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Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von Salicylsäurealdehyden mit 0- [2- (4-Morpholinyl)-äthyl]-hydroylamin, von Oximen mit Diäthylamino-, Morpholino-, Pyrrolidinound 4-Methylpiperazino-alkylhalogeniden und von 0- (2, 3-Epoxypropyl) -oximen mit Ammoniak, Dimethyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert. Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.
Überraschend wurde nun gefunden, dass man durch Einführung der 4-Phenylpiperazin- oder 4-Phenylpiperidin-Gruppe in die Seitenkette 0-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei die cholesterin-und triglyceridsenkende Wirkung im Vordergrund steht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin- und Piperidinverbindungen der Formel
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worin RI a) einen ein-oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Cyano, Nitro oder Hydroxyl jeweils allein oder im Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellierten 5-oder 6-gliedrigen Heteroaroma- ten, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält,
R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Kohlen- wasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu
2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phenylrest,
RI Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,
die gegebenenfalls acyliert ist, R'* und R s gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder eine Nitrogruppe und
X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten und ihren physiologisch verträglichen Salzen, bei dem man Oximverbindungen der Formel
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worin M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel
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oder deren Salzen oder mit Propylderivaten der Formel
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worin Y und Z jeweils Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine reaktive Sulfonsäureester-
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gruppe bedeuten oder Y zusammen mit R 3 und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet,
zu Oximen der Formel
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und diese anschliessend mit Aminen der Formel
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umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I), in denen RI eine Hydroxylgruppe ist, acyliert und die so erhaltenen Produkte entweder als freie Basen isoliert oder sie in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
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1 einenR eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substituierte Hydroxylgruppe oder Wasserstoff, R"und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methylgruppe und
X Stickstoff bedeuten, bei dem man Verbindungen der Formel (II) mit denen der Formel (III) oder deren Salzen umsetzt oder Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) zu Oximen der Formel (V) und diese mit Aminen der Formel (VI) umsetzt, wobei R', R , R , R'*, R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formel (I), worin RI eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder von der Nikotinsäure ableitet, werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel (I), in denen R'eine Hydroxylgruppe ist, mit den entsprechenden Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Carbonsäurehalogeniden, -anhydriden oder reaktiven Estern umsetzt.
Ganz besonderes Interesse finden Verfahren, bei denen man ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds mit l- (3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4- (2-chlorphenyl)-piperazin oder mit 1-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2,6-dimethylphenyl)-piperazin oder deren Salzen oder ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds zunächst mit Epichlorhydrin zum 0- (2, 3-Epoxypropyl)- 4-chlorbenzaldoxim und dieses dann mit 1- (2-ChlorphenY1) -piperazin oder mit l- (2, 6-Dimethylphenyl)- piperazin oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische, vor allem hypolipidämische Eigenschaften in Verbindung mit harnsäure-und blutzuckersenkender Wirkung sowie guter Verträglichkeit und eignen sich daher in besonderem Masse zur Behandlung der Hyperlipidämie.
Die Oximverbindungen der Formel (II) sind zumeist bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden durch Umsetzung der entsprechenden Aldehyde oder Ketone mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschliessende Salzbildung ohne Schwierigkeiten herstellen.
Als Ausgangsstoffe der Formel (III) kommen vorzugsweise die in 4-Stellung arylierten 1-(3-Halogenpropyl)-, 1-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)- und 1- (2, 3-Epoxypropy 1) -piperazine bzw.
- piperidin in Betracht.
Für die Umwandlung der Oximverbindungen (II) in Zwischenverbindungen der Formel (V), in denen RI und Y zusammen mit den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, den Oxiran-
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auch 1, 3-Dihalogen-2-propanole, wie 1, 3-Dichlor-, 1, 3-Dibrom- und 1-Brom-3-chlor-2-propanol geeignet.
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! 3n (V),nyl)-, 4- (2, 6- oder 3., 4-Dimethylphenyl)-, 4- (2-, 3-oder 4-Chlorphenyl)-, 4- (3-Trifluormethyl- phenyl) und 4- (2-Nitrophenyl)-piperazine bzw.-piperidine in Frage.
Die Umsetzungen werden zweckmässig in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.
Die Alkylierung der Oximverbindungen (II) mit den Verbindungen der Formel (III) und (IV) kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln oder auch einen Überschuss des jeweils verwendeten Alkylierungsmittels erfolgen, wobei man bei Umsetzung der Oxime selbst in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkali- oder Erdalkali- hydroxyds, -carbonats, -hydrids oder-alkoholats oder einer organischen Base (z. B. Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) arbeitet oder die gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioximate einsetzt. Als Alkohole kommen dabei unter anderem Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die verschiedenen Butanole, z. B. auch Isobutanol, und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol in Frage.
Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ; zweckmässig liegen sie aber über 20 C. Vorzugsweise wird in alkoholischen Medien zwischen 50 und 100OC, und in aprotischen Lösungsmitteln von 80 bis 120 C, z. B. um 100 C gearbeitet. Die Reaktionszeiten liegen dabei in der Regel zwischen 1 und 10 h.
