 (1H, bs) .
Menetelmä B. Seosta, jossa on 3-(1-piperatsinyy-li)-1,2-bentsisotiatsolia (5,0 g, 0,0228 moolia) 1,4-di-bromibutaania (9,8 g, 0,0456 moolia) ja hienoksi jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,9 g 0,057 moolia) 30 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja kiehutetaan 16 tun nin ajan. Jäähdytetty reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine lämmitetään kiehuvaksi 70 ml:n kanssa isopropanolia ja suodatetaan. Konsentroimalla suodos puoleen tilavuu-35 destaan ja jäähdyttämällä saadaan 5,58 g (saanto 69,1 %) 22 73697 8-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro-/3,.57äekaani-bromidia, sp. 246,5 - 253°C.
Analyysi yhdisteelle C15H2QBrN3S.1/4H20: laskettu: C 50,21 H 5,76 N 11,71 H20 1,26 5 saatu: C 50,04 H 5,68 N 11,6 H20 1,50
Seosta, jossa on 3,3-tetrametyleeniglutaari-imidiä (2,52 g, 0,0151 moolia), 8-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)- 8-atsa-5-atsoniaspiro^, 57dekaanibromidia (5,34 g, 0,0151 moolia)ja jauhettua kaliumkarbonaattia (2,4 g, 0,0173 moo-10 lia) 125 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan ja sekoitetaan 24 tuntia, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt aine liuotetaan kiehuvaan tolueeniin ja laimennetaan kuumalla heptaanilla. Kuumaa liuosta käsitellään aktiivi-puuhiilen kanssa, suodatetaan ja jäähdyte-15 tään, jolloin saadaan 4,46 g (67,2 %:n saannoin) kiinteätä ainetta, sp. 109,5 - 120°C. Kiteyttämällä metanolis-ta saadaan vapaata 8-/5-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyl47butyyli7-8-atsaspiro^4,57dekaani-7,9-dioni-emästä, sp. 127,5 - 130°C.
20 Esimerkki 4 8-^3-^¾-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperatsi-nyyli7butyyli7-8-atsaspiro/4,5?dekaani-7,9-dioni
i DC^-O^tjO
30 Antamalla 8-(4-bromibutyyli)-8-atsaspiro/3, 5/- dekaani-7,9-dionin ja 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bents-isoksatsolin reagoida esimerkin 3 menetelmän mukaisesti ja kiteyttämällä vapaa emäs isopropanolista, saadaan 40 %:n saannoin 8-/3-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-35 piperatsinyyli/-butyyl£7-8-atsaspiro/3,57dekaani-7,9- 23 78697 dioni-hemihydraattia. sp. 96-98°C.
Analyysi yhdisteelle C24H32N4°3·1/2h20: laskettu: C 66,49 H /,68 N 12,93 H20 2,08 saatu: C 66,59 H 7,59 N 12,87 H20 2,38 5 NMR (CDC13): 1,55 (12H, m), 2,41 (2H, m), 2,57 (4H, s), 2,60 (4H, m), 3,57 (4H, m), 3,89 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,66 (1H, d), 8,OHz).
Esimerkki 5 3-/3-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsl-10 nyylj7butyyli7~2,4-tiatsolidiinidioni
O
(a) 2,4-tlatsolidiinidioni-natriumsuola 2,4-tiat- 20 solidiinidionia (11,71 g, 0,1 moolia) ja 100 ml 0,1-n natriumhydroksidia (0,1 moolia) sekoitetaan keskenään ja lämmitetään tarvittaessa liuoksen saamiseksi. Konsentroimalla emäksinen liuos vakuumissa saadaan puoli-kiinteätä ainetta, josta toistuvasti asetonin.kanssa tri-25 turoimalla ja poistamalla liuotin vakuumissa saadaan kiteistä kiinteätä ainetta. Tämä aine kootaan talteen, pestään asetonilla ja kuivataan 60°C:ssa vakuumissa, jolloin saadaan 15,1 g (saanto 95 %) 2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuolaa, sp. 225°C (hajoten).
30 (b) 3-(4-bromlbutyyli)-2,4-tiatsolidiinidioni 2,4- tiatsolidiinidioni-natriumsuolaa (13,91 g 0,1 moolia) lisätään liuokseen, jossa on 1,4-dibromibutaania (66,7 g 0,3 moolia) 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 35 16 tuntia, muodostunut kirkas liuos konsentroidaan vakuu- 24 73697 missä ja jäljelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa kullanruskeaksi öljyksi. Tislaamalla öljy saadaan 20,62 g (saanto 81 %) 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 105-115°C/ 5 0,02 mmHg.
(c) 3-/3-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper- atsinyyli/butyyli7-2,4-tiatsolidiinidioni-dihydrokloridi Antamalla 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolin kanssa 10 esimerkin 3 menetelmän mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi asetonitriilissä, saadaan 43 %:n saannoin 3-/3-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyyli7butyyli/-2,4-tiatsolidiinidioni-dihydroklori-dia, sp. 200-202°C, asetonitriilistä.
