NL8204910A - Benzisothiazool en benzisoxazoolpiperazinederivaten. - Google Patents

Benzisothiazool en benzisoxazoolpiperazinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8204910A
NL8204910A NL8204910A NL8204910A NL8204910A NL 8204910 A NL8204910 A NL 8204910A NL 8204910 A NL8204910 A NL 8204910A NL 8204910 A NL8204910 A NL 8204910A NL 8204910 A NL8204910 A NL 8204910A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
piperazinyl
pharmaceutically acceptable
acid addition
Prior art date
Application number
NL8204910A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8204910A publication Critical patent/NL8204910A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

' ' VO 3927
Benzisothiazool en benzisoxazoolpiperazinederivaten.
De uitvinding heeft in zijn algemeenheid betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen met geneesmiddeleigenschappen en biologische activiteit alsmede op hun bereiding en hun toepassing. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 1,4-digesubstitueerde 5 piperazinederivaten waarin één substituent 1,2-benzoisothiazol —3-yl of 1,2-benzisoxazol—3-yl is en de andere substituent een heterocyclische groep (verbonden via een alkyleenketen) of een butyrofenon-ach-tige groep (en overeenkomstig carbinol) met één van de formules 1-6 is, waarin formule 1 azaspiro[4.5]decaandion is, formule 2 jR^-dialkyΙ- ΙΟ glutarimide is, formule 3 thiazolidinedion is, formule 4 spirocyclo-pentyl-2,4-thiazolidinedion is, formule 5 butyrofenon is, en formule 6 butyrofenoncarbinol is.
De Amerikaanse octrooischriften 3.398.151 en 3.717.634, en overeenkomstige publicaties van Wu, et al. in J. Med. Chem., _12, 15 876-881 (1969), en JJ>, 447-479 (1972), beschrijven azospiro[4.5]decaan- dion en dialkylglutarimide-psychotropische verbindingen lijkend op 1 2 formule 7, waarin R en R alkyl voorstellen of samengevoegd zijn onder vorming van -(CHj)^- of -(C^)^- en B onder andere fenyl plus verscheidene heterocyclische groepen (alle met optionele substituenten) met de 20 formules 8, 9 en 10 voorstelt.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.182.763 heeft betrekking op het gebruik als anxiolyticum van een verbinding met formule 11, die in de biologische literatuur als buspiron wordt aangeduid.
In J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950) worden 25. 3,3-dialkylglutarimiden met formule 12 beschreven, waarin R1 een alkyl- 2 groep met 1-4 koolstofatomen en R waterstof of een alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen en wordt opgemerkt dat de verbindingen geen significante physiologische werkzaamheid hebben.
Thiazolidinedionen zijn op zichzelf bekend. Bij voorbeeld wordt 30 in J. Chem. Soc., Londen, 91-92 (1946) gewezen op 5,5-dialky1-2,4- thiazolidinedionbarbituurzuuranaloga en wordt vermeld dat een 5-spiro-cyclohexyl-2,4-thiazolidinedion met formule 13 narcose en analgesie in muizen veroorzaakt.
Verscheidene typen 1,4-gesubstitueerde piperazinederivaten zijn 35 eveneens bekend zoals uit de volgende publicaties moge blijken.
8204910 « » -2-
In het Britse octrooischrift 2.023.594A wordt vermeld dat l-(R-alkyl)-4-(3-trifluoromethylthiofenyl)piperazines met formule 14, waarin n 1-3 is en R onder andere heterocyclische groepen zoals de groep met formule 15 voorstelt, waarin m 0 of 1 is en X een -S-, -O-, 5 imino, alkyl-imino of methyleen is, bruikbaar zijn voor de behandeling van angsten en depressies.
In Collect. Czech. Chem. Commun., 40(4), 1218-1230 (1975) worden onder andere butyrofenonderivaten met formule 17 beschreven in het kader van een onderzoek naar het verband tussen structuur en psycho-10 tropische werkzaamheid.
In geen van de bovengenoemde publicaties worden de 1,2-benziso-thiazool of 1,2-benzisoxazoolpiperazinederivaten volgens de onderhavige uitvinding geopenbaard of gesuggereerd.
In zijn breedte vorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking 15 op piperazinederivaten met neuroleptische (antipsychotische) eigenschappen, gekenmerkt door een verbinding met formule 18, waarin R één van de groepen met de formules 19-24 voorstelt, waarin n 3 of 4 is, R^ en onafhankelijk van elkaar lage alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen, Y zuurstof of zwavel is, Z waterstof of halogeen is, 20 alsmede een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout daarvan.
De hier gebruikte term halogeen betekent fluor, jodium en bij voorkeur chloor en broom, terwijl de term lage alkyl duidt op kool-stof-houdende groepen met rechte en vertakte keten met 1-4 koolstof-25 atomen. Voorbeelden van deze groepen zijn koolstofhoudende ketens zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl en 2-methyIpropyl.
De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten volgens de uitvinding zijn die, waarin het anion niet sifnificant bijdraagt aan de 30 toxiciteit of farmacologische werkzaamheid van het zout en als zodanig de farmacologische equivalenten van de basen met formule 18 zijn.
Zij hebben in het algemeen voor medische toepassing de voorkeur. In bepaalde gevallen hebben zij fysische eigenschappen waardoor ze voor farmaceutische samenstellingen meer gewenst zijn zoals oplosbaarheid, 35 ontbreken van hygroscopisch karakter, comprimeerbaarheid in verband met de vorming van tabletten en verenigbaarheid met andere ingrediënten 8204910 -3- waarmede de stof voor farmaceutische toepassingen kan worden gebruikt. De zouten worden routinematig bereid door een base met formule 18 te mengen met het gekozen zuur/ bij voorkeur door contact in oplossing waarbij een overmaat van gewoonlijk toegepaste inerte oplosmiddelen 5 zoals water, ether, benzeen, ethanol, ethylacetaat en bij voorkeur acetonitrile wordt toegepast. Ze kunnen ook worden bereid door meta-these of behandeling met een ionenuitwisselingshars onder omstandigheden waarbij het anion van een zout van het materiaal met formule 18 vervangen wordt door een ander anion onder omstandigheden die schei-10 ding van de gewenste verbindingen toelaten, bijvoorbeeld door precipi-tatie uit oplossing of extractie in een oplosmiddel, of elutie uit of retentie op een ionenuitwisselingshars. Farmaceutisch aanvaardbare zuren voor het vormen van zouten met de stoffen met formule 18 omvatten zwavelzuur, fosforzuur, zoutzuur, waterstofbromide, waterstof-15 jodide, citroenzuur, azijnzuur, benzoezuur, kaneelzuur, amandelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, slijmzuur, isethionzuur, palmitinezuur, heptaanzuur, en andere.
De verbindingen met formule 18, waarin R een groep met één van de formules 19-22 voorstelt, kunnen worden verkregen met procedures 20 waarbij piperazinyl of "imide"-tussenprodukten analoog aan methoden beschreven door Wu, et al. in de Amerikaanse octrooischriften 3.398.151 en 3.717.634, die bovenstaand zijn vermeld en hier volledig inbegrepen moeten worden geacht, worden gealkyleerd. Dergelijke methoden worden onderstaand voor de bereiding van een geprefereerde 25 verbinding met formule 18 (R = de groep met formule 19; n = 4; Y = S; Z = H), 8-[4-[4-(l,2-benzothiazcl—3-yl)-l-piperazinyl]butyl]- 8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion met formule 25 toegelicht. Daarbij wordt verwezen naar het schema op het formuleblad.
In dat schema duidt M op een alkalimetaalzout en het aangegeven 30 specifieke halogeen wordt slechts bij wijze van voorbeeld gegeven aangezien ook andere leden van de klasse der halogenen (bijvoorbeeld chloor, broom, jodium) bruikbaar zijn evenals ook geschikte vervan-gingsgroepen zoals sulfaat, fosfaat, tosylaat, inesylaat en dergelijke.
Methode A wordt verder generiek beschreven als een werkwijze 35 voor het bereiden van een verbinding met formule 18, waarin R een groep volgens één van de formules 19-22 voorstelt, waarbij een 8204910 -4- imidoylverbinding met formule 26, waarin A voorstelt waarin n 3 of 4 is en X de zuurrest is van een reactieve estergroep zoals chloride, bromide, jodide, fluoride, sulfaat, fosfaat, tosylaat of mesylaat, en Imide een groep volgens één van de formules 27-30 voor-5 stelt, waarin R^ en onafhankelijk van elkaar lagere alkyl zijn, in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 31, waarin Y zuurstof of zwavel is en Z waterstof of halogeen is; in een reactie-inert oplosmiddel.
