AT359073B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - oder piperidinderivaten und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - oder piperidinderivaten und ihren salzenInfo
- Publication number
- AT359073B AT359073B AT720379A AT720379A AT359073B AT 359073 B AT359073 B AT 359073B AT 720379 A AT720379 A AT 720379A AT 720379 A AT720379 A AT 720379A AT 359073 B AT359073 B AT 359073B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- formula
- compounds
- hydrogen
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 hydrocarbon radicals cycloalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- JDVUSTNITSGJOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1CCNCC1 JDVUSTNITSGJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- DUCNKBZIKNAQOS-UHFFFAOYSA-N O=[C]C1=CC=CN=C1 Chemical compound O=[C]C1=CC=CN=C1 DUCNKBZIKNAQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKWBTCRVPQHOMT-WEVVVXLNSA-N (ne)-n-[(4-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 QKWBTCRVPQHOMT-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical group C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N (ne)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGHFMVCCDYILJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropan-2-ol Chemical group CC(O)C(Br)Br IHGHFMVCCDYILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAAKGAUXSCJAY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1C1=CC=CC=C1Cl PBAAKGAUXSCJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLUQJUVGGMCENE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methylideneamino]oxy-3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCN1CC(O)CON=CC1=CC=C(Cl)C=C1 DLUQJUVGGMCENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDCSPSRGSLXOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CBr TVDCSPSRGSLXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFACQSAPEQCWQC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(CCl)O)CCN1C1=CC=CC=C1 QFACQSAPEQCWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von Salicylsäurealdehyden mit 0- [2- (4-Morpholinyl)-äthyl]-hydroylamin, von Oximen mit Diäthylamino-, Morpholino-, Pyrrolidinound 4-Methylpiperazino-alkylhalogeniden und von 0- (2, 3-Epoxypropyl) -oximen mit Ammoniak, Dimethyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert. Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.
Überraschend wurde nun gefunden, dass man durch Einführung der 4-Phenylpiperazin- oder 4-Phenylpiperidin-Gruppe in die Seitenkette 0-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei die cholesterin-und triglyceridsenkende Wirkung im Vordergrund steht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin- und Piperidinverbindungen der Formel
EMI1.1
worin RI a) einen ein-oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Cyano, Nitro oder Hydroxyl jeweils allein oder im Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellierten 5-oder 6-gliedrigen Heteroaroma- ten, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält,
R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Kohlen- wasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu
2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phenylrest,
RI Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,
die gegebenenfalls acyliert ist, R'* und R s gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder eine Nitrogruppe und
X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten und ihren physiologisch verträglichen Salzen, bei dem man Oximverbindungen der Formel
EMI1.2
worin M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel
EMI1.3
oder deren Salzen oder mit Propylderivaten der Formel
EMI1.4
worin Y und Z jeweils Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine reaktive Sulfonsäureester-
<Desc/Clms Page number 2>
gruppe bedeuten oder Y zusammen mit R 3 und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet,
zu Oximen der Formel
EMI2.1
und diese anschliessend mit Aminen der Formel
EMI2.2
umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I), in denen RI eine Hydroxylgruppe ist, acyliert und die so erhaltenen Produkte entweder als freie Basen isoliert oder sie in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
EMI2.3
1 einenR eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substituierte Hydroxylgruppe oder Wasserstoff, R"und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methylgruppe und
X Stickstoff bedeuten, bei dem man Verbindungen der Formel (II) mit denen der Formel (III) oder deren Salzen umsetzt oder Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) zu Oximen der Formel (V) und diese mit Aminen der Formel (VI) umsetzt, wobei R', R , R , R'*, R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formel (I), worin RI eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder von der Nikotinsäure ableitet, werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel (I), in denen R'eine Hydroxylgruppe ist, mit den entsprechenden Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Carbonsäurehalogeniden, -anhydriden oder reaktiven Estern umsetzt.
Ganz besonderes Interesse finden Verfahren, bei denen man ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds mit l- (3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4- (2-chlorphenyl)-piperazin oder mit 1-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2,6-dimethylphenyl)-piperazin oder deren Salzen oder ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds zunächst mit Epichlorhydrin zum 0- (2, 3-Epoxypropyl)- 4-chlorbenzaldoxim und dieses dann mit 1- (2-ChlorphenY1) -piperazin oder mit l- (2, 6-Dimethylphenyl)- piperazin oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische, vor allem hypolipidämische Eigenschaften in Verbindung mit harnsäure-und blutzuckersenkender Wirkung sowie guter Verträglichkeit und eignen sich daher in besonderem Masse zur Behandlung der Hyperlipidämie.
Die Oximverbindungen der Formel (II) sind zumeist bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden durch Umsetzung der entsprechenden Aldehyde oder Ketone mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschliessende Salzbildung ohne Schwierigkeiten herstellen.
Als Ausgangsstoffe der Formel (III) kommen vorzugsweise die in 4-Stellung arylierten 1-(3-Halogenpropyl)-, 1-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)- und 1- (2, 3-Epoxypropy 1) -piperazine bzw.
- piperidin in Betracht.
Für die Umwandlung der Oximverbindungen (II) in Zwischenverbindungen der Formel (V), in denen RI und Y zusammen mit den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, den Oxiran-
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
auch 1, 3-Dihalogen-2-propanole, wie 1, 3-Dichlor-, 1, 3-Dibrom- und 1-Brom-3-chlor-2-propanol geeignet.
EMI3.1
! 3n (V),nyl)-, 4- (2, 6- oder 3., 4-Dimethylphenyl)-, 4- (2-, 3-oder 4-Chlorphenyl)-, 4- (3-Trifluormethyl- phenyl) und 4- (2-Nitrophenyl)-piperazine bzw.-piperidine in Frage.
Die Umsetzungen werden zweckmässig in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.
Die Alkylierung der Oximverbindungen (II) mit den Verbindungen der Formel (III) und (IV) kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln oder auch einen Überschuss des jeweils verwendeten Alkylierungsmittels erfolgen, wobei man bei Umsetzung der Oxime selbst in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkali- oder Erdalkali- hydroxyds, -carbonats, -hydrids oder-alkoholats oder einer organischen Base (z. B. Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) arbeitet oder die gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioximate einsetzt. Als Alkohole kommen dabei unter anderem Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die verschiedenen Butanole, z. B. auch Isobutanol, und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol in Frage.
Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ; zweckmässig liegen sie aber über 20 C. Vorzugsweise wird in alkoholischen Medien zwischen 50 und 100OC, und in aprotischen Lösungsmitteln von 80 bis 120 C, z. B. um 100 C gearbeitet. Die Reaktionszeiten liegen dabei in der Regel zwischen 1 und 10 h.
Die Umsetzung der Zwischenverbindungen (V), bei denen Y Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung darstellt, mit den Aminen der Formel (VI) wird zweckmässig unter denselben Bedingungen wie in erster Stufe durchgeführt. Die Aminolyse der 0- (2, 3-Epoxypropyl)-oxime [For- mel (V), worin R und Y zusammen Sauerstoff bedeuten], mit den Aminen (VI) erfolgt dagegen vorzugsweise durch l-bis 5stündiges Erhitzen in höher siedenden Alkoholen, wie n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol ohne Zusatz anderer Basen, wobei die Reaktionspartner bevorzugt in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
Für die Überführung der als Basen anfallenden Verbindungen der Formel (I) in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Cyclohexylamidosulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf Grund der bekannten Oxim-Isomerie in der stereoisomeren E-und/oder Z-Form auftreten. Ausserdem besitzen sie, wenn R 3 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe darstellt, zusätzlich ein Chiralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D-und/oder L-Form vorliegen.
Die Erfindung betrifft daher sowohl die Herstellung der reinen stereoisomeren und enantiomeren Verbindungen als auch deren Gemische. Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel (III) bzw. (IV) ausgehen oder aber die nach der beschriebenen Methode erhaltenen Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Säure gebildeten diastereomeren Säureadditionssalze, in die Enantiomeren aufspalten.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Ihre Dosierung kann beim Menschen z. B. 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 2 bis 80 mg pro Tag betragen. Gewöhnlich wird der Wirkstoff mit einem Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel eingesetzt. Aber auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen solchen Zusatz ist möglich. Die Präparate können
<Desc/Clms Page number 4>
oral oder parenteral appliziert werden.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe seien z. B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
Eine besondere Anwendung der Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit andern geeigneten Wirkstoffen, wie beispielsweise Herz-Kreislaufmitteln, Antidiabetika und Antiurikopatika.
Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse
Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass neben der Hyperurikämie und dem Diabetes vor allem erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen, u. zw. nicht nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an Verbindungen mit multifunktionellem Eingriff in den gestörten Lipid-, Blutzuckerund Harnsäurestoffwechsel ständig zu.
Die O-Alkyloxime der Formel (I) vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen. In diesem Zusammenhang ist ihre gleichzeitig blutzucker- und harnsäuresenkende Wirkung besonders günstig zu beurteilen.
Die hypolipidämische Aktivität wurde im Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serumlipidgehalt, wobei Clofibrat [2- (p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-äthylester] als Vergleichssubstanz diente, geprüft. Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 10,3, 1 bzw. 0, 3 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von K. Lauber und K. Richterich (Klin. Wochenschrift 40 [1962] 1252) und die von Triglyceriden nach der Methode von M. Eggstein und F. H. Kreutz (Loc. cit. 44 [1966] 262, 267) bestimmt.
Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 1 Hypolipidämische Wirkung
EMI5.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> % <SEP> Veränderung <SEP> im <SEP> Standardtest <SEP> nach <SEP> 8 <SEP> oralen <SEP> Applikationen <SEP> von <SEP> mg/kg/Tag
<tb> aus
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum <SEP> - <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP> Serum- <SEP>
<tb> Cholesterin <SEP> Triglycerid <SEP> Cholesterin <SEP> Triglycerid <SEP> Cholesterin <SEP> Triglycerid
<tb> 2-43/-43-35/-35-35/-32-19/-16
<tb> 4-69/-73-27/-15
<tb> 45 <SEP> -58/ <SEP> -50 <SEP> -48/ <SEP> -43 <SEP> -43/ <SEP> -26 <SEP> -24/ <SEP> -16
<tb> 5 <SEP> -47/ <SEP> -36 <SEP> -24/ <SEP> -18 <SEP> -37/ <SEP> -24 <SEP> -35/ <SEP> -22
<tb> 11 <SEP> -35/ <SEP> -23 <SEP> -38/ <SEP> -37 <SEP> -42/ <SEP> -23 <SEP> -39/ <SEP> -31
<tb> 24-62/-73-27/-16
<tb> 26 <SEP> -62/ <SEP> -51 <SEP> -39/ <SEP> -38 <SEP> -20/ <SEP> -12 <SEP> -30/
<SEP> -22*)
<tb> 29-64/-67-24/-29
<tb> 38-67/-66-55/-39
<tb> Clofibrat <SEP> unwirksam <SEP> unwirksam
<tb>
*) mit 1 mg/kg/Tag Die Werte vor dem Schrägstrich der obigen Kolonnen bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung), bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100% gesetzt wurde ; die Werte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100%) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Man gibt zu einer Lösung von 5, 75 g (0, 25 Grammatom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol 30, 3 g (0, 25 Mol) Benzaldoxim, rührt 30 min bei Raumtemperatur nach und entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck.
Das getrocknete Natrium-Oximat wird im Verlaufe von 30 min unter Rühren bei 80 C portionsweise in 156 ml (2 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert.
Durch fraktionierte Destillation des öligen Rückstandes unter vermindertem Druck erhält man 29, 2 g (65, 9% der Theorie) 0- (2, 3-Epoxypropyl)-benzaldoxim vom Siedepunkt (0, 3 mm/Hg) 121 bis 124 C.
17, 7 g (0, 1 Mol) dieses Oxims und 16, 1 g (0, 1 Mol) 4-Phenylpiperidin werden in 100 ml Isopropanol 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe einer äuqivalenten Menge äthanolischer Salzsäure fällt das rohe Hydrochlorid aus, das aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert wird.
Ausbeute : 30, 4 g (81% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 161 bis 163 C
Analyse : C. H Cl N2 02 (MG = 374, 9)
EMI6.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 26% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 46% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 47% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 21% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP>
<tb>
EMI6.3
Druck eingedampft, der ölige Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 0, 04 Mol äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei das Monohydrochlorid als kristalliner Niederschlag ausfällt. Dieses wird aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.
Ausbeute : 14, 2 g (74, 0% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 179 bis 1810C
Analyse : C H29Cl N, 0, (MG = 481, 0)
EMI6.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 08% <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 65% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 15% <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 61% <SEP>
<tb>
Beispiel 3 :
0- [3- (4-Phenylpiperazino)-2-hydroxypropyl]-4-tolylaldoxim-dihydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 2, 3 g (0, 1 Grammatom) metallischem Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 13, 5 g (0, 1 Mol) 4-Tolylaldoxim, rührt 30 min nach und setzt anschliessend 25, 5 g (0, 1 Mol) 1- (4-Phenylpiperazino) -2-hydroxy-3-chlorpropan zu.
Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 230 ml Chloroform auf und extrahiert mehrmals mit Wasser.
Die organische Phase hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck ölige Rohbase, die zur Überführung in das Dihydrochlorid in Essigester gelöst und mit 0, 2 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Wiederholte Umkristallisation aus Äthanol ergibt 25, 8 g (60, 6% der Theorie) der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 194 bis 1950C (Zersetzung).
Analyse : C HCl, N, O(MG = 426, 4)
EMI6.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 62% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 85% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 02% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 55% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 4 : 0- {3-[4- (2-Chlorphenyl) -piperazino]-propyl} -4-chlorbenzaldoxim-hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 1, 4 g (0, 06 Grammatom) metallischem Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 8, 6 g (0, 06 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim, rührt 30 min nach und setzt anschliessend 16, 4 g (0, 06 Mol) 1- [4- (2-Chlorphenyl)-piperazino]-3-chlorpropan zu.
Nach 8stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der in Essigsäureäthylester gelöste ölige Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das man wiederholt aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther umkristallisiert.
Ausbeute : 16, 4 g (63, 8% der Theorie) ; Schmelzpunkt : 212 bis 213 C.
Analyse : C2oH.. Cl, N, 0 (MG = 428, 8)
EMI7.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 02% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 64% <SEP> Cl <SEP> 24, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 79% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 87% <SEP> Cl <SEP> 24, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 82% <SEP>
<tb>
Beispiel 45: O-{3-[4- (2-Chlorphenyl)-piperazino]-2-hydroxypropyl}-4-chlorbenzaldoxim- hydrochlorid
17, 9 g (0, 1 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim gibt man zu einer Lösung von 2, 3 g (0, 1 Grammatom) metallischem Natrium in 200 ml wasserfreiem Äthanol, rührt 30 min bei Raumtemperatur und entfernt den Alkohol unter reduziertem Druck.
Das getrocknete Natriumsalz wird im Verlaufe von 15 min unter Rühren bei 80 C portionsweise in 78 ml (1 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abfiltrieren von ausgefallenem Natriumchlorid und Entfernen des überschüssigen Epichlorhydrins unter reduziertem Druck nimmt man den öligen Rückstand in Methylenchlorid auf. Mehrmaliges Extrahieren mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen unter reduziertem Druck und Umkristallisation des zurückgebliebenen Öls aus Äthanol ergibt 12, 5 g (59% der Theorie) 0- (2, 3-Epoxypropyl) - - 4-chlorbenzaloxim vom Schmelzpunkt 69 bis 70 C.
Analyse : C H.. Cl N O2 (MG = 211, 7)
EMI7.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 75% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 51% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 58% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 26% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 70% <SEP>
<tb>
10, 6 g (0, 05 Mol) des Epoxyds werden mit 9, 8 g (0, 05 Mol) 1- (2 - Chlorphenyl) -piperazin in 50 ml Isopropanol 4 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen und Zugabe einer äquivalenten
EMI7.3
EMI7.4
<tb>
<tb> [4- <SEP> (2-Chlorphenyl) <SEP> -piperazino] <SEP> -2-hydroxypro-Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> ze <SEP> Cl <SEP> 23, <SEP> 91% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 56% <SEP> Cl <SEP> 23, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 37% <SEP>
<tb>
Analog werden die in der nachfolgenden Tabelle 2 genannten Verbindungen hergestellt.
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle 2
EMI8.1
EMI8.2
<Desc/Clms Page number 9>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI10.1
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI12.1
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI13.1
<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI14.1
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI15.1
Claims (1)
- R5 isoliert SchmelzpunktPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin- oder Piperidinderivaten der Formel EMI16.1 worin R 1 a) einen ein-oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Cyano, Nitro oder Hydroxyl jeweils allein oder in Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellierten 5-oder 6gliedrigen Hetero- aromaten, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen,einen gegebenenfalls durch Kohlen- wasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu 2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phenylrest, R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls acyliert ist, R 4 und R 5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder eine Nitrogruppe und X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten und ihren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Oximverbindungen der Formel EMI16.2 worin M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel EMI16.3 oder deren Salzen oder mit Propylderivaten der Formel EMI16.4 worin Y und Z jeweils Halogen,vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppe bedeuten oder Y zusammen mit R und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet, zu Oximen der Formel EMI16.5 <Desc/Clms Page number 17> und diese anschliessend mit Aminen der Formel EMI17.1 umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I), in denen R3 eine Hydroxylgruppe ist, acyliert und die so erhaltenen Produkte entweder als freie Basen isoliert oder sie in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R 1 einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenylrest, R 2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, R 3 eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substituierte Hydroxylgruppe oder Wasser- stoff, R ** und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methyl- gruppe und X Stickstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) mit denen der Formel (III) oder deren Salzen umsetzt oder Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) zu Oximen der Formel (V) und diese mit Aminen der Formel (VI) umsetzt, wobei R', R", R , R'*, R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R 3 eine Acyloxygruppe darstellt, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder von der Nikotinsäure ableitet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin- EMI17.2 oder reaktiven Estern umsetzt.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder EMI17.3 Verbindungen der Formel (I) umsetzt.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds zunächst mit Epichlorhydrin zum 0- (2, 3-Epoxypropyl)- - 4-chlorbenzaldoxim und dieses dann mit 1- (2-Chlorphenyl) -piperazin oder mit 1- (2, 6-Dimethyl- phenyl) -piperazin oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT720379A AT359073B (de) | 1976-12-24 | 1979-11-09 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - oder piperidinderivaten und ihren salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762658762 DE2658762A1 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | Neue o-alkylierte oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AT924577A AT359069B (de) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- oder piperidinderivaten und ihren salzen |
| AT720379A AT359073B (de) | 1976-12-24 | 1979-11-09 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - oder piperidinderivaten und ihren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA720379A ATA720379A (de) | 1980-03-15 |
| AT359073B true AT359073B (de) | 1980-10-27 |
Family
ID=27150782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT720379A AT359073B (de) | 1976-12-24 | 1979-11-09 | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - oder piperidinderivaten und ihren salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT359073B (de) |
-
1979
- 1979-11-09 AT AT720379A patent/AT359073B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA720379A (de) | 1980-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2105490A1 (de) | Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0005828B1 (de) | Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2624693A1 (de) | Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2651083C2 (de) | ||
| DE69126433T2 (de) | 1,4-disubstituierte piperazine | |
| CH633249A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. | |
| CH622769A5 (de) | ||
| CH633542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von harnstoffderivaten. | |
| DE2748827A1 (de) | 3,3-dichlorazetidinonderivate und ihre verwendung | |
| CH639649A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- oder piperidinderivaten. | |
| DE2929760C2 (de) | ||
| DE3900028A1 (de) | Gegebenenfalls am phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| AT359073B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - oder piperidinderivaten und ihren salzen | |
| DE2757532A1 (de) | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE1076691B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| EP0575782A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide zur Behandlung von cardiovasculären Störungen, insbesondere von Erektionstörungen | |
| DE2138528A1 (de) | Pyrazolo(3,4 b)pyndin 5 carboxamide und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran | |
| DE2520171A1 (de) | Pyrazolinderivate, ihre n-oxide und salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| CH647497A5 (en) | Process for the preparation of O-substituted hydroxylamines | |
| CH642959A5 (en) | O-alkylated oximes | |
| EP0575361B1 (de) | Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung | |
| AT361000B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- - und piperidinderivaten und ihren salzen | |
| DE2138529A1 (de) | 5 Methyldipyrazolo(3,4 b 3,4 d) pyndin 3(2H) one | |
| DE2164618A1 (de) | Verbindung mit antihypertensiver Wir kung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2914051A1 (de) | Antiarthritisches mittel und verfahren zur herstellung desselben |