15 Analyysi yhdisteelle ci8H22N4^2®2’ : laskettu: C 46,65 H 5,22 N 12,09 saatu: C 46,35 H 5,31 N 13,10 NMR (DMSO-dg): 1,70 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,54 (6H, m), 4,06 (2H, d, 12,0Hz), 4,21 (2H, s), 7,51 (2H, m), 20 8,10 (2H, m), 11,55 (1H, bs).
, Esimerkki 6 3-/3-/3-(1,2-bentslsoksatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyyll7butyyli7-2,4-tiatsolidiinidioni i 25 0 30
Antamalla 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisoksatso-lin kanssa esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 44 %:n saannoin 3-/T-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-35 piperatsinyyli7butyyli/-2,4-tiatsolidiinidioni-hydraat-tia, sp. 104,5 - 106,6°C, metanolista.
25 78697
Analyysi yhdisteelle C2gH22N4°3S·1/41^0: laskettu: C 57,06 H 5,99 N 14,79 H20 1,19 saatu: C 57,17 H 5,98 N 14,78 HjO 1,28 NMR (CDC13): 1,64 (4H, m), 2,42 (2H, t, 6,6Hz), 2,61 (4H, m), 5 3,58 (6H, m), 3,92 (2H, s), 7,42 (4H, m).
Esimerkki 7 8-/4-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyylJ./butyyll^-6-tia-8-atsaspiro)/4,4/nonaa-ni-7,9-dioni 10 15 X° (a) 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolldiinidioni-natrlurasuola 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiini-dionia, jota on saatu Jones et al.:n mukaisesti, 20 (1,71 g, 0,01 moolia) ja 10 ml 1,0-n natriumhydrok- sidia (0,01 moolia) sekoitetaan keskenään ja lämmitetään tarvittaessa liuoksen saamiseksi. Konsentroimalla emäksinen liuos, toistamalla trituröinti asetonin kanssa ja poistamalla liuotin vakuumissa, saadaan 1,66 g (saanto 25 86 %) 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionin nat- riumsuolaa sp. 243-245°C.
(b) 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinldioni 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuolaa (3,83 g, 0,019 moolia) lisätään 30 180 ml:ssa dimetyyliformamidia hitaasti 1,4-dibromibu- taaniin (12,84 g, 0,059 moolia), joka on 20 ral:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin, 35 suodatetaan ja suodos konsentroidaan ja tislataan, joi- 26 78697 loin saadaan 4,96 g (saanto 85 %) 3-(4-bromibutyyli)- 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 122-126°C/0,04 nutiHg.
(c) Otsikon tuotteen hydrokloridi-hydraatti An-5 tamalla 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-2,4-tiat-solidiinidionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bents-isotiatsolin kanssa ja muuttamalla vapaa emäs hydroklo-ridisuolaksi esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 84 %:n saannoin 8-/"4-/3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -10 l-piperatsinyyli7butyyli7_6-tia-8-atsaspiro/4,47nonaani- 7,9-dioni-hydrokloridi-hydraattia, sp. 214°C, etanolista. Analyysi yhdisteelle laskettu: C 54,72 H 6 10 N 11 60 H20 0,37 saatu: C 54,40 H 6 22 N 11 40 HjO 0,46 15 NMR (DMSO-dg): 1,74 (8H, m), 2,20 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,52 (6H, m), 4,05 (2H, d, 12,0Hz), 7,49 (2H, m), 8,09 (2H, m), 11,60 (1H, bs).
Esimerkki 8 8-/4-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piper-20 atsinyyli7butyyli^-6-tia-8-atsaspiro/4,4/no- naani-7,9-dioni
Antamalla 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-30 2,4-tiatsolidiinidionin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2- bentsisoksatsolin kanssa ja muuttamalla vapaa emäs hydro-kloridisuolaksi esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 88 %:n saannoin 8-/4-/4-(l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyl^butyyli/-6-tia-8-atsaspiro/i,4/nonaani-35 7,9-dioni-hydrokloridi-hydraattia, sp. 212-214°C, iso-propanolista.
2? 78697
Analyysi yhdisteelle C22H28N4°3S*HC1*°'75H20: laskettu: C 55,22 H 6,42 N 11,71 H20 2,82 saatu: C 54,92 H 6,23 N 11,51 H20 2,42 NMR (DMSO-dg): 1,75 (8H, m), 2,18 (4H, m), 3,34 5 (10H, m), 4,07 (2H, d, 12,OHz), 7,44 (3H, m), 7,98 (1H, m), 11,20 (1H, bs).
Esimerkki 9 1-/4-/4-(1,2—bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyylj7butyyll/-4-metyyli-4-propyyli-2,6-10 piperldiinidloni ch3 _^0 CH3CH2CH2 o (a) N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyli-glutaarl-imldi Seosta, jossa on 3-metyyli-3-n-propyyli- 20 glutaari-imidiä (25 g, 0,15 moolia), jota on saatu N. s. Benica et ai.:n mukaisesti, 1,4-dibromibutaania (33,5 g, 0,15 moolia) ja kaliumkarbonaattia (4,6 g, 0,29 moolia) sekoitetaan ja kiehutetaan 16 tuntia 250 ml:ssa asetonitriiliä. Liukenemattomat aineet poiste-25 taan suodattamalla ja suodos konsentroidaan vakuumissa öljyksi. Tislaamalla jäännösöljy saadaan 42,5 g (95 %) N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidiä vaaleankeltaisena öljynä, kp. 165-190°/0,09 mmHg.
