SE462162B - Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat - Google Patents

Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat

Info

Publication number
SE462162B
SE462162B SE8702389A SE8702389A SE462162B SE 462162 B SE462162 B SE 462162B SE 8702389 A SE8702389 A SE 8702389A SE 8702389 A SE8702389 A SE 8702389A SE 462162 B SE462162 B SE 462162B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
piperazinyl
mol
butyl
gives
mixture
Prior art date
Application number
SE8702389A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8702389D0 (sv
SE8702389L (sv
Inventor
Jr D L Temple
J P Yevich
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8702389D0 publication Critical patent/SE8702389D0/sv
Publication of SE8702389L publication Critical patent/SE8702389L/sv
Publication of SE462162B publication Critical patent/SE462162B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

462 162 .Dessa föreningar har psykotropa egenskaper och föreningen 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-l-piperazin-yl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion är en typisk förening med selektiv antipsykotisk aktivitet.
De amerikanska patentskrifterna 3 398 151 och 3 717 634 (Wu et al) och motsvarande publikationer av Wu et al J. Med. Chem. 12 (1969) 876-881, 15 (1972) 447-479 beskriver psykotropa aza- spiro (4,5) dekandion- och dialkylglutarimid-föreningar motsva- RI -fllkylen --N N'3 R \ \_./ 0 ) (1 vari R1 och R2 är alkyl eller tillsammans bildar -(Cflzh - eller '(CH2)5- och B bl.a. är fenyl jämte olika heterocykler (samtliga med godtyckliga substituenter): Den amerikanska patentskriften 4 182 763 (Casten et al) avser anxiolytiskt bruk av föreningen (2), som i den biologiska litteraturen betecknas buspiron. ' N-(cuznr ®_ 0 rande formeln 1 (2) Benica et al beskriver i J. Am. Pharmaceutical Association (1950) 451-456 3,3-dialkylglutarimider med formeln (3), vari R1 är C1_4-alkyl och R2 är väte eller C1_4-alkyl, och anger att föreningarna är i avsaknad av någon väsentlig fysiologisk aktivitet. 462 162 Tiazolidiner är kända inom tekniken. Så exempelvis beskriver Jones et al i J. Chem. Soc., London, (1946) 91-92 5,5-dialkyl- 2,4-tiazolidindion-barbitursyraanaloger och avslöjar att en -spirocyklohexyl-2,4-tiazolidindion med formeln (4) framkal- lar narkos och analgesi hos möss. o s NH Y o (4) Olika typer av 1,4-substituerade piperazinderivat är även kända inom tekniken, såsom visas nedan.
Den brittiska patentskriften 2 023 594A avslöjar 1-(R-alkyl)- 4-(3-trifluormetyltiofenyl)piperaziner, som är användbara för behandling av ångest och depression och som har den allmänna R- (CHZ)n-b/_-_\N-Û_SCF3 (5) formeln (5) vari n är 1-3 och R bl.a. är heterocykler såsom vari m är 0 eller 1 och X är -S-, -O-, imino, alkylimino eller metylen. 462 162 Rojsner et al beskriver i Collect. Czech. Chem. Commun. 40(4) (1975) 1218-1230 bl.a. butyrofenonderivat med formeln (6) i en undersökning avseende förhållandet mellan struktur och psykotrop aktivitet.
O r ë-(cuzyß-N' y -O (6) Ingen av ovan angivna hänvisningar avslöjar eller antyder 1,2-bensisotiazol- eller 1,2-bensisoxazol-piperazinderivaten enligt föreliggande uppfinning.
Uppfinningen avser mellanprodukter för framställning av pipe- razinylderivat med neuroleptiska (antipsykotiska) egenskaper och med formeln I n-N/-ín I \__/ W Z I. vari R är gruppen o R o _-\ -(cH2)n- , -(CH2>n- o az \° (a) (b) 0 o / .çcafin- , -J-(Cflgn- (d) 462 162 OH Q .
F ë-(CHZ) 3- el 1 er' F èR-(CH2) 3- (e) (E) där n är 3 eller 4 och R1 och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl med 1-4 kolatomer, och vari Y är syre eller sva- vel och Z är väte eller halogen, samt farmaceutiskt godtag- bara, ogiftiga syraadditionssalter därav.
Mellanprodukterna enligt uppfinningen är föreningar med formeln III fl | (111) vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen.
Föredragna föreningar med formeln III är 3-(l-piperazinyl)-l,2- -bensisotiazol och 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol.
Med uttrycket "halogen" avses i föreliggande sammanhang fluor. jod och företrädesvis klor och brom.
Föreningarna med formeln I, vari R är en grupp a, b, c eller d, enligt föreliggande uppfinning, erhålls medelst ett förfarande, som innefattar alkylering av piperazinyl-mellanprodukter enligt uppfinningen och som är analogt med de metoder som har beskri- vits av Wu et al i ovan angivna publikationer, till vilka härmed hänvisas. Ett dylikt förfarande åskàdliggörs nedan för framställ- ning av en föredragen förening med formeln I (R=a, n=4, Y=S, Z=H), nämligen 8-(4-(4-(1,2-bensotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)bu- tyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ial): 462 162 o /}-(CH2)¿'N _” (lal) Y\ -~ ' N\\5 O k-(CH ) -Br + HN N 2 4 \ / H --P Ial N I reaktionsschemat ovan utgör den specifikt angivna halogenen endast ett exempel pà en grupp inom halogenklassen (exempelvis klor, brom, jod) liksom ett exempel på allmänt lämpliga ut- trädande grupper såsom sulfat, fosfat, tosylat, inesylat och liknande. _ Förfarandet kan generiskt beskrivas som ett förfarande för fram- ställning av en förening med formeln I, vari R är en grupp med formeln a, b, c eller d enligt ovan, vilket förfarande utmärks av att man omsätter en imidoylförening med formeln II Imid-A (II) vari A är -(CH2)n-X, där n är 3 eller 4 och X är syraresten av en reaktiv estergrupp såsom klorid, bromid, jodid, fluorid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat, och vari Imid är en grupp med formeln ' (ß') 0 . \° 'O fl , _ : R o 2 c eller w w> där R1 och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl, med en förening med formeln III HN N (In) \-/ Ry z . vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, i ett reaktionsinert lösningsmedel.