Methode B wordt verder generiek beschreven als een werkwijze 10 voor het bereiden van een verbinding met formule 18, waarin R een groep volgens één van de formules 19-22 is, waarbij een imidoylverbin-ding met formule 32 waarin M een alkalimetaalzout zoals natrium, kalium of lithium voorstelt en Imide een groep volgens één van de formules 27-30 voorstelt waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar 15 lage alkyl voorstellen, in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 33 of een verbinding met formule 34, waarin X de zuurrest van een reactieve estergroep is zoals chloride, bromide, jodide, fluoride, sulfaat, fosfaat, tosylaat, of mesylaat, en in formule 34 bij voorkeur broom, chloor of jodium is, n 3 of 4 is, Y zuurstof of 20 zwavel is, en Z waterstof of halogeen is, in een reactie-inert oplosmiddel.
Methode C wordt verder generiek beschreven als een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 18 waarin R één van de groepen met formules 19-22 is, waarbij een verbinding met formule 25 35 waarin Imide één van de groepen met de formules 27-30 voorstelt, waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar lage alkyl voorstellen, n 3 of 4 is, in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 36, waarin hal halogeen voorstelt, bij voorkeur chloor of broom, en Y zuurstof of zwavel is en Z waterstof of halogeen is; in een reactie-30 inert oplosmiddel.
Methode D wordt verder generiek beschreven als een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 18, waarin R één van de groepen met de formules 19-22 is, waarbij een anhydride met formule 37, 38, 39 of 40, waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar lage alkyl 35 zijn, in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 41, waarin n 3 of 4 is, Y zuurstof of zwavel is en Z waterstof of halogeen is, in een reactie-inert oplosmiddel.
8204910 -5-
De bovenstaande vermelde generieke uitvoeringsvormen van de methoden A, B en C vormen een unitair proces voor het bereiden van verbindingen met formule 18 waarin R één van de groepen met de formules 19-22 is, waarbij één van de verbindingen met de formules 31, 32 èn 35 5 wordt gealkyleerd met een geschikt alkyleringstussenprodukt met één van de formules 26, 33, 34 of 36 in een reactie-inert oplosmiddel.
De methoden A en C worden gebruikelijk uitgevoerd onder reactie-omstandigheden die toegepast worden bij het bereiden van tertiaire aminen door alkylering van secundaire aminen. De verbinding met for-10 mule 18 waarin R één van de groepen met de formules 19-22 is, worden verkregen door geschikte tussenprodukten in een inert reactiemedium bij temperaturen vein ongeveer 50 tot ongeveer 200°C te laten reageren in tegenwoordigheid van een base die geschikt is voor gebruik als zuurbindend middel. Bruikbare basen die anorganische en organische 15 zuren binden, omvatten tertiaire aminen, alkalimetaal- en aardalkali-metaalcarbonaten, bicarbonaten, of hydriden, waarbij het natrium-carbonaat en kaliumcarbonaat bijzonder de voorkeur hebben. De hier gebruikte term inert reactiemedium duidt op elk protisch of aprotisch oplosmiddel of verdunningsmiddel dat niet in wezenlijke mate aan de 20 reactie deel neemt. In dit opzicht is acetonitrile een bijzonder geprefereerd oplosmiddel waarbij de reactie geschikt bij refluxtempera-tuur wordt uitgevoerd. Bevredigende opbrengsten van de onderhavige verbinding worden verkregen met reactietijden die variëren van ongeveer 2-24 uur. Produkten met formule 18 kunnen worden gezuiverd door 25 kristallisatietechnieken uit standaardoplosmiddelmedia zoals acetonitrile, isopropanol, methanol, ethanol en dergelijke en door andere conventionele methoden zoals chromatografie, waarbij een silicagel-kolom wordt toegepast met mengsels van chloroform en alkanolen zoals methanol en ethanol als elueermiddel.
30 Methode B toont een modificatie van het unitaire proces volgens de uitvinding voor het bereiden van verbindingen met formule 18 waarin R een groep volgens één van de formules 19-22 is, waarbij een alkali-metaalzout van een imidetussenprodukt met formule 32 wordt gealkyleerd. Standaardlaboratoriumprocedures worden gebruikt voor het uitvoeren van 35 deze reactie, zoals de procedures die beschreven zijn voor de alkyle-ringstrap van de Gabriel-synthese - S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887).
8204910 -6-
In het onderhavige geval worden de reactanten bijvoorbeeld verenigd in een inert reactiemedium bij temperaturen die variëren van 50-200°C. Tolueen en xyleen zijn bijzonder geprefereerde oplosmiddelen voor het uitvoeren van de reactie, maar andere oplosmiddelen die geen negatieve 5 invloed of de reactie of de reactanten hebben, kunnen worden toegepast. In dit opzicht zijn oplosmiddelen zoals dioxan, benzeen, dimethylforma-mide, aceton, acetonitrile, n-butanol en dergelijke bruikbaar. In het algemeen worden de alkalimetaalzouten met formule 32 bereid door de overeenkomstige imidevoorloper te behandelen met een alkalimetaal-10 hydride zoals natriumhydride, een alkalimetaalalcoholaat zoals natrium-ethoxide, een alkalimetaalamide zoals natriumamide, een alkalimetaal-base zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, een alkalimetaalcarbo-naat zoals natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat in een geschikt oplosmiddel. Het is niet nodig dat de alkalimetaalzouten met formule 32 15 vooraf worden gevormd en de imidevoorloper en het piperazinylalkyle-ringsmiddel met formule 33' of formule 34 kunnen geschikt in een inert reactiemedium worden verenigd in tegenwoordigheid van een base, bij voorkeur natrium- of kaliumcarbonaat.
Verbindingen met formule 18 waarin R één van de groepen met de 20 formule 23 of 24 is, worden verkregen volgens een werkwijze waarbij een piperazinyltussenprodükt met formule 31 waarin Y zuurstof of zwavel is en Z waterstof of halogeen is, wordt gealkyleerd met een verbinding met formule 42, waarin X zoals eerder gedefinieerd is en bij voorkeur chloor of broom voorstelt, in een reactie-inert oplos-25 middel, waarbij de verbindingen met formule 43 worden verkregen, en waarna de verbindingen met formule 43 worden gereduceerd waarbij de overeenkomstige verbindingen met de formule 44 worden verkregen.
Piperazinylbenzisothiazool en benzisoxazooltussenprodukten met formule 31 worden verkregen door reactie van 3-chloro-6-Z-l,2-benz-30 isothiazool of 3-chloro-6-Z-l,2-benzisoxazool met overmaat piperazine bij verhoogde temperatuur. Bijvoorbeeld wordt 3-chloro-l,2-benziso-thiazooluitgangsmateriaal bereid door 1,2-benzisothiazol-3 (2H)-on bij 100-140°C gedurende 4 uur te behandelen met fosforpentachloride. Een soortgelijke omzetting van l,2-benzisoxazol-3-on in 3-chloro-l,2-35 benzisoxazool wordt uitgevoerd met fosforoxychloride/triëthylamine volgens de procedure van H. Boshagen, Ber. 100, 3326 (1967), 8204910 -7-
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn bruikbare farmacologische middelen met psychotropische eigenschappen. In dit opzicht vertonen ze een selectieve werkzaamheid op het centrale zenuwstelsel bij niet-toxische doses en zijn van bijzonder belang als 5 neuroleptische (antipsychotische) middelen. Zoals bij andere bekende antipsychotische middelen, lopen de verbindingen met formule 18 bepaalde responsies op in standaard in vivo en in vitro farmacologische testsystemen waarvan bekend dat ze goed corresponderen met de afname van angst en symptomen van acute en chronische psychose in de mens.
10 De volgende systemen zijn illustratieve voorbeelden van dergelijke conventionele in vivo testsystemen die gebruikt worden om een psycho-tropisch middel te classificeren en te onderscheiden van een niet specifiek centraal-zenuwstel- onderdrukkend middel en mogelijke neven-effectverantwoordelijkheden (bijvoorbeeld cataleptisch activiteit) 15 vast te stellen. Wat laatstgenoemde betreft, is van antipsychotische middelen als klasse bekend dat ze sedatie en extrapyramidylreacties veroorzaken zoals acute torsiedystonie, akathiasie, parkinsonisme, tardieve dyskinesie en autonome zenuwstelseleffecten.
Gedragtest _ _Publicatie_ 20 Onderdrukking van "conditioned Albert, Pharmacologist, 4_, 152 avoidance response" (CAR) (1962); Wu et al., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).