(b) Otsikon tuotteen hydrokloridi Antamalla N-30 (4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentisotiatsolin kanssa ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan 1-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli7butyyl£7-4-me-35 tyyli-4-propyyli-2,6-piperidiinidioni-hydrokloridia, sp. 163-165°C.
28 78697
Analyysi yhdisteelle C24H34N4°2S*Hcli laskettu: C 60/18 H 7,37 n 11,70 saatu: C 60,13 H 7,46 N 11,52 NMR (CDC13): 0,91 (3H, t, 6,0Hz), 1,01 (3H, s), 5 1,29 (2H, m), 1,68 (2H. q. 6.8Hz). 1,85 (4H, m), 2,53 (4H, s), 3,25 (6H, m), 3,79 (2H, t, 6,9Hz), 4,08 (4H, m), 7,41 (2H, m), 7,84 (2H, m), 12,70 (1h, bs).
Esimerkki 10 1-/4-/5-(1,2-bentsisotiatsol-3-vvii)-l-pjper-10 atsinyyll/butyyU7-4,4-dimetvvli-2,6-plperi- diinidionl CH3 ° ch3 o \ s
Seosta, jossa on N-(4-bromibutyyli)-3,3-dimetyy-20 liglutaari-imidiä (4 g, 0,0145 moolia), jota on saatu esimerkin 9 menetelmän mukaisesti, 3-(1-piperatsinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia (3,18 g, 0,0145 moolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia (20,04 g, 0,145 moolia) ja kalim-jodidia (0,25 g, 0,0015 moolia) 150 ml:ssa asetonitrii-25 liä, sekoitetaan ja kiehutetaan 12 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäänyttä ainetta trituroidaan eetterin kanssa. Kiteyttämällä näin saatu kiinteä aine eetteristä saadaan 64 %:n saannoin analyyttisesti puhdasta 1-/4-/.4- (1,2-bentsiso-30 tiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli7butyyli/-4,4-dimetyyli- 2,6-piperidiinidionia, sp. 146-147°C.
Analyysi yhdisteelle C22H30N4°2S: laskettu: C 63,74 H 7,29 N 13,52 saatu: C 63,78 H 7,11 N 13,71 35 NMR (CDC13): 1,06 (6H, s), 1,56 (4H, m), 2,48 (4H, s), 2,60 (6H, m), 3,55 (4H, m), 3,80 (2H, t, 7,0Hz), 7,38 (2H, m), 7,85 (2H, m).
29 7 3 6 9 7
Esimerkki 11 1-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-atsinyylj?butyyli7~4,4-dietyyli-2,6-piperidii-nidioni 5 CH3CH2 /0 ^Qk-(c„2,4-Q,— 10 CH3CH2 0 (a) N-(4-bromibutyyli)-3,3-dietyyliglutaari-imidi Liuosta, jossa on 3,3-dietyyliglutaari-imidiä (7,0 g, 0,041 moolia), jota on saatu N.S. Benica et ai.in menetel- 15 mällä, yllä, ja natriumhydroksidia (1,64 g, 0,041 moolia) 100 ml:ssa 70-prosenttista etanolia, lämmitetään ja sekoitetaan 20 minuuttia. Konsentroimalla seos va-kuumissa saadaan 3,3-dietyyliglutaari-imidin kiinteätä natriumsuolaa, joka suspendoidaan 150 ml saan dimetyyli- 20 formamidia ja käsitellään 1,4-dibromibutaanin (17,7 g, 0,082 moolia) kanssa. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin, suodatetaan ja suodos konsentroidaan ja tislataan, jol- 25 loin saadaan 11,4 g (saanto 93 %) N-(4-bromibutyyli)-3,3-dietyyliglutaari-imidiä.
(b) Otsikon tuotteen hydrokloridi-hydraatti Antamalla N-(4-bromibutyyli-3,3-dietyyliglutaari-imidin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolin kans- 30 sa ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi iso-propanolissa esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyli^-butyyli^-4,4-dietyyli-2,6-piperidiinidioni-hydrokloridi-hydraattia, sp. 179-183°C, asetonitriilistä.
35 30 78697
Analyysi yhdisteelle C24H34N4°2G-HC1-0/25H2O: laskettu: C 59,61 H 7,40 n 11,59 saatu: C 59,50 H 7,24 n 11,50 NMR (DMSO-dg): 0,79 (6H, t, 7,5Hz), 1,32 (4H, q, 5 7,5Hz), 1,60 (4H, m), 2,55 (4H, s), 3,44 (10H, m), 4,07 (2H, in), 7,52 (2H, in) , 8,11 (2H, in) , 11,78 (1H, bs) .