Die Umsetzung der Zwischenverbindungen (V), bei denen Y Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung darstellt, mit den Aminen der Formel (VI) wird zweckmässig unter denselben Bedingungen wie in erster Stufe durchgeführt. Die Aminolyse der 0- (2, 3-Epoxypropyl)-oxime [For- mel (V), worin R und Y zusammen Sauerstoff bedeuten], mit den Aminen (VI) erfolgt dagegen vorzugsweise durch l-bis 5stündiges Erhitzen in höher siedenden Alkoholen, wie n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol ohne Zusatz anderer Basen, wobei die Reaktionspartner bevorzugt in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
Für die Überführung der als Basen anfallenden Verbindungen der Formel (I) in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Cyclohexylamidosulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf Grund der bekannten Oxim-Isomerie in der stereoisomeren E-und/oder Z-Form auftreten. Ausserdem besitzen sie, wenn R 3 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe darstellt, zusätzlich ein Chiralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D-und/oder L-Form vorliegen.
Die Erfindung betrifft daher sowohl die Herstellung der reinen stereoisomeren und enantiomeren Verbindungen als auch deren Gemische. Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (III) bzw. (IV) ausgehen oder aber die nach der beschriebenen Methode erhaltenen Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Säure gebildeten diastereomeren Säureadditionssalze, in die Enantiomeren aufspalten.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Ihre Dosierung kann beim Menschen z. B. 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 2 bis 80 mg pro Tag betragen. Gewöhnlich wird der Wirkstoff mit einem Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel eingesetzt. Aber auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen solchen Zusatz ist möglich. Die Präparate können
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oral oder parenteral appliziert werden.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe seien z. B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
Eine besondere Anwendung der Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit andern geeigneten Wirkstoffen, wie beispielsweise Herz-Kreislaufmitteln, Antidiabetika und Antiurikopatika.
Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse
Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass neben der Hyperurikämie und dem Diabetes vor allem erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen, u. zw. nicht nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an Verbindungen mit multifunktionellem Eingriff in den gestörten Lipid-, Blutzuckerund Harnsäurestoffwechsel ständig zu.
Die O-Alkyloxime der Formel (I) vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen. In diesem Zusammenhang ist ihre gleichzeitig blutzucker- und harnsäuresenkende Wirkung besonders günstig zu beurteilen.
Die hypolipidämische Aktivität wurde im Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serumlipidgehalt, wobei Clofibrat [2- (p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-äthylester] als Vergleichssubstanz diente, geprüft. Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 10,3, 1 bzw. 0, 3 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von K. Lauber und K. Richterich (Klin. Wochenschrift 40 [1962] 1252) und die von Triglyceriden nach der Methode von M. Eggstein und F. H. Kreutz (Loc. cit. 44 [1966] 262, 267) bestimmt.
Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
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Tabelle 1 Hypolipidämische Wirkung
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> % <SEP> Veränderung <SEP> im <SEP> Standardtest <SEP> nach <SEP> 8 <SEP> oralen <SEP> Applikationen <SEP> von <SEP> mg/kg/Tag
<tb> aus
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum <SEP> - <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP>
<tb> Cholesterin <SEP> Triglycerid <SEP> Cholesterin <SEP> Triglycerid <SEP> Cholesterin <SEP> Triglycerid
<tb> 2-43/-43-35/-35-35/-32-19/-16
<tb> 4-69/-73-27/-15
<tb> 45 <SEP> -58/ <SEP> -50 <SEP> -48/ <SEP> -43 <SEP> -43/ <SEP> -26 <SEP> -24/ <SEP> -16
<tb> 5 <SEP> -47/ <SEP> -36 <SEP> -24/ <SEP> -18 <SEP> -37/ <SEP> -24 <SEP> -35/ <SEP> -22
<tb> 11 <SEP> -35/ <SEP> -23 <SEP> -38/ <SEP> -37 <SEP> -42/ <SEP> -23 <SEP> -39/ <SEP> -31
<tb> 24-62/-73-27/-16
<tb> 26 <SEP> -62/ <SEP> -51 <SEP> -39/ <SEP> -38 <SEP> -20/ <SEP> -12 <SEP> -30/
<SEP> -22*)
<tb> 29-64/-67-24/-29
<tb> 38-67/-66-55/-39
<tb> Clofibrat <SEP> unwirksam <SEP> unwirksam
<tb>
*) mit 1 mg/kg/Tag Die Werte vor dem Schrägstrich der obigen Kolonnen bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung), bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100% gesetzt wurde ; die Werte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100%) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.
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Man gibt zu einer Lösung von 5, 75 g (0, 25 Grammatom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol 30, 3 g (0, 25 Mol) Benzaldoxim, rührt 30 min bei Raumtemperatur nach und entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck.
Das getrocknete Natrium-Oximat wird im Verlaufe von 30 min unter Rühren bei 80 C portionsweise in 156 ml (2 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert.
Durch fraktionierte Destillation des öligen Rückstandes unter vermindertem Druck erhält man 29, 2 g (65, 9% der Theorie) 0- (2, 3-Epoxypropyl)-benzaldoxim vom Siedepunkt (0, 3 mm/Hg) 121 bis 124 C.
17, 7 g (0, 1 Mol) dieses Oxims und 16, 1 g (0, 1 Mol) 4-Phenylpiperidin werden in 100 ml Isopropanol 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe einer äuqivalenten Menge äthanolischer Salzsäure fällt das rohe Hydrochlorid aus, das aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert wird.
Ausbeute : 30, 4 g (81% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 161 bis 163 C
Analyse : C. H Cl N2 02 (MG = 374, 9)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 26% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 46% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 47% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 21% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP>
<tb>
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Druck eingedampft, der ölige Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 0, 04 Mol äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei das Monohydrochlorid als kristalliner Niederschlag ausfällt. Dieses wird aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.
Ausbeute : 14, 2 g (74, 0% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 179 bis 1810C
Analyse : C H29Cl N, 0, (MG = 481, 0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 08% <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 65% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 15% <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 61% <SEP>
<tb>
Beispiel 3 :
0- [3- (4-Phenylpiperazino)-2-hydroxypropyl]-4-tolylaldoxim-dihydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 2, 3 g (0, 1 Grammatom) metallischem Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 13, 5 g (0, 1 Mol) 4-Tolylaldoxim, rührt 30 min nach und setzt anschliessend 25, 5 g (0, 1 Mol) 1- (4-Phenylpiperazino) -2-hydroxy-3-chlorpropan zu.
Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 230 ml Chloroform auf und extrahiert mehrmals mit Wasser.
Die organische Phase hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck ölige Rohbase, die zur Überführung in das Dihydrochlorid in Essigester gelöst und mit 0, 2 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Wiederholte Umkristallisation aus Äthanol ergibt 25, 8 g (60, 6% der Theorie) der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 194 bis 1950C (Zersetzung).
Analyse : C HCl, N, O(MG = 426, 4)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 62% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 85% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 02% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 55% <SEP>
<tb>
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Beispiel 4 : 0- {3-[4- (2-Chlorphenyl) -piperazino]-propyl} -4-chlorbenzaldoxim-hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 1, 4 g (0, 06 Grammatom) metallischem Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 8, 6 g (0, 06 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim, rührt 30 min nach und setzt anschliessend 16, 4 g (0, 06 Mol) 1- [4- (2-Chlorphenyl)-piperazino]-3-chlorpropan zu.
Nach 8stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der in Essigsäureäthylester gelöste ölige Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das man wiederholt aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther umkristallisiert.
Ausbeute : 16, 4 g (63, 8% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 212 bis 213 C.
Analyse : C2oH.. Cl, N, 0 (MG = 428, 8)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 02% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 64% <SEP> Cl <SEP> 24, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 79% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 87% <SEP> Cl <SEP> 24, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 82% <SEP>
<tb>
Beispiel 45: O-{3-[4- (2-Chlorphenyl)-piperazino]-2-hydroxypropyl}-4-chlorbenzaldoxim- hydrochlorid
17, 9 g (0, 1 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim gibt man zu einer Lösung von 2, 3 g (0, 1 Grammatom) metallischem Natrium in 200 ml wasserfreiem Äthanol, rührt 30 min bei Raumtemperatur und entfernt den Alkohol unter reduziertem Druck.
Das getrocknete Natriumsalz wird im Verlaufe von 15 min unter Rühren bei 80 C portionsweise in 78 ml (1 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abfiltrieren von ausgefallenem Natriumchlorid und Entfernen des überschüssigen Epichlorhydrins unter reduziertem Druck nimmt man den öligen Rückstand in Methylenchlorid auf. Mehrmaliges Extrahieren mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen unter reduziertem Druck und Umkristallisation des zurückgebliebenen Öls aus Äthanol ergibt 12, 5 g (59% der Theorie) 0- (2, 3-Epoxypropyl) - - 4-chlorbenzaloxim vom Schmelzpunkt 69 bis 70 C.
Analyse : C H.. Cl N O2 (MG = 211, 7)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 75% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 51% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 58% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 26% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 70% <SEP>
<tb>
10, 6 g (0, 05 Mol) des Epoxyds werden mit 9, 8 g (0, 05 Mol) 1- (2 - Chlorphenyl) -piperazin in 50 ml Isopropanol 4 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen und Zugabe einer äquivalenten
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<tb>
<tb> [4- <SEP> (2-Chlorphenyl) <SEP> -piperazino] <SEP> -2-hydroxypro-Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> ze <SEP> Cl <SEP> 23, <SEP> 91% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 56% <SEP> Cl <SEP> 23, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 37% <SEP>
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Analog werden die in der nachfolgenden Tabelle 2 genannten Verbindungen hergestellt.
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Tabelle 2
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
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<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
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<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
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<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
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<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
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