Catalepsie Costall, et al., Psychopharma- cologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
Vechtende muis Tedeschi, et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 125, 28 (1959).
Rotarod Kinnard, et al., J. Pharmacol.
30 Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Apomorfine Stereotypie Jannsen, et al., Arzneimittel.
Forsch., 841 (1966).
Als verdere indicatie van de psychotropische werkzaamheid en specificiteit van de onderhavige verbindingen, kan de bekende in vitro 35 methodologie van centraal-zenuwstelselreceptorbinding worden toegepast.
8204910 -8-
Bepaalde verbindingen (gewoonlijk aangeduid als liganden) zijn geïdentificeerd die preferentieel binden aan specifieke plaatsen met hoge affiniteit in hersenweefsel dat te maken heeft met psychotropische werkzaamheid of de mogelijkheid van neveneffecten. Inhibitie van de 5 binding van radioactief gemerkt ligande aan dergelijke specifieke plaatsen met hoge affiniteit wordt een maat geacht voor het vermogen van een verbinding om de overeenkomstige functie van het centrale zenuwstelsel te beïnvloeden of neveneffecten te veroorzaken in vivo. Dit principe wordt in de volgende analyses gebruikt, die slechts 10 bij wijze van voorbeeld worden gegeven.
Receptor-hindinganalyse _Publicatie_
Dopamine Burt, et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977);
Creese, et al., Science, 192, 481 (1976).
15 Cholinergisch Yamamura, et al., Proc. Natn. Acad. Sci.
USA 71 1725 (1974).
Alfa-receptor Crews, et al., Science 202: 322 (1978);
Rosenblatt, et al., Brain Res. 160: 186 197 (1978); U'Prichard, et al., Molec.
20 Pharmacol. 1^: 454 (1977).
Serotonine type 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol.
16: 687 (1979).
Volgens het door de bovengenoemde testen vastgestelde farmacologische profiel, hebben de onderhavige verbindingen met formule 18 veelbelovende antipsychotische mogelijkheden doordat ze betrekkelijk 25 sterk naarvoren komen in de CAR-test met orale -waarden beneden 100 mg/kg lichaamsgewicht en IC_n-waarden beneden 1000 nanomolair in de H spiperone dopaminereceptor-bindinganalyse. Activiteit in de CAR-test en spiperone-analyse wordt geacht predictief te zijn voor anti-psychotisch vermogen bij de mens. Wat betreft selectieve antipsycho-30 tische werkzaamheid, hebben voorkeursverbindingen volgens de uitvinding sifnificante dopaminereceptor-bindingactiviteit en onderdrukken ze CAR bij de rat beneden cataleptische doses.
Een bijzonder geprefereerde verbinding in dit opzicht 8-[4-[4-(l,2-benzoisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-35 [4.5]decaan-7,9-dion die een betrekkelijk zwakke cataleptogene werk-• zaamheid in de rat vertoont bij ongeveer 8 maal de CAR-dosis, hetwelk een minimaal vermogen tot extrapyramidale neveneffecten suggereert.
8204910 -9-
Soals eerder opgemerkt hebben de onderhavige verbindingen psychotropische eigenschappen waardoor ze bijzonder geschikt zijn om als neuroleptisch (antipsychotisch) middel te worden gebruikt. Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is derhalve gelegen in 5 een werkwijze voor het brengen van verbetering in een psychotische toestand van een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, gekenmerkt door een systemische toediening aan genoemd zoogdier van een effectieve dosis van ongeveer 0,01 tot 40 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding met formule 18 of een farmaceutisch aan-10 vaardbaar zuuradditiezout daarvan.
De hier gebruikte term systemische toediening duidt op orale, rectale en parenterale (dat wil zeggen intramusculaire, intraveneuze en subcutane) routes. In het algemeen zal worden gevonden dat wanneer een verbinding volgens de onderhavige uitvinding oraal wordt toege-15 diend, hetwelk de geprefereerde route is, voor hetzelfde effect een grotere hoeveelheid van het actieve middel nodig is als bij gebruik van een kleinere hoeveelheid die parenteraal wordt toegediend. Volgens goede klinische praktijk heeft het de voorkeur dat de onderhavige verbindingen worden toegediend in een concentratie die effectieve 20 neuroleptische (antipsychotische) effecten zal geven zonder enige schadelijke of onaangename neveneffecten te veroorzaken.
Therapeutisch gezien worden de onderhavige verbinding in het algemeen toegediend als farmaceutische preparaten, die een antipsychotische werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule 18 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten. Farmaceutische preparaten die ongeveer 1 tot 500 mg van de actieve ingrediënt per doserings-eenheid geven, hebben de voorkeur en worden op gebruikelijke wijze bereid als tabletten, lozenges, capsules, poeders, waterige of olie-30 achtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen.
Geprefereerde orale preparaten hebben de vorm tabletten of capsules en kunnen conventionele excipiêntia bevatten zoals bindmiddelen (bijvoorbeeld siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth, of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, suiker, 35 maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat talk, polyethyleenglycol of silica), 8204910 -10- desintegratiemiddelen (bijvoorbeeld zetmeel) en bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat). Oplossingen of suspensies van een verbinding met formule 18 met conventionele farmaceutische dragers worden voor parenterale preparaten gebruikt zoals een waterige oplos-5 sing voor intraveneuze injectie of een olie-achtige suspensie voor intramusculaire injectie. Dergelijke preparaten met de gewenste helderheid, stabiliteit en bruikbaarheid voor parenterale toediening worden verkregen door 0,1 tot 10 gew.% van de actieve verbinding op te lossen in water of een drager, bestaande uit een polyhydrische alifatische 10 alcohol zoals glycerine, propyleenglycol, en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De polyethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluchtige, normaliter vloeibare, polyethyleenglycolen die in zowel water als organische vloeistoffen oplosbaar zijn en die mole-cuulgewichten hebben van ongeveer 200 tot 1500.
15 De volgende niet-beperkende voorbeelden dienen ter toelichting
van de bereiding van specifieke verbindingen volgens de uitvinding. VOORBEELD I
3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazool met formule 45
Een mengsel van 37,8 g, 0,235 mol 3-chloro-l,2-benzisothiazool 20 en 304,2 g, 3,53 mol piperazine werd onder een argonatmosfeer gedurende 20 uur bij 120°C in een gesloten reactor verwarmd. Het reactiemengsel werd in 2 liter water opgelost en de waterige oplossing werd herhaalde malen met methyleenchloride geëxtraheerd. De extracten werden verenigd, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ge-25 concentreerd. Resterend materiaal werd opgenomen in ether, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 24,4 g (47%) van 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool vrije base als viskeuze olie werd verkegen.
Een monster van de vrije base werd in ether met ethanolische 30 waterstofchloride omgezet in het hydrochloridezout en uit methanol- ethanol gekristalliseerd, waarbij analytisch zuiver 3-(1-piperazinyl)- 1,2-benzisothiazoolhydrochloride met smeltpunt 280°C (ontleding) werd verkregen.
Analyse: berekend voor '•'^H^N^S.HCl: Cs 51,66; H: 5,52; N: 16,43. 35 gevonden: C: 51,34; H: 5,46; N: 16,16.
8204910 -11-
VOORBEELD II
3-(1-Piperaziny1)-1,2-benzisoxazool met formule 46
Een mengsel van 19,6 g, 0,128 mol 3-chloro-l,2-benzisoxazool en 110 g, 1,28 mol piperazine werd gedurende 20 uur bij 120°C in ge-5 sloten reactor verwarmd. Het reactiemengsel werd met water verdund en het waterige mengsel werd herhaalde malen met methyleenchloride geëxtraheerd. De extracten werden verenigd, gedroogd boven magnesium-sulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 21,2 g (82% opbrengst) van 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisoxazool vrije base 10 werd verkregen.
Een monster van de vrije base werd in het hydrochloridezout omgezet en gekristalliseerd uit methanol-ethanol, waarbij analytisch zuiver 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisoxazoolhydrochloride met een smeltpunt van 326°C (ontleding) werd verkregen.
