CH659070A5 - Benzisothiazol- und benzisoxazolpiperazinderivate. - Google Patents

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CH659070A5 CH1924/86A CH192486A CH659070A5 CH 659070 A5 CH659070 A5 CH 659070A5 CH 1924/86 A CH1924/86 A CH 1924/86A CH 192486 A CH192486 A CH 192486A CH 659070 A5 CH659070 A5 CH 659070A5
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Description

659 070
PATENTANSPRÜCHE 1. Piperazinderivat der Formel
HN
\ /
Die vorliegende Erfindung betrifft die heterocyclischen Verbindungen der Formel III gemäss Patentanspruch 1, welche nützlich sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der therapeutisch und biologisch aktiven Verbindungen der For-5 meli
(III)
worin Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder i0 R-N Halogen ist.
2.3-(l-Piperazinyl)- 1,2-benzisothiazol als Verbindung gemäss Anspruch 1.
3.3-(l-Piperazinyl)- 1,2-benzisoxazol als Verbindung gemäss Anspruch 1. is
worin R einer der folgenden Reste bedeutet: O
(a)
<
N-(CH-) -z n
N-(CH-) -2. n
(C)
(d)
C-(CH2,3-
(e)
(0
(I)
wobei n 3 oder 4 bedeutet, R, und R2 unabhängig voneinan- schrieben. Diese Verbindungen umfassen verschiedene psy-
der Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Y Sauerstoff oder Schwe- chotrope Azaspiro(4.5)decandion- und Dialkylglutarimid-
fel und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet oder deren 45 Verbindungen. Es sind ebenfalls Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Säureaddi- solcher Verbindungen beschrieben. Diese Verfahren können tionssalze. ebenfalls zur Herstellung der Verbindungen der Formel I an-
Die Verbindungen der Formel I besitzen neuroleptische gewendet werden. Das folgende Reaktionsschema beschreibt
(antipsychotische) Eigenschaften. ein Herstellungsverfahren einer bevorzugten Verbindung der
Ähnliche Verbindungen sind in den US-PS 3 398 151 und 50 Formel I, nämlich 8-(4-(4- (l,2-Benzothiazol-3-yl)- 1-piper-
3 717 634 sowie in den Publikationen von Wu et al. in «J. azinyl)-butyl)- 8-azaspiro(4.5) decan-7,9-dion:
Med. Chem.», 12,876-881 (1969), 15,447-479 (1972), be-
Demzufolge werden die Verbindungen der Formel I, ausgehend von Verbindungen der Formel III, erhalten, indem man ein Imidoderivat der Formel
R-X
(II)
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt und X den Säurerest einer reaktiven Estergruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, worin Y und Z wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base um- 10 setzt. Gewünschtenfalls kann die erhaltene Verbindung ebenfalls in ein entsprechendes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt werden.
Das Verfahren wird in üblicher Weise unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, welche bei der Herstellung von ter- 15 tiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen verwendet werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen von 50-200 °C in Gegenwart einer als Säurebindemittel geeigneten Base durchgeführt werden. Als bevorzugtes Beispiel eines inerten Lösungsmittels wird Acetonitril erwähnt, wobei die 20 Reaktion vorzugsweise unter Rückflusstemperatur durchgeführt wird. Befriedigende Ausbeuten werden erhalten, wenn die Reaktionsdauer 2-24 h beträgt.
Verbindungen der Formel I, worin R den Rest «e oder f» bedeutet, werden erhalten durch ein Verfahren, in welchem 25 eine Piperazinverbindung der Formel
659 070
thiazol Ausgangsmaterial durch Behandlung von 1,2-Benz-isothiazol-3-(2H)on mit Phosphorpentachlorid bei 100— 140 °C während 4 h hergestellt. Eine ähnliche Umwandlung von l,2-Benzisoxazol-3-onzu 3-Chlor- 1,2-Benzisoxazol wird mit Phosphoroxychlorid/Triethylamin gemäss dem Verfahren von H. Boshagen, Ber. 100, S. 3326 (1967) durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
3-( 1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol
HN N —tr-
W I
(III) 30
worin Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel r\
F-/ (CH2)3-X
(X)
40
alkyliert wird, worin X wie oben definiert ist und vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei Verbindungen der Formel
Eine Mischung von 3-Chlor-l,2- benzisothiazol (37,8 g, 0,235 mol) und Piperazin (304,2 g, 3,53 mol) werden unter einer Argonatmosphäre während 20 h auf 120 °C in einem geschlossenen Reaktor erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 2 1 Wasser aufgelöst und die wässrige Lösung wird wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Material wird in Ether aufgenommen, filtriert und in Vakuum eingedampft, wobei 24,4 g (47%) 3-(l-Piperazinyl)- 1,2-benzisothiazol als freie Base und als viskoses Öl erhalten werden.
Eine Probe der freien Base wird in Ether mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus einer Methanolethanollösung auskristallisiert, wobei analytisch reines 3-(l-Piperazinyl)- 1,2-benzisothiazol-hydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 280 °C (Zersetzung) erhalten werden.
Analyse für C, ,HI3N3S HC1 errechnet: C, 51,66; H, 5,52; N, 16,43 gefunden: C, 51,34; H, 5,46; N, 16,16
Beispiel 2
3-( 1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol erhalten werden und man anschliessend diese Verbindungen 50 zu den entsprechenden Verbindungen der Formel
55
umsetzt.
60
Piperazinylbenzisothiazol- und -benzisoxazolverbindun-gen der Formel III können durch Umsetzen von 3-Chloro-6-Z-1,2-benzisothiazol oder 3-Chloro-6-Z- 1,2-benzisoxazol mit einem Überschuss an Piperazin bei erhöhter Temperatur erhalten werden. Beispielsweise wird 3-Chlor-1,2-benziso- 65
Eine Mischung von 3-Chlor-1,2- benzisoxazol (19,6 g, 0,128 mol) und Piperazin (110 g, 1,28 mol) werden während 20 h in einem geschlossenen Reaktor auf 120 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Lösung wird anschliessend wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 21,2 g (82% Ausbeute) 3-( 1-Piperazinyl)- 1,2-benzisoxazol als freie Base erhalten werden.
Eine Probe der freien Base wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Methanolethanol umkristallisiert, wobei analytisch reines 3-( 1-Piperazinyl)- 1,2-benzisoxazolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 326 °C (Zersetzung) erhalten werden.
Analyse für CnH13N30-HCl errechnet: C, 55,12; H, 5,89; N, 17,54 gefunden: C, 55,25; H, 5,82; N, 17,53
C
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