Esimerkki 12 4-/^-(1,2-bentsisotiatsol-3-yvii)-i-piperatsinyyli>- 1-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni 10
O
/=\ i f~\. ~ F —.Vc-tCHJ.-N N--j- ^ w 15 b (a) 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-fluorifenyyli)- 1,3-dioksaani Kuten artikkelissa Chem. Abs. 63, 9959b (1965) on esitetty, seosta, jossa on 4-kloori-4'-fluori-20 butyrofenonia (20 g), etyleeniglykolia (6.9 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,05 g) 50 ml:ssa bentseeniä, kiehutetaan 30 h keräämällä pois muodostunut vesi. Konsentroimalla reaktioseos vakuumissa saadaan 2-(3-klooripropyyli) -2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksaania.
25 (b) Otsikon tuotteen hydrokloridi Seosta, jossa on 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksaania (4,31 g, 0,0176 moolia), 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolia (3,86 g, 0,0176 moolia), jauhettua kaliumkarbonaattia (2,43 g, 0,0176 moolia) ja kalium-30 jodidia (0,88 g, 0,0053 moolia) 180 ml:ssa kuivaa asetoni triiliä, kiehutetaan 20 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, konsentroidaan vakuumissa ja jälelle jäänyt öljy liuotetaan kloroformiin ja suodatetaan. Konsentroimalla suodos saadaan öljymäistä jäännöstä, joka liuotetaan 35 100 ml:aan etanolia, jossa on 10 ml 3-norm. suolahappoa, 3i 78697 ja kiehutetaan 15 minuuttia. Jäähtyneeseen seokseen lisätään asetonitriiliä ja saatu kiinteä aine kerätään talteen, 3,3 g, sp. 248-250°C. Kiteyttämällä tämä aine etanolista saadaan analyyttisesti puhdasta 4-/4-(1,2-5 bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli/-l-(4-fluori-fenyyli)-1-butanoni -hydrokloridia, sp. 251-254°C. Analyysi yhdisteelle C2iH22FN3OS'HC1! laskettu: C 60,06 H 5,52 N 10,01 saatu: C 59,70 H 5,47 N 9,78 10 NMR (DMSO-dg): 2,12 (2H, m), 3,25 (6H, m), 3,56 )4H, m), 4,06 (2H, d, 12,0Hz), 7,41 (4H, m), 8,08 (4H, m), 11,60 (1H, bs).
Esimerkki 13 -/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piper-15 atslnyyli^propyyli/-4-fluoribentseenimetanoli
OH
3"C n
Natriumboorihydridiä (1,0 g, 0,026 moolia) lisätään annoksittain sekoitettuun suspensioon, jossa on 25 4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli^-l- (4-fluorifenyyli)-1-butanoni-hydrokloridia (3,34 g, 0,008 moolia) 150 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta sekoitetaan 20 tuntia, tehdään happameksi kloori-vedyn etanoliliuoksella, sekoitetaan vielä 2 tuntia, ja 30 konsentroidaan vakuumissa. Jäljelle jäänyt aine jaetaan kloroformiin ja 1-n natriumhydroksidin vesiliuokseen liukeneviin osiin ja kloroformifaasi kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 2,31 g (saanto 69 %) otsikon yhdistettä vapaana 35 emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi etanolis- 32 73697 sa kloorivedyn etanoliliuoksella, jolloin saadaan Ob-^3-^4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli?pro- N.
Pyyli/~4“fluoribentseenimetanoli-hydrokloridia, sp. 200-202°C.
5 Analyysi yhdisteelle .HC1: laskettu: C 59,78 H 5,97 N 9,96 saatu: C 59/34 H 5,95 N 9,82 NMR (DMSO-dc): 1,70 (4H, m), 3,40 (8H, m), 4,05 b (2H, d, 12,OHz), 4,59 (1H, m), 5,30 (1H, bs) 7,35 (6H, 10 m), 8,10 (2H, m), 11,20 (1H, bs) .
Esimerkki 14 4-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperatsi-nyyli7~l-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni 15
O
F-ac-(c^O t j0 20 °
Antamalla 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-fluorifenyyli)- 1,3-dioksaanin reagoida 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bents-isoksatsolin kanssa esimerkin 12 menetelmän mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi, saadaan 25 25 %:n saannoin 4-^4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1- piperatsinyyliT'-l- (4-fluorifenyyli) -1-butanoni-hydro-kloridia, sp. 260-262°C, metanolista (saanto 25 %). Analyysi yhdisteelle ^21^22^^3^2 *HC1: laskettu: c 62,46 H 5,75 N 10,41 30 saatu: C 62,18 H 5,59 N 10,50 NMR (DMSO-dg): 2,11 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,40 (8H, m), 4,12 (2H, m), 7,33 (5H, m), 7,60 (1H, m), 8,06 (2H, m), 11,20 (1H, bs).
35 33 78697
Esimerkki 15
Qb -/3-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-plper-atslnyyli7propyyli7-4-fluoribentseenimetanoli
5 OH
F-<Q^CWCH2.3-/^N-p-^ 10 4-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperatsinyy-li7~l-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni-hydrokloridin (2,0 g, 0,005 moolia) pelkistys natriumboorihydridillä (0,57 g, 0,015 moolia) 200 ml:ssa absoluuttista etanolia suori- 15 tetaan esimerkin 13 menetelmän mukaisesti. Happameksi tehdyn seoksen konsentroinnin jälkeen jäijelle jäänyt aine tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesium-sulfaatilla, konsentroidaan vakuumissa ja trituroidaan 20 eetterin kanssa, jolloin saadaan 1,2 g vapaata emästuo-tetta. Kiteyttämällä tämä aine etanolista saadaan analyyttisesti puhdasta (1,2-bentsisoksatsol-3- yyli) -l-piperatsinyyli^propyy 14,7-4-f luoribentseenimeta-nolia, sp. 142,5 - 143,5°C.