15 Analyse: berekend voor C^H^N^O.HCl: C: 55,12; H: 5,89; N: 17,54, gevonden: C: 55,25 H: 5,82 N: 17,53.
VOORBEELD III
8-(4-[4-(1,2-Benzisothiazol- 3-yl)-l-piperazinyl]butyl]- 8-azasplrot4.5]decaan-7,9-dion (formule 25)_ 20 Methode A. Een mengsel van 24,3 g, 0,11 mol 3-(l-piperazinyl)- 1,2-benzisothiazool en 33,5 g, 0,11 mol 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro-[4.5]decaan-7,9-dion, 32,4 g, 0,23 mol watervrij kaliumcarbonaat en 3,9 g, 0,023 mol kaliumjodide in 1 liter acetonitrile werd geroerd en gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel 25 werd gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en resterend materiaal werd opgenomen in 350 ml chloroform, waarna gefiltreerd en onder verminderde geconcentreerd werd. Het residu werd fijngewreven met ether, gekoeld en de verkregen vaste stof werd verzameld. Dit materiaal kristalliseerde uit acetonitrile (bij gebruik van geacti-30 veerde houtskool werd een eerste oogst van 25,1 g met een smeltpunt van 120-124°C verkregen en een tweede oogst van 6,0 g met een smeltpunt van 123-126eC verkregen voor een totale opbrengst van 31,1 g (64% opbrengst) van de vrije base van de titelverbinding. Kristallisatie uit acetonitrile gaf analytisch zuiver 8-[4-[4-(l,2-benziso-35 thiazol- 3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion, smpt. 124-126eC.
8204910 -12-
Analyse; berekend voor C24H32N4°2Sï C: H: ^,32; N: 12,72, gevonden: C: 65,45 H: 7,31 N: 12,75.
NMR (CDCL3): 1,60 (12H, m); 2,57 (4H, s); 2,62 (6H, m) ; 3,54 (4H, m); 3,79 (2H, m); 7,34 (2H, m); 5 7,81 (2H, m).
Men voegde 12,3 ml van 5,7 N ethanolische waterstofchloride toe aan een suspensie van 31 g van de vrije base in hete isopropanol.
De verkregen oplossing werd gekoeld en het gevormde neerslag werd verzameld en gedroogd onder verminderde druk bij 80°C, waarbij 29,6 g 10 verkregen werd van 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol - 3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dionhydrochloride, smpt. 219-220°C. Analyse: berekend voor ^24^2^^2^^^1 C; S0/43; H: 6,98; N: 11,75, gevonden: C: 60,57 H: 6,98 N: 11,75.
NMR (DMSO-dJ: 1,55 (12H, m) ; 2,64 (4H, s) ; 3,40 (10H, m) ; 6 15 4,05 (2H, d, 12,0Hz); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 12,15 (1H, bs).
Een monster van het vrije base-produkt, uitgekristalliseerd uit acetonitrile dat ethanolische waterstofchloride bevatte, gaf 8- [4-[ 4- (1,2-benzisothiazol--3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro- 20 [4.5]decaan-7,9-dion-dihydrochloridedihydraat, smpt. 118-120°C.
Analyse: berekend voor C24H32N^S^HCl^H^C: 52,45; H:6,97; N: 10,20, gevonden: C: 52,68; H:6,91; N: 10,29.
NMR (DMSO-dJ: 1,55 (12H, m) ; 2,64 (4H, s) ; 3,14 (4H, m) ; 6 3,58 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,0Hz); 5,48 25 (4H, s); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,60 (1H, bs).
Methode B. Een mengsel van 5,0 g, 0,0228 mol 3-(1-piperazinyl)- 1,2-benzisothiazool, 9,8 g, 0,0456 mol 1,4-dibromobutaan en 7,9 g, 0,057 mol fijn verpoederd watervrij kaliumcarbonaat in 100 ml ethanol 30 werd geroerd en gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 16 uur.
Het gekoelde reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Resterende vastestof werd onder terugvloeikoeling gekookt met 70 ml isopropanol en gefiltreerd. Concentratie van het filtraat tot ongeveer de helft van het volume en 35 koeling gas 5,58 g (69,1% opbrengst) van 8-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decaanbromide, smpt. 246,5-253°C.
8204910 -13-
Analyse: berekend voor ci5H20BrN3S’ C: ^0*21; H: ^#76; N: 11,71; ^0:1,26, gevonden: C: 50,04; H: 5,68; N: 11,60; Η^ΟίΙ,δΟ.
Een mengsel van 2,52 g, 0,0151 mol 3,3-tetramethyleenglytarimide, 5 5,34 g, 0,0151 mol 8-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro(4.5]- decaanbromide, 2,4 g, 0,0173 mol verpoederd kaliumcarbonaat in 125 ml tolueen werd onder terugvloeikoeling gekookt en geroerd gedurende 24 uur, gefiltreerd en drooggedampt. Resterend materiaal werd opgenomen in kokende tolueen en verdund met heet heptaan. De hete oplossing 10 werd behandeld met geactiveerde houtskool, gefiltreerd en gekoeld, waarbij 4,46 g (67,2% opbrengst) van een vastestof met een smeltpunt van 109,5-120°C werd verkregen. Kristallisatie uit methanol gaf 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-azaspiro[4.5]-decaan-7,9-dion vrije base, smpt. 127,5-130eC.
15 voorbeeld IV
8-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl3-butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion (formule 47)_
Reactie van 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion en 3-(l-piperzinyl)-l,2-benzisoxazool volgens de procedure van voorbeeld 2Q III en kristallisatie van de vrije base uit isopropanol gaf een 40% opbrengst van 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperazinyl]butyl]- 8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion-halfhydraat, smpt. 96-98°C.
Analyse: berekend voor C_ .H,_N O .1/2H.O: C: 66,49; H: 7,68; N: 12,93; H-O: 2,08, 24 32 4 3 2 2 25 gevonden: C: 66,59; H: 7,59; N: 12,87; HjO: 2,38.
NMR (CDC13): 1,55 (12H, m); 2,41 (2H, a); 2,57 (4H, s); 2,60 (4H, m); 3,57 (4H, m); 3,89 (2H, m); 7,15 (1H, m); 7,41 (2H, m); 7,66 (1H, d, 8,0Hz).
VOORBEELD V
3q 3-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4- thiazolidinedion (formule 48) (a) 2,4-Thlazolidlnedionnatriumzout. Men mengde 11,71 g, 0,1 mol 2,4-thiazolidinedion en 100 ml van 0,1 mol 0,1 N natriumhydroxide en verwarmde voorzover nodig om een oplossing te verkrijgen. Concentratie van de basische oplossing onder verminderde druk gas een semi-vastestof die bij herhaald fijnwrijven met aceton en verwijderen van oplosmiddel onder verminderde druk een kristallijne vastestof gaf.
8204910 -14-
Dit materiaal werd verzameld, gewassen met aceton, en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd waarbij 15,1 g (95% opbrengst) van het na-triumzout van 2,4-thiazolidinedion met een smeltpunt van 225°C (ontleding) werd verkregen.
5 (b) 3-(4-Bromobutyl)-2,4-thiazolidinedion. Men voegde 13,91 g, 0,1 mol van het 2,4-thiazolidinedionnatriumzout toe aan een oplossing van 64,77 g, 0,3 mol 1,4-dibromobutaan in 500 ml droge dimethylforma-mide. Na roeren van het mengsel gedurende 16 uur bij kamertemperatuur, werd de verkregen heldere oplossing onder verminderde druk geconcen-10 treerd en werd resterend materiaal opgelost in chloroform, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een amber-kleurige olie. Destillatie van de olie gaf 20,62 g (81% opbrengst) van 3-(4-bromo-butyl)-2,4-thiazolidinedion, kpt. 105-115°C bij 0,02 mmHg.
(c) 3-[4-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-15 2,4-thiazolidinedion-dihydrochloride. Reactie van 3-(4-bromobutyl)- 2.4- thiazolidinedion met 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazool volgens de procedure van voorbeeld III en omzetting van de vrije base in het hydrochloridezout in acetonitrile gaf een 45% opbrengst van 3-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidine-20 dion-dihydrochloride, smpt. 200-202°C, uit acetonitrile.
Analyse: berekend voor ci3H22N4°2S2’^HC3"i C: 46,65; H: 5,22; N: 12,09, gevonden: C: 46,35 H: 5,31 N: 13,10.
NMR (DMSO-dg): 1,70 (4H, m); 3,16 (4H, m); 3,54 (6H, m); 25 4,06 (2H, d, 12,0Hz); 4,21 (2H, s); 7,51 (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,55 (1H, bs).
VOORBEELD VI
3-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]- 2.4- thiazolidinedion (formule 49)_ 30 Een reactie van 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedion met 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazool volgens de procedure van voorbeeld III gaf een 44% opbrengst van 3—[4—[4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidinedion-hydraat, smpt. 104,5-106,6 °C, uit methanol.
8204910 -15-
Analyse; berekend voor C18H22N403.1/4H20: C: 57,06; B: 5,99; N: 14,79; H20: 1,19, gevonden: C: 57,17; H: 5,98; N: 14,78; ^O: 1,28.
NMR(CDC13): 1,64 (4H, m); 2,42 (2H, t, 6,6Hz); 2,61 (4H, m); 3,58 (6H,m); 5 3,92 (2H, s); 7,42 (4H, m).
VOORBEELD VII
8-[4-[4-(1,2-Benzisothiazo1-3-y1)-1-piperaziny1]-butyl]-6-thia-8-azaspi.ro[4.4]nonaan-7,9-dlon (formule 50) (a) 5-Splrocyclopentyl-2,4-thlazolldinedion-natrlumzout.
10 Men mengde 1,71 g, 0,01 mol 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedion, verkregen volgens Jones, et al., J. Chem. Soc., Londen, 91-92 (1946) en 10 ml van 1,0 N (0,01 mol) natriumhydroxide en verwarmde voorzover nodig om een oplossing te verkrijgen. Concentratie van de basische oplossing met herhaald fijnwrijven met aceton en verwijdering van oplos- · 15 middel onder verminderde druk gaf 1,66 g (86% opbrengst) van het na-triumzout van 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedion met een smeltpunt van 243-245eC.
(b) 3-(4-Bromobutyl)-5-spirocyclopenty1-2,4-thiazolidinedion.
Men voegde langzaam 3,83 g, 0,019 mol 5-spirocyclopenty1-2,4-thiazoli- 20 dinedion-natriumzout in 180 ml dimethylformamide toe aan 12,84 g, 0,059 mol 1,4-dibromobutaan in 20 ml dimethylformamide. Het mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Resterend materiaal werd opgelost in chloroform, gefiltreerd en hstfiltraat werd geconcentreerd en gedestilleerd 25 waarbij 4,96 g (85% opbrengst) werd verkregen van 3-(4-bromobutyl)- 5-spirocyclopenty1-2,4-thiazolidinedion met een kookpunt van 122-126°C bij 0,04 mrnHg.
<c> get.......kydrochloridehydraat van het tite_lprodukt.
Reactie van 3-(4-bromobutyl)-5-spirocy±>penty1-2,4-thiazolidinedion 30 met 3-(1-piperaziny1)-1,2-benzisothiazool en omzetting van de vrije base in het hydrochloridezout volgens de procedure van voorbeeld III gaf een 84% opbrengst van 8-[4-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipera-zinyl]butyl-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonaan-7,9-dion-hydrochloridehydraat, smpt. 214eC, uit ethanol.
8204910 -16-
Analyse: berekend voor C^^^^ECl.0,1 Ï^O: C: 54,72; H: 6,10; N: 11,60; H20: 0,37, gevonden: C: 54,40; H: 6,22; N: 11,40; 5 H20: 0,46.
NMR (DMSO-dg): 1,74 (8H, m); 2,20 (4H, m); 3,15 (4H, m); 3,52 (6H, m); 4,05 (2H, d, 12,OHz); 7,49 (2H, m); 8,09 (2H, m) ; 11,60 (1H, bs).
VOORBEELD VIII · 10 8-[4- [4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butylJ- 6-thia-8-azaspiro[4.4]nonaan-7,9-dion (formule 51)
Een reactie van 3-(4-bromobutyl)-5-spirocyclopenty1-2,4-thia- zolidinedion met 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisoxazool en omzetting van de vrije base in het hydrochloridezout volgens de procedure van voor- 15 beeld III gaf een 88% opbrengst van 8-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)- 1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonaan-7,9-dion-hydrochloride- hydraat, smpt. 212-214°C, uit isopropanol.
Analyse: berekend voor C..HN O S.HC1.0,75 Ho0: 22 2 o 4 2 2 20 C: 55,22; H: 6,42; N: 11,71; H20: 2,82, gevonden: C: 54,92; H: 6,23; N: 11,51; H20: 2,42.
NMR (DMSO-d ): 1,75 (8H, m); 2,18 (4H, m); 3,34 (10H, m);
O
4,07 (2H, d, 12,OHz); 7,44 (3H, m); 7,98 (1H, m); 11,20 (1H, bs) .
25 voorbeeld IX
1- [4- [4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]- 4-methyl-4-propyl-2,6-piperidinedion (formule 52)_ (a) N- (4-Bromobutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimide.
Een mengsel van 25 g, 0,15 mol 3-methyl-3-n-propylglutarimide, verkregen 30 volgens Benica, et al., J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950), 33,5 g, 0,15 mol 1,4-dibromobutaan, en 4,6 g, 0,29 mol kalium- carbonaat werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 16 uur in 250 ml acetonitrile. Onoplosbare materialen werden door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk tot 35 een olie geconcentreerd. Destillatie van de overblijvende olie gaf 42,5 g (95%) van N-(4-bromobutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarinu.de als een lichtgele olie met een kookpunt van 165-190°C bij 0,09 mm.
8204910 -17- (b) Hydrochloride van het titelprodukt.
Reactie van N-(4-bromobutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimide met 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazool en omzetting van de vrije base in het hydrochloridezout volgens de procedure van voorbeeld III gaf 5 l-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4- propyl-2,6-piperidinedion-hydrochloride, smpt. 163-165eC.
Analyse; berekend voor C24H34N4°2S*HC1: C: 60,18? H: 7,37? N: 11,70, gevonden: C: 60,13? H? 7,46? N: 11,52.
10 NMR (CDC13): 0,91 (3H, t, 6,0Hz)? 1,01 (3H, s) 1,29 (2H, m); 1,68 C2H, q, 6,8Hz)? 1,85 (4H, m)? 2,53 (4H, s)? 3,25 (6H, m)? 3,79 (2H, t, 6,9Hz)? 4,08 (4H, m)? 7,41 (2H, m)? 7,84 (2H, m) ? 12,70 (1H, bs).
15 VOORBEELD X
1-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]- 4,4-dimethyl-2,6-piperldinedion (formule 53)_
Een mengsel van 4 g, 0,0145 mol N-(4-bromobutyl)-3,3-dimethyl-glutarimide verkregen volgens de procedure van voorbeeld IX, 3,18 g, 20 0,0145 mol 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazool, 20,04 g, 0,145 mol watervrij kaliumcarbonaat en 0,25 g , 0,0015 mol kaliumjodide in 150 ml acetonitrile werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 12 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en resterend materiaal werd met ether fijn-25 gewreven. Kristallisatie van de aldus verkregen vastestof uit ether gaf een 64% opbrengst van analytisch zuiver 1— Γ4— Γ4—(1,2-benziso-thiazol-3-y1)-1-piperazinyl]butyl-4,4-dimethy1-2,6-piperidinedion, smpt. 146-147eC.
Analyse: berekend voor C22H30N4°2S: C: 63,74? H: 7,29; N: 13,52, 30 gevonden: C: 63,78? H: 7,11? N: 13,71.
NMR (CDCLj): 1,06 (6H, s); 1,56 (4H, m)? 2,48 (4H, s); 2,60 (6H, m); 3,55 (4H, m); 3,80 (2H, t, 7,0Hz)? 7,38 (2H, m)? 7,85 (2H, m).
8204910 -18-
VOORBEELD XI
1-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]- 4,4-diethyl-2,6-oiperidinedion (formule 54)_ • (a) N-(4-Bromobutyl)-3,3-diethylglutarimide.
5 Een oplossing van 7,0 g, 0,041 mol 3,3-diethylglutarimide, verkregen volgens de procedure van Benica, et al., supra, en 1,64 g, 0,041 mol natriumhydroxide in 100 ml 70%-ige ethanol werd verwarmd en geroerd gedurende 20 minuten. Concentratie van het mengsel onder verminderde druk gaf het vaste natriumzout van 3,3-diethylglutarimide dat in 10 150 ml dimethylformamide werd gesuspendeerd en behandeld werd met 17,7 g, 0,082 mol 1,4-dibromobutaan. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 48 uur geroerd en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Resterend materiaal werd opgelost in chloroform, gefiltreerd, en het filtraat werd geconcentreerd en gedestilleerd, 15 waarbij 11,4 g (93% opbrengst) N-(4-bromobutyl)-3,3-diethylglutarimide werd verkregen.
(b) Hydrochloridehydraat van het titelprodukt.
Reactie van N-(4-bromobuty1-3,3-diethylglutarimide en 3-(1-piperazinyl) -1 ,2-benzisothiazool en omzetting van de vrije base in het 20 hydrochloridezout in isopropanol volgens de procedure van voorbeeld III gaf 1-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-di-ethyl-2,6-piperidinedion-hydrochloridehydraat, smpt. 179-183eC, uit acetonitrile.
Analyse; berekend voor C24H34li4°2S*HC^'^'^ ^0: 25 C: 59,61; H: 7,40; N; 11,59, gevonden: C: 59,50; H: 7,24; N: 11,50.
NMR (DMSO-d.); 0,79 (6H, t, 7,5Hz); 1,32 (4H, q, 7,5Hz); 1,60 (4H, m); 6 2,55 (4H, s); 3,44 (10H, m); 4,07 (2H, m); 7,52 (2H, m); 8,11 (2H, m); 11,78 (1H, bs).
30 VOORBEELD XII
4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-l-butanon (formule 55)_ (a) 2-(3-Chloropropyl)-2-(4-fluorofenyl)-l,3-dioxan.
Zoals beschreven in Chem. Abs. 6J3, 9959b (1965) , werd een mengsel 35 van 20 g 4-chloro-4'-fluorobutyrofenon, 6,9 g ethyleenglycol en 0,05 g p-tolueensulfonzuur in 50 ml benzeen gedurende 30 uur onder terugvloeikoeling gekookt waarbij het gevormde water werd verzameld.
8204910 ......-ι-ι,-· 1* m*mi±tmrn — f— * -m>i ι«^·..<ι·γ -—·»» «·«— -19-
Concentratie van het reactiemengsel onder verminderde druk gaf 2- (3-chloropropyl)-2-W-£luorofenyl)-1,3-dioxan.
(b) Hydrochloride van het titelprodukt.
Een mengsel van 4,31 g, 0,0176 mol 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluoro-5 fenyl)-l,3-dioxan, 3,86 g, 0,0176 mol 3-(l-piperazinyl)-l,2-benziso-thiazool, 2,43 g, 0,0176 mol verpoederd kaliumcarbonaat en 0,88 g, 0,0053 mol kaliumjodide in 180 ml droog acetonitrile werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en de overblijvende 10 olie werd in chloroform opgelost en gefiltreerd. Concentratie van het filtraat gaf een olie-achtig residu dat opgenomen werd in 100 ml ethanol dat 10 ml 3 N zoutzuur bevatte en werd gedurende 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Acetonitrile werd aan het gekoelde mengsel toegevoegd en de verkregen vastestof werd verzameld, 3,3 g 15 met een smeltpunt van 248-250°C. Kristallisatie van dit materiaal uit ethanol gaf analytisch zuiver 4-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanonhydrochloride, smpt. 251-254eC. Analyse: berekend voor Cj^H^F^OS.HCls C: 60,06; H: 5,52; N: 10,01, 20 gevonden: C: 59,70; H: 5,47; N: 9,78.
NMR (DMSO-d ): 2,12 (2H, m); 3,25 (6H, m); 3,56 (4H, m);
O
4,06 (2H, d, 12,0Hz); 7,41 (4H, m); 8,08 (4H, m); 11,60 (1H, bs).
VOORBEELD XIII
25 a-[3-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-4-fluorobenzeenmethanol (formule 56)
Men voegde 1,0 g, 0,026 mol natriumborohydride portie-gewijze toe aan een geroerde suspensie van 3,34 g, 0,008 mol 4—[4—(1,2-benziso- thiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanonhydrochloride 30 in 150 ml absolute ethanol. Het mengsel werd gedurende 20 uur geroerd met ethanolisch waterstofchloride aangezuurd, gedurende nog eens 2 uur geroerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Resterend materiaal werd verdeeld over chloroform en 1 N waterig natriumhydroxide en de chloroformfase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder 35 verminderde druk geconcentreerd, waarbij 2,31 g (69% opbrengst) van de titelverbinding als de vrije base werd verkregen. De vrije base 8204910 -20- werd in het hydrochloride omgezet in ethanol met ethanolische water-stofchloride onder vorming van a-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorobenzeenmethanolhydrochloride, smpt. 200-202°C.
5 Analyse: berekend voor c21H24FN OS.HCls C: 59,78; H: 5,97; Ns 9,96, gevonden; C: 59,34; H: 5,95; N: 9,82.
NMR (DMS0-d_): 1,70 (4H, m); 3,40 (8H, m) ; 4,05 (2H, d, 12,0Hz); 6 4,59 (1H, m); 5,30 (1H, bs) 7,35 (6H, m); 8,10 (2H, m); 10 11,20 (1H, bs).
VOORBEELD XIV
4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon (formule 57___
Een reactie van 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorofenyl)-l,3-dioxan 15 met 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazool volgens de procedure van voorbeeld XII en omzetting van de vrije base in het hydrochloridezout gaf een 25% opbrengst van 4-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanonhydrochloride, smpt. 260-262°C, uit methanol (25% opbrengst).
20 Analyse: berekend voor C21^2^31½‘HClï C: 62,46; H: 5,75; N; 10,41, gevonden: C: 62,18; H: 5,59; N: 10,50.
NMR (DMSO-d_): 2,11 (2H, m); 2,56 (2H, m); 3,40 (8H, m); o 4,12 (2H, m); 7,33 (5H, m); 7,60 (1H, m) ; 25 8,06 (2H, m); 11,20 (1H, bs).
VOORBEELD XV
a-[3-(4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]- 4-fluorobenzeenmethanol (formule 58)_
Reductie van 2,0 g, 0,005 mol 4— Γ4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)- 30 1-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanonhydrochloride met 0,57 g, 0,015 mol natriumborohydride in 200 ml absolute ethanol werd volgens - de procedure van voorbeeld XIII uitgevoerd. Resterend materiaal dat na concentratie van het aangezuurde mengsel achterbleef, werd met natriumhydroxide basisch gemaakt en met chloroform geëxtraheerd.
35 De verenigde extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, onder verminderde druk geconcentreerd en met ether fijngewreven, waarbij 1,2 g van het vrije baseprodukt werd verkregen. Kristallisatie van 8204910 -21- dit materiaal uit ethanol gaf analytisch zuiver a-[3-f 4-(1,2-benziso-xazo1-3-y1)-1-piperaziny1]propy1]-4-fluorobenzeenmethano1, smpt. 142,5-143,5“C.
Analyse: 5 berekend voor ^^24^3^25 C: H: 6,55; N: 11,38, gevonden: C: 68,13; H: 6,56; N: 11,43.
NMR (CDC13): 1,79 (4H, m); 2,60 (6H, m); 3,64 (4H, m) ; 4,68 (1H, m); 7,22 (8H, m).
VOORBEELD XVI
10 . 8-(4-(4-(2,l-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylJbutyl]- 8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dlon (formule 59)_ <a) 3-(1-Piperazinyl)-2,1-benzisothlazool.
Een mengsel van 4,79 g, 0,028 mol 3-chloro-2,l-benzisothiazool, verkregen volgens Albert, et al., J. Het. Chem., 15, 529 (1978) en 15 36,2 g, 0,42 mol piperazine werd gedurende 18 uur bij 120°C verwarmd in een gesloten reactor. Het gekoelde reactiemengsel werd in 400 ml water opgelost en de waterige oplossing werd met ether en daarna met methyleenchloride geëxtraheerd. De verenigde extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd 20 waarbij 5,67 g (90%) 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazool vrije base werd verkregen.
Een monster van de vrije base werd omgezet in het hydrochloride-zout in ethanol met behulp van ethanolische waterstofchloride, waarbij analytisch zuiver 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazooldihydro-25 chloride met een smeltpunt van 274-276eC (ontleding) werd verkregen.
(b) Dihydrochloridedihydraat van het titelprodukt.
Een mengsel van 4,0 g, 0,018 mol 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazool en 5,5 g, 0,018 mol 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion, 4,98 g, 0,036 mol watervrij kaliumcarbonaat en 0,83 g, 0,005 mol 30 kaliumjodide in 100 ml acetonitrile werd bij refluxtemperatuur gedurende 20 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en overblijvend materiaal werd met ether fijngewreven waarbij 7,38 g (93% opbrengst) van de titelprodukt-vrije-base werd verkregen. Omzetting van de vrije base in het hydrochloride-35 zout in ethanol met behulp van ethanolische waterstofchloride en kristallisatie uit ethanol gaf 5,34 g (57% opbrengst) van analytisch zuiver 8204910 -22- 8- [4-[4-(2,l-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4.5]decaan-7,9-dion-dihydrochloride-halfhydraat, smpt. 225-227°C. (ontleding).
Analyse; 5 berekend voor c24H32N4O2S.2HC1.0f5H Os Cs 55,17; H: 6,76; N: 10,73, gevonden: C: 55,55; H: 6,84; N: 10,97.
NMR (DMSO-d.): 1,52 (12H, m); 2,63 (4H, s); 3,57 (12H, m); b 7,05 (1H, m); 7,46 (2H, m); 7,90 (1H, d, 8,0Hz); 9,53 (2H, bs).
10 VOORBEELD XVII
8- [4-[4-(6-Chloro-l,2-benzisoxazol-3-vl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion (formule 60)_ (a) 3-(1-Piperazinyl)-6-chloro-l,2-benzisoxazool.
Een mengsel van 3,6-dichloro-l,2-benzisoxazool en piperazine werd 15 volgens de procedure van voorbeeld II met elkaar in reactie gebracht. Eet 3-(1-piperazinyl)-6-chloro-l,2-benzisoxazool tussenprodukt werd geïsoleerd in een opbrengst 79% en zonder verdere zuivering toegepast.
(b) Titelprodukt.
Reactie van 2,03 g, 0,067 mol 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decaan-20 7,9-dion en 1,6 g, 0,067 mol 3-(1-piperazinyl)-6-chloro-J, 2-benzisoxa- zool volgens de procedure van voorbeeld III gaf de ruwe base, die in het hydrochloridezout werd omgezet en uit ethanol werd gekristalliseerd. Het zout werd opgenomen in water en met ammoniumhydroxide basisch gemaakt teneinde de vrije base te verkrijgen, die bij kris-25 talliseren uit isopropanol 0,3 g (10% opbrengst) gaf van analytisch zuiver 8-[4-[4-(6-chloro-l,2-benzisoxazo-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion, smpt 127,5-128,5ÖC.
Analyse: berekend voor : C: 62,81; H: 6,81; N: 12,21, 30 gevonden: C: 62,73; H: 6,83; N: 12,35.
NMR (DMSO-dg): 1,43 (12H, m); 2,32 (2H, m); 2,60 (4H, s) ; 3,40 (10H, m); 7,30 (1H, dd, 8,0, 1,8Hz); 7,74 (1H, d, 1,8Hz); 7,98 (1H, d, 8,0Hz).
8204910

Claims (32)

1. Verbinding met formule 18, waarin R één van de groepen met de formules 19-24 voorstelt, waarin n gelijk is aan 3 of 4, en R2 onafhankelijk van elkaar lage alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen, Y zuurstof of zwavel is, Z waterstof of halogeen is, of een farmaceu- * 5 tisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de 8-azaspiro[4.5]-decaan-7,9-diongroep met formule 19 is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 2, namelijk 8-[4-[4-(l,2-benziso- 10 thiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
4. Verbinding volgens conclusie 2, namelijk 8-[4-[4-{l,2-benziso-xazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R het Rj,R2-glutarimide met formule 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
6. Verbinding volgens conclusie 5, namelijk l-[4-[4-(l,2-benziso-thiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-propy1-2,6-piperidine- 20 dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 5, namelijk l-[4-[4-(l,2-benziso-thiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidinedion. of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
8. Verbinding volgens conclusie 5, namelijk 1—[4— Γ4—(1,2-benziso-25 thiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-diethy1-2,6-piperidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
9. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de 2,4-thiazolidinedion-groep met formule 21 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
10. Verbinding volgens conclusie 9, namelijk 3-[4-[4-(l,2-benziso- thiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
11. Verbinding volgens conclusie 9, namelijk 3—[4—[4—(1,2-benziso-xazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidinedion of een farma-35 ceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. 8204910 -24-
12. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedion-groep met formule 22 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
13. Verbinding volgens conclusie 12, namelijk 8-[4-[4-(1,2-benz- 5 isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]-nonaan- 7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
14. Verbinding volgens conclusie 12, namelijk 8—[4—[4—(1,2-benz-isoxazol-3-yl)-1-piperazinyl] butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonaan-7,.9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
15. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de groep met formule 23 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
16. Verbinding volgens conclusie 15, namelijk 4-[4-(1,2-benziso-thiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon of een far- 15 maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
17. Verbinding volgens conclusie 15, namelijk 4-[4-(l,2-benziso-isoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
18. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de 20 groep met formule 24 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
19. Verbinding volgens conclusie 18, namelijk a-[3-[4-(l,2-benz-isothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorobenzeenmethanol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
20. Verbinding volgens conclusie 18, namelijk o-[3-[4-(l,2-benzisoxazd- 3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorobenzeenmethanol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
21. Verbinding volgens conclusie 2, namelijk 8-[4-[4-(6-chloro- 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan- 30 7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
22. Werkwijze voor het brengen van verbetering in een psychotische toestand in een zoogdier die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, welke een systemische toediening omvat aan genoemd zoogdier van een werkzame dosis van ongeveer 0,01 tot 40 mg/kg lichaams- 35 gewicht van. een verbinding volgens conclusie 1. 8204910 -25-
23. Werkwijze volgens conclusie 22, waarin de verbinding is 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4.5]decaan-7,9-dion.
24. Heterocyclische piperazineverbinding met formule 31, waarin Y 5 zuurstof of zwavel en Z waterstof of halogeen voorstellen.
25. Verbinding volgens conclusie 24, namelijk 3-{1-piperazinyl)- 1.2- benzisothiazool.
26. Verbinding volgens conclusie 24, namelijk 3-(1-piperazinyl)- 1.2- benzisoxazool. 10 27. 8-[4-[4-(2,l-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]- 8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion.
28. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 18, waarin R één van de groepen met de formules 19-22 voorstelt, waarin n 3 of 4 is, Rj en R^ onafhankelijk van elkaar lage alkyl met 1 tot 4 15 koolstofatomen voorstellen, Y zuurstof of zwavel is, Z waterstof of halogeen is, of een parmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuur- additiezout daarvan, waarbij een imidoylverbinding met formule 26, _ waarin A de groep -(CH^) -X voorstelt, waarin n 3 of 4 is en X de i n zuurrest van een reactieve estergroep is, en imide één van de groepen 20 met de formules 27-30 voorstelt, waarin R^ en R£ onafhankelijk van elkaar lage alkyl zijn, in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 31, waarin Y zuurstof of zwavel is en*Z waterstof of halogeen is, in een inert reactiememedium in tegenwoordigheid van een base bij een geschikte temperatuur gedurende een voldoende tijd om 25 de verbinding met formule 18 te verkrijgen en/of de verkregen verbinding met formule 18 desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout daarvan.
29. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 18, waarin R één van de groepen met de formules 19-22 voorstelt, waarin n 30. of 4 is, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar lage alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, Y zuurstof of zwavel is, Z waterstof of halogeen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout daarvan, waarbij een imidoylverbinding met formule 32, waarin M een alkalimetaalzout is en imide één van de groepen met de 35 formules 27-30 voorstelt, waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar lage alkyl zijn, in reactie wordt gebracht met een verbinding met 8204910 -26- formule 33 of een verbinding met formule 34, waarin X de zuurrest van een reactieve estergroep is, n 3 of 4 is, ï zuurstof of zwavel is, en Z waterstof of halogeen is, in een inert reactiemedium bij een geschikte temperatuur gedurende voldoende tijd om de verbinding met 5 formule 18 te verkrijgen of als alternatief zonder voorafgaande vorming vein het alkalimetaalzout met formule 32, de imidevoorloper met één van de formules 27-30 in reactie wordt gebracht met verbindingen met formule 33 of 34 in een inert reactiemedium in tegenwoordigheid van een base bij een geschikte temperatuur gedurende voldoende tijd 10 om de verbinding met formule 18 te verkrijgen en/of de verkregen verbinding met formule 18 desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout.
30. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 18, waarin R één van de groepen met de formules 19-22 voorstelt, waarin 15 n 3 of 4 is, en R^ onafhankelijk van elkaar lage alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, Y zuurstof of zwavel, Z waterstof of halogeen voorstellen, of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout daarvan, waarbij een verbinding met formule 35 waarin imide één van de groepen met de formules 27-30 voorstelt, waarin 20 R1 en R2 onafhankelijk van elkaar lage alkyl zijn, n 3 of 4 is, in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 36, waarin hal halogeen is, en Y zuurstof of zwavel is en Z waterstof of halogeen is, in een inert reactiemedium in tegenwoordigheid van een base bij een geschikte temperatuur gedurende voldoende tijd om de verbinding met 25 formule 18 te verkrijgen en/of de verkregen verbinding met formule 18 desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout.
31. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 18, waarin R één van de groepen met de formules 19-22 voorstelt, waarin n 30. of 4 is, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar lage alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen zijn, Y zuurstof of zwavel is, Z waterstof of halogeen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout daarvan, waarbij een anhydride met één van de formules 37-40, waarin R^ en R2 onafhankelijk van elkaar lage alkyl zijn, in reactie wordt 35 gebracht met een verbinding met formule 41, waarin n 3 of 4 is, Y zuurstof of zwavel is en Z waterstof of halogeen is, in een inert 82 0 4 9 1 0 -27- reactie-oplosmiddel gedurende voldoende tijd bij een geschikte temperatuur om de verkregen verbinding met formule 18 te verkrijgen en/of de verkregen verbinding met formule 18 desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuuradditiezout.
32. Werkwijze volgens conclusie 28 voor de bereiding van een ver binding 8—[4—[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-aza-spiro[4.5]decaan-7,9-dion, waarbij men een mengsel van 3-(l-pipera-ziny1)-1,2-benzisothiazool, 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro[4.5]decaan--7,9-dion en een base in een inert reactiemedium laat reageren bij een 10 geschikte temperatuur gedurende voldoende tijd om de vrije base- verbinding 8-[4-[4—(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion te verkrijgen of deze vrije base-verbinding wordt omgezet in een hydrochloridezout of de vrije base-verbinding wordt omgezet in een dihydrochloridedihydraatzout.
33. Werkwijze volgens conclusie 28 voor de bereiding van een ver binding 8-[4-[4-(1r2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylJbutyl]-8-azaspiro[4.53 decaan-7,9-dion, waarbij men een mengsel van 3-(l-pipera-zinyl)-l,2-benzisothiazool, 1,4-dibroombutaan en een base laat reageren in een inert oplosmiddel bij een geschikte temperatuur onder vor-20 ming van 8-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decaan- bromide, dat men verder laat reageren met 3,3-tetramethyleenglutarimide in een inert oplosmiddel in tegenwoordigheid van base bij geschikte temperatuur gedurende voldoende tijd om de titelverbinding 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion als vrije base te verkrijgen. 8204910
NL8204910A 1981-12-23 1982-12-20 Benzisothiazool en benzisoxazoolpiperazinederivaten. NL8204910A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33383081 1981-12-23
US06/333,830 US4411901A (en) 1981-12-23 1981-12-23 Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8204910A true NL8204910A (nl) 1983-07-18

Family

ID=23304433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8204910A NL8204910A (nl) 1981-12-23 1982-12-20 Benzisothiazool en benzisoxazoolpiperazinederivaten.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4411901A (nl)
JP (2) JPS58110576A (nl)
KR (1) KR870001022B1 (nl)
AU (1) AU550780B2 (nl)
BE (1) BE895469A (nl)
CA (1) CA1205806A (nl)
CH (2) CH656617A5 (nl)
CY (1) CY1376A (nl)
DE (1) DE3247530A1 (nl)
DK (2) DK160939C (nl)
ES (4) ES8401970A1 (nl)
FI (1) FI78697C (nl)
FR (2) FR2521561B1 (nl)
GB (1) GB2114119B (nl)
GR (1) GR77108B (nl)
HK (1) HK5088A (nl)
HU (2) HU195806B (nl)
IE (1) IE54789B1 (nl)
IT (1) IT1158037B (nl)
KE (1) KE3718A (nl)
LU (1) LU84550A1 (nl)
NL (1) NL8204910A (nl)
PT (1) PT76017B (nl)
SE (2) SE453502B (nl)
SG (1) SG30087G (nl)
ZA (1) ZA828544B (nl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4656280A (en) * 1984-03-07 1987-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Radioiodinated dopamine receptor ligand
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
AU2717288A (en) * 1987-11-12 1989-06-01 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
HUT61760A (en) * 1988-09-16 1993-03-01 Pfizer Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4847252A (en) * 1988-10-25 1989-07-11 Bristol-Myers Company Method for alleviation of vascular headache
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9226857D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Boyd Edward A Pharmaceutical compositions
US5599815A (en) * 1993-02-04 1997-02-04 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
HUT69376A (en) * 1993-05-04 1995-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing heterocyclic compounds
SK281879B6 (sk) * 1995-02-28 2001-08-06 H. Lundbeck A/S 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP1757292A1 (en) 1997-09-05 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Method of treating ocd and tic disorders
EP1165083A2 (en) * 1999-04-06 2002-01-02 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
US7030142B1 (en) 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
BR0315809A (pt) * 2002-10-28 2005-09-13 Warner Lambert Co Derivados de piperazina substituìdos com oxindol
JP2006508101A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体
RS55585B1 (sr) 2006-11-22 2017-06-30 Clinical Research Associates LLC Postupci za lečenje daunovog sindroma, krhkog x sindroma i autizma
WO2013014665A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN105669665A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 烟台贝森医药科技有限公司 哌罗匹隆的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595920B2 (de) * 1964-11-04 1978-08-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
DE1670907B2 (de) * 1967-08-16 1976-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung
US3528989A (en) * 1967-11-14 1970-09-15 Colgate Palmolive Co 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
AR207986A1 (es) * 1974-07-01 1976-11-22 Sumitomo Chemical Co Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2734866A1 (de) * 1977-08-03 1979-02-22 Basf Ag Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat

Also Published As

Publication number Publication date
SE8702389D0 (sv) 1987-06-09
KR870001022B1 (ko) 1987-05-23
CH656617A5 (de) 1986-07-15
HU190997B (en) 1986-12-28
ES518168A0 (es) 1984-01-16
IE54789B1 (en) 1990-02-14
GB2114119A (en) 1983-08-17
CY1376A (en) 1987-08-07
DK566282A (da) 1983-06-24
CH659070A5 (de) 1986-12-31
DK160939B (da) 1991-05-06
AU9087282A (en) 1983-06-23
CA1205806A (en) 1986-06-10
ZA828544B (en) 1983-09-28
SG30087G (en) 1987-07-17
SE453502B (sv) 1988-02-08
FR2521561B1 (fr) 1986-10-10
SE462162B (sv) 1990-05-14
GB2114119B (en) 1985-11-27
JPS58110576A (ja) 1983-07-01
DE3247530A1 (de) 1983-06-30
PT76017B (en) 1985-12-20
FR2531431A1 (nl) 1984-02-10
PT76017A (en) 1983-01-01
ES525470A0 (es) 1985-02-01
DK162601B (da) 1991-11-18
FR2531431B1 (nl) 1986-10-10
ES525471A0 (es) 1985-02-01
ES8503683A1 (es) 1985-04-01
IT1158037B (it) 1987-02-18
JPH0517457A (ja) 1993-01-26
KR840002832A (ko) 1984-07-21
AU550780B2 (en) 1986-04-10
HU195806B (en) 1988-07-28
LU84550A1 (fr) 1983-09-08
FI78697B (fi) 1989-05-31
ES8502991A1 (es) 1985-02-01
KE3718A (en) 1987-04-16
DK160939C (da) 1991-10-21
SE8702389L (sv) 1987-06-09
ES8401970A1 (es) 1984-01-16
DK307590A (da) 1990-12-28
DK162601C (da) 1992-05-11
FI824379L (fi) 1983-06-24
BE895469A (fr) 1983-06-23
IE823053L (en) 1983-06-23
FI78697C (fi) 1989-09-11
ES8503349A1 (es) 1985-02-01
JPH0577669B2 (nl) 1993-10-27
US4411901A (en) 1983-10-25
SE8207350L (sv) 1983-08-10
FI824379A0 (fi) 1982-12-20
HK5088A (en) 1988-01-29
DK307590D0 (da) 1990-12-28
IT8249709A0 (it) 1982-12-21
SE8207350D0 (sv) 1982-12-22
GR77108B (nl) 1984-09-06
FR2521561A1 (fr) 1983-08-19
ES524946A0 (es) 1985-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8204910A (nl) Benzisothiazool en benzisoxazoolpiperazinederivaten.
US4452799A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
KR880001374B1 (ko) 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법
EP0584903B1 (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US4367335A (en) Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
CA2095587C (en) Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds
EP0433149B1 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
WO1992019606A1 (fr) Derives heterocycliques antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2628425A1 (fr) Derives d&#39;isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
EP0511073A1 (fr) Antisérotonines, leur préparation et les médicaments les contenant
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
EP0409692B1 (fr) Dérivés d&#39;imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant
CA1216586A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
KR880001378B1 (ko) 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법
KR880001375B1 (ko) 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법
FR2655652A1 (fr) Antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2661910A1 (fr) Derives d&#39;imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed