CH639649A5 - Verfahren zur herstellung von neuen piperazin- oder piperidinderivaten. - Google Patents

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CH639649A5
CH639649A5 CH718882A CH718882A CH639649A5 CH 639649 A5 CH639649 A5 CH 639649A5 CH 718882 A CH718882 A CH 718882A CH 718882 A CH718882 A CH 718882A CH 639649 A5 CH639649 A5 CH 639649A5
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Ulrich Dr Dr Granzer
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Werner Dr Thorwart
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin- und Piperidinverbindungen der Formel I
' „4
R -C=N-0-CH_-CH-CH-
U l3
R R
»-vXy
R'
(VI)
(I)
wonn
R1 a) einen ein- oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Cyano, Nitro oder Hy-droxyl jeweils allein oder in Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellier-ten 5- oder ögliedrigen Heteroarylrest, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält,
R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu 2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phe-nylrest,
R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls acyliert ist,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Ato-men, Halogen oder eine Nitrogruppe und
X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, bei dem man Oximverbindungen der Formel II
R1—C = N—O—M
R2
(II)
worin M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel III
(III)
oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel I oder mit Propylderivaten der Formel IV
Z—CH2—CH—CH2—Y (IV)
R3
worin Y und Z jeweils Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppe bedeuten oder Y zusammen mit R3 und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet, zu Oximen der Formel V
R1—C = N—O—CH2—CH—CH2—Y
R2 R3
und diese anschliessend mit Aminen der Formel VI
(V)
umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen R3 eine Hydroxylgruppe ist, acyliert 10 und die so erhaltenen Produkte entweder als freie Basen isoliert oder sie in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin 15 R1 einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phe-nylrest,
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen,
R3 eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substi-20 tuierte Hydroxylgruppe oder Wasserstoff,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methylgruppe und
X Stickstoff bedeuten,
bei dem man Verbindungen der Formel II mit denen der 25 Formel III oder deren Salzen umsetzt oder Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IV zu Oximen der Formel V und diese mit Aminen der Formel VI umsetzt, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
30 Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Acyloxygrup-pe darstellt, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäu-re mit bis zu 6 C-Atomen oder von der Nikotinsäure ableitet, werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel I, in denen R3 eine Hydroxylgruppe ist, mit den ent-35 sprechenden Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten wie Carbonsäurehalogeniden, -an-hydriden od'er reaktiven Estern umsetzt.
Ganz besonderes Interesse finden Verfahren, bei denen man ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds 40 mit l-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2-chlorphenyl)-pipe-razin oder mit l-{3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2,6-dimethyl-phenyl)-piperazin oder deren Salzen oder ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds zunächst mit Epichlorhy-drin zum 0-(2,3-Epoxypropyl)-4-chlorbenzaldoxim und die-45 ses dann mit l-(2-ChIorphenyl)-piperazin oder mit l-(2,6--Dimethylphenyl)-piperazin oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische, vor allem 50 hypolipidämische Eigenschaften in Verbindung mit harn-säure- und blutzuckersenkender Wirkung sowie guter Verträglichkeit und eignen sich daher in besonderem Masse zur Behandlung der Hyperlipidämie.
Die Oximverbindungen der Formel II sind zumeist be-55 kannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden durch Umsetzung der entsprechenden Aldehyde oder Ke-tone mit Hydroxylamin und gegebenenfalls anschliessende Salzbildung ohne Schwierigkeiten herstellen.
Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen vorzugs-60 weise die in 4-Stellung arylierten l-(3-Halogenpropyl)-, l-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)- und l-(2,3-Epoxypropyl)-pi-perazine bzw. -piperidine in Betracht.
Für die Umwandlung der Oximverbindungen II in Zwischenverbindungen der Formel V, in denen R3 und Y zu-65 sammen mit den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, den Oxiranring bilden, sind beispielsweise Epoxyde der Formel IV, wie Epibromhydrin, 2,3-EpoxypropyI-benzolsulfo-nat, -p-toluolsulfonat, -methansulfonat und insbesondere
639 649
4
Epichlorhydrin, ferner aber auch l,3-Dihalogen-2-propanole wie 1,3-Dichlor-, 1,3-Dibrom- und l-Brom-3-chlor-2-propa-nol geeignet.