25 Analyysi yhdisteelle C2iH24FN3°2: laskettu: C 68,28 H 6,55 N 11,38 saatu: C 68,13 H 6,56 N 11,43 NMR (CDC13): 1,79 (4H, m), 2,60 (6H, m), 3,64 (4H, m), 4,68 (1H, m), 7,22 (8H, m).
30 35 34 78697
Esimerkki 16 8-/4-/5-(2,l-bentsisotlatsol-3-yyll)-l-piper- atsinyylij/butyyli/-8-atsaspiro/4 ,J>^dekaani- 7,9-dioni [V<., ^
_A_^ ( 2,4 \_j rjY
10 N
(a) 3-(1-piperatsinyyli)-2,1-bentsisotiatsoli Sesota, jossa on 3-kloori-2,1-bentsisotiatsolia (4,79 g, 0,028 moolia), saatu artikkelin Albert et ai., J. Het.
15 Chem., 15, 529 (1978) mukaisesti, ja piperatsiinia (36,2 g, 0,42 moolia), lämmitetään 18 tuntia 120°C:ssa suljetussa reaktorissa. Jäähtynyt reaktioseos liuotetaan 400 ml saan vettä ja vesiliuos uutetaan eetterillä ja sitten mety-leenikloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesium-20 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 5,67 g (90 %) 3-(1-piperatsinyyli)-2,1-bentsisotiatsolia vapaana emäksenä.
Näyte vapaasta emäksestä muutetaan hydrokloridi-suolaksi etanolissa kloorivedyn etanoliliuoksella, jol-25 loin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-(1-piperatsinyyli)- 2,1-bentsisotiatsoli-dihydrokloridia, sp. 274-276°C (hajoten) .
(b) Otsikon tuotteen dihydrokloridi-dihydraatti Seosta, jossa on 3-(1-piperatsinyyli)-2,1-bentsisotiat- 30 solia (4,0g, 0,018 moolia) ja 8-(4-bromibutyyli)-8-atsa-spiro^T,5^dekaani-7,9-dionia (5,5 g, 0,018 moolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia (4,98 g, 0,036 moolia) ja ka-liumjodidia (0,83 g, 0,005 moolia) 100 mlrssa asetonit-riiliä, sekoitetaan kiehumislämpötilassa 20 tuntia. Reak-35 tioseos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäljellejäänyttä ainetta trituroidaan eetterin kanssa, 35 78697 jolloin saadaan 7,38 g (saanto 93 %) otsikon tuotetta vapaana emäksenä. Muuttamalla vapaa emäs hydroklorisuo-laksi etanolissa kloorivedyn etanoliliuoksella ja kiteyttämällä etanolista, saadaan 5,34 g (saanto 57 %) 5 analyyttisesti puhdasta 8-^4-^4-(2,l-bentsisotiatsol- 3-yyli)-l-piperatsinyyli^butyyli^-e-atsaspiro/i, jj^de-kaani-7,9-dionidihydrokloridi-hemihydraattia, sp.
225-227°C (hajoten).
Analyysi yhdisteelle c24H32N402S.2HC1.0,5H20: 10 laskettu: C 55,17 H 6,76 N 10,73 saatu: C 55,55 H 6,84 N 10,97 NMR (DMSO-dg): 1,52 (12H, m), 2,63 (4H, s), 3,57 (12H, m), 7,05 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,90 (1H, d, 8,OHz), 9,35 (2H, bs).
15 Esimerkki 17 8-/j4-/4- (6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) - l-piperatsinyyliXmtyyli^-S-atsaspiroyM, 5^de-kaanl-7,9-dionl 20 25 (a) 3-(1-piperatslnyyli)-6-kloori-l,2-bentsisoksat-soli Seoksen, jossa on 3,6-dikloori-l,2-bentsisoksatsolia ja piperatsiinia, annetaan reagoida esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. 3-(1-piperatsinyyli)-6-kloori-l,2-bentsisoksat- 30 soli-väliyhdiste eristetään 79 %:n saannoin ja käytetään edelleen enempää puhdistamatta.
(b) Otsikon tuote Antamalla 8-(4-bromibutyyli)-8-atsaspiro^4,5^dekaani-7,9-dionin (2,03 g, 0,067 moolia) ja 3-(1-piperatsinyyli)-6-1,2-bentsisoksatsolin (1,6 g, 35 0,067 moolia) reagoida esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, 36 73697 saadaan raakaa emästä, joka muutetaan hydrokloridisuo-laksi ja kiteytetään etanolista. Suola liuotetaan veteen ja tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla, jolloin saadaan vapaata emästä, joka kiteytetään isopropa-5 nolista, jolloin saadaan 0,3 g (saanto 10 %) analyyttisesti puhdasta 8-^4-/T-(6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) “l-piperatsinyyli/butyylj^-8-atsaspiro/4,j)(jekaani- 7,9-dionia, sp. 127,5 - 128,5°C.