Förfarandet utförs lämpligen under reaktionsbetingelser, som används vid framställning av tertiära aminer genom alkyle- ring av sekundära aminer. Således erhålls föreningarna med formel I, vari R är en grupp med formeln a, b, c och d, genom omsättning av den lämpliga mellanprodukten ifråga i ett inert reaktionsmedium vid en temperatur av 50-200oC i närvaro av en bas, som är lämplig som syrabindande medel. Användbara oorga- niska syrabindande baser innefattar tertiära aminer, alkali- metall- och jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater och -hydrider, varvid natriumkarbonat och kaliumkarbonat i synner- het föredras. Med uttrycket "ínert reaktionsmedium" avses i föreliggande sammanhang varje protiskt eller aprotiskt lösnings- medel eller utspädningsmedel som icke deltar i reaktionen i någon större utsträckning. I detta avseende är acetonitril ett speciellt föredraget lösningsmedel, varvid reaktionen lämpli- gen utförs vid återflödestemperatur. Tillfredsställande utby- 462 162 ten av föreliggande föreningar uppnås inom reaktionsperioder av 2-24 timmar. Produkterna med formel I kan renas genom kris- tallisationsteknik med användning av standardlösningsmedel sà- som acetonitril, isopropanol, metanol, etanol och liknande eller genom andra konventionella metoder såsom kromatografi utnyttjande en silikagelkolonn med blandningar av kloroform och alkanoler såsom metanol och etanol som elueringsmedel.
Föreningar med formeln I, vari R är en grupp med formeln e el- ler f enligt ovan, erhålls medelst ett förfarande, som innebär alkylering av en piperazinyl-mellanprodukt med formeln III \__/ Q I (UU vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, med en förening med formeln X \ / -ícxzh-x (x) vari X har ovan angivna betydelse och företrädesvis är klor eller brom, i ett reaktionsinert lösningsmedel för tillhanda- hållande av föreningar med formeln Ie 0 H 'F-Ö-C-(CHÜVN I i <1 . \ / k ß) Y Z och därefter reduktion av föreningarna Ie för erhållande av motsvarande föreningar med formeln If ou I r -O- crf-many.
(If) 462 162 Piperazinylbensisotiazol- och -bensisoxazol-mellanprodukterna med formeln III erhålls genom omsättning av 3-klor-6-Z-1,2- bensisotiazol eller 3-klor-6-Z-1,2-bensisoxazol med ett över- skott av piperazin vid förhöjd temperatur. Så exempelvis fram- ställs utgångsföreningen 3-klor-1,2-bensisotiazol genom behand- ling av 1,2-bensisotiazol-3-(2H)on med forforpentaklorid vid 100-140OC under 4 timmar. En liknande omvandling av 1,2-bens- isoxazol-3-on till 3-klor-1,2-bensisoxazol utförs med fosfor- oxiklorid/trietylamin enligt ett förfarande som har angivits av H. Boshagen, Ber. 100 (1967) 3325- Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst följande utförings- exempel.
Exempel 1 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol 'Hm I \__/ Ks En blandning av 37,8 g (0.235 mol) 3-klor-1,2-bensisotiazol och 304,2 g (3,53 mol) piperzin upphettas under argonatmosfär timmar vid 120°C i en sluten reaktor. Reaktionsblandningen upplöses i 2 liter vatten och vattenlösningen extraheras upp- repade gånger med metylenklorid. Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum. Resterande material upptas i eter, filtreras och koncentreras i vakuum för erhållande av 24,4 g (47%) 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensiso- tiazol i form av den fria basen som en viskös olja.
Ett prov av den fria basen omvandlas till hydrokloridsaltet i eter med etanoliskt klorväte och kristalliseras ur metanol- etanol, varvid man erhåller analytiskt ren 3-(1-piperazinyl)- 1,2-bensisotiazol-hydroklorid med smältpunkten 280°C (sönder- delning). lO 462 162 Analys Beräknat för C11H13N3S'HCl: C 51,66 H 5,52 N 15,43 Funnet, c 51,34 H 5,46 N1e,2s.
Exempel 2 3-(l-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol En blandning av 19,6 g (0,128 mol) 3-klor-1,2-bensisoxazol och 110 g (1,28 mol) piperazin upphettas 20 timmar vid 120°C i en sluten reaktor. Reaktionsblandningen späds med vatten och den vattenhaltiga blandningen extraheras upprepade gånger med me- tylenklorid. Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum för erhållande av 21,2 g (82% utbyte) av 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol i form av den fria basen.
Ett prov av den fria basen omvandlas till hydrokloridsaltet och kristalliseras ur metanol-etanol,.varvid man erhåller analy- tiskt ren 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol-hydroklorid med smältpunkten 326OC (sönderdelning).
Analys Beräknat för C11H13N3O°HCl: 'C 55,12 H 5,89 N 17,54 Funnet: C 55,25 H 5,82 N 17,53.