Zwischenverbindungen V, in denen R3 Wasserstoff bedeutet, lassen sich unter bevorzugter Verwendung von
3-Halogenpropylsulfonaten oder 1,3-Dihalogenpropanen entsprechend der Formel IV, insbesondere von l-Brom-3--chlorpropan herstellen.
Als Amine der Formel VI kommen unter anderem die
4-Phenyl-, 4-(2- oder 3-Methylphenyl)-, 4-(2,6- oder 3,4--Dimethylphenyl)-, 4-(2-, 3- oder 4-Chlorphenyl)-, 4-(3--Trifluormethylphenyl) und 4-(2-Nitrophenyl)-piperazine bzw. -piperidine in Frage.
Die Umsetzungen werden zweckmässig in einem Lö-sungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.
Die Alkylierung der Oximverbindungen II mit den Verbindungen der Formel III und IV kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln oder auch einen Überschuss des jeweils verwendeten Alkylierungsmittels erfolgen, wobei man bei Umsetzung der Oxime selbst in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, -carbo-nats, -hydrids oder -alkoholats oder einer organischen Base (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) arbeitet oder die gesondert hergestellten Alkali- oder Erdalkalioxi-mate einsetzt. Als Alkohole kommen dabei unter anderem Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die verschiedenen Butanole, z.B. auch Isobutanol, und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylöl in Frage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl--pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphor-säuretrisamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperaturen: liegen im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; zweckmässig liegen sie aber über 20°C. Vorzugsweise wird! in alkoholischen Medien zwischen 50 und 100°C, und in aprotischen Lösungsmitteln von 80 bis 120°C, z.B. um 100°C gearbeitet. Die Reaktionszeiten liegen dabei in der Regel zwischen 1 und 10 Stunden.
Die Umsetzung der Zwischenverbindungen V, bei denen Y Halogen oder eine reaktive Sulfonsäureestergruppierung darstellt, mit den Aminen der Formel VI wird zweckmässig unter denselben Bedingungen wie in erster Stufe durchgeführt. Die Aminolyse der 0-(2,3-Epoxypropyl)-oxime (Formel V, worin R3 und Y zusammen Sauerstoff bedeuten), mit den Aminen (VI) erfolgt dagegen vorzugsweise durch 1-bis 5stündiges Erhitzen in höher siedenden Alkoholen, wie n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol ohne Zusatz anderer Basen, wobei die Reaktionspartner bevorzugt in äquimoJaren Mengen eingesetzt werden.
Für die Überführung der als Basen anfallenden Verbindungen der Formel I in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Citronen-, Glukon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Cyclohexyl-amidosulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel I können aufgrund' der bekannten Oxim-Isomerie in der stereoisomeren E- und/ oder Z-Form auftreten. Ausserdem besitzen sie, wenn R3 eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe darstellt, zusätzlich ein Chiralitätszentrum und können somit in der optisch aktiven D- und/oder L-Form vorliegen.
Die Erfindung betrifft daher sowohl die Herstellung der reinen stereoisomeren und enantiomeren Verbindungen als auch deren Gemische. Zur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder von den enantiomeren Ausgangsverbindungen der Formel III bzw. IV ausgehen oder aber die nach der beschriebenen Methode erhaltenen Race-mate mit Hilfe am sich bekannter Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Säure gebildeten diastereomeren Säureadditionssalze, in die Enantiomeren aufspalten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Ihre Dosierung kann beim Menschen z.B. 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 2 bis 80 mg pro Tag betragen. Gewöhnlich wird der Wirkstoff mit einem Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel eingesetzt. Aber auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen solchen Zusatz ist möglich. Die Präparate können oral und parenteral appliziert werden. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, Stärke, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
Eine besondere Anwendung der Verbindungen entsprechend Formel I sowie deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie beispielsweise Herz-Kreislaufmitteln, Antidiabetika und Antiurikopa-tika.
Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse
Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass neben der Hyperurikämie und! dem Diabetes vor allem erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen, und zwar nicht nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an Verbindungen mit multifunktionellem Eingriff in den gestörten Lipid-, Blutzucker- und Harnsäurestoffwechsel ständig zu.
Die O-Alkyloxime der Formel I vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen. In diesem Zusammenhang ist ihre gleichzeitig blutzucker- und harnsäuresenkende Wirkung besonders günstig zu beurteilen.
Die hypolipidämische Aktivität wurde im Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serumlipidgehalt, wobei Clofibrat [2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-äthyl-ester] als Vergleichssubstanz diente, geprüft. Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 10; 3; 1 bzw. 0,3 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von K. Lauberund K. Richterich [Klin. Wochenschrift 40 (1962) 1252] und die von Triglyceriden nach der Methode von M. Eggstein und F. H. Kreutz [Loc. cit 44 (1966) 262, 267] bestimmt. Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
TABELLE 1
Hypolipidämische Wirkung
639649
Verbin- % Veränderung im Standardtest nach 8 oralen Applikationen von mg/kg/Tag dung aus 10 3 0,3 Beispiel Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serumcholesterin triglycerid Cholesterin triglycerid Cholesterin triglycerid
2
-43/
-43
-35/
-35
-35/
-32
- 19/
-16
4
-69/
-73
-27/
-15
45
-58/
-50
-48/
-43
- 34/
-28
-24/
-16
5
-47/
-36
-24/
-18
-37/
-24
-35/
-22
11
-35/
-23
-38/
-37
-42/
-23
-39/
-31
24
-62/
-73
-27/
-16
26
-62/
-51
-39/
-38
-20/
-12
-30/
-22*)
29 38
Clofibrat
-67/ -66 unwirksam
-64/ -67
-24/ -29
-55/ -39 unwirksam
*) Mit 1 mg/kg/Tag
Die Werte vor dem Schrägstrich der obigen Kolonnen bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung) bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100%
gesetzt wurde; die Werte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten 3Q Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100%) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.
Beispiele
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse sowie anhand der IR- und 'H-NMR-Spektren bewiesen.
Beispiel 1
0-[3-(4-Phenylpiperidino)-2-hydroxypropyl]-benzaldoxim--hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 5,75 g (0,25 Grammatom) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol 30,3 g (0,25 Mol) Benzaldoxim, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck. Das getrocknete Natrium-Oximat wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren bei 80°C portionsweise in 156 ml (2 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abfiltriert und das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch fraktionierte Destillation des öligen Rückstandes unter vermindertem Druck erhält man 29,2 g (65,9% der Theorie) 0-(2,3-Epoxypropyl)-benzaldoxim vom Siedepunkt (0,3 mm/Hg) 121-124°C.
17,7 g (0,1 Mol) dieses Oxims und 16,1 g (0,1 Mol) 4-Phenylpiperidin werden in 100 ml Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure fällt das rohe Hydrochlorid aus, das aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert wird.
Ausbeute: 30,4 g (81% der Theorie); Schmelzpunkt: 161-163°C
C21H27C! N202 (MG = 374,9)
Analyse: Ber.: C 67,28 H 7,26 Cl 9,46 N 7,47% Gef.: C 67,21 H 7,34 Cl 9,41 N 7,19%
Beispiel 2
35 0-[3-(4-Phenylpiperazino)-2-nicotinoyloxy)-propyl]-benz-aldoxim-hydrochlorid
Eine Lösung von 16,5 g (0,04 Mol) O- [3-(4-PhenyIpipe-razino)-2-hydroxypropyl] -benzaldoxim-dihydrochlorid und 7,1 g (0,04 Mol) Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid wird in 40 200 ml wasserfreiem Pyridin 8 Stunden unter Rühren auf 60°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 0,04 Mol äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei das Monohydrochlo-45 rid als kristalliner Niederschlag ausfällt. Dieses wird aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.
Ausbeute: 14,2 g (74,0% der Thorie); Schmelzpunkt: 50 179-181°C
C26H29C1 N4Os (MG = 481,0)
Analyse: Ber.: C 64,93 H 6,08 Cl 7,37 N 11,65% Gef.: C 64,79 H 6,15 Cl 7,41 N 11,61%
55 Beispiel 3
0-[3-(4-Phenylpiperaz,ino)-2~hydroxypropyl]-4-tolylaldoxim--dihydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) 60 metallischem Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 13,5 g (0,1 Mol) 4-Tolylaldoxim, rührt 30 Minuten nach und setzt anschliessend 25,5 g (0,1 Mol) l-(4-Phenylpiperazino)-2-hydroxy-3-chlorpropan zu. Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reak-65 tionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 250 ml Chloroform auf und extrahiert mehrmals mit Wasser. Die organische Phase hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter ver-
639 649
6
mindertem Druck ölige Rohbase, die zur Überführung in das Dihydrochlorid in Essigester gelöst und mit 0,2 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Wiederholte Um-kristallisation aus Äthanol ergibt 25,8 g (60,6% der Theorie) der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 194-195°C (Zers.).
C21H29C12N302 (MG = 426,4)
Analyse: Ber.: C 59,15 H 6,85 Gl 16,62 N 9,85% Gef.: C 59,20 H 7,02 Cl 16,65 N 9,55%
Beispiel 4
0-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazino]-propyty-4-chlorbenz-aldoxim-hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 1,4 g (0,06 Grammatom) metallischem Natrium in 150 ml wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur 8,6 g (0,06 Mol) 4-ChIorbenzaldoxim,
rührt 30 Minuten nach und setzt anschliessend 16,4 g (0,06 Mol) l-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazino]-3-chlorpropan zu.
Nach 8stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der in 2s Essigsäureäthylester gelöste ölige Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das man wiederholt aus Äthanol unter Zusatz von Diäthyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 16,4 g (63,8% der Theorie); Schmelzpunkt:
212-213°C
Analyse: Ber.: C 56,02 H 5,64 Cl 24,80 N 9,79% Gef.: C 56,16 H 5,87 Cl 24,89 N 9,82%
Beispiel 45
0-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazino]-2-hydroxypropyl}-4--chlorbenzaldoxim-hydrochlorid
5 17,9 g (0,1 Mol) 4-Chlorbenzaldoxim gibt man zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) metallischem Natrium in 200 ml wasserfreiem Äthanol, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und entfernt den Alkohol unter reduziertem Druck. Das getrocknete Natriumsalz wird im Verlaufe io von 15 Minuten unter Rühren bei 80°C portionsweise in 78 ml (1 Mol) Epichlorhydrin eingetragen und weitere 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abfiltrieren von ausgefallenem Natriumchlorid und Entfernen des überschüssigen Epichlorhidrins unter reduziertem Druck 15 nimmt man den öligen Rückstand in Methylenchlorid auf. Mehrmaliges Extrahieren mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen unter reduziertem Druck und Umkristallisation des zurückgebliebenen Öls aus Äthanol ergibt 12,5 g (59% der Theorie) 0-(2,3-20 -Epoxypropyl)-4-chlorbenzaldoxim vom Schmelzpunkt 69-70°C.
C10H10C1N 02 (MG = 211,7)
Analyse:
Ber.: Gef.:
C 56,75 C 56,51
H 4,76 H 4,58
Cl Cl
16,75 16,26
N 6,62% N 6,70%
10,6 g (0,05 Mol) des Epoxyds werden mit 0,9 g (0,05 Mol) l-(2-Chlorphenyl)-piperazin in 50 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Zu-30 gäbe einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure kristallisiert O- {3- [4-(2-Chlorphenyl)-piperazino] -2-hydroxy-propyl}-4-chlorbenzaldoxim-hydrochlorid langsam aus.
Ausbeute: 20 g (90% der Theorie); Schmelzpunkt:
168-169°C
C20H24CI3N3O2 (MG = 444,8)
Analyse: Ber.: C 54,01 H 5,44 Cl 23,91 N 9,45% Gef.: C 54,07 H 5,56 Cl 23,71 N 9,37%
Analog werden die andern in der nachfolgenden Tabelle 2 40 genannten Verbindungen (Beispiele 5 bis 44, 46 und 47) hergestellt.
35
TABELLE 2
*1^
C=N-0-CH,-CH-CH,
* R
W'
Beispiel isoliert als
Schmelzpunkt °C
o o-
HOCH H H
qL. » "
HCl
HCl
161 - 163
179 - 181
CH,
-/V
HO-
H H
2 HCl 194 - 195 (Zers.)
Cl o
H-
2-C1- H
HCl
212 - 213
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
°C
- 184
- .181
- 174
- 159
- 169
- 197
- 131
- 183
- 145
- 142
- 167
- 162
191 (2
- 206
- 159
- 137
- 196
- 188
TABELLE 2 (Fortsetzung)
R4 R5
isoliert als a
a o-
o-
r%.
o o a a o o -o-
CF3
CH,0
CH CH
w-
Cl
-o-
r%-
HO-
HO-
HO-
Ho-
H0-
HO-
HO-
HO-
H0-
HO-
N H H
N 2-CEî H
N 3-CH,- K
N 3-CF3- H
N 2-C1- H
HO- N
HO- CH
HO-
2 HCl
HCl
2 HCl
N 3-CH3- 4-CH3- HCl
N 2-CH3- 6-CH3- HCl
HCl
HCl
HO- N . 3-Cl- H HCl
HO- N 4-C1- H HCl
HO- N 2-NO,- H HCl
HO- N 2-CH3- 6-CH3- HCl
HO- N 2-C1- H HCl
H 2 HCl
H 2-CH3- 6-CH3- HCl
N 2-C1- H HCl
H 3 HCl
H HCl
H 2 HCl
23
24
25
26
27
28
29
30
31
3 2
33
34
35
36
37
38
39
4 0
41
42
- 177
- 150
- 143
- 199
- 150
- 175
- 175
- 212
- 218
- 203
- 200
I3 (Ze:
• 217
- 143
- 162
- 198
- 101
- 111
- 193
- 153
8
TABELLE 2 (Fortsetzung)
a
Cl-^A
Cl
ö-
C1-/~W-
a
Cl
ö-
o~ o
Cl-/~V
o-o
N V
w
/r~N
ch3
H0-
H0-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
HO-
CH^ HO-
o-
ö-
o a
N H
N H
N 2-C1-
N 2-C1-
N 4-Cl-
N 4-C1-
H
N 2-CH3- 6-CH3-
-CH,- 6-CH,
N H
N 3-CF3 H
N H
N H
N H
N H
N 2-C1- H
N 2-C1- H
N H
N 2-CH,- H
N H
N 2-CH,- H
isoliert als
2 HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
2 HCl
HCl
2 HCl
2 HCl
3 HCl
2 HCl
HCl
HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
3 HCl
9 639 649
TABELLE 2 (Fortsetzung)
Beispiel ?-1 R2 R3 X R4 R5 isoliert Schmelzpunkt
UL
CO-
als °C
43 H N 2-CH3- H 3 HCl 117 - 119
4 4 H N 2~CH3~ H 3 HCL 149 " 152
4 5 Cl-0- H HO" N 2-C1- H HCl 168 - 169
46 fi il H HO- N H H 2 HCl 175 - 178
47 Il H HO- N H H 2 HCl 178 - 191

Claims (6)

  1. 639649
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-oder Piperidinderivaten der Formel I
    1
    R —C=N-0-CHo-CH-CH.
    ! N (
    R
    R~
    VI
    worin
    R1 a) einen ein- oder zweikernigen Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der bis zu dreifach mit Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder Halogen, Phenyl, Cyano, Nitro oder Hy-droxyl jeweils allein oder in Kombination substituiert sein kann, oder b) einen gegebenenfalls mit einem Benzolring anellier-ten 5- oder ögliedrigen Heteroarylrest, der wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält,
    R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste überbrückten Cycloalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen im Ring und bis zu 2 C-Atomen in der Brücke oder einen Phe-nylrest,
    R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls acyliert ist,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 3 C-Atomen, Halogen oder eine Nitrogruppe und
    X Stickstoff oder eine Methingruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Oximverbindungen der Formel II
    R1—C = N—O—M
    I
    R2
    worin M Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, mit basisch substituierten Propylverbindungen der Formel III
    II
  2. CH.
    Cil Ì3
    r~\
    CH,- N X-
    2 \_/
    -w
    R
    III
    zu Verbindungen der Formel I umsetzt und die so erhaltenen Produkte entweder als freie Basen isoliert oder sie in io ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
    R1 einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phe-15 nylrest,
    R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen,
    R3 eine gegebenenfalls mit dem Nicotinoylrest substituierte Hydroxylgruppe oder Wasserstoff,
    20 R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen oder eine Methylgruppe und
    X Stickstoff bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II mit denen der Formel III oder deren Salzen um-25 setzt oder Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IV zu Oximen der Formel V und diese mit Aminen der Formel VI umsetzt, wobei Rl, R2, R3, R4, Rs und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass man ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlor-
    benzaldehyds mit l-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-4-(2-chlor-phenyl)-piperazin oder mit l-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)--4-(2,6-dimethylphenyl)-piperazin oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel I umsetzt.
    35 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder ein Oximat des 4-Chlorbenzaldehyds zunächst mit Epichlorhydrin zum 0-(2,3-Epoxypropyl)-4-chlorbenzaldoxim und dieses dann mit l-(2-Ch!orphenyI)-piperazin oder mit l-(2,6-Dimethyl-40 phenyl)-piperazin oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel I umsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Acyloxy-gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man erhal-
    45 tene Verbindungen der Formel I, in denen R3 eine Hydroxylgruppe ist, acyliert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, deren Acylrest sich von einer Aykancarbonsäure mit bis zu 6 C-Atomen oder
    50 von der Nicotinsäure ableitet.
    oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel I oder mit Propylderivaten der Formel IV
    Z—CH2—CH—CH2—Y
    R3
    worin Y und Z jeweils Halogen oder eine reaktive Sulfon-säureestergruppe bedeuten oder Y zusammen mit R3 und den beiden C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen Oxiranring bildet, zu Oximen der Formel V
    N—O—CH2—CH—CH2—Y
    R1—C
    I
    R2 R3
    und diese anschliessend mit Aminen der Formel VI
    IV 55 Es ist bereits versucht worden, durch Umsetzung von
    Salicylsäurealdehyden mit 0-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-hy-droylamin, von Oximen mit Diäthylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino- und' 4-Methylpiperazino-alkylhalogeniden und von 0-(2,3-EpoxypropyI)-oximen mit Ammoniak, Dime-60 thyl-, Diäthyl- und n-Propylamin bzw. mit Isopropyl- und tert. Butylamin zu pharmakologisch aktiven Verbindungen mit therapeutischen Vorzügen zu gelangen.
    Überraschend wurde nun gefunden, dass man durch Ein-
    V führung der 4-Phenylpiperazin- oder 4-Phenylpiperidin-
    65 Gruppe in die Seitenkette O-propylierter Oxime pharmakologisch hochaktive Verbindungen erhält, wobei die Cholesterin- und triglyceridsenkende Wirkung im Vordergrund steht.
    3
    639 649
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5229404A (en) * 1988-05-18 1993-07-20 Novo Nordisk A/S Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use
US5214054A (en) * 1988-05-18 1993-05-25 Novo Nordisk A/S Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
US6089056A (en) * 1997-06-25 2000-07-18 Mitsui Kinzoku Kogyo Kabushiki Kaisha Structure for mounting a metallic pin into a resin part

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060177A (en) * 1957-11-11 1962-10-23 Ciba Geigy Corp O-(aminoalkyl)oxime derivatives of heterocyclic aldehydes and ketones
GB842968A (en) * 1957-11-11 1960-08-04 Ciba Ltd New o-aminoalkyl oximes
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
GB1192995A (en) * 1967-04-12 1970-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Formimino Ethers
FR2187311B1 (de) * 1972-06-02 1975-06-20 Bouchara Emile
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4000274A (en) * 1972-12-23 1976-12-28 Boehringer Ingelheim Gmbh Pharmaceutical compositions containing an n-aryl-n'-(phenyl-or-phenoxy-alkyl)-piperazine and method of use
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers

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AT359069B (de) 1980-10-27
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DK146886C (da) 1984-07-09
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