Analyysi yhdisteelle C-.H^CIN .0,.: 24 31 43 10 laskettu: C 62,81 H 6,81 N 12,21 saatu: C 62,73. H 6,83 N 12,35 NMR (DMSO-dg): 1,48 (12H, m), 2,32 (2H, m) , 2,60 (4H, s), 3,40 (10H, m), 7,30 (1H, dd, 8,0, 1,8HZ), 7,74 (1H, d, 1,8 Hz), 7,98 (1H, d, 8,0Hz).
Claims (15)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I R-N N—η- \ / Π 1 '—' n li Y z jossa R on ryhmä, jolla on kaava
0 R 0 X N- (CH~) - X N-ICHJ - L/νχ ./M. o o (a) (b) K | N-<CH2)n- N-(CH2> n“ s—( s~V 0 0 (c) (d) 0 tai OH C~ (CH2) 3" fOch- (CIi2) 3" (e) (f) 38 78697 joissa n on 3 tai 4, ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyylejä, joissa on 1-4 hiiliatomia, 5. on happi tai rikki, Z on vety tai halogeeni, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien toksit-tomien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että R on 8-atsaspiro£4,5^dekaani- 7.9- dioni-radikaali (a).
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-/4-£4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli/butyylj7-8-atsa- 25 spiro/^ji^dekaani-^^-dioni, 8-£4-£4-(1,2-bentsisoksatsol- 3-yyli) -l-piperatsinyyli^butyyl_i?-8-atsaspiro£4,5^dekaani- 7.9- dioni tai 8-/j5-^4-(6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyli7butyyl£7-8-atsaspiro/f4,5^dekaani- 7.9- dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on R^,R2-glutaari-imidi (b) .
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-^4-£_4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli^butyyli}-4-metyy-35 li-4-propyyli-2,6-piperidiinidioni, 1-^4-^4-(1,2-bents- isotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli^butyyli7-4,4-dimetyy-li-2,6-piperidiinidioni tai 1-^4-^4-(1,2-bentsisotiat- 43 - 78697 sol-3-yyli)-l-piperatsinyyl^/butyyli^-4,4-dietyyli-2,6-piperidiinidioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5 Villa Vlllb rt° 10 /° tai p S—% B—\ 0 0 VIIIc VUId 15 joissa ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX 20 H2N-(CH2)n-N N-r-|P>| IX Nx z 25 jossa n , Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reak-tioliuottimessa riittävän pitkä aika sopivassa lämpötilassa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai E) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-30 si, joissa R on edellä määritelty kaavan (e) tai (f) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava III 42 78697 jossa Y ja Z ovat edellä määritellyt, alkyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava X 5 ΓΛ /=\ J> x F~\_y—c— <ch2>3'x 10 jossa X on edellä määritelty, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on kaavan (e) mukainen ryhmä, ja saatu yhdiste pelkistetään haluttaessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on kaavan 15 (f) mukainen ryhmä, ja haluttaessa muutetaan menetelmällä A, B, C, D tai E saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi toksittomaksi happoadditiosuolakseen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R on 2,4-tiatsolidiinidioni-radikaali (c).
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyli}butyyli^7-2,4- 10 tiatsolidiinidioni tai 3-/4-/3-(1,2-bentsisoksatsol-3- yyli) -l-piperatsinyyli.^butyyli7-2,4-tiatsolidiinidioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on spirosyklopentyyli-2,4- 15 tiatsolidiinidioni-radikaali (d).
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-/4-/4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyylj7butyyli?-6-tia-8-atsaspiro/4,47nonaani-7,9-dioni tai 8-/4-/4-(1,2- 20 bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli^butyyli7“6-tia-8- atsaspiro/4,4/nonaani-7,9-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on kaavan (e) mukainen 25 ryhmä.