Exempel 3 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion 0 N-(CH2)¿-N § I N \ o s ll 462 162 Metod A - En blandning av 24,3 g (0,11 mol) 3-(1-piperazinyl)- 1,2-bensisotiazol och 33,5 g (0,11 mol)8-(4-brombutyl)-8-aza- spiro-(4,5)dekan-7,9-dion, 32,4 g (0,23 mol) vattenfritt kaliumkarbonat och 3,9 g (0,023 mol) kaliumjodid omrörs i 1 liter acetonitril och återloppskokas 20 timmar. Reaktions- blandningen filtreras och koncentreras i vakuum och resterande material upptas i 350 ml kloroform, som filtreras och koncen- treras i vakuum. Återstoden tritureras med eter och kyls i kylskåp och det erhållna fasta materialet tillvaratas. Detta material ger vid kristallisation ur acetonitril (under använd- ning av aktivt träkol) en första sats om 25,1 g med smältpunk- ten 120-124°C och en andra sats om 6,0 g med smältpunkten 123- 126oC, dvs. ett totalt utbyte av 31,1 g (64%) av den fria bas- formen av den i rubriken angivna föreningen. Kristallisation ur acetonitril ger analytiskt ren 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion. Smp. 124-126°c.
Analys Beräknat för C24H32N4O2S: C 65,42 H 7,32 N 12,72 Funnet: C 65,45 H 7,31 N 12,75 NMR (cocL3)= 1,60 (126, m1; à,s7 (4H, S), 2,62 (sn, m), 3,64 (4H, m), 3,79 (za, m), 7,34 (za, m), 7,61 (2H, m).
Etanoliskt klorväte (12,3 ml 5,7 N) sätts till en suspension av 31 g av den fria basen i varm isopropanol. Den erhållna lösningen kyls och den erhållna fällningen tillvaratas och tørkas 1 vakuum vid so°c för erhållande av 29,6 g a-<4-(4- (1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)- dekan-7,9-dion-hydroklorid, smp. 219-220°C.
Analys Beräknat för C24H32N4O2S-HCl: C 60,43 H 6,98 N 11,75 Funnet: C 60,57 H 6,98 N 11,75. 462 162 12 NMR (DMSO-d6): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, 5); 3,40 (10H, m); 4,05 (2H, d, 12, OHz); 7,50 (2H, m); 8,10 (ZH, m); 12,15 (1H, bs).
Ett prov av den fria basen ger vid kristallisation ur aceto- nitril innehållande etanoliskt klorväte 8-(4-(4-(1,2- bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan- 7,9-dion-aihyarokioria-aihyara6, amp. 116-12o°c.
Analys Beräknat för C24H32N4O2S-HCl-2H2O: C 52,45 H 6,97 N 10,20 Funnet: C 52,68 H 6,91 N 10,29.
NMR (nmso-a6>= 1,55 (126, m), 2,64 (46, S), 3,14 (46, m); 3,56 (sn, m); 4,06 (zn, a, 12, oaz); 5,48 (4H, S1; 7,50 (za, m); 6,10 (za, m); 11,60 (16, bs). ' Metod B - En blandning av 5,0 g (0.0228 mol) 3-(1-piperazinyl)- 1,2-bensisotiazol, 9,8 g (0,0456 mol) 1,4-dibrombutan och 7,9 g (0,057 mol) finpulvriserat vattenfritt kaliumkarbonat i 100 ml etanol omrörs och âterloppskokas under 16 timmar. Den kylda reaktionsblandningen filtreras och filtratet koncentreras i vakuum. Resterande fasta material återloppskokas med 70 ml iso- propanol och filtreras därefter. Koncentrering av filtratet till ca hälften av volymen och kylning i kylskåp ger 5,58 g (69,1% utbyte) 8-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro- (4,5)aekan-bromid, smp. 246,5-253°c.
Analys Beräknat för c15H20BrN3s-1/4H2o= c 50,21 H 5,76 N 11,71; H20] 1|26| Funnet= c 50,04 H 5,68 N 11,60; H20, 1,50.
En blandning av 2,52 g (0O151 mol) 3,3-tetrametylenglutarimid, 13 462 162 ,34 g (0,0151 mol) 8-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-8-aza-5-azonia- spiro(4,5)dekan-bromid och 2,4 g (0,0173 mol) pulvriserat kaliumkarbonat i 125 ml toluen àterloppskokas och omrörs under 24 timmar, filtreras och industas till torrhet. Det resterande materialet upptas i kokande toluen och späds med varm heptan.
Den varma lösningen behandlas med aktivt kol, filtreras och kyls för erhållande av 4,46 g (67,2% utbyte) av ett fast ma- terial med smältpunkten 109,5-120°C. Kristallisation ur meta- nol ger 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion i form av fri bas med smp. 127,5-13o°c.
Exemgel 4 8-(4-(4-(1,2-bensisoxazol -3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion Omsättning av 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion och 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet en- ligt exempel 3 och kristallisation av den fria basen ur iso- propanol ger i 40% utbyte 8-(4-(4%1,2-bensisoxazol-3fiflJ-1-pqxma- zinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hemihydrat,fsmp. 96-9s°c.
Analxs Beräknat för c24H32N4o3-šH2o= c 66,49 H 7,68 N 12,93; H20, 2,08.
