CH633542A5 - Verfahren zur herstellung von harnstoffderivaten. - Google Patents

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CH633542A5
CH633542A5 CH470378A CH470378A CH633542A5 CH 633542 A5 CH633542 A5 CH 633542A5 CH 470378 A CH470378 A CH 470378A CH 470378 A CH470378 A CH 470378A CH 633542 A5 CH633542 A5 CH 633542A5
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urea
alkyl
atoms
lewis acid
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Yasuo Makisumi
Takashi Sasatani
Akira Murabayashi
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Shionogi & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel
R yR1
I /
Ar-N-CO-N I
V
worin Ar den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rings, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, und R2 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen bedeutet und auf die nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I.
Heteroaromatische Harnstoffderivate sind nützlich als selektive Herbizide. Beispielsweise sind 5-Alkylisoxazolyl-harnstoffe in der US-PS 4 062 861 und N-substituierte l-(2-
Benzothiazolyl)-harnstoffe in der offengelegten Patentanmeldung NL 7 211 273 offenbart. Die bekannten Verfahren zur Herstellung derartiger Harnstoffderivate sind jedoch für industriellen Einsatz weniger befriedigend. In der genannten US-Patentschrift ist beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von 1,1 -Dimethyl-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff beschrieben, wobei 3-Amino-5-t-butylisoxazol in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, mit N,N-DimethyIcarbamoyl-chlorid zur Reaktion gebracht wird. Dieses Herstellungsverfahren zeigt den Nachteil, dass die Ausbeute durch Bildung von l,3-Bis-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff als unerwünschtes Nebenprodukt unvermeidlich herabgesetzt wird.
Durch intensive Forschung zur Entwicklung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung der genannten Harnstoffderivate der Formel I ohne Bildung derartiger Nebenprodukte wurde gefunden, dass die Reaktion durch Verwendung einer Lewissäure im vorstehend beschriebenen Reaktionssystem selektiv und mit höchster Ausbeute verläuft, und dass als Ausgangsmaterial verfügbare Amine in einem weiten Bereich bis zu den weniger reaktiven heteroaromatischen Aminen verwendet werden können. Danach wurde das erfin-dungsgemässe Verfahren mit Erfolg in praxisgerechte Form gebracht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, bei welchem man ein Amin der Formel
Ar-NH-R II
mit einem Carbamoyl-halogenid der Formel
X-CO-N^ m
\R
worin X Halogen bedeutet,
in Gegenwart einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
Die vorstehend genannten Substituenten können fol-gendermassen umschrieben werden:
Der heteroaromatische Ring umfasst beispielsweise 3-Iso-xazolyl-, wie 5-Alkyl-3-isoxazolyl-, 5-Phenyl-3-isoxazolyl-; 2-Thiazolyl-, wie 4-Alkyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dialkyl-2-thia-zolyl-; 3-Isothiazolyl-, wie 5-Phenyl-3-isothiazolyl-; 2-Ben-zothiazolyl- und 2-Pyridylringe; Alkyl umfasst Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pentyl, i-Pentyl; Alkenyl umfasst Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl; Alkoxy umfasst Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy; Halogen umfasst Chlor, Brom, Jod; Lewissäure umfasst Aluminiumchlorid, Stannichlorid, Titan-tetrachlorid, Magnesiumchlorid, Zinkchlorid.
Als inertes Lösungsmittel kann im erfindungsgemässen Verfahren Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Trichloräthylen verwendet werden. Die Erwärmung erfolgt vorzugsweise auf eine Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des jeweiligen Lösungsmittels.
Der Mengenanteil des Carbamoyl-halogenids der Formel III, wie auch derjenige der Lewissäure, beträgt vorzugsweise 1,0-1,2, insbesondere 1,0-1,1 Molekularäquivalente, jeweils bezogen auf das Amin der Formel II.
Die industriellen Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber bekannten Verfahren sind:
1) Die Reaktion ergibt das erwünschte Endprodukt praktisch rein und in nahezu quantitativer Ausbeute ohne nennenswerte Nebenreaktionen;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3'
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2) der Wirkungsbereich der Reaktion ist weit genug, so dass als Ausgangsmaterial auch verschiedene der weniger reaktiven heteroaromatischen Amine verwendet werden können;
5
3) das Verfahren ist einfach ausführbar und das Endprodukt kann leicht abgetrennt und gereinigt werden.
In den nachstehenden Beispielen sind bevorzugte und praktisch erprobte Ausführungsformen des erfindungsge- 10 müssen Verfahrens erläutert.
Beispiel 1
Zu 100 ml Toluol werden 7,91 g N,N-Dimethylcarba- 15 moylchlorid und 9,80 g Aluminiumchlorid gegeben, und das Gemisch wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Danach werden dem Gemisch 9,81 g 3-Amino-5-t-butylisoxazol zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird während 6 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. 20 Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt, bei Zimmertemperatur gerührt und mit Toluol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zur Entfernung des Toluols verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 98,9% 14,63g l,l-Dimethyl-3-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff 2s erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Benzol beträgt der Schmelzpunkt (Fp) des erhaltenen farblosen, kristallinen Endproduktes 119—120,5°C.
Beispiele 2-5
Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, dass anstelle von Aluminiumchlorid jeweils eine andere Lewissäure eingesetzt wird. Die verwendeten Lewissäuren und die dabei erzielte prozentuale Ausbeute von l,l-Dimethyl-3-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff sind in Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 1
Beispiel
Lewissäure
Ausbeute, %
2
SnCU
99,1
3
TiCU
98,8
4
MgCh
97,4
5
ZnCh
97,4
Beispiele 6-12 Beispiel 1 wird mit den Ausnahmen wiederholt, dass jeweils andere Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet und dabei die entsprechenden Harnstoffderivate der Formel I nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
R4^ /R1 R4^ ! _ r1
m ~l ' /ttt\ «— "NF—fO—
R3
n^HR CICON^ (III) N jj-N-CO-Nv 2
Nif > r3-IVi r
(II) (I)
Die jeweils verwendeten Ausgangsmaterialien der Formeln II und III, die dabei erzielte prozentuale Ausbeute an Endprodukt der Formel I sowie dessen Schmelzpunkt (Fp) bzw. Siedepunkt (KP) und der entsprechende Druck sind in Tabelle 2 40 angeführt, wobei die Abkürzungen die nachstehenden Bedeutungen haben:
H = Wasserstoff, Me = Methyl, Et = Aethyl, Pr = Propyl, Bu = Butyl, Ph = Phenyl, Br = Brom, i- = iso-, 6- = tert.-.
Tabelle 2
45
Beispiel
il
ni
1
R
R3
R"
R1
R2
Fp °C bzw.
Ausbeute
Kp °C/mm Hg
%
6
H
Me
H
Me
Me
153-154
97,3
7
H
Et
H
Me
Me
87,5-89
98,4
8
H
i-Pr
H
Me
Me
69,5-71
98,0
9
Et
Me
H
Me
Me
105-107/0,2
95,9
10
Me t-Bu
H
Me
Me
93-94
97,7
11
Me
Ph
H
Me
Me
165-168/0,4
97,2
12
H
t-Bu
Br
Me
Me
169,5-171
96,8
50
Beispiel 13
1,29 g N,N-Dimethylcarbamoyl-chlorid und 1,60 g Aluminiumchlorid werden in 40 ml Toluol gelöst, die Lösung wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 1,76 g 3-Amino-5-phenylisothiazol versetzt und dann während 6 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt und mit Toluol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird
60
65
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trok-kene verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 96,4% 2,38g 1,1 -Dimethyl-3-(5-phenyl-3-isothiazolyl)-harnstoff erhalten werden. Nach Umkristallisation aus einem Benzol/Petrolä-ther-Gemisch werden farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 129-130,5°C erhalten.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 1,14 g 2-Amino-4-methylthiazol, 1,29 g N,N-Dimethylcarbamoyl-chlorid, 1,60 g Aluminiumchlorid und 40 ml Xylol wird während 20 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei mit einer Ausbeute von 93,5% 1,73 g l,l-Dimethyl-3-(4-methyl-2-thiazolyl)-harnstoff erhalten werden. Nach Umkristallisation des erhaltenen reinen Produktes aus einem Diäthyläther/Petroläther-Gemisch beträgt der Schmelzpunkt des reinen Endproduktes 97-98°C.
Beispiel 15
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen werden 1,28 g 2-Amino-4,5-dimethylthiazol, 1,29 g N,N-Dimethyl-carbamoyl-chlorid, 1,60 g Aluminiumchlorid und 40 ml Xylol zur Reaktion gebracht, wobei mit einer Ausbeute von 91,5% 1,82g l,l-Dimethyl-3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-harn-stoff erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Äthyla-cetat beträgt der Schmelzpunkt des erhaltenen Endproduktes 202,5-204°C.
Beispiel 16
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen mit der Ausnahme, dass die Behandlung bei Rückflusstemperatur
633542
4
während 40 h ausgeführt wird, werden 1,50 g 2-Aminoben-zothiazol, l,29gN,N-Dimeihylcarbamoyl-chlorid, 1,60g Aluminiumchlorid und 40 ml Trichloräthylen zur Reaktion gebracht, wobei mit einer Ausbeute von 97,7% 2,16g 1,1 -Dimethyl-3-(2-benzotMazolyl)-harnstoff erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Aethanol liegt der Schmelzpunkt des erhaltenen Endproduktes oberhalb 300°C.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 941 mg 2-Aminopyridin, 1,60 g Aluminiumchlorid und 30 ml Xylol wird während 8 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei 1,57 g l,l-Dimethyl-3-(2-pyridyl)-harnstoff in Form eines öligen Rückstandes erhalten werden. Das Picrat des erhaltenen Endproduktes zeigt einen Schmelzpunkt von 187-189,5°C unter Zersetzung.
Beispiel 18
Beispiel 1 wird mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Ausgangsmaterialien 3-Amino-5-t-butylisoxazol und N-Aethyl-N-methylcarbamoyl-chlorid verwendet werden, wobei mit einer Ausbeute von 96,1 % 1 -Aethyl-1 -methyl-3-(5-
t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff erhalten wird, dessen Schmelzpunkt 88,5-89,5°C beträgt.
Beispiel 19
s Beispiel 1 wird mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Ausgangsmaterialien 3-Amino-5-t-butylisoxazol und N-Allyl-N-methylcarbamoyl-chlorid verwendet werden, wobei mit einer Ausbeute von 90,5% l-Allyl-l-methyl-3-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff erhalten wird, dessen Schmelz-io punkt 90-91°C beträgt.
Beispiel 20
Beispiel 1 wird mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Ausgangsmaterialien 3-Amino-5-t-butylisoxazol und N-Met-i5 hoxy-N-methylcarbamoyl-chlorid verwendet werden, wobei mit einer Ausbeute von 94,7% 1 -Methoxy-1 -methyl-3-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff erhalten wird, dessen Schmelzpunkt 106-107°C beträgt.
20 Beispiel 21
Beispiel 1 wird mit den Ausnahmen wiederholt, dass als Ausgangsmaterialien 3-Amino-5-t-butyiisoxazol und N,N-Diäthylcarbamoyl-chlorid verwendet werden, wobei mit einer Ausbeute von 98,2% 1,1 -Diäthyl-3-(5-t-butyl-3-iso-25 xazolyl)-harnstoff erhalten wird, dessen Schmelzpunkt 122,0-123,5°C beträgt.
B

Claims (7)

  1. 533542
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Erwärmen auf eine Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels ausführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel
    Ar-N-CO-N( (I)
    V
    worin Ar den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rings, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, und R2 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel
    Ar-NH-R (II)
    mit einem Carbamoyl-halogenid der Formel
    /R1
    x-co-n( (III)
    V
    worin X Halogen bedeutet,
    in Gegenwart einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion bringt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure Aluminiumchlorid verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil Carbamoyl-halogenid der Formel III 1,0-1,2 Molekularäquivalente, bezogen auf das Amin der Formel II, beträgt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil der Lewissäure 1,0-1,2 Molekularäquivalente, bezogen auf das Amin der Formel II, beträgt.
  6. 6. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Harnstoffderivate der Formel I.
  7. 7. 1,1 -Dimethyl-3-(5-t-butyl-3-isoxazolyl)-harnstoff nach Anspruch 6.
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