10 A) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai (d) mukainen ryhmä, imidoyyliyhdiste, jolla on kaava II imidi-A II 15 jossa A on -(CH2)n-X, jossa n on edellä määritelty ja X on reaktiokykyisen esteriryhmän happotähde, ja imidi on ryhmä, jolla on kaava
20. R. DC- & O * 0 25 (a'> (b1) r<0 O-^0 N- tai N-
30 S_ (C) (d') joissa R^ ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoi-35 maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 39 73697 "&τΧΧ γ Ν/ Ν ζ 5 jossa Υ ja Ζ ovat edellä määritellyt, inertissä reaktio-väliaineessa emäksen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodosta-10 miseksi, tai B) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai (d) mukainen ryhmä, imidoyyliyhdiste, jolla on kaava IV 15 imidi-M IV jossa M on alkalimetallisuola ja imidi on edellä määritelty kaavan (a1), (b*), (c') tai (d1) mukainen ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V tai V 20 /“Λ ^ X- (CH ) -N N r- wTAÄ 25 tai * QCnttO. 30 z joissa n, X, Y ja Z ovat edellä määritellyt, inertissä reaktioväliaineessa sopivassa lämpötilassa riittävän pit-35 kä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai « 73697 vaihtoehtoisesti, muodostamatta etukäteen kaavan IV mukaista alkalimetallisuolaa, kaavaa (a'), (b1), (c’) tai (d*) vastaava vapaa imidiyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V tai V mukaisen yhdisteen kanssa inertissä reaktioväliai-5 neessa emäksen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittävä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai C) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai (d) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava VI 10 imidi- (CH0) ^NH VI 2. n \_j 15 jossa imidi on edellä määritelty kaavan (a')/ (b*), (c') tai (d1) mukainen ryhmä ja n on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII 20 halo--1. ------ jossa halo on halogeeni ja Y ja Z ovat edellä määritellyt, 25 inertissä reaktioväliaineessa emäksen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkä aika kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai D) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on edellä määritelty kaavan (a), (b), (c) tai 30 (d) mukainen ryhmä, anhydridi, jolla on kaava Villa, Vlllb, Ville tai VHId « 78697 d3 :,>α:
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-/4-(1,2-bents-isotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli^-l-(4—fluorifenyyli)- 1-butanoni tai 4-/4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-pi- 30 peratsinyyli^-1-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni tai sen far maseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on kaavan (f) mukainen ryhmä. 44 78697
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3?-£3-/_4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli/propyyli7-4-fluo-ribentseenimetanoli tai Cc-/3~/4- (1,2-bentsisoksatsol- 5 3-yyli)-l-piperatsinyyli^propyyli7-4-fluoribentseenime- tanoli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi-tiosuola.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen 8-/^4-,/4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -1-piperatsin- 10 yyli7butyylj7-8-atsaspiro/4,5/dekaani-7,9-dioni valmista miseksi, tunnettu siitä, että seoksen, jossa on 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolia, 8-(4-bromi-butyyli)-8-atsaspriro/4,^dekaani-7,9-dionia ja emästä, annetaan reagoida inertissä reaktioväliainessa sopivassa 15 lämpötilassa riittävän pitkä aika 8-/4-/4-(1,2-bentsiso- tiatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyli/butyyli^-8-atsaspiro/4,0-dekaani-7,9-dionin muodostamiseksi vapaana emäksenä ja vapaa emäs muutetaan haluttaessa hydrokloridisuolaksi tai dihydrokloridi-dihydraattisuolaksi.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis teen 8-/4-/.4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyy-li^butyyli7~8-atsaspiro/_4, §/dekaani-7,9-dioni valmistamiseksi, tunnettu siitä, että seoksen, jossa on 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolia, 1,4-dibromi-25 butaania ja emästä, annetaan reagoida inertissä liuotti-messa sopivassa lämpötilassa, jolloin saadaan 8-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -8-atsa-5-atsoniaspiro/f, 5^-dekaani-bromidi, jonka annetaan reagoida edelleen 3,3-tetramety-leeniglutaari-imidin kanssa inertissä liuottimessa emäksen 30 läsnäollessa riittävän pitkä aika 8-/4-/4-(1,2-bentsiso- tiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli/butyyli/-8-atsaspiro/4,0-dekaani-7,9-dionin muodostamiseksi vapaana emäksenä. 45 78697
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/333,830 US4411901A (en) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US33383081 | 1981-12-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824379A0 FI824379A0 (fi) | 1982-12-20 |
| FI824379L FI824379L (fi) | 1983-06-24 |
| FI78697B FI78697B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78697C true FI78697C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=23304433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824379A FI78697C (fi) | 1981-12-23 | 1982-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411901A (fi) |
| JP (2) | JPS58110576A (fi) |
| KR (1) | KR870001022B1 (fi) |
| AU (1) | AU550780B2 (fi) |
| BE (1) | BE895469A (fi) |
| CA (1) | CA1205806A (fi) |
| CH (2) | CH656617A5 (fi) |
| CY (1) | CY1376A (fi) |
| DE (1) | DE3247530A1 (fi) |
| DK (2) | DK160939C (fi) |
| ES (4) | ES8401970A1 (fi) |
| FI (1) | FI78697C (fi) |
| FR (2) | FR2521561B1 (fi) |
| GB (1) | GB2114119B (fi) |
| GR (1) | GR77108B (fi) |
| HK (1) | HK5088A (fi) |
| HU (2) | HU195806B (fi) |
| IE (1) | IE54789B1 (fi) |
| IT (1) | IT1158037B (fi) |
| KE (1) | KE3718A (fi) |
| LU (1) | LU84550A1 (fi) |
| NL (1) | NL8204910A (fi) |
| PT (1) | PT76017B (fi) |
| SE (2) | SE453502B (fi) |
| SG (1) | SG30087G (fi) |
| ZA (1) | ZA828544B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4656280A (en) * | 1984-03-07 | 1987-04-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Radioiodinated dopamine receptor ligand |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US4656173A (en) * | 1985-04-24 | 1987-04-07 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| US4855430A (en) * | 1987-11-12 | 1989-08-08 | American Home Products Corporation | Polycyclicamine with psychotropic activity |