Punnet= c 66,59 H 7,59 N 12,87; H20] 2|38n NMR (4H, m); 3,57 (4H, m); 3,39 (2H, m); 7,15 (1H, m); 7,41 (zu, m); 7,66 (16, d, e,onz). 462 162 Exempel 5 3-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- tiazolidindion 0 / Am L\~ï(y-cH2>4sN\\-__/y u (a) 2,4-tiazolidindion-natriumsalt - 11,71 g (0,1 mol) 2,4- tiazolidindion och 100 ml 0,1 N natriumhydroxid (0,1 mol) blandas och upphettas, om så krävs, för att åstadkomma upplös- ning. Koncentrering av den basiska lösningen under reducerat tryck ger ett halvfast material, som vid upprepad acetontri- turering och avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum ger ett kristallint fast material. Detta material tillvaratas, tvättas med aceton och torkas vid 60°C i vakuum för erhållande av 15,1 g (95% utbyte) av natriumsaltet av 2,4-tiazolidindion med smp. 22s°c (sönderaelning). (b) 3-(4-brombutyl)-2,2-tiazolidindion - 13,91 g (0,1 mol) av 2,4-tiazolidindion-natriumsaltet sätts till en lösning av 64,77 g (0,3 mol) 1,4-dibrombutan i 500 ml torr dimetylforma- mid. Efter omröring av blandningen vid rumstemperatur under 16 timmar koncentreras den erhållna klara lösningen i vakuum och det resterande materialet upplöses i kloroform, filtreras och koncentreras i vakuum till en bärnstensfärgad olja. Des- tillation av oljan ger 20,62 (81% utbyte) 3-(4-brombutyl)-2,4- tiazoliainaiom med kakpumkten 1os-11s°c vid o,o2 mm ag. (c) 3-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- tiazolidindion-dihydroklorid T Omsättning av 3-(4-brombutyl)- 2,4-tiazolidindion med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol medelst förfarandet enligt exempel 3 och omvandling av den fria basen till hydrokloridsaltet i acetonitril ger i 45% ut- byte 3-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 2,4-tiazolidindion-dihydroklorid, smp. 200-202°C ur acetonit- ril. 462 162 Analys Beräknat för C18H22N4O2S2'2HCl: C 46,65 H 5,22 C 46,35 H 5,31 N 13,10.
N 12,09 Funnet: NMR (DMSOd6): 1,70 (4H, m); 3,16 (4H, m); 3,54 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,0HZ); 4,21 (2H, 5); 7,51 (ZH, m); 8,10 (2H, m); 11,55 (1H, bs).
Exemoel 6 3-(4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- tiazolidindion 0 /Û .
Omsättning av 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 3-(1- piperazinyl)-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet enligt exempel 3 ger i 44% utbyte 3-(4-(4-(1,2-bensisoxazo1-3-yl)-1- piperazinyl)butyl)-2,4-tiazolidindion-hydrat, smp. 10$5- 1O6,6OC ur metanol.
Analys Beräknat för C18H22N4O3-1/4H2O: C 57,06 H 5,99 N 14,79; H20, 1,19.
Funnet: C 57,17 H 5,98 N 14,78; H20, 1,28.
NMR (CDCl3): 1,64 (4H, m); 2,42 (2H, t, 6,6Hz); 2,61 (4H, m); 3,58 (6H, m); 3,92 (2H, S), 7,42 (4H, m).
Exemgel 7 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia- 8-azaspiro(4,4)nonan-7,9-dion 462 162 16 .-(cu2)¿-N N I _l \ _ \ / I sko N\S / (a) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion-natriumsalt - 1,71 g (0,01 mol) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion, som hade erhållits enligt Jones et al, supra, och 10 ml 1,0 N natrium- hydroxid (0,01 mol) blandas och uppvärms, om så erfordras,för att åstadkomma upplösning. Koncentrering av den basiska lös- ningen med upprepad acetontriturering och avlägsnande av lös- ningsmedlet i vakuum ger 1,66 g (86% utbyte) av natriumsaltet av 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion med smp. 243-245°C. (b) 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion - 3,83 g (0,019 mol) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion- naudumsalt i 180 ml dimetylformamid sätts långsamt till 12,84 g (0,059 mol) 1,4-dibrombutan i 20 ml dimetylformamid. Bland- ningen omrörs 16 timmar vid rumstemperatur och koncentreras därefter vid reducerat tryck. Resterande material upplöses i kloroform och filtreras och filtratet koncentreras och destil- leras, varvid man erhåller 4,96 g (85% utbyte) 3-(4-brombutyl)- -spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion med kokpunkten 122-126°C vid 0,04 mm Hg. (c) Hydroklorid-hydratet av den i rubriken angivna föreningen - Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazoli- dindion med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol och omvandling av den fria basen till hydrokloridsaltet medelst förfarandet enligt exempel 3 ger i 84% utbyte 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8-azapsiro(4,4)nonan-7,9-dion- hydroklorid-hydrat, smp. 214°C ur etanol.
Analys Beräknat för C22H28N4O2S2°HCl'0,1 H20: C 54,72 H 6,10 N 11,60; H20, 0,37.
Funnet: C 54,40 H 6,22 N 11,40; H20, 0,46. 17 462 162 NMR (DMco-aön 1,74 (an, m; 2,20 (414, mh 3,15 (4H, m1; 3,52 (614, m; 4,05 (2H, d, 12,oHz); 7,49 (211, m; 8,09 (2H, m; 11,60 (m, ba).
Exemgel 8 8-(4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1fpiperazinyl)butyl)-6-tia-8- azaspiro(4,4)nonan-7,9-dion Oåštcnz) KNO Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazoli- dindion med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol och omvandling av den fria basen till hydroklorid-saltet medelst förfarandet enligt exempel 3 ger i 88% utbyte 8-(4-(4-(1,2-bensisoxazol-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8-azaspiro(4,4)nonan-7,9-dion- hydroklorid-hydrat, smp. 212-21400 ur isoprøpanol.
Analys Beräknat för C22H28N403S°HCl'0,75 H20: C 55,22 H 6,42 N 11,71; H20, 2,82.
C 54,92 H 6,23 N 11,51; H20, 2,42.
Funnet: 4,07 (ZH, d, 12,0HZ); 7,44 (3H, m); 7,98 (1H, m); 11,20 (1H, bs).
Exemgel 9 1-(4-(4-(1,2~bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4-metyl- 4-propyl-2,6-piperidindion 18 462 162 N- cH3cn2cu2 0 , N\\S (a) N-(4-brombutyl)-3-metyl-3-n-propylglutarimid - En blandning av 25 g (0,15 mol) 3-metyl-3-n-propylglutarimid, som hade er- hållits enligt N.S. Benica et al, supra, 33,5 g (0,15 mol) 1,4-dibrombutan och 4,6 g (0,29 mol) kaliumkarbonat omrörs och âterloppskokas 16 timmar i 250 ml acetonitril. Olösligt mate- rial avlägsnas genom filtrering och filtratet koncentreras i vakuum till en olja. Destillation av den resterande oljan ger 42,5 g (95%) N-(4-brombutyl)-3-metyl-3-n-propylglutarimid som en ljusgul olja med kokpunkten 165-19o° vid o,o9 mm . (b) fiydrokloriden av den i rubriken angivna produkten - Omsätt- ning av N-(4-brombutyl)-3-metyl-3-n-propylglutarimid med 3-(1- piperazinyl)-1,2-bensisotiazol och omvandling av den fria ba- sen till hydrokloridsaltet medelst förfarandet enligt exempel 3 ger 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 4-metyl-4-propyl-2,6-piperidindion-hydroklorid, smp. 163-16S°C.
Analys Beräknat för C24H34N4O2S'HCl: C 60,18 H 7,37 N 11,70 Funnet: C 60,13 H 7,46 N 11,52.
NMR (CDCl3): 0,91 (3H, t, 6,0HZ); 1,01 (3H, 5); 1,29 (2H, m); 1,68 (2H, q, 6,8Hz); 1,85 (4H, m); 2,53 (4H, 5): 3,25 (6H, m); 3,79 (ZH, t, 6,9Hz); 4,08 (4H, m); 7,41 (2H, m); 7,84 (2H, m); 12,70 (1H, bs).
Exemgel 10 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4,4- dimetyl-2,6-piperidindion 19 462 162 CH3 fo N-(cu2)¿-N - U \ '\\ (FH: o N\s / En blandning av 4 g (0,0145 mol) N-(4-brombutyl)-3,3-dimetyl- glutarimid, som har erhållits medelst förfarandet enligt exem- pel 9, 3,18 g (0,0145 mol) 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol, ,04 g (0,145 mol) vattenfritt kaliumkarbonat och 0,25 g (0,0015 mol) kaliumjodid i 150 ml acetonitril omrörs och åter- loppskokas 12 timmar. Reaktionsblandningen filtreras och kon- centreras i vakuum och det återstående materialet tritureras med eter. Kristallisation av det på så sätt erhållna fasta ma- terialet ur eter ger i 64% utbyte analytiskt ren 1-(4-(4-(1,2- bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4,4-dimetyl-2,6- piperiainaion, smp. 14e-147°c.
Analys Beräknat för C22H30N4O2S: C 63,74 H 7,29 N 13,52 Funnet: 63,78 H 7,11 N 13,71.
NMR (CDCl3): 1,06 (6H, S); 1,56 (4H, m); 2,48 (4H, S); 2,60 (6H, m); 3,55 (4H, m); 3,80 (ZH, t, 7,0Hz); 7,38 (2H, m); 7,85 ß2H, m).
Exemgel 11 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4,4- dietyl-2,6-piperidindion 0 / QHBCHZ _ -(CH2)4-N N U \__/ cu C112 \ KS o (a) N-(4-brombutyl)-3,3-dietylglutarimid - En lösning av 7,0 g (0,041 mol) 3,3-dietylglutarimid, som har erhållits enligt 462 162 N.S. Benica et al, supra, och 1,64 g (0,041 mol) natriumhydroxid i 100 ml 70% etanol uppvärms och omrörs 20 minuter. Koncentre- ring av blandningen i vakuum ger det fasta natriumsaltet av 3,3-dietylglutarimid, som suspenderas i 150 ml dimetylformamid och behandlas med 17,7 g (0.082 mol) 1,4-dibrombutan. Den er- hållna blandningen omrörs 48 timmar vid rumstemperatur och kon- centreras därefter i vakuum. Det återstående materialet upp- löses i kloroform och filtreras, filtratet koncentreras och destilleras, varvid man erhåller 11,4 g (93% utbyte) N-(4- brombutyl)-3,3-dietylglutarimid. (b) Hydrokloridhydratet av den i rubriken angivna produkten - Omsättning av N-(4-brombutyl)-3,3-dietylglutarimid och 3-(1- piperazinyl)-1,2-bensisotiazol och omvandling av den fria ba- sen till hydrokloridsaltet i isopropanol medelst förfarandet enligt exempel 3 ger 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-pipe- razinyl)butyl)-4,4-dietyl-2,6-piperidindion-hydrokloridhydrat med smp. 179-1830 ur acetonitril.
Analys Beräknat för C24H34N4O2S-HCl~0,25 H20: C 59,61 H 7,40 N 11,59 Funnet: C 59,50 H 7,24 N 11,50.
NMR (DMSO-d6): 0.79 (6H, t, 7,5HZ); 1,32 (4H, q, 7,5HZ); 1,60 (4H, m); 2,55 (4H, S); 3,44 (10H, m); 4,07 (2H, m); 7,52 (2H, m); 8,11 (2H, m); 11,78 (1H, bs).
Exempel 12 4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)- 1-butanon 2 , f"\ \ F- C-(CH2)3-N N I) | N\s X (a) 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxan - Såsom anges i Chem. Abs. Éå (1965) 9959b âterloppskokas under 30 timmar en blandning av 20 g 4-klor-4'-fluorbutyrofenon, 6,9 g etylen- 21 462 162 glykol och 0,05 g p-toluensulfonsyra i 50 ml bensen och det bildade vattnet tillvaratas. Koncentrering av reaktionsbland- ningen i vakuum ger 2-(3-klorpropyl)~2-(4-fluorfenyl)-1,3- dioxan. (b) Hydrokloriden av den i rubriken angivna produkten - En blandning av 4,31 g (0,0176 mol) 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluor- fenyl)-1,3-dioxan, 3,86 g (0,0176 mol) 3-(1-piperazinyl)-1,2- bensisotiazol, 2,43 g (0,0176 mol) pulvriserat kaliumkarbonat och 0,88 g (0,0053 mol) kaliumjodid i 180 ml torr acetonitril återloppskokas 20 timmar. Reaktionsblandningen filtreras och koncentreras i vakuum och den återstående oljan upplöses i kloroform och filtreras. Koncentrering av filtratet ger en oljig återstod som upptas i 100 ml etanol innehållande 10 ml 3N klorvätesyra och återloppskokas 15 minuter. Acetonitril sätts till den kylda blandningen och det erhållna fasta mate- rialet tillvaratas i en mängd av 3,3 g och med smp. 248-2500.
Kristallisation av detta material ur etanol ger analytiskt ren 4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)- 1-butanon-hydroklorid, smp. 251-2540.
Analys Beräknat för C21H22FN3OS'HCl: C 60,06 H 5,52 N 10,01 Funnet: C 59,70 H 5,47 N 9,78.
NMR (DMso-dön 2,12 (211, m), 3,25-(6H, m), 3,56 (4H, 16); 4,06 (2H, d, 12mm: 7.41 (4111. m1; 8,08 (4H, m1; 11,60 (111, bs).
Exemgel 13 d,-(3-(4-(1,2-bensisotiazol-3fyl)-1-piperazinyl)-propyl)-4- fluorbensenmetanol OH , .
F CH-(CH2)3-N I 462 162 22 1,0 g (0,026 mol) natriumborhydrid sätts portionsvis till en omrörd suspension av 3,34 g (0,008 mol) 4-(4-(1,2-bensisotia- zol-3-yl)-1-piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklo- rid i 150 ml absolut etanol. Blandningen omrörs 20 timmar, surgörs med etanolisk väteklorid, omrörs ytterligare 2 timmar och koncentreras i vakuum. Det återstående materialet fördelas mellan kloroform och en 1 N vattenlösning av natriumhydroxid och kloroformfasen torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum för erhållande av 2,31 g (69% utbyte) av den i rubri- ken angivna föreningen som den fria basen. Den fria basen om- vandlas till hydrokloriden i etanol med etanolisk klorväte, var- vid man erhåller d.-(3-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)- propyl)-4-fluorbensenmetanol-hydroklorid, smp. 200-2020.
Analys Beräknat för C21H24FN30S-HCl: C 59,78 H 5,97 N 9,96 Funnet: C 59,34 H 5,95 N 9,82.
NMR (DMSO-d6): 1,70 (4H, m); 3,40 (8H, m); 4,05 (ZH, d, 12,0Hz);4,59 HH,n0;5,30 (1H, bs); 7,35 (GH, m); 8,10 (2H, m); 11,20 (1H, bs).
Exemgel 14 4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)- 1-butanon 0 -N É \\ -É-(ca) F ”\__/ .t/l / O Omsättning av 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxan med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet enligt exempel 12 och omvandling av den fria basen till hydroklorid- saltetgeri.25% utbyte 4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazin- yl)-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid, smp. 260-2620 ur metanol. w 23 462 162 Analys Beräknat för C21H22FN3O2-HCl: C 62,46 H 5,75 N 10,41 Funnet: C 62,18 H 5,59 N 10,50.
NMR (DMSO-d6): 2,11 (2H, m); 2,56 (2H, m); 3,40 (8H, m); 4,12 (2H, m); 7,33 (SH, m); 7,60 (1H, m); 8,06 (2H, m); 11,20 (1H, bs).
Exemgel 15 cl-(3-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)propyl)-4-fluor- bensenmetanol OH I F CH-(CH2)3-N I Ko Reduktion av 2,0 g (0,005 mol) 4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1- piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid med 0,57 g (0,015 mol) natriumborhydrid i 200 ml absolut etanol utförs medelst förfarandet enligt exempel 13. Det återstående material som erhålls efter koncentrering av den surgjorda blandningen alkaliseras med natriumhydroxid och extraheras med kloroform.
De kombinerade extrakten torkas över magnesiumsulfat, koncen- treras i vakuum och tritureras med eter för erhållande av 1,2 g av produkten i form av den fria basen. Kristallisation av detta material ur etanol ger analytiskt ren d--(3-(4-(1,2- bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)propyl)-4-fluorbensenmetanol, smp. 142,5-143,s°.
Analys Beräknat för C21H24FN3O2: C 68,28 H 6,55 N 11,38 Funnet: C 68,13 H 6,56 N 11,43.
NMR (CDCl3): 1,79 (4H, m); 2,60 (6H, m); 3,64 (4H, m); 4,68 (1H: m); 7022 (BH: m)- 24 462 162 Exempel 16 '8-(4-(4-(2,1-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion O "' (GRZ) a-xá y \ \ N\\S'/ // (a) 3-(1-piperazinyl)-2,1-bensisotiazol - En blandning av 4,79 g (0.028 mol) 3-klor-2,1-bensisotiazol, erhållen enligt Albert et al, J. Het. Chem. lå (1978) 529 , och 36,2 g (0.42 mol) pipe- razin upphettas 18 timmar vid 1200 i en sluten reaktor. Den kyl- da reaktionsblandningen upplöses i 400 ml vatten och vattenlös- ningen extraheras med eter och därefter med metylenklorid. De kombinerade extrakten torkas över magnesiumsulfat och koncen- treras i vakuum, varvid man erhåller 5,67 g (90%) 3-(1-pipera- zinyl)-2,1-bensisotiazol i form av den fria basen.
Ett prov av den fria basen omvandlad till hydrokloridsaltet i etanol med etanolisk klorväte ger analytiskt ren 3-(1-pipera- zinyl)-2,1-bensisotiazol-dihydroklorid med smp. 274-2760 (sön- derdelning). (b) Dihydrokloriddihydratet av den i rubriken angivna produkten - En blandning av 4,0 g (0,018 mol) 3-(1-piperazinyl)-2,1-bens- isotiazol och 5,5 g (0,018 mol) 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro- (4,5)dekan-7,9-dion, 4,98 g (0,036 mol) vattenfritt kaliumkar- bonat och 0,83 g (0,005 mol) kaliumjodid i 100 ml acetonitril återloppskokas under omröring 20 timmar. Reaktionsblandningen filtreras och koncentreras i vakuum och det återstående mate- rialet tritureras med eter för erhållande av 7,38 g (93% utbyte) av den i rubriken angivna produkten i form av den fria basen.
Omvandling av den fria basen till hydrokloridsaltet i etanol med etanolisk klorväte och kristallisation ur etanol ger 5,34 g (57% utbyte) av analytiskt ren 8-(4-(4-(2,1-bensisotiazol-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-dihydro- klorid-hemihydrat, smp. 225-2270 (sönderdelning). 462 162 Analys Beräknat för C24H32N4O2S'2HCl'0,5H2O: C 55,17 H 6,76 'N 10,73 NMR (DMSO-d6): 1,52 (12H, m); 2,63 (4H, 5); 3,57 (12H, m); 7,05 (1H, m); 7,46 (2H, m); 7,90 (1H, d, 8,0Hz); 9,35 (ZH, bs).
Exemgel 17 8-(4-(4-(6-klor-1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion 0 N\\0'6)\\\//)\“Cl (a) 3-(1-piperazinyl)-6-klor-1,2-bensisoxazol - En blandning av 3,6-diklor-1,2-bensisoxazol och piperazin omsätts medelst förfarandet enligt exempel 2. 3-(1-piperazinyl)-6-klor-1,2-bens- isoxazol-mellanprodukten isoleras i 79% utbyte och används utan o / ytterligare rening. (b) Den i rubriken angivna produkten - Omsättning av 2,03 g (0,067 mol) 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion och 1,6 g (0.067 mol) 3-(1-piperazinyl)-6-klor-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet enligt exempel 3 ger den orena basen, som omvandlas till hydrokloridsaltet och kristalliseras ur etanol.
Saltet tas upp ur vatten och alkaliseras med ammoniumhydroxid för erhållande av den fria basen, som kristalliseras ur iso- propanol och ger 0,3 g (10% utbyteï av analytiskt ren 8-(4-(4- (6-klor-1,2-bensisoxazol-3-ylf-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro- (4,5)dekan-7,9-dion, smp. 127,5-12$,5°.
Analys Beräknat för C24H31ClN4O3: C 62,81 H 6,81 N 12,21 Funnet; C 62,73 H 6,83 N 12,35. 462 162 26 NMR (DMSO-d6): 1,48 (12H, m); 2,32 (2H, m); 2,60 (4H, 5); 3,40 (10H, m); 7,30 (11-1, då, 8,0, 1,8Hz); _7,74 (11-1, d, 1,8HZ); 7,98 (1H, d, 8,0HZ).

Claims (3)

    27 462 162 PATENTKRAV
  1. l. Piperazinheterocykel, känntecknad därav att den har formeln III (III) vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen.
  2. 2. Föreningarna 3-(l-piperazinyl)-l,2-bensisotiazol och
  3. 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisøxazol enligt krav 1.
SE8702389A 1981-12-23 1987-06-09 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat SE462162B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/333,830 US4411901A (en) 1981-12-23 1981-12-23 Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8702389D0 SE8702389D0 (sv) 1987-06-09
SE8702389L SE8702389L (sv) 1987-06-09
SE462162B true SE462162B (sv) 1990-05-14

Family

ID=23304433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207350A SE453502B (sv) 1981-12-23 1982-12-22 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav
SE8702389A SE462162B (sv) 1981-12-23 1987-06-09 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207350A SE453502B (sv) 1981-12-23 1982-12-22 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4411901A (sv)
JP (2) JPS58110576A (sv)
KR (1) KR870001022B1 (sv)
AU (1) AU550780B2 (sv)
BE (1) BE895469A (sv)
CA (1) CA1205806A (sv)
CH (2) CH656617A5 (sv)
CY (1) CY1376A (sv)
DE (1) DE3247530A1 (sv)
DK (2) DK160939C (sv)
ES (4) ES8401970A1 (sv)
FI (1) FI78697C (sv)
FR (2) FR2521561B1 (sv)
GB (1) GB2114119B (sv)
GR (1) GR77108B (sv)
HK (1) HK5088A (sv)
HU (2) HU190997B (sv)
IE (1) IE54789B1 (sv)
IT (1) IT1158037B (sv)
KE (1) KE3718A (sv)
LU (1) LU84550A1 (sv)
NL (1) NL8204910A (sv)
PT (1) PT76017B (sv)
SE (2) SE453502B (sv)
SG (1) SG30087G (sv)
ZA (1) ZA828544B (sv)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4656280A (en) * 1984-03-07 1987-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Radioiodinated dopamine receptor ligand
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
EP0348460A4 (en) * 1987-11-12 1991-11-27 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
HUT61760A (en) * 1988-09-16 1993-03-01 Pfizer Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4847252A (en) * 1988-10-25 1989-07-11 Bristol-Myers Company Method for alleviation of vascular headache
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9226857D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Boyd Edward A Pharmaceutical compositions
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
HUT69376A (en) * 1993-05-04 1995-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing heterocyclic compounds
HUP9800631A3 (en) * 1995-02-28 1998-12-28 Lundbeck & Co As H 4-aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of pharmaceutical compositions
JP3122469B2 (ja) * 1995-06-06 2001-01-09 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗精神病剤としてのピリジンイミニル−１，２−ベイゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類
EP1757292A1 (en) 1997-09-05 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Method of treating ocd and tic disorders
JP2002541098A (ja) * 1999-04-06 2002-12-03 セプラコア インコーポレーテッド ジプラシドン代謝産物を用いる神経弛緩薬性障害および関連障害を治療するための方法および組成物
US7030142B1 (en) 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
BR0315809A (pt) * 2002-10-28 2005-09-13 Warner Lambert Co Derivados de piperazina substituìdos com oxindol
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
ES2610508T3 (es) 2006-11-22 2017-04-27 Clinical Research Associates, Llc Métodos para tratar el síndrome de Down, el síndrome del cromosoma X frágil y el autismo
WO2013014665A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN105669665A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 烟台贝森医药科技有限公司 哌罗匹隆的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595920B2 (de) * 1964-11-04 1978-08-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
DE1670907B2 (de) * 1967-08-16 1976-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung
US3528989A (en) * 1967-11-14 1970-09-15 Colgate Palmolive Co 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
AR207986A1 (es) * 1974-07-01 1976-11-22 Sumitomo Chemical Co Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2734866A1 (de) * 1977-08-03 1979-02-22 Basf Ag Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
IL57569A0 (en) * 1978-06-20 1979-10-31 Synthelabo Phenylpiperazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KE3718A (en) 1987-04-16
CA1205806A (en) 1986-06-10
FI824379L (fi) 1983-06-24
DK160939C (da) 1991-10-21
AU9087282A (en) 1983-06-23
IT8249709A0 (it) 1982-12-21
FR2521561A1 (fr) 1983-08-19
ES8502991A1 (es) 1985-02-01
FI78697B (fi) 1989-05-31
US4411901A (en) 1983-10-25
LU84550A1 (fr) 1983-09-08
ES525471A0 (es) 1985-02-01
ZA828544B (en) 1983-09-28
FI78697C (sv) 1989-09-11
HK5088A (en) 1988-01-29
AU550780B2 (en) 1986-04-10
HU195806B (en) 1988-07-28
DK162601B (da) 1991-11-18
CH656617A5 (de) 1986-07-15
FR2531431B1 (sv) 1986-10-10
DK307590A (da) 1990-12-28
IE54789B1 (en) 1990-02-14
SE8207350D0 (sv) 1982-12-22
KR870001022B1 (ko) 1987-05-23
JPH0517457A (ja) 1993-01-26
SG30087G (en) 1987-07-17
IE823053L (en) 1983-06-23
ES525470A0 (es) 1985-02-01
GB2114119A (en) 1983-08-17
KR840002832A (ko) 1984-07-21
DK566282A (da) 1983-06-24
IT1158037B (it) 1987-02-18
JPS58110576A (ja) 1983-07-01
SE453502B (sv) 1988-02-08
SE8702389D0 (sv) 1987-06-09
DK307590D0 (da) 1990-12-28
FI824379A0 (fi) 1982-12-20
DE3247530A1 (de) 1983-06-30
GB2114119B (en) 1985-11-27
ES8503683A1 (es) 1985-04-01
PT76017B (en) 1985-12-20
NL8204910A (nl) 1983-07-18
ES518168A0 (es) 1984-01-16
GR77108B (sv) 1984-09-06
FR2521561B1 (fr) 1986-10-10
DK160939B (da) 1991-05-06
SE8702389L (sv) 1987-06-09
BE895469A (fr) 1983-06-23
ES8401970A1 (es) 1984-01-16
CH659070A5 (de) 1986-12-31
JPH0577669B2 (sv) 1993-10-27
HU190997B (en) 1986-12-28
DK162601C (da) 1992-05-11
ES524946A0 (es) 1985-04-01
FR2531431A1 (sv) 1984-02-10
PT76017A (en) 1983-01-01
CY1376A (en) 1987-08-07
SE8207350L (sv) 1983-08-10
ES8503349A1 (es) 1985-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE462162B (sv) Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat
US4452799A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
EP0511610B1 (en) Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments
US4367335A (en) Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
JPH0524151B2 (sv)
EP0190015A1 (en) Novel 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulphur containing analogs
JPH0267274A (ja) （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
US4104388A (en) 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
EP0081955B1 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
JPS58118585A (ja) 抗潰瘍薬
US5260297A (en) 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
US5116970A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5206365A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
KR880001378B1 (ko) 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법
CA2105708A1 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS5939877A (ja) 新規なピリミドン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8702389-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8702389-1

Format of ref document f/p: F