| WO1989004311A1 (en) * | 1987-11-12 | 1989-05-18 | American Home Products Corporation | Polycyclicamines with psychotropic activity |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US5077295A (en) * | 1988-09-16 | 1991-12-31 | Pfizer Inc. | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides |
| US4847252A (en) * | 1988-10-25 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of vascular headache |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US4956368A (en) * | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
| US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
| JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US5266571A (en) * | 1992-01-09 | 1993-11-30 | Amer Moh Samir | Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists |
| GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
| KR0179063B1 (ko) * | 1993-02-04 | 1999-03-20 | 사사이 아키라 | 항정신병 작용을 갖는 화합물 |
| HUT69376A (en) * | 1993-05-04 | 1995-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing heterocyclic compounds |
| CZ290837B6 (cs) | 1995-02-28 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| JP3122469B2 (ja) * | 1995-06-06 | 2001-01-09 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗精神病剤としてのピリジンイミニル−１，２−ベイゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類 |
| EP1757292A1 (en) | 1997-09-05 | 2007-02-28 | Pfizer Products Inc. | Method of treating ocd and tic disorders |
| JP2002541098A (ja) * | 1999-04-06 | 2002-12-03 | セプラコア インコーポレーテッド | ジプラシドン代謝産物を用いる神経弛緩薬性障害および関連障害を治療するための方法および組成物 |
| US7030142B1 (en) | 1999-04-06 | 2006-04-18 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites |
| MXPA05003658A (es) * | 2002-10-28 | 2005-06-08 | Warner Lambert Co | Derivados de piperazina sustituidos con oxindol. |
| MXPA05004273A (es) * | 2002-11-08 | 2005-10-18 | Warner Lambert Co | Derivados de fenilalquil y piridilalquil piperazina. |
| WO2008066750A1 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Seaside Therapeutics, Llc | Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism |
| US8981095B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-03-17 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
| CN105669665A (zh) * | 2016-03-15 | 2016-06-15 | 烟台贝森医药科技有限公司 | 哌罗匹隆的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1595920B2 (de) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| DE1670907B2 (de) * | 1967-08-16 | 1976-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung |
| US3528989A (en) * | 1967-11-14 | 1970-09-15 | Colgate Palmolive Co | 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| AR207986A1 (es) * | 1974-07-01 | 1976-11-22 | Sumitomo Chemical Co | Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| DE2734866A1 (de) * | 1977-08-03 | 1979-02-22 | Basf Ag | Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| FI791926A (fi) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
-
1981
- 1981-12-23 US US06/333,830 patent/US4411901A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-10-25 AU AU90872/82A patent/AU550780B2/en not_active Ceased
- 1982-11-19 ZA ZA828544A patent/ZA828544B/xx unknown
- 1982-11-22 CA CA000416097A patent/CA1205806A/en not_active Expired
- 1982-11-24 CY CY137682A patent/CY1376A/xx unknown
- 1982-11-24 GB GB08233503A patent/GB2114119B/en not_active Expired
- 1982-11-25 GR GR69903A patent/GR77108B/el unknown
- 1982-12-14 ES ES518168A patent/ES8401970A1/es not_active Expired
- 1982-12-20 FI FI824379A patent/FI78697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-20 NL NL8204910A patent/NL8204910A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-21 JP JP57223094A patent/JPS58110576A/ja active Pending
- 1982-12-21 FR FR8221440A patent/FR2521561B1/fr not_active Expired
- 1982-12-21 DK DK566282A patent/DK160939C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 IT IT49709/82A patent/IT1158037B/it active
- 1982-12-22 HU HU86744A patent/HU195806B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 PT PT76017A patent/PT76017B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 DE DE19823247530 patent/DE3247530A1/de not_active Ceased
- 1982-12-22 CH CH7498/82A patent/CH656617A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 SE SE8207350A patent/SE453502B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 IE IE3053/82A patent/IE54789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CH CH1924/86A patent/CH659070A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 HU HU824132A patent/HU190997B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 LU LU84550A patent/LU84550A1/fr unknown
- 1982-12-23 BE BE0/209805A patent/BE895469A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 KR KR8205773A patent/KR870001022B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-12 ES ES524946A patent/ES8503683A1/es not_active Expired
- 1983-09-08 ES ES525471A patent/ES525471A0/es active Granted
- 1983-09-08 ES ES525470A patent/ES8502991A1/es not_active Expired
- 1983-10-21 FR FR8316769A patent/FR2531431B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-03-27 SG SG300/87A patent/SG30087G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3718A patent/KE3718A/xx unknown
- 1987-06-09 SE SE8702389A patent/SE462162B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-21 HK HK50/88A patent/HK5088A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-28 DK DK307590A patent/DK162601C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3289360A patent/JPH0517457A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. | |
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
| EP0511610B1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
| FI76793B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| US4490527A (en) | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents | |
| JPS6332069B2 (fi) | ||
| US4456756A (en) | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives | |
| US4575555A (en) | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative | |
| US4386091A (en) | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| EP0081955B1 (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
| CA1216586A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| JPH0357903B2 (fi) | ||
| KR880001375B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| KR880001378B1 (ko) | 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법 | |
| JPH0249307B2 (fi) | ||
| JPS6320233B2 (fi) | ||
| JPS628116B2 (fi) | ||
| DK160553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater | |
| JPH0227989B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |